ES2624446T3 - Compuestos donantes de óxido nítrico a base de quinona para uso oftalmológico - Google Patents

Compuestos donantes de óxido nítrico a base de quinona para uso oftalmológico Download PDF

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ES2624446T3
ES2624446T3 ES14720922.5T ES14720922T ES2624446T3 ES 2624446 T3 ES2624446 T3 ES 2624446T3 ES 14720922 T ES14720922 T ES 14720922T ES 2624446 T3 ES2624446 T3 ES 2624446T3
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Nicoletta Almirante
Laura Storoni
Gael Ronsin
Elena Bastia
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I)**Fórmula** o estereoisómeros del mismo, en donde: R1 se selecciona entre H, metilo, metoxi R2 es H o metilo; R3 se selecciona entre H, metilo, metoxi; o R1 y R3 forman juntos -CH>=CH-CH>=CH-; R4 y R5 son metilo y n es 1, o R4 es H, R5 se selecciona entre fenilo, parafluorofenilo, parametoxifenilo, paraisopropilfenilo, paratriofluorometil fenilo o parametilfenilo y n es 2; m es un número entero desde 1 a 10; p es 0 o 1; R6 es H o metilo.

Description

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DESCRIPCION
Compuestos donantes de oxido nltrico a base de quinona para uso oftalmologico
La presente invencion se refiere a compuestos donantes de oxido nltrico de formula (I) y su uso en el tratamiento y/o profilaxis del glaucoma y la hipertension ocular.
La presente invencion tambien se refiere a combinaciones que comprenden compuestos donantes de oxido nltrico de formula (I) y uno o mas ingredientes activos adicionales para el uso en el tratamiento y/o profilaxis de glaucoma e hipertension ocular.
El glaucoma, que incluye el glaucoma normotensivo e hipertensivo, es una enfermedad del ojo caracterizada por una perdida progresiva del campo visual debido al dano irreversible del nervio optico hasta el punto en el que, si no se trata, puede resultar en ceguera total. El glaucoma hipertensivo ocurre cuando un desequilibrio en la produccion y el drenaje del llquido en el ojo (humor acuoso) aumenta la presion del ojo a los niveles no saludables.
Por el contrario, el glaucoma normotensivo ocurre a pesar de que la presion intraocular se mantiene a niveles razonablemente bajos.
La perdida de campo visual, en una forma de glaucoma de angulo abierto primario (POAG), se asocia con un incremento sostenido de la presion intraocular del ojo enfermo. Ademas, se cree que la presion intraocular elevada sin perdida del campo visual es indicativa de las etapas iniciales de esta forma de POAG.
El glaucoma normotensivo es una neuropatla optica cronica progresiva que resulta en cambios tlpicos de la cabeza del nervio optico, defectos en la capa de las fibras nerviosas de la retina y defectos caracterlsticos del campo visual. Ademas, el angulo de la camara esta abierto y los valores de la IOP dentro de los llmites normales estadlsticos (inferiores a 22 mm de Hg) (Lee et al., 1998, para revision, vease Hoyng and Kitazawa 2002).
Hay evidencia de que el tratamiento de glaucoma normotensivo mediante la reduccion de la IOP puede ralentizar el proceso glaucomatoso. Se necesita una reduccion de al menos el 30% en la IOP para inducir una alteracion favorable en esta enfermedad.
Aparte de estos dos tipos principales de glaucoma otras patologlas pueden conducir a una elevacion de la IOP, a saber, el glaucoma secundario, incluyendo glaucoma post-uveltico y glaucoma inducido por esteroides.
El tratamiento del glaucoma de la tecnica anterior consiste en reducir la presion intraocular mediante la administracion de farmacos que ya sea reducen la produccion de humor acuoso dentro del ojo o aumentan el drenaje del fluido, tales como bloqueadores beta, agonistas a, agentes colinergicos, inhibidores de la anhidrasa carbonica o analogos de la prostaglandina.
Varios efectos secundarios estan asociados con los farmacos convencionalmente utilizados para tratar el glaucoma.
Los bloqueadores beta topicos muestran graves efectos secundarios pulmonares, depresion, fatiga, confusion, impotencia, perdida de cabello, insuficiencia cardlaca y bradicardia.
Los agonistas a topicos tienen una incidencia bastante alta de reacciones alergicas o toxicas; los agentes colinergicos topicos (mioticos) pueden causar efectos secundarios visuales.
Los efectos secundarios asociados con los inhibidores de la anhidrasa carbonica oral incluyen fatiga, anorexia, depresion, parestesias y anomallas en los electrolitos sericos (The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, Seventeenth Edition, M.H. Beers and R. Berkow Editors, Sec. 8, Ch. 100).
Por ultimo, los analogos topicos de prostaglandina (bimatoprost, latanoprost, travoprost, tafluprost y unoprostona) utilizados en el tratamiento del glaucoma pueden producir efectos secundarios oculares, tales como incremento de la pigmentacion del iris, irritacion ocular, hiperemia conjuntival, iritis, uveitis y edema macular (Martindale, Thirty-third edition, p.1445).
Las enfermedades de la macula, tales como la degeneration macular relacionada con la edad y el edema macular diabetico, explican las principales causas de ceguera. Los farmacos utilizados actualmente para tratar enfermedades de la macula son farmacos antiinflamatorios esteroideos tales como acetonida de triamcinolona, fluocinolona. Sin embargo, las inyecciones intravitreas de triamcinolona estan asociadas con muchas complicaciones oculares, incluida el incremento de la presion intraocular.
La presion intraocular elevada es una complication postquirurgica comun despues de la cirugia ocular, tales como la vitrectomia pars plana, la cirugia vitreoretinal, la cirugia de desprendimiento de retina, la fotocoagulacion panretinal.
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Se sabe que en el ojo el oxido nltrico (NO) tiene un papel importante en ciertos procesos fisiologicos, por ejemplo, regulacion de la dinamica del humor acuoso, tono vascular, neurotransmision retiniana, muerte de celulas ganglionares retinianas por apoptosis, fototransduccion y respuestas inmunologicas oculares, por otro lado, la sobreproduccion de NO esta implicada en varias enfermedades del ojo.
La Patente de los Estados Unidos 4,590,207 describe una solucion oftalmica que contiene mononitrato de isosorbida como ingrediente activo para tratar y/o prevenir la hipertension intraocular y el glaucoma. US2010/0249189 describe donantes de oxido nltrico que comprenden una unidad estructural hexahidrofuro [3,2-b] furanilo.
La Solicitud de Patente US 2002/0168424 describe el uso de una mezcla de un donante de oxido nltrico (NO) tal como nitrovasodilatadores como minoxidil, nitroglicerina, L-arginina, dinitrato de isosorbida o nitroprusiato y un inhibidor de guanosin 3',5'-monofosfato clclico (cGMP) especlfico de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5) tal como citrato de sildenafil para tratar el glaucoma o la hipertension ocular. Las combinaciones descritas promueven la relajacion vascular sistemica, el flujo sangulneo mejorado al nervio optico, la dilatacion de la malla trabecular, el canal de Schlemm y los tejidos del canal de flujo uveoscleral, el drenaje mejorado del humor acuoso y, de este modo, la presion intraocular (IOP) disminuida en ojo de mamlfero.
Los nitratos organicos se han utilizado durante mas de un siglo en el tratamiento de enfermedades cardiacas, sin embargo, se sabe que los nitratos organicos clasicos utilizados en terapia, tales como trinitrato de glicerol, dinitrato de isosorbida o 5-mononitrato de isosorbida, sufren tolerancia y pierden su actividad tras la administracion repetida. La tolerancia al nitrato se desarrolla a pesar de una elevacion en la concentration plasmatica del farmaco que refleja una disminucion de la sensibilidad vascular a niveles previamente terapeuticos. Esto se puede prevenir o reducir mediante la inclusion de un perlodo libre de nitratos en el programa de dosificacion.
La Solicitud de Patente del Reino Unido no. GB 2 349 385 A describe nitrato antioxidante o ester de nitrito para uso como agentes vasodilatadores en el tratamiento de condiciones patologicas asociadas con disfuncion endotelial, en particular enfermedades del corazon.
Los compuestos descritos contienen una unidad estructural eliminadora de superoxido y un grupo nitrato o nitrito y las dos partes estan unidas de manera estable con el fin de reducir la degradation de las moleculas en condiciones fisiologicas. La union estable aumenta la actividad del eliminador antioxidante que puede evitar el consumo de NO mediado por especies de oxlgeno reactivo de la production adicional de especies deletereas.
Por lo tanto, el problema tecnico subyacente a la presente invention es proporcionar agentes terapeuticos eficaces para el uso en el tratamiento y/o profilaxis de glaucoma hipertensivo, glaucoma normotensivo, glaucoma secundario e hipertension ocular.
Sorprendentemente, se ha encontrado ahora que los donantes de oxido nltrico de la presente invencion disminuyen la presion intraocular y desarrollan tolerancia inferior significativa que la de los donantes de oxido nltrico descritos en la tecnica.
Tambien se ha encontrado sorprendentemente que los donantes de oxido nltrico de la presente invencion tienen propiedades antiinflamatorias y antioxidantes beneficiosas adicionales que trabajan sinergicamente con el suministro de oxido nltrico para promover la regulacion del flujo de salida de humor acuoso a traves de la malla trabecular, reparation y protection de celulas.
La presente invencion se refiere a compuestos de formula (I) o estereoisomeros de los mismos.
La presente invencion se refiere a compuestos de formula (I)
imagen1
o estereoisomeros del mismo, en donde: Ri se selecciona entre H, metilo, metoxi;
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R2 es H o metilo;
R3 se selecciona entre H, metilo, metoxi; o R1 y R3 forman juntos -CH=CH-CH=CH-;
R4 y R5 son metilo y n es 1, o
R4 es H, R5 se selecciona entre fenilo, parafluorofenilo, parametoxifenilo, paraisopropilfenilo, paratrifluorometilfenilo y parametilfenilo y n es 2;
m es un numero entero desde 1 a 10, preferiblemente m es un numero entero desde 1 a 6, mas preferiblemente 4 o 6; p es 0 o 1;
R6 es H o metilo.
Otra realizacion de la invencion proporciona un compuesto de formula (I) como se define anteriormente o estereoisomeros del mismo, en donde:
R1 se selecciona entre H, metilo, metoxi;
R2 es metilo;
R3 se selecciona entre H, metilo, metoxi; o R1 y R3 juntos forman -CH=CH-CH=CH-;
R4 y R5 son metilo y n es 1,
m es un numero entero desde 1 a 10, preferiblemente m es un numero entero desde 1 a 6, mas preferiblemente 4 o 6; p es 0 o 1;
R6 es H o metilo.
Otra realizacion de la invencion proporciona un compuesto de formula (I) como se define anteriormente o
estereoisomeros del mismo, en donde:
R1 se selecciona entre H, metilo, metoxi;
R2 es metilo;
R3 se selecciona entre H, metilo, metoxi; o R1 y R3 forman juntos -CH=CH-CH=CH-;
R4 y R5 son metilo y n es 1,
m es un numero entero desde 1 a 10, preferiblemente m es un numero entero desde 1 a 6, mas preferiblemente 4 o 6; p es 0 y R6 es H.
Otra realizacion de la invencion proporciona un compuesto de formula (I) como se define anteriormente o
estereoisomeros del mismo, en donde:
R1 se selecciona entre H, metilo, metoxi;
R2 es metilo;
R3 se selecciona entre H, metilo, metoxi; o R1 y R3 forman juntos -CH=CH-CH=CH-;
R4 es H, R5 se selecciona entre fenilo, parafluorofenilo, parametoxifenilo, paraisopropilfenilo, paratrifluorometilfenilo y parametilfenilo y n es 2;
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m es un numero entero desde 1 a 10, preferiblemente m es un numero entero desde 1 a 6, mas preferiblemente 4 o 6; p es 0 o 1;
R6 es H o metilo.
Otra realizacion de la invencion proporciona un compuesto de formula (I) como se define anteriormente o
estereoisomeros del mismo, en donde:
R1 se selecciona entre H, metilo, metoxi;
R2 es metilo;
R3 se selecciona entre H, metilo, metoxi; o R1 y R3 forman juntos -CH=CH-CH=CH-;
R4 es H, R5 se selecciona entre fenilo, parafluorofenilo, parametoxifenilo, paraisopropilfenilo, paratrifluorometilfenilo y parametilfenilo y n es 2;
m es un numero entero desde 1 a 10, preferiblemente m es un numero entero desde 1 a 6, mas preferiblemente 4 o 6; p es 0 y R6 es H.
Otra realizacion de la invencion proporciona un compuesto de formula (I) como se define anteriormente o
estereoisomeros del mismo, en donde:
R1 se selecciona entre H, metilo, metoxi;
R2 es metilo;
R3 se selecciona entre H, metilo, metoxi; o R1 y R3 forman juntos -CH=CH-CH=CH-;
R4 es H, R5 se selecciona entre fenilo, parafluorofenilo, parametoxifenilo, paraisopropilfenilo, paratrifluorometilfenilo y parametilfenilo y n es 2;
m es un numero entero desde 1 a 10, preferiblemente m es un numero entero desde 1 a 6, mas preferiblemente 4 o 6; p es 1 y R6 es H o metilo, preferiblemente R6 es H.
Otra realizacion de la invencion proporciona un compuesto de formula (I) como se define anteriormente o
estereoisomeros del mismo, en donde:
R1, R2 y R3 son metilo;
R4 y R5 son metilo y n es 1;
m es un numero entero desde 1 a 6, mas preferiblemente 4 o 6; p es 0 o 1;
R6 es H o metilo.
Otra realizacion de la invencion proporciona un compuesto de formula (I) como se define anteriormente o
estereoisomeros del mismo, en donde:
R1, R2 y R3 son metilo;
R4 y R5 son metilo y n es 1;
m es un numero entero desde 1 a 6;
p es 0 y R6 es H.
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Ri, R2 y R3 son metilo;
R4 es H, R5 se selecciona entre fenilo, parafluorofenilo, parametoxifenilo, paraisopropilfenilo, paratrifluorometilfenilo y parametilfenilo y n es 2;
m es un numero entero desde 1 a 6, mas preferiblemente 4 o 6; p es 0 o 1;
R6 es H o metilo.
Otra realizacion de la invencion proporciona un compuesto de formula (I) o estereoisomeros del mismo, en donde:
Ri, R2 y R3 son metilo;
R4 es H, R5 se selecciona entre fenilo, parafluorofenilo, parametoxifenilo, paraisopropilfenilo, paratrifluorometilfenilo y parametilfenilo y n es 2;
m es un numero entero desde 1 a 6, mas preferiblemente 4 o 6; p es 0 y R6 es H.
Otra realizacion de la invencion proporciona un compuesto de formula (I) como se define anteriormente o estereoisomeros del mismo, en donde:
R1 es metoxi;
R2 es metilo;
R3 es metoxi;
R4 y R5 son metilo y n es 1;
m es un numero entero desde 1 a 10, preferiblemente m es un numero entero desde 1 a 6, mas preferiblemente 4 o 6; p es 0 o 1;
R6 es H o metilo.
Otra realizacion de la invencion proporciona un compuesto de formula (I) como se define anteriormente o estereoisomeros del mismo, en donde:
R1 es metoxi;
R2 es metilo;
R3 es metoxi;
R4 y R5 son metilo y n es 1;
m es un numero entero desde 1 a 10, preferiblemente m es un numero entero desde 1 a 6, mas preferiblemente 4 o 6; p es 0 y R6 es H.
Otra realizacion de la invencion proporciona un compuesto de formula (I) como se define anteriormente o estereoisomeros del mismo, en donde:
R1 es metoxi;
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R4 es H, R5 se selecciona entre fenilo, parafluorofenilo, parametoxifenilo, paraisopropilfenilo, paratrifluorometilfenilo y parametilfenilo y n es 2;
m es un numero entero desde 1 a 10, preferiblemente m es un numero entero desde 1 a 6, mas preferiblemente 4 o 6; p es 0 o 1;
R6 es H o metilo.
Otra realizacion de la invencion proporciona un compuesto de formula (I) como se define anteriormente o estereoisomeros del mismo, en donde:
R1 es metoxi;
R2 es metilo;
R3 es metoxi;
R4 es H, R5 se selecciona entre fenilo, parafluorofenilo, parametoxifenilo, paraisopropilfenilo, paratrifluorometilfenilo y parametilfenilo y n es 2;
m es un numero entero desde 1 a 10, preferiblemente m es un numero entero desde 1 a 6, mas preferiblemente 4 o 6; p es 0 y R6 es H.
Otra realizacion de la invencion proporciona un compuesto de formula (I) o estereoisomeros del mismo, en donde:
R2 es metilo;
R1 y R3 forman juntos -CH=CH-CH=CH-;
R4 y R5 son metilo y n es 1;
m es un numero entero desde 1 a 10, preferiblemente m es un numero entero desde 1 a 6, mas preferiblemente 4 o 6; p es 0 o 1;
R6 es H o metilo.
Otra realizacion de la invencion proporciona un compuesto de formula (I) como se define anteriormente o
estereoisomeros del mismo, en donde:
R2 es metilo;
R1 y R3 forman juntos -CH=CH-CH=CH-;
R4 y R5 son metilo y n es 1;
m es un numero entero desde 1 a 10, preferiblemente m es un numero entero desde 1 a 6, mas preferiblemente 4 o 6; p es 0 R6 es H.
Otra realizacion de la invencion proporciona un compuesto de formula (I) como se define anteriormente o
estereoisomeros del mismo, en donde:
R2 es metilo;
R1 y R3 forman juntos -CH=CH-CH=CH-;
R4 es H, R5 se selecciona entre fenilo, parafluorofenilo, parametoxifenilo, paraisopropilfenilo, paratrifluorometilfenilo y parametilfenilo y n es 2;
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R2 es metilo;
R1 y R3 forman juntos -CH=CH-CH=CH-;
R4 es H, R5 se selecciona entre fenilo, parafluorofenilo, parametoxifenilo, paraisopropilfenilo, paratrifluorometilfenilo y parametilfenilo y n es 2;
m es un numero entero desde 1 a 10, preferiblemente m es un numero entero desde 1 a 6, mas preferiblemente 4 o 6; p es 0 y R6 es H.
Otra realizacion de la invencion proporciona un compuesto de formula (I) como se define anteriormente o estereoisomeros del mismo, en donde:
Ri es metilo;
R2 es metilo;
R3 es metoxi;
R4 y R5 son metilo y n es 1;
m es un numero entero desde 1 a 10, preferiblemente m es un numero entero desde 1 a, mas preferiblemente 4 o 6; p es 0 o 1 R6 es H o metilo.
Otra realizacion de la invencion proporciona un compuesto de formula (I) como se define anteriormente o estereoisomeros del mismo, en donde:
R1 es metilo;
R2 es metilo;
R3 es metoxi;
R4 y R5 son metilo y n es 1;
m es un numero entero desde 1 a 10, preferiblemente m es un numero entero desde 1 a 6, mas preferiblemente 4 o 6; p es 0 y R6 es H.
Otra realizacion de la invencion proporciona un compuesto de formula (I) como se define anteriormente o estereoisomeros del mismo, en donde:
R1 es metilo;
R2 es metilo;
R3 es metoxi;
R4 es H, R5 se selecciona entre fenilo, parafluorofenilo, parametoxifenilo, paraisopropilfenilo, paratrifluorometilfenilo y parametilfenilo y n es 2;
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R4 es H, R5 se selecciona entre fenilo, parafluorofenilo, parametoxifenilo, paraisopropilfenilo, paratrifluorometilfenilo y parametilfenilo y n es 2;
m es un numero entero desde 1 a 10, preferiblemente m es un numero entero desde 1 a 6, mas preferiblemente 4 o 6; p es 0 y R6 es H.
Otra realizacion de la invencion proporciona un compuesto de formula (I) como se define anteriormente o
estereoisomeros del mismo, en donde:
Ri es metoxi;
R2 es metilo;
R3 es metilo;
R4 y R5 son metilo y n es 1;
m es un numero entero desde 1 a 10, preferiblemente m es un numero entero desde 1 a 6, mas preferiblemente 4 o 6; p es 0 o 1;
R6 es H o metilo.
Otra realizacion de la invencion proporciona un compuesto de formula (I) como se define anteriormente o
estereoisomeros del mismo, en donde:
R1 es metoxi;
R2 es metilo;
R3 es metilo;
R4 y R5 son metilo y n es 1;
m es un numero entero desde 1 a 10, preferiblemente m es un numero entero desde 1 a 6, mas preferiblemente 4 o 6; p es 0 y R6 es H.
Otra realizacion de la invencion proporciona un compuesto de formula (I) como se define anteriormente o
estereoisomeros del mismo, en donde:
R1 es metoxi;
R2 es metilo;
R3 es metilo;
R4 es H, R5 se selecciona entre fenilo, parafluorofenilo, parametoxifenilo, paraisopropilfenilo, paratrifluorometilfenilo y parametilfenilo y n es 2;
Ri es metoxi;
R2 es metilo;
5 R3 es metilo;
R4 es H, R5 se selecciona entre fenilo, parafluorofenilo, parametoxifenilo, paraisopropilfenilo, paratrifluorometilfenilo y parametilfenilo y n es 2;
m es un numero entero desde 1 a 10, preferiblemente m es un numero entero desde 1 a 6, mas preferiblemente 4 o 6; p es 0 y R6 es H.
10 Otra realizacion de la invencion proporciona un compuesto de formula (I) seleccionado del grupo

Claims (28)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    Reivindicaciones
    1. Un compuesto de formula (I)
    imagen1
    o estereoisomeros del mismo, en donde:
    R1 se selecciona entre H, metilo, metoxi R2 es H o metilo;
    R3 se selecciona entre H, metilo, metoxi; o Ri y R3 forman juntos -CH=CH-CH=CH-;
    R4 y R5 son metilo y n es 1, o
    R4 es H, R5 se selecciona entre fenilo, parafluorofenilo, parametoxifenilo, paraisopropilfenilo, paratriofluorometil fenilo o parametilfenilo y n es 2;
    m es un numero entero desde 1 a 10;
    p es 0 o 1;
    R6 es H o metilo.
  2. 2. Un compuesto de formula (I) de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde R2 es metilo;
    R4 y R5 son metilo y n es 1.
  3. 3. Un compuesto de formula (I) de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde R2 es metilo;
    R4 es H, R5 se selecciona entre fenilo, parafluorofenilo, parametoxifenilo, paraisopropilfenilo, para-trifluorometilfenilo o parametilfenilo y n es 2.
  4. 4. Un compuesto de formula (I) de acuerdo con la reivindicacion 2, en donde R1 y R3 son metilo.
  5. 5. Un compuesto de formula (I) de acuerdo con la reivindicacion 2, en donde R1 y R3 son metoxi.
  6. 6. Un compuesto de formula (I) de acuerdo con la reivindicacion 2, en donde R1 y R3 forman juntos -CH=CH-CH=CH-.
  7. 7. Un compuesto de formula (I) de acuerdo con la reivindicacion 2, en donde R1 es metilo y R3 es metoxi.
  8. 8. Un compuesto de formula (I) de acuerdo con la reivindicacion 2, en donde R1 es metoxi y R3 es metilo.
    5
    10
    15
    20
    25
    30
  9. 9. Un compuesto de formula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 8, en donde p es 0 y R6 es H.
  10. 10. Un compuesto de formula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 8, en donde p es 1.
  11. 11. Un compuesto de formula (I) de acuerdo con la reivindicacion 3, en donde Ri y R3 son metilo.
  12. 12. Un compuesto de formula (I) de acuerdo con la reivindicacion 3, en donde R1 y R3 son metoxi.
  13. 13. Un compuesto de formula (I) de acuerdo con la reivindicacion 3, en donde R1 y R3 forman juntos -CH=CH-CH=CH-.
  14. 14. Un compuesto de formula (I) de acuerdo con la reivindicacion 3, en donde R1 es metilo y R3 es metoxi.
  15. 15. Un compuesto de formula (I) de acuerdo con la reivindicacion 3, en donde R1 es metoxi y R3 es metilo.
  16. 16. Un compuesto de formula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 15, en donde p es 0 y R6 es H.
  17. 17. Un compuesto de formula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 15, en donde p es 1.
  18. 18. Un compuesto de formula (I) de acuerdo con la reivindicacion 1, seleccionado de:
    4-(nitrooxi)butil 3-metil-3-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)butanoato (compuesto 1);
    6-(nitrooxi)hexil 3-metil-3-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)butanoato (compuesto 2);
    6-(nitrooxi)hexil 4-fenil-4-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)butanoato (compuesto 3);
    4-(nitrooxi)butil 3-metil-3-(3-metil-1,4-dioxo-1,4-dihidro naftaleno-2-il)dienil)butanoato (compuesto 4);
    6-(nitrooxi)hexil 4-(4-fluorofenil)-4-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxociclo hexa-1,4-dienil)butanoato (compuesto 5);
    4-(nitrooxi)butil 4-fenil-4-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)butanoato (compuesto 6);
    4-(nitrooxi)butil 4-(4-fluorofenil)-4-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxociclo hexa-1,4-dienil)butanoato (compuesto 7); (5S,6R)-5,6-bis(nitrooxi)heptil 3-metil-3-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxo ciclohexa-1,4-dienil)butanoato (compuesto 8); 4-(nitrooxi)butil 4-(4,5-dimetoxi-2-metil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)-4-fenilbutanoato (compuesto 9):
  19. 5.6- bis(nitrooxi)hexil-3-metil 3-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)butanoato (compuesto 10)
  20. 5.6- bis(nitrooxi)hexil 3-(4,5-dimetoxi-2-metil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)-3-metilbutanoato (compuesto 11) 4-(nitrooxi)butil 3-(4,5-dimetoxi-2-metil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)-3-metilbutanoato (compuesto 12)
  21. 5.6- bis(nitrooxi)hexil 4-(4,5-dimetoxi-2-metil-3,6-dioxociclo hexa-1,4-dienil)-4-fenilbutanoato (compuesto 13)
  22. 5.6- bis(nitrooxi)hexil 4-fenil-4-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)butanoato (compuesto 14) (S)-5,6-bis(nitrooxi)hexil 3-metil-3-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)butanoato (compuesto 15)
    (R) -5,6-bis(nitrooxi)hexil 3-metil-3-(2,4,5-trimetil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)butanoato (compuesto 16)
    (S) -5,6-bis(nitrooxi)hexil-3-(4,5-dimetoxi-2-metil-3,6-dioxociclo hexa-1,4-dienil)-3-metilbutanoato (compuesto 17), y estereoisomeros del mismo.
  23. 19. Un compuesto de formula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, para uso como medicamento.
  24. 20. Un compuesto de formula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, para uso en el tratamiento de glaucoma hipertensivo, glaucoma normotensivo, glaucoma secundario e hipertension ocular.
  25. 21. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 para uso en el tratamiento de la degeneracion macular relacionada con la edad, retinopatla diabetica, degeneracion macular, enfermedad inflamatoria de la retina, uveitis.
  26. 22. Una composicion oftalmica que comprende un compuesto de formula (I) de acuerdo con cualquiera de las 5 reivindicaciones 1 a 18 y al menos un componente oftalmicamente aceptable y/o vehlculo oftalmicamente aceptable.
  27. 23. Una composicion que comprende un compuesto de formula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 y uno o mas ingredientes activos adicionales seleccionados entre agonistas alfa adrenergicos, bloqueadores beta, inhibidores de la anhidrasa carbonica, analogos de prostaglandina, farmacos antiinflamatorios no esteroideos o farmacos antiinflamatorios esteroideos.
    10 24. Una composicion de acuerdo con la reivindicacion 23, para uso en el tratamiento de glaucoma hipertensivo,
    glaucoma normotensivo, glaucoma secundario e hipertension ocular.
  28. 25. Una composicion de acuerdo con la reivindicacion 22, para uso en el tratamiento de la degeneracion macular relacionada con la edad, la retinopatla diabetica, la degeneracion macular, la enfermedad inflamatoria de la retina, la uveitis.
    15 26. Una composicion oftalmica que comprende una composicion de acuerdo con la reivindicacion 23 y al menos un
    componente oftalmicamente aceptable y/o vehlculo oftalmicamente aceptable.
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