DE3880943T2 - Verwendung von thromboxan-a2-antagonisten zur herstellung eines arzneimittels zur wiederherstellung von post-ischaemischer myokard-dysfunktion. - Google Patents

Description

• Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung eines Thromboxan-A&sub2;-Antagonisten, auch als ein Thromboxan-A&sub2;- Rezeptor-Antagonist bezeichnet, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Beschleunigung der Wiederherstellung der Herzfunktion in einem Verfahren zur Verbesserung von post-ischämischer, myokardialer Dysfunktion in Säugerarten.
• Herabsetzungen des Blutflusses im Herzen können zu einer Dysfunktion dieses Organs und zum Zelltod führen, wenn die Herabsetzung des Flusses stark genug ist. Die frühzeitige Wiederherstellung der koronaren Durchblutung während eines Herzanfalls wird durch das Vorankommen und die Verbesserungen bei thrombolytischen, mechanischen und chirurgischen Eingriffen klinische Realität. Während die frühzeitige Wiederherstellung der Durchblutung, zum Beispiel durch Thrombolyse oder nachfolgende, vorübergehende Ischämie, das Ausmaß des auftretenden Zelltodes (Infarktbildung) verhindern oder lindern kann, kann die Reperfusion noch einen gewissen Grad einer Herzdysfunktion oder Zelltod zur Folge haben (auch als gelähmte (stunned myocardia) Myokardie bezeichnet). Somit ist es von großer klinischer Bedeutung, Mittel zu finden, die die Reperfusionsfunktion des Herzens aufrechterhalten.
• Man nimmt an, daß Thromboxan A&sub2; (TXA), das während der Reperfusion aus dem Herz freigesetzt wird, physiologische Wirkungen besitzt, die die Myokardleistung nachteilig beeinflussen können, nämlich, daß TXA zu einer post-ischämischen, kontraktilen Dysfunktion beiträgt, Hoeft, A. et al., "Preservation of myocardium in transient ischemia by the thromboxane synthetase inhibitor", UK-38,485, Res. Exp. Med. 1986; 186: 35-46 und Schror, K. et al., "Treatment of acute myocardial ischemia with a selective antagonist of thromboxan receptors (BM 13,177)", Br. J. Pharmacol. 1986; 87:631-7.
• Hoeft et al., vorstehend, und Schror et al., vorstehend, zeigen in einigen experimentellen Modellen die Fähigkeit von TXA-Inhibitoren oder -Antagonisten, die Schwere der Ischämie zu verringern, obwohl die physiologischen Wirkungsmechanismen dieser Verbindungen auf die post-ischämische Wiederherstellung der Funktion noch unbekannt sind. Man nimmt zum Beispiel an, daß TXA während der Ischämie als auch während der Reperfusion freigesetzt wird, und daß somit die TXA-Antagonisten während des Koronarverschlusses und/oder während der Reperfusion wirken können, Schmitz, J. M. et al., "Vascular prostaglandin and thromboxan production in a canine model of myocardial ischemia", Circ. Res. 1985; 57:223-31, Michael, L. H. et al., "Myocardial ischemia: platelet and thromboxane concentrations in cardiac lymph and the effects of ibuprofen and prostacyclin", Circ. Res. 1986; 59:49-55
• Gemäß der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung eines Thromboxan-A2-Antagonisten zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verbesserung der post-ischämischen, myokardialen Dysfunktion in Säugerarten zur Reduktion oder Eliminierung von Reperfusionsverletzungen bereitgestellt, wobei das Arzneimittel nur während der Reperfusion zu verabreichen ist. Diese Verwendung ermöglicht die Linderung der post-ischämischen, nachteiligen Wirkungen von Thromboxan auf die Herzfunktion während der Dauer des Myokardverschlusses und der Reperfusion.
• Der Ausdruck "Reperfusion" wird hier für die Bezeichnung der Auflösung des Verschlusses und der Wiederherstellung der Durchblutung verwendet.
• Es wurde gefunden, daß der Thromboxan-A&sub2;-Antagonist bei der Verabreichung nur während der Reperfusionsdauer die post-ischämische Herzleistung durch die Verbesserung der postischämischen, kontraktilen Funktion verbessert. Diese Verbesserung der post-ischämischen Herzleistung wird durch eine verminderte kontraktile Dysfunktion und eine Abnahme der Gewebenekrose nachgewiesen.
• Thromboxan-A&sub2;-Antagonisten, die hier verwendet werden können, umfassen die in dem U.S.-Patent Nr. 4,537,981 von Snitman et al. offenbarten 7-Oxabicycloheptan- und 7-Oxabicycloheptenverbindungen, im besonderen [1S-[1α,2β(5Z),3β(1E,3R, 4S),4α]]-7-[3-(3-Hydroxy-4-phenyl-1-pentenyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]- hept-2-yl)-5-heptensäure; die in dem U.S.-Patent Nr. 4,416,896 von Nakane et al. offenbarten 7-0xabicycloheptan-substituierten Aminoprostaglandinanaloga, im besonderen [1S-[1α,2β(5Z),3β, 4α]]-7-[3-[[2-(Phenylamino))carbonyl]hydrazino]methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure; die in dem U.S.-Patent Nr. 4,663,336 von Nakane et al. offenbarten 7-Oxabicycloheptansubstituierten Diamidprostaglandinanaloga, im besonderen [1S- [1β,2α(5Z),3α,4β]]-7-[3[[[[(1-Oxoheptyl]amino]acetyl]amino]methyl]- 7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-5-heptensäure und die entsprechenden Tetrazole und [1S-[1α,2β(Z),3β,4α]]-7-[3-[[[[(4-Cyclohexyl-1- oxobutyl)amino]acetyl]amino]methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]- 5-heptensäure; die in dem U.S.-Patent Nr. 4,258,058 von Witte et al. offenbarten Phenoxyalkylcarbonsäuren, im besonderen 4- [2-(Benzolsulfamido)ethyl)phenoxyessigsäure (BM 13,177-Boehringer Mannheim); die in dem U.S.-Patent Nr. 4,443,477 von Witte et al. offenbarten Sulfonamidophenylcarbonsäuren, im besonderen 4-[2-(4-Chlorbenzolsulfonamido)ethyl]phenylessigsäure (BM 13,505, Boehringer Mannheim); die in dem U.S.-Patent Nr. 4,752,616 offenbarten Arylthioalkylphenylcarbonsäuren, im besonderen 4-(3- ((4-Chlorphenyl)sulfonyl)propyl)benzolessigsäure.
• Weitere hier zur Verwendung geeignete Beispiele von Thromboxan-A&sub2;-Inhibitoren umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf (E)-5-[[[Pyridinyl)[3-(trifluormethyl)phenyl]methylen]amino]oxy]pentansäure, auch als R68,070 bezeichnet - Janssen Research Laboratories, 3-[1-(4-Chlorphenylmethyl)-5-fluor-3-methylindol-2-yl]-2,2-dimethylpropansäure [(L-655240 Merck-Frosst) Eur. J. Pharmacol. 135(2):193, 17. März 87), 5(Z)-7-([2,4,5-cis)- 4-(2-Hydroxyphenyl)-2-trifluormethyl-1,3-dioxan-5-yl)heptensäure (ICI 185282, Brit. J. Pharmacol. 90 (Proc. Suppl.):228 P-Abs., März 87), 5(Z)-7-[2,2-Dimethyl-4-phenyl-1,3-dioxan-cis-5-yl)heptensäure (ICI 159995, Brit. J. Pharmacol. 86 (Proc. Suppl.):808 P-Abs., Dez. 85), N,N'Bis[7-(3-Chlorbenzolaminosulfonyl)-1,2,3,4- tetrahydroisochinolyl)disulfonylimid (SKF 88046, Pharmacologist 25(3):116 Abs., 117 Abs., Aug. 83), [1α(Z)-2β,5α)-(+ )-7-[5-[[(1,1'-Biphenyl)-4-yl]methoxy]-2-(4-morpholinyl)-3-oxocyclopentyl]-4-heptensäure (AH 23848 - Glaxo, Circulation 72(6):1208, Dez. 85, Levallorphanallylbromid (CM 32,191, Sanofi, Life Sci. 31 (20-21): 2261, 15. Nov. 82), (Z,2-endo-3-Oxo)-7-(3-acetyl-2-bicyclo[2.2.1]- heptyl-5-hepta-3Z-ensäure, 4-Phenylthiosemicarbazon (EP092 - Univ. Edinburgh, Brit. J. Pharmacol. 84(3):595, März 85).
• Bei der Durchführung der Anwendung der vorliegenden Erfindung wird der Thromboxan-A&sub2;-Antagonist während der Reperfusionsdauer an Säugerarten, wie Affen, Hunde, Katzen, Ratten und Menschen, verabreicht.
• Obwohl der Thromboxan-A&sub2;-Antagonist systemisch, wie oral oder parenteral, verabreicht werden kann, wird der Thromboxan-A&sub2;-Antagonist bevorzugt lokal durch einen Katheter in die Koronararterien, wie durch arterielle Angiographie oder intrakoronare Injektion, verabreicht.
• Im Hinblick auf die Dosierung des Thromboxan-A&sub2;-Antagonisten, wobei der Arzneistoff durch arterielle Angiographie oder intrakoronare Injektion verabreicht wird, werden 0,1 bis 30 mg/kg/Behandlung und bevorzugt 0,5 bis 25 mg/kg/Behandlung verwendet. Die Anzahl der Behandlungen hängt von der Länge des ischämischen Anfalls und der Entwicklung der Reperfusion zur Erzielung einer normalen Herzfunktion ab. In der Regel sind, so lange die kontraktile Dysfunktion andauert, 1 bis 5 Behandlungen pro Tag erforderlich.
• Wo der Thromboxan-A&sub2;-Antagonist durch Angiographie oder intrakoronare Injektion verabreicht werden soll, wird er in einem herkömmlichen Träger, wie destilliertem Wasser, Salzlösung, Ringer-Lösung, oder anderen herkömmlichen Trägern formuliert.
• Der Thromboxan-A&sub2;-Antagonist kann auch in einer herkömmlichen Dosierungsform, wie einer Tablette, einer Kapsel, einem Elixier oder einer Injektion, enthalten sein. Die vorstehenden Dosierungsformen umfassen auch das nötige Trägermaterial, ein Excipiens, ein Gleitmittel, einen Puffer, ein Bakterizid, einen Füllstoff (wie Mannitol) und ein Antioxidationsmittel (Ascorbinsäure oder Natriumhydrogensulfit). Orale Dosierungsformen sind bevorzugt, obwohl parenterale Formen ebenfalls ganz zufriedenstellend sind.
• Im Hinblick auf diese systemischen Formulierungen können Einzel- oder Teildosen von 5 bis 2500 mg, bevorzugt von etwa 10 bis 2000 mg/ein bis viermal täglich, in systemischen Dosierungsformen, wie vorstehend beschrieben, für eine Zeitdauer verabreicht werden, die zur Wiederherstellung der normalen Herzfunktion ausreicht.
• Abbildung 1 ist eine graphische Darstellung der Wirkung von iv verabreichtem Thromboxan-A&sub2;-Antagonisten (SQ 29,548) auf eine Myokardlähmung; und
• Abbildung 2 ist eine graphische Darstellung der Wirkung des Thromboxan-A&sub2;-Antagonisten (SQ 29,548), der 1 Minute vor der Reperfusion gegeben wird, auf ein gelähmtes Myokard.
• Die folgenden Beispiele stellen die bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung dar.
Beispiel 1
• Eine injizierbare Lösung für die Verwendung bei der Verabreichung eines Thromboxan-A&sub2;-Antagonisten durch intrakoronare Injektion, durch arterielle Angiographie oder intravenös wird wie folgt hergestellt:
• [1S-[1α,2β(5Z),3β,4α]]-7-[3-[[2-(Phenylamino)carbonyl]hydrazino]methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1.]hept-2-yl)-5-heptensäure (SQ 29,548) 2500 mg
• Methylparaben 5 mg
• Propylparaben 1 mg
• Natriumchlorid 25 g
• Wasser für die Injektion qs. 5 l
• Der Thromboxan-A&sub2;-Antagonist, Konservierungsstoffe und Natriumchlorid werden in 3 Litern Wasser für die Injektion gelöst, und anschließend wird das Volumen auf 5 Liter eingestellt. Die Lösung wird durch ein Sterilfilter filtriert und aseptisch in vorsterilisierte Glasfläschchen gefüllt, die anschließend mit vorsterilisierten Gummiverschlüssen verschlossen werden. Jedes Glasfläschchen enthält eine Konzentration von 75 mg des Wirkstoffes pro 150 ml Lösung.
Beispiel 2
• Eine injizierbare Lösung für die Verwendung zur Verbesserung von post-ischämischer, kontraktiler Dysfunktion wird, wie in Beispiel 1 beschrieben, hergestellt, außer, daß der verwendete Thromboxan-A&sub2;-Antagonist die in dem U.S.-Patent Nr. 4,258,058 offenbarte Phenoxyalkylcarbonsäure 4-[2-(Benzolsulfamido)ethyl]phenoxyessigsäure ist.
Beispiel 3
• Eine injizierbare Lösung für die Verwendung zur Verabreichung des Thromboxan-A&sub2;-Antagonisten durch intrakoronare Injektion, durch arterielle Angiographie oder intravenös, enthaltend [1S-[1β,2α(5Z),3α,4β]]-7-[3-[[[[(1-Oxoheptyl)amino]acetyl]amino]methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1.]hept-2-yl]-5-heptensäure (SQ 30,741) als Thromboxan-A&sub2;-Antagonisten, wird, wie in Beispiel 1 beschrieben, hergestellt.
Beispiel 4
• Eine injizierbare Lösung für die Verwendung zur Verbesserung von post-ischämischer, kontraktiler Dysfunktion wird, wie in Beispiel 1 beschrieben, hergestellt, außer, daß der verwendete Thromboxan-A&sub2;-Antagonist [1S-[1α,2β(Z),3β,4α]]-7-[3-[[[[(4- Cyclohexyl-1-oxobutyl)amino]acetyl]amino]methyl]-7-oxabicyclo- [2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure ist.
Beispiel 5
• Eine für die orale Verabreichung geeignete Formulierung des Thromboxan-A&sub2;-Antagonisten ist nachstehend aufgezeigt.
• 1000 Tabletten mit jeweils 400 mg des Thromboxan-A&sub2;- Antagonisten wurden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt.
• [1S-[1β,2α(5Z),3α,4β]]-7-[3-[[[[(1-Oxoheptyl)amino)acetyl]amino]methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-5-heptensäure (SQ 30,741) 400 g
• Maisstärke 50 g
• Gelatine 7,5 g
• Avicel (mikrokristalline Cellulose) 25 g
• Magnesiumstearat 2,5 g
• Der Thromboxan-Antagonist und Maisstärke werden mit einer wäßrigen Lösung der Gelatine vermischt. Das Gemisch wird getrocknet und zu einem feinen Pulver gemahlen. Das Avicel und anschließend das Magnesiumstearat werden mit der Granulation vermischt. Diese wird anschließend zu Tabletten gepreßt, wobei 1000 Tabletten mit jeweils 400 mg des Wirkstoffes gebildet werden.
Beispiel 6
• Das folgende Experiment wurde zur Bestimmung der Wirkung des TXA-Antagonisten [1S-[1α,2β(5Z),3β,4α]]-7-[3-[[2-(Phenyl- amino)carbonyl]hydrazino]methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5- heptensäure (auch als SQ 29,548 bezeichnet) auf die post-ischämische, kontraktile Funktion während (1) der Dauer des koronaren Verschlusses und der Reperfusionsdauer (Stand der Technik) und (2) während der Reperfusion allein (Erfindung) durchgeführt.
Verfahren
• Erwachsene Mischlingshunde (10-15 kg) wurden unter Verwendung von Pentobarbital Natrium (30 mg/kg, i.v.) anästhetisiert. Der Blutdruck in der Aorta wurde unter Verwendung eines Meßwertumwandlers mit einem Mikrospitzenkatheter (Millar Instruments), der in die rechte Karotisarterie eingeführt wurde, gemessen. Die rechte femorale Arterie wurde für die Blutabnahme zur Messung der Blutgase katheterisiert. Ein linker femoraler, venöser Katheter wurde für die Infusion des Arzneistoffes und eine zusätzliche Anästhesie eingeführt.
• Jedes Tier wurde intubiert und künstlich beatmet, so daß der normale Kohlensäuregehalt des Blutes aufrechterhalten wurde. Anschließend wurde die linke Brustwand geöffnet, und das Perikard wurde zu einem Korb geformt. Die linke, vordere, deszendierende Koronararterie (LAD) wurde proximal zu ihrer ersten Verzweigung freigelegt, und mit einer Ligatur aus Seide versehen. In Tieren, denen intrakoronare (i.c.) Injektionen gegeben werden sollen, wurde eine gebogene Nadel (Stärke 27) mit einem daran befestigten Katheter distal zu der Ligatur in die LAD eingeführt. Zur Injektion von Farbstoff wurde in das linke Atrium ein Katheter implantiert (Bestimmung des Risikobereiches am Ende des Experiments). Die Segmentverkürzung in dem Perfusionsgebiet der LAD wurde unter Verwendung von in das Subendokard dieses Bereiches implantierten, piezoelektrischen Ultraschallkristallen bestimmt. Die Kristalle in jedem Paar wurden etwa 10 mm getrennt eingesetzt.
• Zu diesern Zeitpunkt wurden die Tiere in 4 Gruppen eingeteilt: 1. Tiere, denen, beginnend 15 Min. vor dem Verschluß der LAD, Salzlösung i.v. gegeben wurde (n=9). 2. Tiere, denen, beginnend 15 Min. vor dem Verschluß der LAD, der TXA-Antagonist SQ 29,548 (0,20 mg/kg + 0,20 mg/kg/h, n=7) i.v. gegeben wurde. 3. Tiere, denen, beginnend 1 Minute vor der Reperfusion, SQ 29,548 (0,20 mg/kg + 0,2 mg/kg/h, n=7) i.c. gegeben wurde. 4. Tiere, denen, beginnend 1 Minute vor der Reperfusion, Salzlösung i.c. gegeben wurde (n=11). Der vorliegende TXA- Antagonist ist ein wirksamer und selektiver TXA/Prostaglandinendoperoxidantagonist (SQ 29,548), wie von Ogletree, M. L. et al., "Pharmacological actions of SQ 29,548, a novel selective thromboxane antagonist", J. Pharmacol. Exp. Ther. 1985; 234:435- 41 früher beschrieben. Es wurde gezeigt, daß die Dosis des verwendeten TXA-Antagonisten > 99 % der TXA-Rezeptoren wirksam blockiert, Grover, G. J. et al., "Effect of the thromboxan receptor antagonist SQ 29,548 on infarct size in dogs", Circulation 1986; 74 (Suppl. II):348 (Abstract). Die LAD wurde durch die Seidenligatur 15 Minuten lang abgebunden, und nach dieser Zeit wurde der Verschluß gelöst, und die Reperfusion 5 Stunden lang durchgeführt. Die hämodynamischen und Segment- verkürzenden Daten wurden vor dem Verschluß, während des Verschlusses und während der Reperfusionsdauer aufgenommen. Am Ende des Experiments wurde durch die Injektion eines patentierten, blau-violetten Farbstoffes in den Katheter des linken Atriums, während die LAD mit Ringer-Lactat mit dem bei den Tieren vorkommenden Blutdruck durchströmt wurde, der Risikobereich bestimmt. Anschließend wurden die Herzen entfernt, und der Risikobereich wurde dann durch Kopieren der Herzen auf transparentes Papier und durch die Berechnung der Bereiche von Bedeutung unter Verwendung von Planimetrie bestimmt.
• Die Segment-verkürzenden Daten wurden, wie vorstehend von Theroux, P. et al., "Regional myocardial function in the conscious dog during acute coronary occlusion and responses to morphine, propranolol, nitroglycerin and lidocaine", Circulation 1976; 53:302-14 und Shimshak, T. M. et al., "Recovery of contractile function in post-ischemic reperfused myocardium of conscious dogs: influence of nicorandil, a new antianginal agent", Cardiovasc. Res. 1986; 20:621-6 beschrieben, normiert. Die diastolische Endlänge (EDL) sowie die systolische Endlänge (ESL) wurden bestimmt, und die prozentuale Segmentverkürzung (%SS) wurde aus der Gleichung: %SS (EDL-ESL)/EDL berechnet.
• Alle Daten werden als Mittelwert ± SE dargestellt. Zwischen der Behandlung wurden unter Verwendung einer einfachen Varianzanalyse hämodynamische Vergleiche angestellt, und unter Verwendung des Newman-Keuls-Tests wurden mehrere Vergleichswerte bestimmt. Die Segmentverkürzung wurde als Prozent der Werte der Ausgangsgrundlinie ausgedrückt, und zwischen der Behandlung wurden unter Verwendung des Kruskal-Wallis-Tests für nicht-parametrische Daten Vergleiche angestellt. Ein Wert von p< 0,05 wurde als signifikant angenommen.
Ergebnisse
• Die hämodynamischen Daten für die mit der Salzlösung und dem TXA-Antagonisten (SQ 29,548) i.v. behandelten Tiere sind in Tabelle 1 gezeigt. Der arterielle Blutdruck und die Herzgeschwindigkeit waren unter den Grundlinienbedingungen für beide in dieser Tabelle gezeigten Gruppen ähnlich und änderten sich während des Experiments nicht. Die arteriellen Blutgase wurden während des Experiments innerhalb des Normalbereiches für Hunde gehalten.
• Die Wirkung der Vorbehandlung mit i.v. verabreichtem SQ 29,548 (0,20 mg/kg + 0,20 mg/kg/h, n=7) (15 Minuten vor dem Verschluß der LAD gegeben) auf die Segmentverkürzung während des Verschlusses und der Reperfusion ist in Abb. 1 gezeigt. Die Segmentverkürzung in dem Bereich der LAD ist in dieser Abbildung als Prozent der Grundlinienwerte der Vorbehandlung (Vorverschluß) ausgedrückt. Der Verschluß der LAD führte zu einer deutlichen systolischen Vorwölbung in beiden Gruppen. Diese Werte des Verschlusses wurden 1 Minute vor der Reperfusion gemessen. Nach der Reperfusion kehrte die Segmentverkürzung sowohl in den mit dem Arzneistoff als auch in den mit der Salzlösung behandelten Tieren sofort zu den Grundlinienwerten zurück. Nach 5-15 Minuten war die Wirkung wieder deutlich herabgesetzt, so daß in den mit der Salzlösung behandelten Tieren die Segmentverkürzung fast nicht vorhanden war. In den mit SQ 29,548 behandelten Tieren war die kontraktile Funktion verglichen mit den mit der Salzlösung behandelten Tieren, beginnend 5 Minuten nach der Reperfusion, deutlich verbessert. Diese verbesserte Funktion wurde zu den meisten Reperfusionszeiten gemessen. 5 Stunden nach der Reperfusion kehrte in den mit der Salzlösung behandelten Tieren die Verkürzung zu 25 % der Grundlinienwerte zurück, kehrte jedoch zu etwa 60 % in den mit dem Arzneistoff behandelten Tieren zurück. Obwohl nicht in Abbildung 1 gezeigt, wurde die Segmentverkürzung während der Behandlung mit dem Arzneistoff oder der Salzlösung kurz vor dem Verschluß der LAD gemessen, und es wurde gefunden, daß weder die Behandlung mit dem Arzneistoff noch mit der Salzlösung eine Wirkung auf die Segmentverkürzung zeigte. Der Risikobereich als Prozent des linken Ventrikels erwies sich sowohl in den mit der Salzlösung als auch in den mit SQ 29,548 behandelten Gruppen (30±2 % beziehungsweise 30±8 %) als nahezu identisch. Die Kristalle wurden immer im Zentrum des Risikobereiches gefunden.
• Wie ersichtlich, zeigt Abbildung 1, daß die Verwendung von SQ 29,548 zu deutlichen (p< 0,05) Verbesserungen in der Reperfusionsfunktion führt. Die hämodynamischen Daten für die kurz vor der Reperfusion mit der Salzlösung oder SQ 29,548 i.c. behandelten Tiere sind in Tabelle 2 gezeigt. Der Druck der Grundlinie und die Werte der Herzgeschwindigkeit waren für beide Gruppen ähnlich und änderten sich während des Experiments nicht. Die arteriellen Blutgase wurden während des Experiments innerhalb des Normalbereiches für Hunde gehalten.
• Die Daten der Segmentverkürzung (ausgedrückt als % der Grundlinienwerte) für mit der Salzlösung und SQ 29,548 i.c. behandelte Tiere (0,20 mg/kg + 0,20 mg/kg/h, n=7, 1 Minute vor der Reperfusion gegeben) sind in Abbildung 2 gezeigt. Bei der Messung 1 Minute vor der Reperfusion (direkt vor der Infusion des Arzneistoffes oder der Salzlösung) führte der Verschluß der LAD wieder zu einer deutlichen systolischen Vorwölbung in beiden Gruppen. Nach der Reperfusion kehrte in beiden Gruppen die Verkürzung sofort zu den Grundlinienwerten zurück. 5 Minuten nach der Reperfusion begann die Funktion in den mit der Salzlösung behandelten Tieren wieder abzunehmen, bis 15 Minuten nach der Reperfusion die Segmentverkürzung etwa 15 % der Grundlinienwerte betrug. Die Funktion wurde in mit SQ 29,548 behandelten Tieren bis zu 10 Minuten nach der Reperfusion besser aufrechterhalten, und zu diesem Zeitpunkt fiel die Funktion deutlich auf Werte, die nur etwas und nicht signifikant höher waren als die entsprechenden Werte der Salzlösung. Dieser Verlauf setzte sich fort, bis sich drei Stunden nach der Reperfusion die Segmentverkürzung in dem Bereich der LAD in mit SQ 29,548 behandelten Tieren, verglichen mit den Werten der Salzlösung, schnell zu verbessern begann. Dieser Verlauf setzte sich bis zum Ende des Experiments fort, wobei die Verkürzung in dem betroffenen Bereich zu etwa 70 % der Grundlinienwerte zurückkehrte. Zu diesem Zeitpunkt war die Funktion zu etwa 20 % der Grundlinie in den mit der Salzlösung behandelten Tieren zurückgekehrt. Es zeigte sich, daß der Risikobereich als Prozent des linken Ventrikels sowohl in den mit der Salzlösung als auch in den mit SQ 29,548 i.c. behandelten Gruppen (30±7 % beziehungsweise 29±2 %) ähnlich war. Die Kristalle wurden immer im Zentrum des Risikobereiches gefunden.
• Wie aus Abbildung 2 ersichtlich, führte die Verwendung von SQ 29,548 nach dem vorstehenden Dosierungsschema zu deutlichen Verbesserungen (*, p< 0,05) in der Reperfusion zu mehreren der gemessenen Zeitpunkte.
Diskussion
• Kurze koronare Verschlüsse von nicht ausreichender Schwere, um zu einer Gewebenekrose zu führen, können noch nach der Reperfusion zu einer deutlichen kontraktilen Dysfunktion führen, die Stunden oder Tage andauert (Myokardlähmung), Pagani, M. et al., "Initial myocardial adjustments to brief periods of ischemia and reperfusion in the conscious dog", Circ. Res. 1978; 43:83-92; Weiner, J. M. et al., "Persistence of myocardial injury following brief periods of coronary occlusion", Cardiovasc. Res. 1976; 10:678-86. Der genaue Mechanismus dieser Hypokinesie ist noch unklar, obwohl einige Aspekte der Reperfusionsverletzung eine schädliche Rolle spielen können.
• In der vorliegenden Untersuchung wurde die Rolle der TXA-Freisetzung auf die Myokardlähmung unter Verwendung eines selektiven TXA-Rezeptor-Antagonisten, SQ 29,548, bestimmt. Es wurde gefunden, daß die in dieser Untersuchung verwendete Dosis von SQ 29,548 > 99 % der TXA-Rezeptoren blockiert, wie durch die Inhibierung der Antwort des renalen und mesenterischen arteriellen Konstriktors auf die TXA-nachahmende Verbindung U-46619 gemessen wurde, Grover et al., vorstehend.
• Das in der vorliegenden Untersuchung verwendete Modell des gelähmten Myokards wurde vorher umfassend verwendet und es wurde gefunden, daß es zu einer reproduzierbaren post-ischämischen Dysfunktion führt, Heyndrickx, G. R. et al., "Regional myocardial functional and electrophysiological alterations after brief coronary artery occlusion in conscious dogs", J. Clin. Invest. 1975; 56:978-85; Heyndrickx, G. R. et al., "Depression of regional blood flow and wall thickening after brief coronary occlusion", Am. J. Physiol. 1978; 234:H653-9. Wie vorstehend gezeigt, führte der Verschluß der LAD in der vorliegenden Untersuchung zu einer passiven Vorwölbung während der Systole bis zu einem ähnlichen Grad in allen Gruppen. Sofort nach der Reperfusion nahm die kontraktile Funktion in den mit der Salzlösung behandelten Tieren deutlich zu, nahm jedoch ebenso schnell wieder ab. Die Funktion in dem betroffenen Bereich verbesserte sich anschließend langsam, kehrte jedoch in den 5 Stunden der Reperfusionsdauer, die in dieser Untersuchung folgte, nicht zu den Grundlinienwerten zurück.
• Die Behandlung mit SQ 29,548 führte zu einer wesentlichen Verbesserung der post-ischämischen, kontraktilen Funktion. Die Vorbehandlung mit dem Arzneistoff verursachte eine verbesserte Funktion zu den meisten gemessenen Reperfusionszeiten (obwohl diese Untersuchung allein nicht aussagt, ob SQ 29,548 während der Dauer des Verschlusses oder der Reperfusion wirkt). Frühere Untersuchungen zeigten, daß der Antagonismus von TXA offensichtlich eine direkte Herz-schützende Wirkung während des Verschlusses erzeugt, Schror et al., vorstehend, aber es war noch von Interesse zu bestimmen, ob SQ 29,548 einige oder alle seine Schutzwirkungen während der Reperfusionsdauer aufweisen kann. Durch die Infusion 1 Minute vor der Reperfusion wurde eine Verbesserung der Funktion, besonders bei Messungen während späterer Zeitpunkte, beobachtet. Offensichtlich treten einige der vorteilhaften Wirkungen von SQ 29,548 auf die Wiederherstellung der Funktion während der Reperfusionsdauer ein, aber diese Verbesserung war nicht so deutlich wie die bei der Vorbehandlung beobachtete. Dies zeigt, daß SQ 29,548 während des Verschlusses und der Reperfusionsdauer heilende Wirkungen ausüben kann.
Zusammenfassung
• Selektive TXA-Rezeptor-Antagonisten verbessern offensichtlich die post-ischämische Leistung des Herzens. Dies wurde unter Verwendung des TXA-Antagonisten SQ 29,548 in einem Modell der Ischämie und nachfolgender Reperfusion untersucht. Die Rückkehr der Funktion während der Reperfusion in diesen Herzen wurde gemessen, und es wurde gefunden, daß SQ 29,548 die Wiederherstellung der Herzfunktion nicht nur durch die Verabreichung auf bekannte Art und Weise sowohl während des koronaren Verschlusses als auch während der Reperfusionsdauer sondern auch durch die Verabreichung während der Reperfusionsdauer deutlich erhöht. Tabelle 1. Die Wirkung von SQ 29,548 auf die hämodynamischen Variablen während der Verschlusses der LAD und der Reperfusion Zeit nach der Reperfusion Vor Arzneistoff Nach Arzneistoff Verschluß der LAD (14 min nach dem Verschluß) Systolischer Blutdruck (mmHg) Salzlösung Diastolischer Blutdruck (mmHg) Herzgeschwindigkeit (Schläge/min) Alle Werte sind Mittelwerte ± SE. Tabelle 2. Die Wirkung von nur während der Reperfusion verabreichter Salzlösung oder SQ 29,548 auf die hämodynamischen Variablen während des Verschlusses der LAD und der Reperfusion Reperfusion Vor Verschluß Verschluß der LAD (14 min nach dem Verschluß) Systolischer Blutdruck (mmHg) Salzlösung Diastolischer Blutdruck (mmHg) Herzgeschwindigkeit (Schläge/min) Alle Werte sind Mittelwerte ± SE.

Claims (3)

1. Verwendung eines Thromboxan-A&sub2;-Antagonisten zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verbesserung der postischämischen myocardialen Dysfunktion in Säugerarten zur Reduktion oder Eliminierung von Reperfusionsverletzungen, wobei das Arzneimittel nur während der Reperfusion zu verabreichen ist.

2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der Thromboxan-A&sub2;- Antagonist eine Phenoxyalkylcarbonsäure oder eine Sulfonamidphenylcarbonsäure oder eine Arylthioalkylphenylcarbonsäure ist.

3. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der Thromboxan-A&sub2;- Antagonist

[1S-[1&alpha;,2&beta;(5Z),3&beta;(1E,3R,4S),4&alpha;]]-7-[3-(3-hydroxy-4-phenyl-1-pentenyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure;

[1S-[1&beta;,2&alpha;(5Z),3&alpha;,4&beta;]]-7-[3-[[[[(1-oxoheptyl)amino]acetyl]amino]methyl-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2- yl]-5-heptensäure oder das entsprechende Tetrazol;

[1S-[1&alpha;,2&beta;(Z),3&beta;,4&alpha;]]-7-[3-[[[[(4-Cyclohexyl-1-oxobutyl)amino]acetyl]amino]methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept- 2-yl]-5-heptensäure;

[1S-[1&alpha;,2&beta;(5Z),3&beta;,4&alpha;]]-7-[3-[[2-(phenylamino)-carbonyl]hydrazino]methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]-hept-2-yl]-5-heptensäure;

4-(3-((4-Chlorphenyl)sulfonyl)propyl)benzolessigsäure;

4-[2-(Benzolsulfamido)ethyl]phenoxyessigsäure; oder

4-[2-(4-Chlorbenzolsulfonamido)ethyl]-phenylessigsäure ist.