JP2836844B2 - 静脈性血栓症の予防または軽減用組成物 - Google Patents

静脈性血栓症の予防または軽減用組成物

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Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は静脈性血栓症の予防または軽減用組成物、更
に詳しくは、トロンボキサンA2レセプタ拮抗剤と抗凝血
剤のヘパリンを併用して成り、両成分の相乗効果によ
り、哺乳動物の深静脈血栓症（DVT）および／または肺
塞栓性を予防または軽減させる組成物に関する。
従来技術と発明の解決しようとする課題 トロンボキサンA2レセプタ拮抗剤の動脈血栓症への使
用はよく知られているが、その静脈性血栓症への適用お
よびヘパリンとの併用は未だ確立されていない。抗凝血
剤ヘパリンは静脈血餅を予防する選択薬であるが、動脈
循環での効果は極めて少ない。同様に、アスピリンや他
の抗血小板も動脈血栓症を妨止するが、一般に静脈性血
栓症に対して効果はない。この二分効果は、血管樹（tr
ee）の静脈および動脈腕（arm）の血餅形成機構の重要
な相違に基づくためである。動脈血餅（白色血栓）は主
に、血管損傷に応答して凝集する血小板から成る。静脈
血餅（赤色血栓）の場合は、血流の静止と凝固の活性化
（血漿濃縮）が血管損傷に結合して、赤血球の豊富な塊
を生成する点が異なる。このことは、凝固が動脈血栓症
に必然的に伴わず、あるいは血小板が静脈血餅形成の機
能を有さないことをいつているのではなく、ただインパ
クトの大きさが個々の場合で相違するのである。
実際に、特に全股関節部の取替え後のDVTの予防のた
め、ヘパリンの使用に優る改良の余地がある〔ハンプソ
ンらのLancet,２、795〜797頁，“低用量ヘパリンの股
関節取替え形成術後の深静脈血栓症に対する予防不
全”、1985年参照〕。血管損傷、血液凝固および血行静
止を含めて、静脈血餅形成に応答する個々のコンポーネ
ントに対し選択的な薬剤を必要とするコンビネーシヨン
療法に関し、新しい治療方法が注目されている。そこ
で、これらの３つのコンポーネントの内２つを抑制すれ
ば、DVTの予防可能性を最大化しうることが提案されて
いる。〔コメロタらのAm.J.Surgery,150、39〜44頁，
“術後の深静脈血栓症を予防するジヒドロエルゴタミン
とヘパリンの併用およびその作用機構”、1985年参
照〕。ジヒドロエルゴタミンは血管作動薬で、血液の貯
留が潜在的血栓の危険となる場合に、静脈音を増大し
て、血管の血行静止を減少するのに用いられている。ジ
ヒドロエルゴタミンはヘパリンと相乗作用して、手術後
のDVTの発生を少なくすることがわかつている〔カツカ
ーらのJAMA,241,39〜42頁、“術後の深静脈血栓症の予
防”、1979年参照〕。大きな腹部、胸部または骨盤の手
術に付随するDVTおよび肺塞栓症の予防用として、ジヒ
ドロエルゴタミンとヘパリンをリドカインと組合せた併
用剤が市販されている（サンド社のEmbolex）。
静脈性血栓症において、アスピリンとヘパリンの併用
が1970年代にわたつて研究されていた。結果として見込
みのあるものが幾つかあるが〔ビナツツアーらのThrom.
Res.,17、177〜184頁，“低用量ヘパリンとアセチルサ
リチル酸を同時に投与することによる術後の血栓塞栓症
の予防”、1980年参照〕、アスピリンの添加によつて付
随する出血合併症がこの併用を不都合にする〔エツトら
のNew Eng.J.Med.,298、1092頁，“アスピリンとヘパリ
ン併用の危険”、1978年参照〕。これらの研究で、アス
ピリンの作用を消去できないことは、明らかに不利であ
る。これに対し、トロンボキサンA2レセプタ拮抗剤であ
るSQ30741の活性は、静脈内投与を停止すると、急速に
後退する。またアスピリンがSQ30741と比較した場合に
効力が小さいことに理論的に理由がある。ヒトの血小板
を他のシクロオキシジエナーゼ抑制剤で処理すると、凝
固活性の徴候を示すことがわかる〔バロウクリッフエら
のBr.J.Pharmacol.,92、129〜132頁、“アラキドン酸代
謝物質の凝固活性”、1987年参照〕。これは、血小板ア
ラキドン酸代謝の他の経路への有害な作用によるものと
思われる。かかるプロスタシクリンを含む有利なプロス
タグランジン類の反応または抑制は、トロンボキサンA2
レセプタ拮抗剤の場合に期待できない。
またアスピリンは、大きな手術の場合に付随する肺塞
栓症に対しても有効である〔J.J.ジエニングスらのJ.Bo
ne Joint Surgery,58A、926〜928頁、1976年参照〕。
トロンボキサンA2レセプタ拮抗剤（たとえばSQ30741
およびBM13505）は、ラツトの静脈性血栓症をほぼ50％
に減少させることができるが、これはヘパリンを用いた
場合の効果より小さく、かつかなり高用量のTxA2拮抗剤
を必要とする。これらの理由として、TxA2レセプタ拮抗
剤単独では、DVTに対して治療上有益でないからであ
る。
発明の構成と効果 本発明は、トロンボキサンA2レセプタ拮抗剤およびヘ
パリンから成ることを特徴とする哺乳動物の、特に手術
後の深静脈血栓症（DVT）および／または肺塞栓症の予
防または軽減用組成物を提供するものである。トロンボ
キサンA2レセプタ拮抗剤をヘパリンと併用して投与する
ことにより、すなわち、ヘパリン療法と共に、閾値以下
の抗血栓量のトロンボキサンA2レセプタ拮抗剤を全身投
与、たとえば経口投与、非経口投与、経皮投与または吸
入投与することにより、ヘパリンと相乗的に作用して、
静脈性血栓症を予防、治療または軽減することができ
る。
本明細書で用いる「静脈性血栓症」とは、大きな腹
部、胸部または骨盤の手術に付随する深静脈血栓症およ
び／または肺塞栓症を指称する。
DVTの予防に対する一般的なヘパリンの低用量は、８
または12時間毎に投与される5000U（ＵはU.S.Pユニツ
ト）である〔Americal Heart Association,“血栓症に
関する討論”、1977年参照〕。トロンボキサンA2レセプ
タ拮抗剤とヘパリンを併用して用いると、それぞれの量
は抗血栓活性に要求される量より少ないレベルで採用し
うることが認められる。すなわち、ヘパリンの上記用量
または好ましくは８〜12時間毎の約1000〜5000Uの低い
閾値用量が選定され、この場合、約0.05〜3mg/Kg/時
間、好ましくは約0.1〜1mg/Kg/時間で使用するトロンボ
キサンA2レセプタ拮抗剤と共に投与する。別法として、
同等な活性またはそれより低い活性をもつ低分子ヘパリ
ンの使用も可能である。
このように、トロンボキサンA2レセプタ拮抗剤とヘパ
リンの相乗効果により、両有効成分のそれぞれを閾値レ
ベル以下の量で用いて、優れた抗血栓効果を達成するこ
とができる。本発明組成物において、トロンボキサンA2
レセプタ拮抗剤とヘパリンの重量比（100〜200U/製剤
（1mg））は約0.1:1〜50:1、好ましくは約0.5:1〜4:1の
範囲で選定すればよい。
本明細書で用いる語句「トロンボキサンA2レセプタ拮
抗剤」とは、いわゆるトロンボキサンA2レセプタ拮抗
剤、トロンボキサンA2拮抗剤、トロンボキサンA2/プロ
スタグランジンエンドパーオキシド拮抗剤、TP−レセプ
タ拮抗剤またはトロンボキサン拮抗剤を包含し、但し、
トロンボキサン合成の抑制剤であつて、トロンボキサン
A2レセプタ伝達応答の拮抗剤でない化合物は除く。
本発明で使用しうるトロンボキサンA2レセプタ拮抗剤
としては、スニツトマンのU.S.特許第4537981号に開示
の７−オキサビシクロヘプタンおよび７−オキサビシク
ロヘプテン化合物、特に〔1S−〔１α,2β（5Z）,3B（1
E,3R,4S）,4α〕〕−７−〔３−（３−ヒドロキシ−４
−フエニル−１−ペンテニル）−７−オキサビシクロ
〔2.2.1〕ヘプト−２−イル〕−５−ヘテン酸；ナカネ
らのU.S.特許第4416896号に開示の７−オキサビシクロ
ヘプタン置換アミノプロスタグランジン類縁体、特に
〔1S−〔１α,2β（5Z）,3β,4α〕〕−７−〔３−
〔〔２−（フエニルアミノ）カルボニル〕ヒドラジノ〕
メチル〕−７−オキサビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−２−
イル〕−５−ヘプテン酸；ナカネらのU.S.特許第466333
6号に開示の７−オキサビシクロヘプタン置換ジアミド
プロスタグランジン類縁体、特に〔1S−〔１β,2α（5
Z）,3α,4β〕〕−７−〔３−〔〔〔〔（１−オキサヘ
プチル）アミノ〕アセチル〕アミノ〕メチル〕−７−オ
キサビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−２−イル〕−５−ヘプ
テン酸およびその対応テトラゾール、および〔1S−〔１
＜α,2＜β（Ｚ）,3＜β,4＜α〕〕−７−〔３−
〔〔〔〔（４−シクロヘキシル−１−オキソブチル）ア
ミノ〕アセチル〕アミノ〕メチル〕−７−オキサビシク
ロ〔2.2.1〕ヘプト−２−イル〕−５−ヘプテン酸；ウ
イツテらのU.S.特許第4258058号に開示のフエノキシア
ルキルカルボン酸、特に４−〔２−（ベンゼンスルフア
ミド）エチル〕フエノキシ酢酸（ボアリンゲル・マンハ
イム社のBM13177）；ウイツテらのU.S.特許第4443477号
に開示のスルホンアミドフエニルカルボン酸、特に４−
〔２−（４−クロロベンゼンスルホンアミド）エチル〕
フエニル酢酸（ボアリンゲル・マンハイム社のBM1350
5）;U.S.特許出願第067199号（1987年６月29日出願）に
開示のアリールチオアルキルフエニルカルボン酸、特に
４−（３−（（４−クロロフエニル）スルホニル）プロ
ピル）ベンゼン酢酸が挙げられる。
またトロンボキサンA2レセプタ拮抗剤の他の具体例と
しては、これらに限定されるものではないが、（Ｅ）−
５−〔〔〔（ピリジニル）〔３−トリフルオロメチル）
フエニル〕メチレン〕アミノ〕オキシ〕ペンタン酸（ジ
ヤンセン・リサーチ・ラボラトリーズ社のR68070）;3−
〔１−（４−クロロフエニルメチル）−５−フルオロ−
３−メチルインドール−２−イル〕−2,2−ジメチルプ
ロピオン酸（メルクーフロスト社のＬ−655240）（Eur.
J.Pharmacol.,135（２）、193頁、1987年３月17日参
照）;5（Ｚ）−７−（〔2,4,5−シス〕−４−（２−ヒ
ドロキシフエニル）−２−トリフルオロメチル−1,3−
ジオキサン−５−イル）ヘプテン酸（ICI185282）（Bri
t.J.Pharmacol.90（Proc.Suppl）、228P−Abs,.1987年
３月参照）;5（Ｚ）−７−〔2,2−ジメチル−４−フエ
ニル−1,3−ジオキサン−シス−５−イル〕ヘプテン酸
（ICI159995）（Brit.J.Pharmacol.86（Proc.Suppl）、
808P−Abs.,1985年12月参照）;N,N′−ビス〔７−（３
−クロロベンゼンアミノスルホニル）−1,2,3,4−テト
ラヒドロ−イソキノリル〕ジスルホニルイミド（SKF880
46）（Pharmacologist、25（３）、116Abs,117Abs、198
3年８月参照）；〔１α（Ｚ）−２β,5α〕−（＋）−
７−〔５−〔〔（1,1′−ビフエニル）−４−イル〕メ
トキシ〕−２−（４−モルホリニル）−３−オキソシク
ロペンチル〕−４−ヘプテン酸（グラキソ社のAH2384
8）（Circulation、72（６）、1208頁、1985年12月参
照）；グラキソ社のGR32191（Thromb.Haemostas,58
（１）、181頁1987年参照）；レバロルフアンアリルブ
ロミド（サノフイ社のCM32191）（Life Sci.、31（20〜
21）、2261頁、1982年11月15日参照）；（Z,2−エンド
−３−オキソ−７−（３−アセチル−２−ビシクロ〔2.
2.1〕ヘプチル−５−ヘプタ−3Z−エノン酸・４−フエ
ニルチオセミカルバゾン（ユニバーサル・エジンバラの
EP092）（Brit.J.Pharmcol.、84（３）、595頁、1985年
３月参照）が挙げられる。
本発明組成物で治療を行う場合、有効成分であるトロ
ンボキサンA2レセプタ拮抗剤をサル、イヌ、ネコ、ラツ
ト、ヒトなどの哺乳動物に対し、全身投与、たとえば経
口もしくは非経口投与または経皮投与することができ
る。すなわち、トロンボキサンA2レセプタ拮抗剤を経口
投与、静脈注射、肺動脈注射、動脈注射、経皮投与また
は吸入法などによつて、約0.05〜3mg/Kg、好ましくは約
0.1〜1mg/Kgの初期用量で投与することができる。かか
るトロンボキサン拮抗剤は、（１）ヘパリンの投与前、
（２）ヘパリンと共に、または（３）ヘパリンの投与後
の数分以内に投与されてよい。
トロンボキサンA2レセプタ拮抗剤は、通常の剤形（た
とえば錠剤、カプセル剤、エリキシル剤または注射液）
で配合することができる。また、かかる剤形に、必要な
担体物質、賦形剤、滑剤、緩衝剤、抗菌剤、増量剤（た
とえばマンニトール）、酸化防止剤（たとえばアスコル
ビン酸または重亜硫酸ナトリウム）等を含ませてよい。
非経口剤形が好ましいが、経口、経皮およびエアゾール
剤形も全く同様に満足な結果が得られる。
かかる全身用配合物に関して、１日当り約0.5〜2500m
g、好ましくは約５〜2000mgの１回用量または２〜４回
の分割用量にて、上述の全身投与剤形で投与することが
できる。
ヘパリンは通常、静脈注射または皮下注射で投与され
るが、トロンボキサンレセプタ拮抗剤に関しては上記の
如き非経口剤形で投与すると共に、ヘパリン用量として
１日２〜３回の約1000〜5000U、好ましくは約2000〜500
0Uを付与することができる。
なお、添付図面の第１図は、血栓サイズの減少におい
て、TxA2拮抗剤のSQ30741およびBM13505、並びにヘパリ
ンおよび対照ビヒクルをそれぞれ別々に用いた薬理効果
を示すグラフ、および 第２図は、血栓サイズの減少において、トロンボキサ
ン拮抗剤のSQ30741とヘパリンの併用による薬理効果を
示すグラフである。
次に挙げる実施例は、本発明の好ましい具体例であ
る。
実施例１ 深静脈血栓症および／または肺塞栓症を予防または軽
減するのに、ヘパリンと共に用いる静脈注射または動脈
注射用のトロンボキサンA2レセプタ拮抗剤の注射液を以
下の手順に従つて製造する。
成分 〔1S−〔１β,2α（5Z）,3α,4β〕〕−７−〔３−
〔〔〔〔（１−オキソヘプチル）アミノ〕アセチル〕ア
ミノ〕メチル〕−７−オキサビシクロ〔2.2.1〕ヘプト
−２−イル〕−５−ヘプテン酸（SQ30741） ……2500mg メチルパラベン ……5mg プロピルパラベン ……1mg 塩化ナトリウム ……25g 注射用水（十分量） ……５ 上記成分において、トロンボキサンA2レセプタ拮抗
剤、保存剤および塩化ナトリウムを３の注射用水に溶
解し、次いで全容量を５とする。溶液を殺菌フイルタ
ーで濾過し、殺菌バイアルに無菌充填し、次いで殺菌ゴ
ム栓で閉鎖する。各バイアルは、有効成分75mg/150ml濃
度の注射液を含有する。
実施例２ 実施例１において、使用するトロンボキサンA2レセプ
タ拮抗剤がU.S.特許第4258058号に開示のフエノキシア
ルキルカルボン酸として４−〔２−（ベンゼンスルフア
ミド）エチル〕フエノキシ酢酸である以外は、同様にし
て深静脈血栓症および／または肺塞栓症を予防または軽
減するのに、ヘパリンと共に用いる注射液を製造する。
実施例３ 実施例１において、トロンボキサンA2レセプタ拮抗剤
として〔1S−〔１α,2β（5Z）,3β,4α〕〕−７−〔３
−〔〔２−（フエニルアミノ）カルボニル〕ヒドラジ
ノ〕メチル〕−７−オキサビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−
２−イル〕−５−ヘプテン酸（SQ29548）を含有し、ヘ
パリンと共に用いる静脈注射または動脈注射用のトロン
ボキサンA2レセプタ拮抗剤注射液を同様にして製造す
る。
実施例４ 実施例１において、使用するトロンボキサンA2レセプ
タ拮抗剤が〔1S−〔１＜α,2＜β（Ｚ）,3＜β,4＜
α〕〕−７−〔３−〔〔〔〔（４−シクロヘキシル−１
−オキソブチル）アミノ〕アセチル〕アミノ〕メチル〕
−７−オキサビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−２−イル〕−
５−ヘプテン酸である以外は、同様にして深静脈血栓症
および／または肺塞栓症を予防または軽減するのに用い
る注射液を製造する。
実施例５ 経口投与に好適で、ヘパリンと併用するトロンボキサ
ンA2レセプタ拮抗剤配合製剤を以下に示す。
400mgのトロンボキサンA2レセプタ拮抗剤をそれぞれ
含有する1000個の錠剤を下記成分から、以下の手順に従
つて製造する。
成分 〔1S−〔１β,2α（5Z）,3α,4β〕〕−７−〔３−
〔〔〔〔（１−オキソヘプチル）アミノ〕アセチル〕ア
ミノ〕メチル〕−７−オキサビシクロ〔2.2.1〕ヘプト
−２−イル〕−５−ヘプテン酸（SQ30741） ……400g コーンスターチ ……50g ゼラチン ……7.5g アビセル（avicel）（微結晶セルロース） ……25g ステアリン酸マグネシウム ……2.5g 上記成分において、トロンボキサンA2レセプタ拮抗剤
およびコーンスターチを、ゼラチンの水溶液と混合す
る。混合物を乾燥し、粉砕して微粉末とする。アビセ
ル、次いでステアリン酸マグネシウムを粗砕しながら混
和する。次いでこれをタブレツト成形機にて打錠し、そ
れぞれ400mgの有効成分を含有する1000個の錠剤を形成
する。
実施例６および７ 以下に示す組成の吸入用のエアゾール製剤２種を製造
し、これを深静脈血栓症および／または肺塞栓症の予防
または軽減にヘパリンと共に使用し、かつそれらを単独
または吸入麻酔薬と共に投与することができる。実施例６ 重量％ SQ30471 ……0.01〜１ （0.05） エタノール ……５〜50 （25） フレオン11または114/フレオン12（50:50）混合物 ……50〜95 （74.95） なお、（ ）内は特定具体例を示す。実施例７ 重量％ SQ30741 ……0.01〜１ 界面活性剤（オレイン酸、オレイルアルコール、レシ
チン） ……十分量 水 ……十分量 フレオン11または114/フレオン12（50:50）混合物 ……全体を100とする 実施例８ 以下に示す実験を行い、閾値以下用量のトロンボキサ
ンA2レセプタ拮抗剤とヘパリンが相乗作用して、静脈性
血栓症を防止しうることを示す。
雄のスプラーグ−ダウレイ（Sprague−Dawley）ラツ
ト（250〜300g）に対し、浸透性および加圧ストレスで
起る静脈損傷と血行静止の組合せにより、静脈性血栓症
をもたらした。ラツトにNa−ペントバルビタール（30mg
/Kg・i.p.）で麻酔をかけ、次いで薬物投与のため、頚
静脈にPE−50カテーテルを挿入した。切開した腹部の中
間から大静脈を単離した。腎静脈から少し離して26ゲー
ジ針に結紮糸を結び、次いで大腿静脈の分岐点に近接さ
せて非外傷性の微細動脈瘤鉗子を適用して、大静脈のう
を形成した。大静脈のうの下部に別の26ゲージ皮下注射
針を挿入し、低張食塩水（0.225％）を10ml/分で15秒間
注入した。この低張食塩水洗浄に続いて、皮下注射針を
抜き取り、穴をシアノアクリレートセメントでふさい
だ。次いで、結紮糸から近接針をはずし、一定の無閉塞
狭窄をそのままにして、末端の血管鉗子を除去した。
大静脈の近接および末端血管鉗子を再度取付ける前
に、狭窄中の血流を20分間維持せしめ、大静脈のうを再
形成した。大静脈のうをラツトから直ちに取り出し、縦
に裂き開いた。露出した血栓を予め計量したバイアルに
入れ、60℃で一夜乾燥し、その重量をSartorius R−160
P秤り（ブリンクマン・インストルメンツ・インコーポ
レイテツド、ウエストバリー、NY）で測定した。この操
作は、ミレツトとその協力者のThromb.Res.45、123〜13
3頁、1987年記載の操作において、洗浄中の規定食塩水
に代えて低張食塩水を用いることにより変更した。
TxA2レセプタ拮抗剤とヘパリンの静脈性血栓症に対す
る薬理効果について、ビヒクル（95％エタノールおよび
２％Na2CO3の10％溶液、50μ／分、ｎ＝８）、SQ3074
1（50,100および500μg/Kg/分、用量当りｎ＝８）、BM1
3505（50μg/Kg/分、ｎ＝７）、ヘパリン（アツプジヨ
ン、カラマズー、MI、50U/Kg、ｎ＝６）を用いて評価し
た。ヘパリンの抗血栓活性に対するSQ30741の効果につ
いて、ビヒクルまたはSQ30741のいずれかの存在下（100
μg/Kg/分・i.v.）、低用量のヘパリン（0.3および0.5U
/Kg、用量当りｎ＝９）を用いて評価した。全ての治療
薬は、低張食塩水の注入の15分前にi.v.経路で投与し、
静脈のうの除去まで注入を維持した。ヘパリンを与えた
ラツトにもビヒクルを注入した。
治療グループの区別は、予備プラン対比で試験した平
均差との変動を分析して決定した。変動が均一でない場
合、データを平方根に変換した。分析は、マイクロコン
ピユータ統計パツケージ（シスタツト、エバンストン、
IL）を用いて行つた。全てのデータは平均値±S.E.で示
す。
結果 ヘパリンとTxA2拮抗剤の静脈性血栓症に対する薬理効
果：− 予備実験により、血栓の再形成には大静脈の狭窄と低
張食塩水の洗浄の両方が必要であることが認められる。
最初にミレツトとその協力者が行つた規定食塩水の使用
は適切でない。低張食塩水の選択は、上述したこの興奮
薬のトロンボゲン活性に基づく〔ラドベツクのThromb.R
es.43,545〜551頁、1986年参照〕。これらの条件が一致
すると、全てのビヒクル処置ラツトにおいて、平均重量
10.0±1.5mgの血栓が検出される（第１図）。血栓形成
は、TxA2レセプタの拮抗によつて明らかに減少する。血
栓塊は、SQ30741（500μg/Kg/分）で58％、BM13505（50
μg/Kg/分）で56％が有意的に減少する（Ｐ＜0.01）。
この２種のTxA2拮抗剤の抑制率は同程度である。なお、
低用量のSQ30741（50および100μg/Kg/分）では、血栓
形成に変化はなかつた。
このモデルで、ヘパリン（50U/Kg）も有効であつた。
血栓重量は平均95％が減少し（Ｐ＜0.001）、わずか半
数のラツトにある程度の血餅が検出された。この効果
は、２種のTxA2拮抗剤から得られる効果のいずれにも優
れていた（Ｐ＜0.001）。
ヘパリンとTxA2拮抗剤の併用投与が相乗作用するかど
うかを評価するため、閾値以下用量のSQ30741と閾値以
下および閾値用量のヘパリンの併用効果を調べた（第２
図）。２つの処置グループを構成し、１つにはビヒクル
（左パネル）を与え、他方にSQ30741（100μg/Kg/分、
右パネル）を与えた。ヘパリンは省略（□）または0.3U
/Kg（△）もしくは0.5U/Kg（▲）の用量で投与した。ビ
ヒクルグループにおいて、血栓塊は0.3U/Kgのヘパリン
（△）で変わらなかつたが、0.5U/Kgのヘパリン（▲）
では40％減少した（Ｐ＜0.05）。SQ30741が存在する
と、上記閾値以下用量0.3U/Kgのヘパリンで、血栓塊の5
0％減少をもたらした（Ｐ＜0.01）。この結果は他の方
法として、閾値以下用量のSQ30741を閾値以下用量のヘ
パリンで強めることにより確認することができる。また
SQ30741の添加は、0.5U/Kgのヘパリンの活性を、血栓塊
の87％減少まで増大する（Ｐ＜0.01）。
検討 TxA2レセプタ活性の静脈性血栓症における必要性は、
２種の構造的に関連しないTxA2レセプタ拮抗剤の血栓形
成を約60％程度抑制する能力によつて証明される。要求
されるTxA2レセプタ拮抗の程度は、静脈血栓症の抑制の
場合に得られるデータに基づいて予想される程度を越え
る。SQ30741は、閾値i.v.用量の0.3mg/Kgで、狭窄症で
損傷したサルの動脈における血流の閉塞性血栓循環を防
止する〔シユマツチヤーらのJ.Pharmacol.Exp.Ther.,24
3、460〜466頁、1987年参照〕。
TxA2拮抗剤は、ヘパリンの場合の血餅形成の実際の完
全な除去と比較して、効果は少ない。低閾値のヘパリン
（0.5U/Kg）から判断すれば、このモデルは抗凝血剤に
対して感受性が高い。このことは、静脈うつ血とカオリ
ンなどの界面活性剤（ラドベツクのPhysiol.Bohemo S/D
V,24、551〜554頁、1975年参照）または活性血漿（ウエ
スラー、1962年）のいずれかと組合せるモデルと比較し
て、損傷程度の少ないことを示す。ヘパリンとSQ30741
は、それらの個々の活性に加えて、相乗的に機能する。
このことは、SQ30741とヘパリンをそれぞれ単独で抗血
栓活性を有さない用量で併用した場合に達成される血栓
塊の50％減少によつて証明される。またSQ30741は、閾
値用量のヘパリンに相乗作用して、血餅形成の40〜80％
抑制をもたらす。これらのデータから、TxA2拮抗剤はヘ
パリン用量を下げる補助剤として臨床上有用であり、か
つヘパリンと併用することにより、DVTに付随する血栓
性静脈炎あるいは肺塞栓症の治療に有用であることが認
められる。
【図面の簡単な説明】
第１図および第２図はそれぞれ、トロンボキサンA2レセ
プタ拮抗剤とヘパリンの単独薬理効果および併用薬理効
果を示すグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 31/725 A61K 31/34 A61K 45/00 C07D 493/08 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＷＰＩＤＳ（ＳＴＮ)

Claims (8)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】トロンボキサンA2レセプタ拮抗剤およびヘ
    パリンから成ることを特徴とする哺乳動物の深静脈血栓
    症および／または肺塞栓症の予防または軽減用組成物。
  2. 【請求項２】トロンボキサンA2レセプタ拮抗剤が、７−
    オキサビシクロヘプタンまたは７−オキサビシクロヘプ
    テンである請求項第１項記載の組成物。
  3. 【請求項３】トロンボキサンA2レセプタ拮抗剤が、７−
    オキサビシクロヘプタン置換アミノプロスタグランジン
    類縁体である請求項第１項記載の組成物。
  4. 【請求項４】トロンボキサンA2レセプタ拮抗剤が、７−
    オキサビシクロヘプタン置換ジアミドプロスタグランジ
    ン類縁体である請求項第１項記載の組成物。
  5. 【請求項５】トロンボキサンA2レセプタ拮抗剤が、フエ
    ノキシアルキルカルボン酸、スルホンアミドフエニルカ
    ルボン酸またはアリールチオアルキルフエニルカルボン
    酸である請求項第１項記載の組成物。
  6. 【請求項６】トロンボキサンA2レセプタ拮抗剤が、〔1S
    −〔１α,2β（5Z）,3β（1E,3R,4S）,4α）〕−７−
    〔３−（３−ヒドロキシ−４−フエニル−１−ペンテニ
    ル）−７−オキサビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−２−イ
    ル〕−５−ヘプテン酸、〔1S−〔１β,2α（5Z）,3α,4
    β〕〕−７−〔３−〔〔〔〔（１−オキソヘプチル）ア
    ミノ〕アセチル〕アミノ〕メチル〕−７−オキサビシク
    ロ〔2.2.1〕ヘプト−２−イル〕−５−ヘプテン酸もし
    くはその対応テトラゾール、〔1S−〔１＜α,2＜β
    （Ｚ）,3＜β,4＜α〕〕−７−〔３−〔〔〔〔（４−シ
    クロヘキシル−１−オキソブチル）アミノ〕アセチル〕
    アミノ〕メチル〕−７−オキサビシクロ〔2.2.1〕ヘプ
    ト−２−イル〕−５−ヘプテン酸、または〔1S−〔１
    α,2β（5Z）,3β,4α〕〕−７−〔３−〔〔２−（フエ
    ニルアミノ）カルボニル〕ヒドラジノ〕メチル〕−７−
    オキサビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−２−イル〕−５−ヘ
    プテン酸である請求項第１項記載の組成物。
  7. 【請求項７】トロンボキサンA2レセプタ拮抗剤が、４−
    （３−（（４−クロロフエニル）スルホニル）プロピ
    ル）ベンゼン酢酸、４−〔２−（ベンゼンスルフアミ
    ド）エチル〕フエノキシ酢酸、または４−〔２−（４−
    クロロベンゼンスルホンアミド）エチル〕フエニル酢酸
    である請求項第１項記載の組成物。
  8. 【請求項８】トロンボキサンA2レセプタ拮抗剤とヘパリ
    ンの重量比が、約0.1:1〜50:1である請求項第１項記載
    の組成物。
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