JP2016518363A - 点眼用のキノン系一酸化窒素供与性化合物 - Google Patents

点眼用のキノン系一酸化窒素供与性化合物 Download PDF

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Abstract

本発明は、キノン系構造を有する一酸化窒素供与体化合物、その組成物、ならびに、緑内障ならびに眼圧上昇の治療および／または予防における前記化合物の使用に関する。

Description

本発明は、式（Ｉ）の一酸化窒素供与性化合物と、緑内障ならびに高眼圧症の治療および／または予防におけるその用途に関する。
また、本発明は、緑内障ならびに高眼圧症の治療および／または予防用途の、式（Ｉ）の一酸化窒素供与性化合物と、一つまたはそれ以上の更なる活性成分を含む配合に関する。
正常眼圧緑内障ならびに高血圧性緑内障を始めとする緑内障は、治療しない際には、両眼の視力喪失に至ることもある、視神経に対する回復不能な損傷に起因する、進行性の視野の喪失を特徴とする、眼の疾患である。眼球内の体液（房水）の産生と排出との間の平衡異常が、病的レベルまで眼圧を上昇させると、高血圧性緑内障が起こる。
逆に、眼球内圧がそこそこ低いレベルに保たれていても、正常眼圧緑内障は起こる。
原発開放隅角緑内障（ＰＯＡＧ）の一形態では、視野の喪失は、異常のある眼球内圧の継続的な上昇に付随している。さらには、視野欠損を伴わない眼球内圧の上昇は、該形態のＰＯＡＧの初期段階の微候と考えられる。
正常眼圧緑内障は、典型的な視神経乳頭の変性、網膜神経線維層の損傷、および特徴的な視野の欠損の原因となる、慢性の、進行性の視神経症である。加えて、前房隅角は、開いており、また、ＩＯＰは、統計学上の正常な範囲（２２ｍｍＨｇ未満）の値となっている（Lee et al. 1998; for review, see Hoyng and Kitazawa 2002）。
ＩＯＰの低減による正常眼圧緑内障の治療は、緑内障の進行を遅らせることができるとの証拠がある。この疾患において、好ましい症候を引き起こすには、ＩＯＰの少なくとも３０％の減少が必要である。
これらの主要な種類の緑内障のほかに、その他の病態、すなわち、ブドウ膜炎に起因する緑内障やステロイド誘発性緑内障をはじめとする続発性緑内障も、ＩＯＰの上昇を引き起こす。
従来の緑内障の治療は、ベータ遮断薬、αアドレナリン作動薬、コリン作用性薬物、炭酸脱水酵素阻害剤、プロスタグランジン類縁体等の、眼球内での房水の産生を低減させる、または、該体液放出を増加させる薬剤の投与により、眼圧を低下させることからなる。
従来の緑内障の治療に使用される薬剤には、様々な副作用が付随している。
局所用のベータ遮断薬は、重い肺への副作用、抑うつ、倦怠、混乱、勃起不全、脱毛、心不全、または徐脈を示す。
局所用のαアドレナリン作動薬は、アレルギー反応や中毒性反応のかなり高い頻度を有しており；局所用のコリン作用性薬物（縮瞳薬）は、視力上の副作用を引き起こす可能性がある。
炭酸脱水酵素阻害剤の経口投与に付随する副作用には、倦怠、食欲不振、抑うつ、感覚異常、血清電解質異常が含まれる（The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, Seventeenth Edition, M.H. Beers and R. Berkow Editors, Sec. 8, Ch. 100）。
最後に、緑内障の治療に使用される、局所用のプロスタグランジン類縁体（ビマトプロスト、ラタノプロスト、トラボプロスト、タフルプロスト、およびウノプロストン）は、虹彩の亢進した色素沈着、視覚過敏、結膜充血、虹彩炎、ブドウ膜炎、黄斑浮腫等の、眼球での副作用を起こす可能性がある(Martindale, Thirty-third edition, p.1445)。
加齢黄斑変性、糖尿病性黄斑浮腫等の黄斑の疾患は、失明の主要要因に挙げられている。網膜黄斑の疾患の治療に現在使用されている薬剤は、トリアムシノロン アセトニド、フルオシノロン等の、ステロイド系抗炎症剤である。しかし、硝子体へのトリアムシノロンの注入には、眼球内圧の上昇を含む、多くの眼球部の合併症を伴う。
眼球内圧の上昇は、経毛様体扁平部硝子体切除術、硝子体網膜の外科手術、網膜剥離治療手術、汎網膜の光凝固術等の、眼球への外科的手術に伴う、共通した術後の合併症である。
米国特許公報ＵＳ４５９０２０７Ａ 米国特許出願公開公報ＵＳ２００２／０１６８４２４Ａ１
眼球内において、例えば、房水の動態の調整、血管緊張、網膜での神経伝達、アポトシスによる網膜神経節細胞死、光伝達、眼球の免疫応答等の、特定の生理学的過程において、一酸化窒素（ＮＯ）は、重要な役割をもっており、一方では、ＮＯの過剰産生は、眼球の様々な疾患に関係していることが知られている。
米国特許公報：ＵＳ４，５９０，２０７Ａ（特許文献１）は、高眼圧症ならびに緑内障の防止、および／または治療用途の、活性成分として、一硝酸イソソルビドを含有する、眼科用溶液を開示している。
米国特許出願公開公報：ＵＳ２００２／０１６８４２４Ａ１（特許文献２）は、ミノキシジルのようなニトロ血管拡張剤、ニトログリセリン、Ｌ−アルギニン、二硝酸イソソルビドあるいはニトロプルシド等の、一酸化窒素（ＮＯ）供与体、ならびに、シルデナフィルクエン酸塩等の、環状グアノシン３’、５’−一リン酸（ｃＧＭＰ）特異的ホスホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ５）阻害剤の混合物の、緑内障ならびに高眼圧症の治療用途を開示している。開示される配合は、全身の脈管弛緩、視神経への血流の増進、小柱網、シュレム管およびぶどう膜強膜流出路組織の拡張、房水の排出の亢進、そして、哺乳動物の眼球において眼球内圧（ＩＯＰ）の低減を促進する。
心臓病の治療においては、一世紀以上にわたり、有機の硝酸エステルが利用されており、三硝酸グリセリン、二硝酸イソソルビド、５−一硝酸イソソルビド等の、治療に使用される、典型的な有機の硝酸エステルは、反復投与する際、耐性を起こし、その活性を失っていくことが知られている。
従前の有効レベルに対する、血管の感受性の減少を反映する、薬剤の血清濃度の上昇にも関わらず、硝酸エステル耐性は進行する。服用スケジュールの中に硝酸エステルの無い期間を組み込むことで、耐性の進行を防止または軽減することができる。
英国特許出願公開公報：ＧＢ２３４９３８５Ａは、内皮機能不全を伴う病態、特には、心臓疾患の治療において、血管拡張薬として使用される抗酸化性の硝酸または亜硝酸エステルを開示している。
開示される化合物は、過酸化物捕捉剤部分と硝酸エステルまたは亜硝酸エステル基とを含有しており、生理学的条件における該分子の分解を低減するために、該二つの部位はしっかりと連結されている。該安定な連結は、有害な化学種のさらなる産生による活性酸素が介在するＮＯの消費を防止できる、抗酸化性捕捉剤の活性を強めている。
従って、本発明の根底にある技術的課題は、高血圧性緑内障、正常眼圧緑内障、続発性緑内障、高眼圧症の治療および／または予防用途に有効な治療薬を提供することにある。
驚いたことに、ここに、本発明の一酸化窒素供与体は、眼球内圧を低下させ、また、従来の一酸化窒素供与体における耐性よりも、有意に低い耐性しか現れないことが見出された。
また、驚いたことに、本発明の一酸化窒素供与体は、小柱網を介した房水の放出の調整、細胞の修復ならびに防護を促進させる、一酸化窒素の供給と相乗的に作用する、付加的な有益な抗炎症ならびに抗酸化特性も有していることが見出された。
本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体に関する
本発明は、下記式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体に関する：
Figure 2016518363
式中、
Ｒ１は、Ｈ、メチル基、メトキシ基から選択され；
Ｒ２は、Ｈまたはメチル基であり；
Ｒ３は、Ｈ、メチル基、メトキシ基から選択され；
あるいは、Ｒ１とＲ３は、一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成し；
Ｒ４およびＲ５は、メチル基であり、かつ、ｎは１であり；あるいは、
Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ５は、フェニル基、ｐ−フルオロフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｐ−イソプロピルフェニル基、ｐ−トリフルオロメチルフェニル基、ｐ−メチルフェニル基から選択され、かつ、ｎは、２であり；
ｍは、１〜１０の整数であり、好ましくは１〜６の整数、最も好ましくは４または６であり；
ｐは、０または１であり；
Ｒ６は、Ｈまたはメチル基である。
本発明のもう一つの態様は、下記に規定する、上に定義される式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体を与える：
式中、
Ｒ１は、Ｈ、メチル基、メトキシ基から選択され；
Ｒ２は、メチル基であり；
Ｒ３は、Ｈ、メチル基、メトキシ基から選択され；
あるいは、Ｒ１とＲ３は、一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成し；
Ｒ４およびＲ５は、メチル基であり、かつ、ｎは１であり；
ｍは、１〜１０の整数であり、好ましくは１〜６の整数、最も好ましくは４または６であり；
ｐは、０または１であり；
Ｒ６は、Ｈまたはメチル基である。
本発明のもう一つの態様は、下記に規定する、上に定義される式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体を与える：
式中、
Ｒ１は、Ｈ、メチル基、メトキシ基から選択され；
Ｒ２は、メチル基であり；
Ｒ３は、Ｈ、メチル基、メトキシ基から選択され；
あるいは、Ｒ１とＲ３は、一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成し；
Ｒ４およびＲ５は、メチル基であり、かつ、ｎは１であり；
ｍは、１〜１０の整数であり、好ましくは１〜６の整数、最も好ましくは４または６であり；
ｐは、０であり；かつ
Ｒ６は、Ｈである。
本発明のもう一つの態様は、下記に規定する、上に定義される式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体を与える：
式中、
Ｒ１は、Ｈ、メチル基、メトキシ基から選択され；
Ｒ２は、メチル基であり；
Ｒ３は、Ｈ、メチル基、メトキシ基から選択され；
あるいは、Ｒ１とＲ３は、一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成し；
Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ５は、フェニル基、ｐ−フルオロフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｐ−イソプロピルフェニル基、ｐ−トリフルオロメチルフェニル基、ｐ−メチルフェニル基から選択され、かつ、ｎは２であり；
ｍは、１〜１０の整数であり、好ましくは１〜６の整数、最も好ましくは４または６であり；
ｐは、０または１であり；
Ｒ６は、Ｈまたはメチル基である。
本発明のもう一つの態様は、下記に規定する、上に定義される式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体を与える：
式中、
Ｒ１は、Ｈ、メチル基、メトキシ基から選択され；
Ｒ２は、メチル基であり；
Ｒ３は、Ｈ、メチル基、メトキシ基から選択され；
あるいは、Ｒ１とＲ３は、一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成し；
Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ５は、フェニル基、ｐ−フルオロフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｐ−イソプロピルフェニル基、ｐ−トリフルオロメチルフェニル基、ｐ−メチルフェニル基から選択され、かつ、ｎは２であり；
ｍは、１〜１０の整数であり、好ましくは１〜６の整数、最も好ましくは４または６であり；
ｐは、０であり；かつ
Ｒ６は、Ｈである。
本発明のもう一つの態様は、下記に規定する、上に定義される式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体を与える
式中、
Ｒ１は、Ｈ、メチル基、メトキシ基から選択され；
Ｒ２は、メチル基であり；
Ｒ３は、Ｈ、メチル基、メトキシ基から選択され；
あるいは、Ｒ１とＲ３は、一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成し；
Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ５は、フェニル基、ｐ−フルオロフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｐ−イソプロピルフェニル基、ｐ−トリフルオロメチルフェニル基、ｐ−メチルフェニル基から選択され、かつ、ｎは２であり；
ｍは、１〜１０の整数であり、好ましくは１〜６の整数、最も好ましくは４または６であり；
ｐは、１であり；かつ
Ｒ６は、Ｈまたはメチル基であり、好ましくはＨである。
本発明のもう一つの態様は、下記に規定する、上に定義される式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体を与える
式中、
Ｒ１、Ｒ２ならびにＲ３は、メチル基であり；
Ｒ４およびＲ５は、メチル基であり、かつ、ｎは１であり；
ｍは、１〜６の整数、最も好ましくは４または６であり；
ｐは、０または１であり；
Ｒ６は、Ｈまたはメチル基である。
本発明のもう一つの態様は、下記に規定する、上に定義される式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体を与える
式中、
Ｒ１、Ｒ２ならびにＲ３は、メチル基であり；
Ｒ４およびＲ５は、メチル基であり、かつ、ｎは１であり；
ｍは、１〜６の整数であり；
ｐは、０であり；かつ
Ｒ６は、Ｈである。
本発明のもう一つの態様は、下記に規定する、上に定義される式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体を与える
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、メチル基であり；
Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ５は、フェニル基、ｐ−フルオロフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｐ−イソプロピルフェニル基、ｐ−トリフルオロメチルフェニル基、ｐ−メチルフェニル基から選択され、かつ、ｎは、２であり；
ｍは、１〜６の整数、最も好ましくは４または６であり；
ｐは、０または１であり；
Ｒ６は、Ｈまたはメチル基である。
本発明のもう一つの態様は、下記に規定する、上に定義される式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体を与える
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、メチル基であり；
Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ５は、フェニル基、ｐ−フルオロフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｐ−イソプロピルフェニル基、ｐ−トリフルオロメチルフェニル基、ｐ−メチルフェニル基から選択され、かつ、ｎは、２であり；
ｍは、１〜６の整数、最も好ましくは４または６であり；
ｐは、０であり；かつ
Ｒ６は、Ｈである。
本発明のもう一つの態様は、下記に規定する、上に定義される式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体を与える
式中、
Ｒ１は、メトキシ基であり；
Ｒ２は、メチル基であり；
Ｒ３は、メトキシ基であり；
Ｒ４およびＲ５は、メチル基であり、かつ、ｎは１であり；
ｍは、１〜１０の整数であり、好ましくは１〜６の整数、最も好ましくは４または６であり；
ｐは、０または１であり；
Ｒ６は、Ｈまたはメチル基である。
本発明のもう一つの態様は、下記に規定する、上に定義される式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体を与える
式中、
Ｒ１は、メトキシ基であり；
Ｒ２は、メチル基であり；
Ｒ３は、メトキシ基であり；
Ｒ４およびＲ５は、メチル基であり、かつ、ｎは、１であり；
ｍは、１〜１０の整数であり、好ましくは１〜６の整数、最も好ましくは４または６であり；
ｐは、０であり；かつ
Ｒ６は、Ｈである。
本発明のもう一つの態様は、下記に規定する、上に定義される式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体を与える
式中、
Ｒ１は、メトキシ基であり；
Ｒ２は、メチル基であり；
Ｒ３は、メトキシ基であり；
Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ５は、フェニル基、ｐ−フルオロフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｐ−イソプロピルフェニル基、ｐ−トリフルオロメチルフェニル基、ｐ−メチルフェニル基から選択され、かつ、ｎは２であり；
ｍは、１〜１０の整数であり、好ましくは１〜６の整数、最も好ましくは４または６であり；
ｐは、０または１であり；
Ｒ６は、Ｈまたはメチル基である。
本発明のもう一つの態様は、下記に規定する、上に定義される式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体を与える
式中、
Ｒ１は、メトキシ基であり；
Ｒ２は、メチル基であり；
Ｒ３は、メトキシ基であり；
Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ５は、フェニル基、ｐ−フルオロフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｐ−イソプロピルフェニル基、ｐ−トリフルオロメチルフェニル基、ｐ−メチルフェニル基から選択され、かつ、ｎは２であり；
ｍは、１〜１０の整数であり、好ましくは１〜６の整数、最も好ましくは４または６であり；
ｐは、０であり；かつ
Ｒ６は、Ｈである。
本発明のもう一つの態様は、下記に規定する、上に定義される式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体を与える
式中、
Ｒ２は、メチル基であり；
Ｒ１とＲ３は、一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成し；
Ｒ４およびＲ５は、メチル基であり、かつ、ｎは１であり；
ｍは、１〜１０の整数であり、好ましくは１〜６の整数、最も好ましくは４または６であり；
ｐは、０または１であり；
Ｒ６は、Ｈまたはメチル基である。
本発明のもう一つの態様は、下記に規定する、上に定義される式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体を与える
式中、
Ｒ２は、メチル基であり；
Ｒ１とＲ３は、一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成し；
Ｒ４およびＲ５は、メチル基であり、かつ、ｎは１であり；
ｍは、１〜１０の整数であり、好ましくは１〜６の整数、最も好ましくは４または６であり；
ｐは、０あり；かつ
Ｒ６は、Ｈである。
本発明のもう一つの態様は、下記に規定する、上に定義される式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体を与える
式中、
Ｒ２は、メチル基であり；
Ｒ１とＲ３は、一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成し；
Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ５は、フェニル基、ｐ−フルオロフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｐ−イソプロピルフェニル基、ｐ−トリフルオロメチルフェニル基、ｐ−メチルフェニル基から選択され、かつ、ｎは２であり；
ｍは、１〜１０の整数であり、好ましくは１〜６の整数、最も好ましくは４または６であり；
ｐは、０または１であり；
Ｒ６は、Ｈまたはメチル基である。
本発明のもう一つの態様は、下記に規定する、上に定義される式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体を与える
式中、
Ｒ２は、メチル基であり；
Ｒ１とＲ３は、一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成し；
Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ５は、フェニル基、ｐ−フルオロフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｐ−イソプロピルフェニル基、ｐ−トリフルオロメチルフェニル基、ｐ−メチルフェニル基から選択され、かつ、ｎは２であり；
ｍは、１〜１０の整数であり、好ましくは１〜６の整数、最も好ましくは４または６であり；
ｐは、０であり；かつ
Ｒ６は、Ｈである。
本発明のもう一つの態様は、下記に規定する、上に定義される式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体を与える
式中、
Ｒ１は、メチル基であり；
Ｒ２は、メチル基であり；
Ｒ３は、メトキシ基であり；
Ｒ４およびＲ５は、メチル基であり、かつ、ｎは、１であり；
ｍは、１〜１０の整数であり、好ましくは１〜６の整数、最も好ましくは４または６であり；
ｐは、０または１であり；
Ｒ６は、Ｈまたはメチル基である。
本発明のもう一つの態様は、下記に規定する、上に定義される式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体を与える
式中、
Ｒ１は、メチル基であり；
Ｒ２は、メチル基であり；
Ｒ３は、メトキシ基であり；
Ｒ４およびＲ５は、メチル基であり、かつ、ｎは１であり；
ｍは、１〜１０の整数であり、好ましくは１〜６の整数、最も好ましくは４または６であり；
ｐは、０であり；かつ
Ｒ６は、Ｈである。
本発明のもう一つの態様は、下記に規定する、上に定義される式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体を与える
式中、
Ｒ１は、メチル基であり；
Ｒ２は、メチル基であり；
Ｒ３は、メトキシ基であり；
Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ５は、フェニル基、ｐ−フルオロフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｐ−イソプロピルフェニル基、ｐ−トリフルオロメチルフェニル基、ｐ−メチルフェニル基から選択され、かつ、ｎは２であり；
ｍは、１〜１０の整数であり、好ましくは１〜６の整数、最も好ましくは４または６であり；
ｐは、０または１であり；
Ｒ６は、Ｈまたはメチル基である。
本発明のもう一つの態様は、下記に規定する、上に定義される式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体を与える
式中、
Ｒ１は、メチル基であり；
Ｒ２は、メチル基であり；
Ｒ３は、メトキシ基であり；
Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ５は、フェニル基、ｐ−フルオロフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｐ−イソプロピルフェニル基、ｐ−トリフルオロメチルフェニル基、ｐ−メチルフェニル基から選択され、かつ、ｎは２であり；
ｍは、１〜１０の整数であり、好ましくは１〜６の整数、最も好ましくは４または６であり；
ｐは、０であり；かつ
Ｒ６は、Ｈである。
本発明のもう一つの態様は、下記に規定する、上に定義される式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体を与える
式中、
Ｒ１は、メトキシ基であり；
Ｒ２は、メチル基であり；
Ｒ３は、メチル基であり；
Ｒ４およびＲ５は、メチル基であり、かつ、ｎは１であり；
ｍは、１〜１０の整数であり、好ましくは１〜６の整数、最も好ましくは４または６であり；
ｐは、０または１であり；
Ｒ６は、Ｈまたはメチル基である。
本発明のもう一つの態様は、下記に規定する、上に定義される式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体を与える
式中、
Ｒ１は、メトキシ基であり；
Ｒ２は、メチル基であり；
Ｒ３は、メチル基であり；
Ｒ４およびＲ５は、メチル基であり、かつ、ｎは１であり；
ｍは、１〜１０の整数であり、好ましくは１〜６の整数、最も好ましくは４または６であり；
ｐは、０であり；かつ
Ｒ６は、Ｈである。
本発明のもう一つの態様は、下記に規定する、上に定義される式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体を与える
式中、
Ｒ１は、メトキシ基であり；
Ｒ２は、メチル基であり；
Ｒ３は、メチル基であり；
Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ５は、フェニル基、ｐ−フルオロフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｐ−イソプロピルフェニル基、ｐ−トリフルオロメチルフェニル基、ｐ−メチルフェニル基から選択され、かつ、ｎは２であり；
ｍは、１〜１０の整数であり、好ましくは１〜６の整数、最も好ましくは４または６であり；
ｐは、０または１であり；
Ｒ６は、Ｈまたはメチル基である。
本発明のもう一つの態様は、下記に規定する、上に定義される式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体を与える
式中、
Ｒ１は、メトキシ基であり；
Ｒ２は、メチル基であり；
Ｒ３は、メチル基であり；
Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ５は、フェニル基、ｐ−フルオロフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｐ−イソプロピルフェニル基、ｐ−トリフルオロメチルフェニル基、ｐ−メチルフェニル基から選択され、かつ、ｎは２であり；
ｍは、１〜１０の整数であり、好ましくは１〜６の整数、最も好ましくは４または６であり；
ｐは、０であり；かつ
Ｒ６は、Ｈである。
本発明のもう一つの態様は、下記の群から選択される、式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体を与える。
Figure 2016518363
Figure 2016518363
Figure 2016518363
Figure 2016518363
本発明のもう一つの態様は、高血圧性緑内障、正常眼圧緑内障、続発性緑内障、高眼圧症の治療用途の、式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
実施された試験は、式（Ｉ）の化合物は、フェルラ酸、コーヒー酸、またはエダラボン等の周知の抗酸化化合物の抗酸化活性と比較できる、抗酸化活性を示すことを証明した。
加えて、本発明の化合物は、ウサギにおける、過渡的高眼圧症のインビボモデルにおいて、食塩水誘導性のＩＯＰの上昇を有意に緩和させた。
その結果、その発生機序において、ＮＯの欠損のみならず、酸化ストレスも、重要な役割を果たしている、高眼圧症の防止および／または治療用途の医薬として、本発明の化合物を使用することができる。
本発明のもう一つの態様は、高血圧性緑内障、正常眼圧緑内障、続発性緑内障、高眼圧症の治療、および／または予防用途の、式（Ｉ）の化合物に関する。
本発明のもう一つの態様は、眼窩浮腫、手術後の合併症、眼球内の炎症、瞳孔ブロックあるいは、突発性の要因に起因している、高い眼圧の治療用途の、式（Ｉ）の化合物に関する。
さらには、本発明は、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、網膜静脈閉塞症、黄斑変性、炎症性網膜疾患、ブドウ膜炎の治療、および／または予防用途の、式（Ｉ）の化合物に関する。
本発明は、また、αアドレナリン作動薬、ベータ遮断薬、炭酸脱水酵素阻害剤、プロスタグランジン類縁体、非ステロイド系抗炎症薬、およびステロイド系抗炎症薬からなる群から選択される、一つまたはそれ以上の更なる活性成分と併用される、式（Ｉ）の一酸化窒素許与体を含む組成物に関する。
適合するαアドレナリン作動薬の一例は、ブリモニジン、アプラクロニジン、クロニジンである
適合するベータ遮断薬の一例は、チモロール、カルテオロール、ベタキソロール、レボブノロールである
適合する炭酸脱水酵素阻害剤の一例は、ドルゾラミド、アセタゾラミド、ブリンゾラミド、ドルゾラミド、ジクロルフェナミド、メタゾラミドである
適合するプロスタグランジン類縁体の一例は、ビマトプロスト、ラタノプロスト、トラボプロスト、ウノプロストン、ならびに、タフルプロストである
適合する非ステロイド系抗炎症薬の一例は、ブロムフェナク、フルルビプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェンである
適合するステロイド系抗炎症薬の一例は、デクサメタゾン、フルオシノロン アセトニド、トリアムシノロン アセトニド、ブデソニド、プレドニゾロンである
本発明のもう一つの態様は、高血圧性緑内障、正常眼圧緑内障、続発性緑内障、高眼圧症の治療、および／また予防用途の、上述の組成物である。
本発明のもう一つの態様は、続発性緑内障、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、網膜静脈閉塞症、黄斑変性、炎症性網膜疾患、ブドウ膜炎の治療、および／または予防用途の、上述の組成物である。
本発明のもう一つの態様は、眼窩浮腫、手術後の合併症、眼球内の炎症、瞳孔ブロックあるいは、突発性の要因に起因している、高い眼圧の治療用途の、上述の組成物である。
本発明のもう一つの態様は、少なくとも、式（Ｉ）の一酸化窒素許与体、ならびに、少なくとも、眼科用に許容される成分および／または眼科用に許容される媒体を含む、局所投与、眼球周囲への投与、あるいは、眼球内への投与用途の、医薬製剤を提供する。
本発明のもう一つの態様は、少なくとも、式（Ｉ）の一酸化窒素許与体と、αアドレナリン作動薬、ベータ遮断薬、炭酸脱水酵素阻害剤、プロスタグランジン類縁体、非ステロイド系抗炎症薬、およびステロイド系抗炎症薬からなる群から選択される、一つまたはそれ以上の更なる活性成分、ならびに、少なくとも、眼科用に許容される成分および／または眼科用に許容される媒体を含む、局所投与、眼球周囲への投与、あるいは、眼球内への投与用途の、医薬製剤を提供する。
本発明の化合物および組成物の好ましい投与経路は、局所的または硝子体中である。本発明の化合物および組成物は、局所用の、溶液、縣濁液またはエマルション（分散液）として投与することができる。
本発明において使用される化合物は、また、眼球周囲への投与経路で投与することができ、そして、眼球周囲への投与用の溶液または縣濁液に製剤することができる。眼球周囲への投与に有用な製剤は、一般に、眼球周囲への注入製剤、または外科的な潅注溶液である。眼球周囲への投与とは、眼窩内および眼球を取り巻く組織または隙間への投与等、目の近傍の組織への投与をさす。眼球周囲への投与は、注入、挿入またはその他の配置手段によって行うことができる。
本発明の化合物および組成物は、眼球内投与用の溶液または縣濁液に製剤することができる。眼球内投与に有用な組成物は、一般に、眼球内への注入製剤、または外科的な潅注溶液である。
「眼科用に許容される」成分とは、所望の濃度と、所望の使用時間の間に、なんらの有意な眼球の損傷あるいは眼球の不快感を引き起こすことのない成分をさす。可溶化剤および安定化剤は、非反応性である必要がある。「眼科用に許容される媒体」とは、患者への投与に適しており、該化合物に対して非反応性である、いずれの物質または物質の組み合わせをさす。
本発明の一酸化窒素許与体は、一般に、ここで想定される、局所投与、眼球周囲へ投与、または眼球内への投与用製剤中に、約０．００１〜約１０．０％ｗ／ｖの含有量で含有することができる。好ましい濃度は、約０．１〜約５．０％ｗ／ｖの範囲に及ぶことができる。
一般的な合成法
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、ｍならびにｐは、上に定義された通りで、Ｒ４とＲ５は、メチル基であり、ｎは１である、式（Ｉ）の化合物は、
機構１に図示するように、−８０℃〜６０℃の範囲の温度において、また、ＴＨＦ、ＤＭＦまたはＣＨ２Ｃｌ２等の、非プロトン性／非極性溶媒中、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ等のカップリング試薬、ならびに、触媒量のＤＭＡＰまたはＳｃ（ＯＴｆ）３の存在下、式中、Ｒ６、ｍならびにｐは、上に定義された通りである、式（ＶＩ）の化合物を、化合物（Ｖａ）に反応させること；あるいは、
機構１に図示するように、−８０℃〜６０℃の範囲の温度において、また、ＴＨＦ、ＤＭＦまたはＣＨ２Ｃｌ２等の、非プロトン性／非極性溶媒中、ＤＭＡＰ、ビリジンまたはトリエチルアミン、あるいは、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３等の塩基の存在下、式中、Ｘａは、Ｎ３、Ｆ，Ｃｌ、Ｂｒ、ならびに、式（Ｘａａ）または（Ｘｂｂ）で示される基から選択される活性化基、好ましくは、Ｃｌまたは式（Ｘａａ）の基である、化合物（Ｖｂ）に、式（ＶＩ）の化合物を反応させることで、調製することができる。
Figure 2016518363
Figure 2016518363
式（Ｖｂ）の化合物は、対応する式（Ｖａ）の化合物から、常法により調製することができる。通常、式（Ｖａ）の化合物は、Carpino et al., J. Org. Chem., 1989, 54, 3303-3310に記載される手法に従って、機構２に図示するように調製することができる。
Figure 2016518363
Carpino et al., J. Org. Chem., 1989, 54, 3303-3310の文献に記載されるように、一般式（ＩＩＩ）のハイドロキノンに、メタンスルホン酸と、３−メチル−２−ブテン酸 メチルを反応させて、ラクトン（ＩＶ）を取得する。
Borchardt et al., J. Am. Chem. Soc., 1972, 94, 9175 ならびに Carpino et al., J. Org. Chem., 1989, 54, 3303-3310に記載される条件に従って、化合物（ＩＶ）に、直前に結晶化させたＮＢＳあるいはＰＤＣ等の酸化剤を反応させることで、式（Ｖａ）の化合物が調製される。
式（ＩＩＩ）の化合物は、市販されており、または、例えばメタノール中、ＮａＢＨ４等の還元試薬を用いて、対応する式（ＩＩ）のキノンの還元により、調製することができる（機構３）。
式（ＩＩ）のキノンは、市販されており、または前記文献に記載される手法で調製することができる。
Figure 2016518363
式中、ｍ、ｐおよびＲ６は、上に定義された通りである、式（ＶＩ）の化合物は、前記文献中に開示されており、また、式中、ＰＧは、適するヒドロキシル基への保護基、好ましくは安息香酸エステル等のエステルであり、ｍ、ｐおよびＲ６は、上に定義された通りである、対応する式(ＶＩＩａ)のアルコールから出発して、
−５０℃〜２０℃の範囲の温度において、硝酸と無水酢酸を反応させる、あるいは、
−８０℃〜６５℃の範囲の温度で、ＤＭＦ、ＴＨＦあるいはＣＨ２Ｃｌ２等の、非プロトン性／非極性溶媒中、ピリジン、ルチジン、２，６−ジｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン等の塩基の存在下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物／硝酸テトラアルキルアンモニウム塩を反応させ、
引き続き、既知の手法（例えば、T.W. Greene, P.G.M. Wuts "Protective groups in organic Synthesis", 4th edition, J. Wiley & Sons, New York, 2006を参照）で、前記保護基の脱保護を行うことで、合成することができる。
Figure 2016518363
あるいは、アルコール(ＶＩＩａ)のヒドロキシル基を、初めに、対応するメシル基、トシル基、トリフラート基に変換し、そして、例えば、硝酸テトラアルキルアンモニウムや硝酸ナトリウム等の既知の手段を用いて、硝酸エステル化し、引き続き、当該分野で周知の手法により、前記保護基の脱保護を行う。
あるいは、式中、ｍおよびＲ６は、上に定義された通りであり、ｐは０である、式（ＶＩ）の化合物は、式中、Ｑは、ＨまたはＰＧ（なお、ＰＧは、先に定義されている）であり、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ等のハロゲン原子である、対応するハロゲン誘導体（ＶＩＩｂ）に、前記文献に開示されるように、アセトニトリル中において、硝酸エステル化剤、例えば硝酸銀を反応させ、存在する場合、当該分野で周知の手法により、保護基Ｑの脱保護を行うことで、合成することができる。
Figure 2016518363
式中、ｍは、先に定義されており、ｐは、１であり、かつ、Ｒ６は、ＨまたはＣＨ３である、式(ＶＩＩａ)の化合物は、対応する式（ＶＩＩＩｂ）のアルケニルアルコールに、−２０℃〜３０℃の範囲の温度で、場合によっては、メタンスルホンアミド等の活性化剤の存在下、ｔＢｕＯＨ、Ｈ２Ｏ等の、プロトン性溶媒／非プロトン溶媒の１：１混合液中において、ＡＤｍｉｘαまたはＡＤｍｉｘβ、あるいはＫＭｎＯ４、ＯｓＯ４等のジヒドロキシル化試薬を反応させ、場合によっては、ジオール（ＶＩＩａ）のキラル分離をおこなうことで、合成することができる。
Figure 2016518363
周知の方法（例えば、T.W. Greene, P. G. M. Wuts "Protective groups in organic Synthesis", 4th edition, J. Wiley & Sons, New York, 2006を参照）によって、既に定義している、適するＰＧ基で、自由なヒドロキシル基に保護基を導入すすることで、化合物（ＶＩＩＩａ）から、式（ＶＩＩＩｂ）の化合物を調製する。
化合物(ＶＩＩＩａ)は、市販されており、また、既知の化合物から、既知の手法を使用して、調製することができる。
あるいは、式中、ｍは先に定義されており、ｐは１であり、かつ、Ｒ６はＨである、式(ＶＩ)の化合物は、文献に記載されるように（Cena, C. et al in Bioorganic & Medicinal Chemistry 2008, 16, 5199-5206を参照）、アセトニトリル中で、Ｉ２とＡｇＮＯ３を、化合物（ＶＩＩＩｂ）に反応させることで調製できる。
あるいは、式中、ｍは先に定義されており、ｐは１であり、かつ、Ｒ６はＣＨ３である、式(ＶＩ)の化合物は、機構４に図示するように、下記の工程に従って、化合物(ＶＩＩａ)から取得することができる。
Figure 2016518363
１）化合物（ＶＩＩａ）の第一級ヒドロキシル基に保護基を導入する；
２）第二級ヒドロキシル基に保護基を導入し、式中、ＰＧ１はトリチル基であり、ＰＧ２は、ＴＢＤＰＳ，ＴＢＤＭＳまたはＴＩＰＳである、式（Ｘ）の化合物を取得する；
３）保護基ＰＧ１を脱保護し、既知の方法で、化合物（ＸＩ）をアルデヒドに酸化することで、化合物(ＸＩＩ)を取得する；
４）−８０℃〜６５℃の範囲の温度で、トルエン、ＴＨＦまたはＥｔ２Ｏ等の、非プロトン性／非極性溶媒中において、アキラル性触媒、あるいは、（１Ｓ、２Ｒ）−（−）−（ジブチルアミノ）−１−フェニル−１−プロパノール、または（１Ｒ、２Ｓ）−（＋）−（ジブチルアミノ）−１−フェニル−１−プロパノール等の、キラル性アミノサルコール触媒の存在下、
式中、Ｄは、Ｚｎ，ＭｇまたはＣｕ、好ましくはＺｎであり；
Ｚは、Ｒまたはハロゲン、好ましくはＣｌである化合物(ＸＩＩＩ)
Figure 2016518363
を、化合物（ＸＩＩ）に反応させる；
５）当該分野において周知の手法で、保護基ＰＧ２の脱保護を行うことで、化合物（ＶＩ）を得る。
式中、Ｒ４はＨであり、Ｒ５は、フェニル基、ｐ−フルオロフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｐ−イソプロピルフェニル基、ｐ−トリフルオロメチルフェニル基、ｐ−メチルフェニル基、から選択され、ｎは２であり、かつ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、ｍならびにｐは上に定義された通りである、式（Ｉ）の化合物は、
機構５に図示するように、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ等のカップリング試薬、ならびに、触媒量のＳｃ（ＯＴｆ）３またはＤＭＡＰの存在下、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、上に定義された通りであり、Ｒ８は、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３Ｏ−、（ＣＨ３）２ＣＨ−、ＣＦ３−、あるいは、ＣＨ３−である、式（ＸＶＩＩＩａ）の化合物に、化合物（ＶＩ）を反応させること；あるいは、
機構５に図示するように、−８０℃〜６０℃の範囲の温度において、また、ＴＨＦ、ＤＭＦ、またはＣＨ２Ｃｌ２等の、非プロトン性／非極性溶媒中、ＤＭＡＰ、ビリジンまたはトリエチルアミン、あるいは、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３等の塩基の存在下、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ８は、上に定義された通りである、式（ＸＶＩＩＩｂ）の化合物に、式（ＶＩ）の化合物を反応させることで、調製することができる。
Figure 2016518363
式（ＸＶＩＩＩｂ）の化合物は、対応する式（ＸＶＩＩＩａ）の化合物から出発し、既知の手法を用いて、取得することができる。
機構６に図示するように、Jurd and Wong, Aust.J.Chem. 1980, 33, 137に開示される手順に従って、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ８、Ｘａは、上に定義された通りである、式（ＸＶＩＩ）のカルボン酸の酸化により、式（ＸＶＩＩＩａ）の化合物を得ることができる。
式（ＸＶＩＩ）のカルボン酸は、ハイドロキノン（ＩＩＩ）と市販されているγ−ラクトン（ＸＶＩ）との間の酸触媒カップリング反応により、調製することができる。
Figure 2016518363
（実施例１）
３−メチル−３−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタン酸 ４−（ニトロオキシ）ブチル （化合物１）の合成
Figure 2016518363
ステップ１：６−ヒドロキシ−４，４，５，７，８−ペンタメチルクロマン−２−オンの合成
Figure 2016518363
Carpino et al., J. Org. Chem., 1989, 54, 3303-3310に記載される手順と同様の合成手順を使用した
メタンスルホン酸（２０ｍＬ）を７０℃に加熱した。同時に、２，３，５−トリメチルベンゼン−１，４−ジオール（２．０ｇ、１３．１４ｍｍｏｌ）と、３−メチル−２−ブテン酸 メチル（１．９４ｍＬ，１３．１４ｍｍｏｌ、１当量）を手早く添加し、該反応液を該温度で２時間加熱した。その後、水中に反応液を注ぎ込み、そして、冷却した後、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。纏めた有機層を、水、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、水、および食塩水で順次洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４上で）乾燥し、濾過し、そして、溶媒を留去した。残渣を、ｎ−ヘキサン中に３０％ＣＨＣｌ３を含む溶媒から、再結晶させることで、淡灰色固形物として、題記化合物が得られた（１．８６ｇ、収率：６０％）。
融点：１８５℃。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ：4.63(s,1H), 2.54(s,2H), 2.36(s,3H), 2.22(s,3H), 2.18(s,3H), 1.45(s,6H)。
ステップ２：３−メチル−３−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエン−１−イル）ブタン酸 （中間体２）の合成
Figure 2016518363
Borchardt et al., J. Am. Chem. Soc., 1972, 94, 9175に記載される条件に従って、反応を実施した
１０％アセトニトリル水溶液（１００ｍＬ）中の６−ヒドロキシ−４，４，５，７，８−ペンタメチルクロマン−２−オン（２．０ｇ、０．８５３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、直前に再結晶したＮＢＳ（１．６ｇ、０．８５３ｍｍｏｌ、１当量）のアセト二トリル（２０ｍＬ）溶液を加えた。該反応液を１時間攪拌し、そして、水（１００ｍＬ）で希釈した後、Ｅｔ２Ｏ（３×１００ｍＬ）で抽出した。纏めた有機層を、水、食塩水で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４上で）乾燥し、濾過し、そして、溶媒を留去した。残渣を、Ｅｔ２Ｏ／ｎ−ヘキサンから、再結晶させることで、黄色固形物として、題記化合物が得られた（１．６４ｇ、収率：７７％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 11.08-8.78(m,1H), 3.02(s,2H), 2.14(s,3H), 1.95 (s,3H), 1.93(s,3H), 1.44(s,6H)。
ステップ３：４−ニトロ安息香酸 ４−ヒドロキシブチルの合成
Figure 2016518363
１，４−ブタンジオール（３．０ｇ、３３．２９ｍｍｏｌ、１．１当量）と４−ニトロベンゾイルクロリド（５．５６ｇ、２９．９６ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却したＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中の攪拌溶液に、トリエチルアミン（４．６ｍＬ、３３．３ｍｍｏｌ、１．１当量）を滴下混合し、該反応液を６時間激しく攪拌した。該反応液を、水で希釈し、有機層を分取し、０．１ＭのＨＣｌ、水、および食塩水で洗浄した。該有機層を、（Ｎａ２ＳＯ４上で）乾燥し、濾過し、そして、溶媒を留去した。冷却したＥｔ２Ｏ中で、残渣を粉砕し、そして、固形物を濾別した。濾液から、溶媒を留去することで、静置すると固化を起こす、粘性油状物として、題記化合物が得られた（２．８６ｇ、収率：４０％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 8.30(d, J=8.8, 2H), 8.22(d, J=8.8, 2H), 4.44(t, J=6.5, 2H), 3.76(t, J=6.3, 2H), 1.93(dt, J=14.4, 6.7, 2H), 1.75(dt, J=13.2, 6.4, 2H)。
ステップ４：４−ニトロ安息香酸 ４−（ニトロオキシ）ブチルの合成
Figure 2016518363
０℃に冷却した無水酢酸（２０ｍＬ）中に、濃硝酸（１．９ｍＬ、４５。１５ｍｍｏｌ、３当量）を、滴下混合した。そして、固化した４−ニトロ安息香酸 ４−ヒドロキシブチルを加え、そして、該反応液を該温度で３０分間攪拌し、そして、氷上に注ぎ込んだ。融解した後、水性液体から、有機油状物を分取し、そして、ＥｔＯＡｃにより希釈した。該有機層を、ＮａＨＣＯ３水溶液（２×３０ｍＬ）、水、および食塩水で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４上で）乾燥し、濾過し、そして、溶媒を留去した。残渣を、フラッシュ・クロマトグラフィー法（Ｂｉｏｔａｇｅ 社製Ｓｙｓｔｅｍ、ＳＮＡＰカートリッジ シリカ １００ｇ、溶出液：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル ８５/１５ → ｎ−ヘキサン／酢酸エチル ７５/２５、８カラム容の間に）により精製することで、黄色油状物として、題記化合物が得られた（３．７３ｇ、収率：８７％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 8.34-8.29(m,2H), 8.24-8.19(m,2H), 4.56(t, J=5.9, 2H), 4.44(t, J=6.0, 2H), 1.99-1.90(m,4H)。
ステップ５：硝酸 ４−ヒドロキシブチルの合成
Figure 2016518363
０℃に冷却した、ＴＨＦ／ＥｔＯＨの３／１混合溶媒（４０ｍＬ）中の４−ニトロ安息香酸 ４−（ニトロオキシ）ブチル（２．１３ｇ、７．４９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、１ＭのＮａＯＨ水溶液（７．５ｍＬ、１当量）を添加した。該反応液を、該温度で３時間攪拌し、その後、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機層を分取し、水および食塩水で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４上で）乾燥し、濾過し、そして、溶媒を留去した。残渣を、フラッシュ・クロマトグラフィー法（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｓｙｓｔｅｍ社製 ＳＮＡＰカートリッジ シリカ １００ｇ、溶出液：ｎ−ヘキサン/酢酸エチル ８５/１５ → ｎ−ヘキサン/酢酸エチル ７５/２５、８カラム容の間に）により精製することで、無色の油状物として、題記化合物が得られた（０．４８ｇ、収率：４９％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 4.52(t, J=6.5, 2H), 3.72(t, J=6.2, 2H), 1.87(dt, J=14.2, 6.5, 2H), 1.75-1.63(m,1H)。
ステップ６：３−メチル−３−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタン酸 ４−（ニトロオキシ）ブチル （化合物１）の合成
０℃に冷却した乾燥ＣＨ２Ｃｌ２中の、（ステップ５で調製した）硝酸 ４−ヒドロキシブチル（２．０ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）と（ステップ２で調製した）３−メチル−３−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエン−１−イル）ブタン酸（３．７０ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＥＤＣ（３．１２ｇ。１６．２８ｍｍｏｌ、１．１当量）および触媒量のＤＭＡＰ（０．０５ｇ）を添加した。該反応液を、該温度で５時間攪拌し、その後、水、１ＭのＨＣｌ水溶液、水ならびに食塩水で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４上で）乾燥し、濾過し、そして、溶媒を留去した。残渣を、フラッシュ・クロマトグラフィー法（Ｂｉｏｔａｇｅ社製 Ｓｙｓｔｅｍ、２ＳＮＡＰカートリッジ シリカ ３４０ｇ、溶出液：ｎ−ヘキサン/酢酸エチル ８５/１５ → ｎ−ヘキサン/酢酸エチル ７０/３０、８カラム容の間に）により精製することで、黄色油状物として、題記化合物が得られた（５．０２ｇ、収率：９２％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 4.45(t, J=6.2, 2H), 4.01(t, J=6.1, 2H), 2.98 (s,2H), 2.14(s,3H), 1.94(s,6H), 1.82-1.62(m,4H), 1.42(s,6H)。
実施例２
３−メチル−３−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタン酸 ６−（ニトロオキシ）ヘキシル （化合物２）の合成
Figure 2016518363
ステップ１：６−ニトロオキシ−ヘキサン−１−オールの合成
Figure 2016518363
６−ブロモヘキサン−１−オール（２．２ｍＬ、１６．６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）溶液に、硝酸銀（５．９５ｇ、３５ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。該反応液を、室温で、３日間攪拌した。食塩水の溶液を添加することで反応を停止した。１５分間攪拌した後、溶液を濾過し、酢酸エチルで抽出し、Ｈ２Ｏ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして、溶媒を留去した。残渣を、フラッシュ・クロマトグラフィー法（Ｂｉｏｔａｇｅ社製 Ｓｙｓｔｅｍ、ＳＮＡＰカートリッジ シリカ １００ｇ、溶出液：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル ８０／２０ → ｎ−ヘキサン／酢酸エチル ５０／５０、１２カラム容の間に）により精製することで、無色の油状物として、題記化合物が得られた（２．３４ｇ、収率：８６％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 4.47(t, J=6.6 Hz, 2H), 3.68 (t, J=6.1 Hz, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.48 (m, 4H), 1.27 (s, 1H)。
ステップ２：３−メチル−３−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタン酸 ６−（ニトロオキシ）ヘキシル の合成
０℃に冷却した乾燥ＣＨ２Ｃｌ２中の、硝酸 ６−ヒドロキシヘキシル（１６４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）と（実施例１、ステップ２で調製した）３−メチル−３−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエン−１−イル）ブタン酸（２５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＥＤＣ（２０２ｍｇ。１．１ｍｍｏｌ、１．１当量）および触媒量のＤＭＡＰ（０．０２ｇ）を添加した。該反応液を、１６時間攪拌しつつ、０℃から室温まで戻した。該反応液を、水、１ＭのＨＣｌ水溶液、水ならびに食塩水で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４上で）乾燥し、濾過し、そして、溶媒を留去した。残渣を、フラッシュ・クロマトグラフィー法（Ｂｉｏｔａｇｅ社製 Ｓｙｓｔｅｍ、 ＳＮＡＰカートリッジ シリカ １００ｇ、溶出液：ｎ−ヘキサン/酢酸エチル ８５/１５ → ｎ−ヘキサン/酢酸エチル ７０/３０、８カラム容の間に）により精製することで、黄色油状物として、題記化合物が得られた（２８６ｍｇ、収率：７２％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 4.44(t, J =6.6, 2H), 3.97(t, J=6.6, 2H), 2.97(s, 2H), 2.12(s, 3H), 1.94(d, J=10.4, 6H), 1.77-1.65(m, 2H), 1.63-1.50 (m,2H), 1.47-1.41 (m,6H), 1.41-1.30 (m, 4H)。
実施例３
４−フェニル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタン酸 ６−（ニトロオキシ）ヘキシル （化合物３）の合成
Figure 2016518363
ステップ１：４−（２，５−ジヒドロキシ−３，４，６−トリメチルフェニル）−４−フェニルブタン酸の合成
Figure 2016518363
Mitsuru et al., J. Med. Chem. Soc., 1989, 32, 2214-2221に記載される条件に従って、反応を実施した
トルエン（７０ｍＬ）中の、トリメチルハイドロキノン（１．０ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）とγ−フェニル−γ−ブチロラクトン（１．１ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）の混合物に、６０℃において、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル複合体（０．２５ｍＬ，１．９９ｍｍｏｌ）を１０分間掛けて滴下混合した。該混合液をさらに２時間攪拌し、その後、減圧下、溶媒を留去した。残渣を、フラッシュ・クロマトグラフィー法（Ｂｉｏｔａｇｅ社製 Ｓｙｓｔｅｍ、 ＳＮＡＰカートリッジ シリカ １００ｇ、溶出液：ｎ−ヘキサン中、ＥｔＯＡｃ ９％から６０％まで、１０カラム容の間に）により精製することで、橙色の固形物として、題記化合物が得られた（０．７４ｇ、収率：３６％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 7.39−7.07(m,5H), 4.72−4.25(m,3H), 2.74−2.25 (m,4H), 2.25(s,3H), 2.08(s,3H), 1.98(m,2H)。
ステップ２：４−フェニル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエン−１−イル）ブタン酸の合成
Figure 2016518363
４−（２，５−ジヒドロキシ−３，４，６−トリメチルフェニル）−４−フェニルブタン酸（０．７４ｇ；２．３３ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏの１：１混合溶媒中（５０ｍＬ）の溶液に、硝酸セリウムアンモニウム（３．３ｇ；５．８７ｍｍｏｌ）を添加した。該混合液を、室温で３時間攪拌し、その後Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）中に注ぎ込んだ。Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）を加えて二層を分離し、そして、有機層をＥｔ２Ｏ（２×２０ｍＬ）で抽出した。纏めた有機層は、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮することで、更なる精製を施すことなく、題記化合物５６０ｍｇが得られた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 7.40-7.0 (m,5H), 4.35(t, J=7.6, 1H), 2.77-2.25(m,4H), 2.15-2.03(m,3H), 1.97(m,6H)。
ステップ３：４−フェニル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタン酸 ６−（ニトロオキシ）ヘキシル の合成（化合物（３））
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の、４−フェニル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエン−１−イル）ブタン酸（０．２９ｇ；０．９２ｍｍｏｌ）と、（実施例２、ステップ１で調製した）６−ニトロオキシ−ヘキサン−１−オール（０．１７ｇ；０．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）（０．２９ｇ；１．３８ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ触媒を添加した。該溶液を、０℃で３０分間、さらに室温で４時何攪拌し、その後、ＮａＨ２ＰＯ４の５％溶液（５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）、食塩水で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を、フラッシュ・クロマトグラフィー法（Ｂｉｏｔａｇｅ 社製ＳＰ１装置、 ＳＮＡＰカートリッジ シリカ ５０ｇ、溶出液：Ｈｅｘ／ＥｉＯＡｃ ９：１、１０カラム容）により精製することで、題記化合物が得られた（０．３５ｇ、収率：８３％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 7.37-7.08(m,5H), 4.44(t,2H), 4.38-4.27 (m,1H), 4.06(t,2H), 2.68-2.52 (m,1H), 2.52-2.35 (m,1H), 2.35-2.26(m,2H), 2.07(s,3H), 1.97(m,6H), 1.80-1.66(m,2H), 1.66-1.52(m,2H), 1.50-1.29 (m,4H)。
実施例４
３−メチル−３−（３−メチル−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）ブタン酸 ４−（ニトロオキシ）ブチル （化合物４）の合成
Figure 2016518363
ステップ１：６−ヒドロキシ−４，４，５−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］クロメン−２−オンの合成
Figure 2016518363
メタンスルホン酸（３０ｍＬ）を７０℃に加熱した。同時に、２−メチルナフタレンー１，４−ジオール（４．７５ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）と３−メチル−２−ブテン酸 メチル（２．８５ｇ、２５．０ｍｍｏｌ、１当量）を、手早く加え、該反応液を該温度で２時間加熱した。その後、該反応液を、水中に注ぎ込み、冷却した後、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。纏えた有機層を、水、ＮａＨＣＯ３飽和溶液、水、ならびに食塩水で順次洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４上で）乾燥し、濾過後、溶媒を留去した。残渣を、フラッシュ・クロマトグラフィー法（Ｂｉｏｔａｇｅ社製 Ｓｙｓｔｅｍ、 ２ ＳＮＡＰカートリッジ シリカ １００ｇ、溶出液：ｎ−ヘキサン/酢酸エチル ９０/１０ → ｎ−ヘキサン/酢酸エチル ７０/３０、１０カラム容の間に）により精製することで、淡黄色の固形物として、題記化合物が得られた（２．２６ｇ、収率：３５％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 7.90(d, J=8.3, 2H), 7.45(d, J=8.0, 2H), 3.88-3.67(m,2H), 2.45(s,3H), 1.56(s,6H)。
ステップ２：３−メチル−３−（３−メチル−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）ブタン酸の合成
Figure 2016518363
１０％アセトニトリル水溶液（１００ｍＬ）中の６−ヒドロキシ−４，４，５−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｈ］クロメン−２−オン（１．２ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、直前に再結晶したＮＢＳ（０．８ｇ、４．４４ｍｍｏｌ、１当量）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液を加えた。該反応液を１時間攪拌し、そして、水（１００ｍＬ）で希釈した後、Ｅｔ２Ｏ（３×１００ｍＬ）で抽出した。纏めた有機層を、水、食塩水で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４上で）乾燥し、濾過し、そして、溶媒を留去した。残渣を、フラッシュ・クロマトグラフィー法（Ｂｉｏｔａｇｅ社製 Ｓｙｓｔｅｍ、ＳＮＡＰカートリッジ シリカ １００ｇ、溶出液：ｎ−ヘキサン/酢酸エチル ７０/３０ → ｎ−ヘキサン/酢酸エチル ５０/５０、８カラム容の間に）により精製することで、黄色の油状物として、題記化合物が得られた（０．８６ｇ、収率：６８％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 12.11(m,1H), 8.06-7.99(m,1H), 7.87-7.78(m,1H), 7.70-7.58(m,2H), 3.02(s,2H), 2.14(s,3H), 1.44(s,6H)。
ステップ３：３−メチル−３−（３−メチル−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）ブタン酸 ４−（ニトロオキシ）ブチルの合成（化合物４）
０℃に冷却した乾燥ＣＨ２Ｃｌ２中の、（実施例１、ステップ１，２および３で調製した）硝酸 ４−ヒドロキシブチル（１５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）と３−メチル−３−（３−メチル−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）ブタン酸（３０３ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、ＥＤＣ（２３４ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１．１当量）および触媒量のＤＭＡＰを添加した。該反応液を、０℃で、６時間攪拌し、その後、水、１ＭのＨＣｌ水溶液、水ならびに食塩水で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４上で）乾燥し、濾過し、そして、溶媒を留去した。残渣を、フラッシュ・クロマトグラフィー法（Ｂｉｏｔａｇｅ社製 Ｓｙｓｔｅｍ、 ＳＮＡＰカートリッジ シリカ １００ｇ、溶出液：ｎ−ヘキサン/酢酸エチル ８０/２０ → ｎ−ヘキサン/酢酸エチル ７０/３０、８カラム容の間に）により精製することで、黄色油状物として、題記化合物が得られた（２６８ｍｇ、収率：６２％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 8.02(dd, J=6.1, 2.9, 1H), 7.89-7.80 (m,1H), 7.70-7.58(m,2H), 4.36(t, J=6.3, 2H), 3.94(t, J=6.2, 2H), 3.10(s,2H), 2.32(s,3H), 1.67(dt, J=10.8, 6.1, 2H), 1.65-1.45(m,14H)。
実施例５
４−（４−フルオロフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタン酸 ６−（ニトロオキシ）ヘキシル （化合物５）の合成
Figure 2016518363
ステップ１：４−（２，５−ジヒドロキシ−３，４，６−トリメチルフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）ブタン酸の合成
Figure 2016518363
Mitsuru et al., J. Med. Chem. Soc., 1989, 32, 2214-2221に記載される条件に従って、反応を実施した
トルエン（１０ｍＬ）中の、トリメチルハイドロキノン（０．５ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）とγ−（４−フルオロフェニル）−γ−ブチロラクトン（０．５９ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）の混合物に、６０℃において、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル複合体（０．２１ｍＬ，１．６５ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下混合した。該混合液をさらに２時間攪拌し、その後、減圧下、溶媒を留去した。残渣を、フラッシュ・クロマトグラフィー法（Ｂｉｏｔａｇｅ社製 Ｓｙｓｔｅｍ、 ＳＮＡＰカートリッジ シリカ ５０ｇ、溶出液：ｎ−ヘキサン中、ＥｔＯＡｃ ９％から６０％まで、１０カラム容の間に）により精製することで、橙色の固形物として、題記化合物が得られた（０．４８ｇ、収率：４３％）。
ステップ２：４−（４−フルオロフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエン−１−イル）ブタン酸の合成
Figure 2016518363
４−（２，５−ジヒドロキシ−３，４，６−トリメチルフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）ブタン酸（０．４８ｇ；１．４４ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏの１：１混合溶媒中（４０ｍＬ）の溶液に、ヘキサニトラトセリウム(ＩＶ)酸アンモニウム（２．０４ｇ；３．６０ｍｍｏｌ）を添加した。該混合液を室温で３時間攪拌し、その後、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）中に注ぎ込んだ。Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）を加えて、二層を分離し、そして、有機層をＥｔ２Ｏ（２×２０ｍＬ）で抽出した。纏めた有機層は、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮することで、更なる精製を施すことなく、題記化合物４３０ｍｇが得られた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 7.32-7.19(m,3H), 6.97(m,2H), 4.29(t, J=7.6, 1H), 2.70-2.25(m,4H), 2.10(s,3H), 2.03-1.89(m,6H)。
ステップ３：４−（４−フルオロフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタン酸 ６−（ニトロオキシ）ヘキシル （化合物５）の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の、４−（４−フルオロフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエン−１−イル）ブタン酸（０．２２ｇ；０．６６ｍｍｏｌ）と、（実施例２、ステップ１で調製した）６−ニトロオキシ−ヘキサン−１−オール（０．１２ｇ；０．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）（０．１９ｇ；０．９８ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ触媒を添加した。該溶液を、０℃で３０分間、さらに、室温で４時間攪拌し、その後、ＮａＨ２ＰＯ４の５％溶液（５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）、食塩水で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を、フラッシュ・クロマトグラフィー法（Ｂｉｏｔａｇｅ 社製ＳＰ１装置、 ＳＮＡＰカートリッジ シリカ ５０ｇ、溶出液：Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ ９：１、１０カラム容）により精製することで、題記化合物が得られた（０．１８ｇ、収率：５８％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 7.36-7.17(m,3H), 7.05-6.88(m,2H), 4.44(t,2H), 4.28(t,1H), 4.06(t,2H), 2.67-2.33(m,2H), 2.33-2.22(m,2H), 2.11(s,3H), 2.00(s,3H), 1.95(s,3H), 1.80-1.55(m,4H), 1.49-1.30(m,4H)。
実施例６
４−フェニル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタン酸 ４−（ニトロオキシ）ブチル （化合物６）の合成
Figure 2016518363
ステップ１：４−ニトロ安息香酸 ４−クロロブチルの合成
Figure 2016518363
０℃に冷却したＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中の、４−クロロブタノール（１．０９ｇ；１０．０４ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（１．７ｍＬ；１２．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ニトロベンゾイルクロリド（２．２３ｇ、１２．０５ｍｍｏｌ）を、少しずつ混合した。該反応液を、室温で２時間攪拌し、その後、ＮａＨ２ＰＯ４水溶液（２５ｍＬ）、Ｈ２Ｏおよび食塩水で洗浄した。残渣を、フラッシュ・クロマトグラフィー法（Ｂｉｏｔａｇｅ 社製ＳＰ１装置、 ＳＮＡＰカートリッジ シリカ １００ｇ、溶出液：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９：１、１０カラム容）により精製することで、題記化合物が得られた（２．４８ｇ、収率：９６％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ：8.38-8.25(m,2H), 8.25-8.14(m,2H), 4.55-4.33 (m,2H), 3.73-3.53(m,2H), 2.13-1.85(m,4H)。
ステップ２：４−ニトロ安息香酸 ４−（ニトロオキシ）ブチルの合成
Figure 2016518363
４−ニトロ安息香酸 ４−クロロブチル（２．４８ｇ；９．６２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（４０ｍＬ）溶液に、ＮａＩ（５．７７ｇ、３８．３０ｍｍｏｌ）を添加した。該混合液を、マイクロ波装置内で（４０分間；１２０℃）加熱し、その後、塩を濾別し、減圧下、溶媒を留去した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、そして、溶液を、Ｎａ２Ｓ２Ｏ５ ５％水溶液（５０ｍＬ）、Ｈ２Ｏおよび食塩水で洗浄した。該有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を、ＣＨ３ＣＮ（４０ｍＬ）中に溶解し、その後、ＡｇＮＯ３（１．９７ｇ；１１．５４ｍｍｏｌ）を加えた。該混合液を、ＭＷ装置内で、１５分間、１２０℃に加熱し、その後、塩を濾別し、減圧下、溶媒を留去した。ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を加え、析出物を再び濾過により取り除き、そして、溶媒を留去した。この操作を３回繰り返し、その後、有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を、フラッシュ・クロマトグラフィー法（Ｂｉｏｔａｇｅ 社製ＳＰ１装置、 ＳＮＡＰカートリッジ シリカ １００ｇ、溶出液：ｎ−ヘキサン中、ＥｔＯＡｃ ５％から４０％まで、１０カラム容の間に）により精製することで、透明な油状物として、題記化合物が得られた（２．５０ｇ、収率：９３％）。
ステップ３：硝酸 ４−ヒドロキシブチルの合成
Figure 2016518363
０℃に冷却した、４−ニトロ安息香酸 ４−（ニトロオキシ）ブチル（２．５ｇ；８．７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液中に、２ＭのＮａＯＨ水溶液（８．７ｍＬ；１７．５３ｍｍｏｌ）を滴下混合した。該溶液を室温で４時間攪拌し、その後、ＮａＨＣＯ３飽和溶液（２０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出した。纏めた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を、フラッシュ・クロマトグラフィー法（Ｂｉｏｔａｇｅ 社製ＳＰ１装置、 ＳＮＡＰカートリッジ シリカ ５０ｇ、溶出液：ｎ−ヘキサン中、ＥｔＯＡｃ １０％から１００％まで、１０カラム容の間に）により精製することで、題記化合物が得られた（１．０ｇ、収率：８５％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 4.50(td, J=6.5, 2H), 3.70(t, J=6.2, 2H), 1.95-1.76(m,2H), 1.76-1.59(m,2H)。
ステップ４：４−フェニル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタン酸 ４−（ニトロオキシ）ブチル （化合物６）の合成
（実施例３、ステップ１、２で調製した）４−フェニル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエン−１−イル）ブタン酸（０．２７ｇ；０．８６ｍｍｏｌ）と硝酸 ４−ヒドロキシブチル（０．１５ｇ；０．８６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）溶液中に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）（０．２５ｇ；１．３０ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ触媒を添加した。該溶液を、０℃で３０分間、さらに室温で４時間攪拌し、その後、ＮａＨ２ＰＯ４の５％溶液（５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）、食塩水で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を、フラッシュ・クロマトグラフィー法（Ｂｉｏｔａｇｅ 社製ＳＰ１装置、 ＳＮＡＰカートリッジ シリカ ５０ｇ、溶出液：Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ ９：１、１０カラム容）により精製することで、橙色の油状物として、題記化合物が得られた（０．２３ｇ、収率：６２％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 7.38-7.11(m,5H), 4.47(m,2H), 4.34(t, J=7.7, 1H), 4.09(t, J=6.0, 2H), 2.73-2.52(m,1H), 2.52-2.23(m,3H), 2.07(s,3H), 1.97(m,6H), 1.89-1.65(m,4H)。
実施例７
４−（４−フルオロフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタン酸 ４−（ニトロオキシ）ブチル （化合物７）の合成
Figure 2016518363
（実施例５、ステップ１、２で調製した）４−（４−フルオロフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエン−１−イル）ブタン酸（０．１９ｇ；０．５７ｍｍｏｌ）と、（実施例６、ステップ１、２，３で調製した）硝酸 ４−ヒドロキシブチル（０．１０ｇ；０．５７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）溶液中に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）（０．１６ｇ；０．８６ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ触媒を添加した。該溶液を、０℃で３０分間、さらに室温で４時間攪拌し、その後、ＮａＨ２ＰＯ４の５％溶液（５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）、食塩水で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を、フラッシュ・クロマトグラフィー法（Ｂｉｏｔａｇｅ 社製ＳＰ１装置、 ＳＮＡＰカートリッジ シリカ ５０ｇ、溶出液：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９：１、１０カラム容）により精製することで、橙色の油状物として、題記化合物が得られた（０．１５ｇ、収率：５９％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 7.35-7.15(m,2H), 7.06-6.87(m,2H), 4.47(m,2H), 4.28(t, J=7.7, 1H), 4.09(t, J=6.0, 2H), 2.68-2.22(m,4H), 2.08(s,3H), 1.97(m,6H), 1.86-1.65(m,4H)。
実施例８
３−メチル−３−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタン酸 （５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘプチル （化合物８の（５Ｓ，６Ｒ）−異性体）の合成
Figure 2016518363
ステップ１：４−ニトロ安息香酸 ５−ヘキセニルの合成
Figure 2016518363
０℃で、５−ヘキセン−１−オール（１９．４ｍＬ；１６１．５４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５１３ｍＬ）溶液に、ｐ−ニトロベンゾイルクロリド（３５．９７ｇ、１９３．８５ｍｍｏｌ）を添加し、引き続き、トリエチルアミン（２７．０ｍＬ、１９３．８５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）溶液を滴下した。該混合液を周囲温度で２１時間攪拌し、その後、水、１ＭのＨＣｌ水溶液、食塩水で洗浄した。有機層を、（Ｎａ２ＳＯ４上で）乾燥し、溶媒を、減圧下除去した。残渣を、フラッシュ・クロマトグラフィー法（Ｂｉｏｔａｇｅ 社製Ｓｙｓｔｅｍ、２ ＳＮＡＰカートリッジ シリカ ３４０ｇ、溶出液：ｎ−ヘキサン/酢酸エチル ９０/１０ → ｎ−ヘキサン/酢酸エチル ５０/５０、１２カラム容の間に）により精製することで、黄色油状物として、題記化合物が得られた（４０．００ｇ、収率：９９％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 8.30(dt, J= 9.0, 3.0 Hz, 2H), 8.22(dt, J =9.0, 3.0 Hz, 2H), 5.83(1H, ddt, J=16.9, 10.2, 6.7 Hz), 4.95-5.11 (2H,m), 4.39(2H, t, J=6.6 Hz), 2.15(2H,m), 1.84(2H,m), 1.50-1.66(2H,m)。
ステップ２：４−ニトロ安息香酸 （５Ｓ）−５、６−ジヒドロキシヘキシルの合成
Figure 2016518363
激しく攪拌した、市販の「ＡＤ ｍｉｘ α」（１１２．５ｇ）の１：１水／ｔ−ブタノール（８２２ｍＬ）溶液中に、０℃で、４−ニトロ安息香酸 ５−ヘキセニル（２０．００ｇ、８０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。該混合液を、４℃（低温室）で、２１時間、激しく攪拌した。該混合液を０℃に冷却し、酢酸エチル（４５０ｍＬ）を加え、引き続き、ピロ亜硫酸ナトリウム（３３．１ｇ）を少しずつゆっくりと添加した。該混合液を、０℃で３０分間、さらに室温で４時間攪拌した。有機相を分取し、そして、水相は酢酸エチルで抽出した。纏めた有機抽出物を、食塩水で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４上で）乾燥し、溶媒を、減圧下除去した。シリカ・ゲルの短路長パッド上での濾別、酢酸エチルによる溶出による精製によって、灰白色の固形物として、題記化合物が得られた（２１．９０ｇ、収率：９６％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 8.30(dt, J=9.0, 2.0 Hz, 2H), 8.21(dt, J=9.0, 2.0 Hz, 2H), 4.39(t, J=6.6 Hz, 2H), 3.80-3.62(2H,m), 3.47(1H,m), 2.59(bs,1H), 2.42(bs,1H), 1.90-1.75(2H,m), 1.73-1.45(4H,m)。
ステップ３：４−ニトロ安息香酸 （５Ｓ）−６−トリフェニルメトキシ−５−ヒドロキシヘキシルの合成
Figure 2016518363
４−ニトロ安息香酸 （５Ｓ）−５、６−ジヒドロキシヘキシル（１３．４６ｇ、４７．５３ｍｍｏｌ）の無水 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２３ｍＬ）溶液に、Ｎ２気流下で、トリフェニルクロロメタン（１４．５７ｇ、５２．２８ｍｍｏｌ）を添加し、引き続き、トリエチルアミン（７．２９ｍＬ、５２．２８ｍｍｏｌ）ならびに４−ジメチルアミノピリジン（５８１ｍｇ、４．７５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、周囲温度で２３時間攪拌した。該混合液を水中に注ぎ入れ、そしてジエチルエーテル（×３）で抽出した。纏めた有機抽出物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液および水で洗浄し、その後、（Ｎａ２ＳＯ４上で）乾燥し、溶媒を、減圧下除去した。フラッシュ・クロマトグラフィー法で、２０％酢酸エチル／ヘキサン→５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出して精製することで、淡黄色の油状物として、題記化合物が得られた（２０．９０ｇ、収率：８４％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 8.28(d, J=8.8 Hz, 2H), 8.20(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.49-7.42 (m, 6H), 7.36-7.23 (m, 9H), 4.36(t, J=6.5 Hz, 2H), 3.82 (dp, J=10.9, 3.1 Hz, 1H), 3.21(dd, J=9.3, 3.3 Hz, 1H), 3.07(dd, J=9.2, 7.7 Hz, 1H), 2.36(d, J=2.9 Hz, 1H), 1.86-1.72(m,2H), 1.56-1.38(m,4H)。
ステップ４：４−ニトロ安息香酸 （５Ｓ）−６−トリフェニルメチルオキシ−５−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシヘキシルの合成
Figure 2016518363
４−ニトロ安息香酸 （５Ｓ）−６−トリフェニルメチルオキシ−５−ヒドロキシヘキシル（７．１０ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ）の無水 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６５ｍＬ）溶液に、Ｎ２気流下で、イミダゾール（１．８４ｇ、２７．０２ｍｍｏｌ）を添加し、さらに、０℃に冷却したｔｅｒｔ−ブチルジフェニルクロロシラン（７．０３ｍＬ、２７．０２ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、そして、該溶液を、０℃で１０分間、その後周囲温度で１５時間攪拌した。該混合液を水中に注ぎ込み、そして、ジエチルエーテルで抽出した。纏めた有機層を、（Ｎａ２ＳＯ４上で）乾燥し、溶媒を、減圧下除去した。フラッシュ・クロマトグラフィー法で、５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出して精製することで、灰白色の泡状物として、題記化合物が得られた（５．２９ｇ、収率：５１％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 8.28-8.20(m,2H), 8.19-8.09(m,2H), 7.67-7.53(m 4H), 7.48-7.11(m,21H), 4.22(t, J =6.4 Hz, 2H), 3.97-3.87(m,1H), 3.15(dd, J=9.3, 4.8 Hz, 1H), 3.03(dd, J=9.2, 6.4 Hz, 1H), 1.78-1.44(m,4H), 1.27(m,2H), 1.02(s,9H)。
ステップ５：４−ニトロ安息香酸 （５Ｓ）−５−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルオキシ−６−ヒドロキシヘキシルの合成
Figure 2016518363
４−ニトロ安息香酸 （５Ｓ）−６−トリフェニルメチルオキシ−５−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシヘキシル（４．０６ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に、メタノール（１５７ｍＬ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２０２ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を添加した。該溶液を、周囲温度で１７時間攪拌した。溶媒を減圧下除去し、そして、残渣を酢酸エチル中に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水、そして食塩水で洗浄した。該有機層を、（Ｎａ２ＳＯ４上で）乾燥し、溶媒を、減圧下除去した。フラッシュ・クロマトグラフィー法（Ｂｉｏｔａｇｅ 社製Ｓｙｓｔｅｍ、ＳＮＡＰカートリッジ シリカ ３４０ｇ、溶出液：ｎ−ヘキサン/酢酸エチル ９０/１０ → ｎ−ヘキサン/酢酸エチル ７０/３０、１２カラム容の間に）により精製することで、淡黄色油状物として、題記化合物が得られた（１．３３ｇ、収率：４８％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.32-8.26(m,2H), 8.20-8.15(m,2H), 7.73-7.66(m,5H), 7.48-7.35(m,5H), 4.25(t, J=6.5 Hz, 2H), 3.83(dt, J=10.3, 5.3 Hz, 1H), 3.52 (ddd, J=11.4, 5.9, 3.7 Hz, 1H), 3.58(ddd, J=11.4, 4.8, 3.1 Hz, 1H), 1.79 (bs,1H), 1.70-1.46(m,4H), 1.36(dd, J=15.0, 7.4 Hz, 2H), 1.09(s,9H)。
ステップ６：４−ニトロ安息香酸 （５Ｓ）−５−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−６−オキソヘキシルの合成
Figure 2016518363
４−ニトロ安息香酸 （５Ｓ）−５−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルオキシ−６−ヒドロキシヘキシル（９．２９ｇ、１７．８１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４４．５ｍＬ）０．４Ｍ溶液に、シリカに担持した、ＴＥＭＰＯ（３０７ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）を、引き続き、ＫＢｒの０．５Ｍ水溶液（３．５３ｍＬ）を添加した。該混合液を０℃に冷却し、激しく攪拌した。ＮａＯＣｌ（１０−１５％ 活性Ｃｌ）（１３．７３ｍＬ）の０．３７Ｍの水（４６．３０ｍＬ）溶液を添加し、そして、該混合液を、固形のＮａＨＣＯ３で緩衝状態とした。該混合液を、０℃で３．５時間激しく攪拌した。固形物を濾過により除去し、そして、ジクロロメタンと水によって、良く洗浄した。有機層を分取し、そして、水層をジクロロメタンで抽出した。纏めた有機層を、（Ｎａ２ＳＯ４上で）乾燥し、溶媒を減圧下除去することで、粗製の淡黄色油状物として、題記化合物が得られ（９．０９ｇ、収率：９８％）、更に精製を施すことなく使用された。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 9.64(d, J=1.4 Hz, 1H), 8.30(dt, J=9.0, 2.0 Hz, 2H), 8.19(dt, J=9.0, 2.0 Hz, 2H), 7.75-7.60(m,4H), 7.55-7.35(m,6H), 4.30(t, J=6.4 Hz, 2H), 4.09(td, J=5.6, 1.4 Hz, 1H), 1.90-1.35(m 6H), 1.12(9H,ｓ)。
ステップ7：４−ニトロ安息香酸 （５Ｓ，６Ｒ）−６−ヒドロキシ−５−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシへプチル、および、４−ニトロ安息香酸 （５Ｓ，６Ｓ）−６−ヒドロキシ−５−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシへプチルの合成
Figure 2016518363
２５０ｍＬ容のシュレンク管（乾燥、Ｎ２ガスで換気済）中に、（１Ｒ，２Ｓ）−（＋）−（ジブチルアミノ）−１−フェニル−１−プロパノール（３．３８ｇ、１２．４５ｍｍｏｌ、１当量）を加え、引き続き、２Ｍのジメチル亜鉛のトルエン溶液（３７．３５ｍＬ、７４．７ｍｍｏｌ、６当量）を添加した。得られる黄色の溶液を、０℃に冷却し、そして、４−ニトロ安息香酸 （５Ｓ）−５−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−６−オキソヘキシル（６．４７ｇ、１２．４５ｍｍｏｌ）の無水トルエン（４０ｍＬ）溶液を、徐々に添加した。該溶液を、０℃で、１０分間、その後周囲温度まで温まるままにしつつ、１８時間攪拌した。該溶液を０℃に冷却し、そして、ゆっくりとＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（７５ｍＬ）を添加して、反応を停止した。混合液を、周囲温度まで温まるままにし、その後、酢酸エチルで抽出した。纏めた有機層を、（Ｎａ２ＳＯ４上で）乾燥し、溶媒を減圧下除去した。フラッシュ・クロマトグラフィー法で、１５％酢酸エチル／ヘキサン→２５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出して精製することで、黄色の油状物として、ジアステレオ異性体 ５Ｓ，６Ｒ体（主要部分）と５Ｓ，６Ｓ体（少量部分）の分離不能な混合物である、題記化合物が得られた（４．３１ｇ、収率：６５％）。
（５Ｓ，６Ｒ）−主要−ジアステレオ異性体
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 8.29(dt, J =9.0, 2.0 Hz, 2H). 8.16(dt, J=9.0, 2.0 Hz, 2H), 7.75-7.65(4H,m), 7.50-7.30(6H,m), 4.20(t, J=6.4 Hz, 2H), 3.83(m,1H), 3.72(m,1H), 2.09(d, J=4.9 Hz, 1H), 1.65-1.20(m,6H), 1.12(d, J=6.5 Hz, 3H), 1.09(s,9H)。
（５Ｓ，６Ｓ）−少量−ジアステレオ異性体
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 8.29(dt, J=9.0, 2.0 Hz, 2H), 8.16(dt, J=9.0, 2.0 Hz, 2H), 7.75-7.65(m,4H), 7.30-7.50(m,6H), 4.20(t, J=6.4 Hz, 2H), 3.71(1H,m), 3.60(1H,m), 2.21(d, J=6.1 Hz, 1H), 1.65-1.20(m,6H), 1.16(d, J=6.3, 3H), 1.09(s,9H)。
ステップ８：４−ニトロ安息香酸 （５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ジヒドロキシへプチルの合成
Figure 2016518363
４−ニトロ安息香酸 （５Ｓ，６Ｒ）−６−ヒドロキシ−５−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシへプチル（８０５ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（５０ｍＬ）溶液に、（メタノール（５０ｍＬ）に塩化アセチル（２．００ｍＬ）を添加することで作製した）３％ＨＣｌメタノール溶液を添加した。該溶液を、周囲温度で、４１時間攪拌した。Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲＡ ４００ （ＯＨ型）イオン交換樹脂を添加し、そして該混合物を１時間攪拌し、ｐＨ＝７〜８に達するまで、さらに、該イオン交換樹脂を添加した。該樹脂を濾過により除去し、その後、酢酸エチルで洗浄し、次いでメタノールで洗浄した。溶媒を減圧下除去し、そして、残渣を、酢酸エチルと、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液の間で分画し、さらに、水層を酢酸エチルで抽出した。纏めた有機層を、（Ｎａ２ＳＯ４上で）乾燥し、溶媒を減圧下除去した。フラッシュ・クロマトグラフィー法で、１０％酢酸エチル／ヘキサン→９０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出して精製することで、淡黄色の油状物として、ジアステレオ異性体 ５Ｓ，６Ｒ体（主要部分）と５Ｓ，６Ｓ体（少量部分）の混合物である、題記化合物が得られた（１８９ｍｇ、収率：４２％）。ジアステレオ異性体 過剰度（５Ｓ，６Ｒ）＝５６．４％。
ジアステレオ異性体は、分取ＨＰＬＣ法により分離し、白色の固形物として、化合物Ｈが得られた（１３５ｍｇ）。鏡像異性体 過剰度／ジアステレオ異性体 過剰度＝７２．１％。
（条件： カラム Phenomenex Gemini Phenyl-hexyl 100×21.2ｍｍ／５ｍ；
移動相： Ａ：水＋０．１％ギ酸; Ｂ：メタノール＋０．１％ギ酸；
流速： ２５ｍＬ／分；
傾斜プロフィール:
０分： ４５％ Ａ／ ５５％ Ｂ
５．５分： ４０％ Ａ／ ６０％ Ｂ
５．６分： ０％ Ａ／１００％ Ｂ
７．６分： ０％ Ａ／１００％ Ｂ
７．７分： ４５％ Ａ／ ５５％ Ｂ
検出器：λ：２５４ｎｍ）
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 8.32(dt, J=9.0, 2.0 Hz, 2H), 8.23(dt, J=9.0, 2.0 Hz, 2H), 4.42(t, J=6.5 Hz, 2H), 3.84(m,1H), 3.66(m,1H), 1.42-2.0(m,8H), 1.19(d, J=6.4 Hz, 3H)。
別の脱保護手順
４−ニトロ安息香酸 （５Ｓ，６Ｒ）−６−ヒドロキシ−５−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシへプチル（２．９６ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６０ｍＬ）溶液に、０℃で、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル複合体（３．５ｍＬ、５当量）を添加し、そして、該反応液を室温で６時間攪拌した。重炭酸ナトリウムの飽和水溶液による反応停止に先立ち、該反応液を０℃まで冷却した。反応液を、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、有機層を分取し、水および食塩水（各５ｍＬ）で順次洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４上で）乾燥し、濾過し、そして、溶媒を減圧下除去した。残渣を、フラッシュ・クロマトグラフィー法（Ｂｉｏｔａｇｅ 社製Ｓｙｓｔｅｍ、２×ＳＮＡＰカートリッジ シリカ １００ｇ、溶出液：ｎ−ヘキサン/酢酸エチル ３５/６５ → ｎ−ヘキサン/酢酸エチル ３０/７０、７カラム容の間に）により精製することで、無色の油状物として、ジアステレオ異性体 ５Ｓ，６Ｒ体（主要部分）と５Ｓ，６Ｓ体（少量部分）の混合物である、題記化合物が得られた（１．４７ｇ、収率：９０％）。
ジアステレオ異性体は、分取ＨＰＬＣ法（条件：カラム Phenomenex Gemini Phenyl-hexyl 100×21.2ｍｍ／５ｍ）により分離し、白色の固形物として、主要なジアステレオ異性体が得られた（１．０９ｇ、収率：６６％）。
ステップ９：４−ニトロ安息香酸 （５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（ニトロオキシ）へプチルの合成
Figure 2016518363
４−ニトロ安息香酸 （５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ジヒドロキシへプチル（４００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、硝酸 テトラブチルアンモニウム（８６３ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ、２．１当量）、および２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン（５８０ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ、２．１当量）の、−７８℃に冷却した、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２中の攪拌した溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．７７８ｇ、２．７５ｍｍｏｌ、２．０５当量）を滴下混合し、そして、反応液を−７８℃で１時間攪拌し、その後、放置し、室温に戻した。そして、水により反応を停止し、有機層を分取し、水と食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして、溶媒を留去した。残渣を、フラッシュ・クロマトグラフィー法（Ｂｉｏｔａｇｅ 社製ＳＰ４、ＳＮＡＰ １００ カラム、溶出液：ｎ−ヘキサン中、酢酸エチル ２０％ →３０％、１０カラム容の間に）により精製することで、黄色油状物として、題記化合物が得られた（４０６ｍｇ、収率：７７％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 8.32(dt, J=9.0 2.0 Hz, 2H), 8.22(dt, J=9.0, 2.0 Hz, 2H), 5.30(m,1H), 4.42(td, J=6.4 Hz, 1H), 1.95-1.55(m,6H), 1.43(d, J=6.7 Hz, 3H)。
ステップ１０：硝酸 （１Ｒ，２Ｓ）−６−ヒドロキシ−１−メチル−２−（ニトロオキシ）へキシルの合成
Figure 2016518363
テトラヒドロフラン（１．２７ｍＬ）とエタノール（１．２７ｍＬ）中の４−ニトロ安息香酸 （５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（ニトロオキシ）へプチル（１６３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、１ＭのＮａＯＨ水溶液（５４６μＬ、０．５４６ｍｍｏｌ）を添加した。得られる黄色溶液を、周囲温度で１．５時間攪拌した。減圧下で、溶媒を濃縮し、そして、水性残渣を、酢酸エチルとＮａＨＣＯ３飽和水溶液の間で、分画した。有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、そして、水相から酢酸エチルで逆抽出した。纏めた有機相を、（Ｎａ２ＳＯ４上で）乾燥し、そして、溶媒を少容量（２ｍＬ）まで濃縮した。生成物を、フラッシュ・クロマトグラフィー法（Ｂｉｏｔａｇｅ 社製Ｓｙｓｔｅｍ、ＳＮＡＰカートリッジ シリカ １００ｇ、溶出液：ｎ−ヘキサン/酢酸エチル ７５/２５ → ｎ−ヘキサン/酢酸エチル ５０/５０、８カラム容の間に）により注意深く精製することで、二つのジアステレオ異性体を分離して、無色の油状物として、題記化合物が得られた（０．１４７ｇ、収率：９０％）。
最適な分離は、Thar Investigator 社製 SFC systemを使用し、下記の条件を用いることで達成できた
カラム：CHIRALPACK IB ２５０×１０ ｍｍ(５μｍ)
助溶媒：ｎ−ヘキサン／２−プロパノール １／１
アイソクラテック溶出：ＣＯ２／助溶媒 ９０／１０
流速：１０ｍＬ／分
カラム温度：４０℃
注入容積：８０μＬ
検出器波長：２１０ｎｍ
操作時間：８．５分
再生時間：３分間
注入量：１４〜１６ｍｇ
（試料調製：粗製化合物８００ｍｇを、４ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解した）
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 5.25-5.34(m,2H), 3.70(t, J=5.9 Hz, 2H), 1.47-1.85 (m,7H), 1.42(d, J=6.8 Hz, 3H)。
ステップ１１：３−メチル−３−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタン酸 （５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘプチル （化合物８）の合成
０℃に冷却した乾燥ＣＨ２Ｃｌ２中の、（実施例１、ステップ２で調製した）３−メチル−３−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエン−１−イル）ブタン酸（１４６ｍｇ、０．５８３ｍｍｏｌ、１当量）と、硝酸 （１Ｒ，２Ｓ）−６−ヒドロキシ−１−メチル−２−（ニトロオキシ）へキシル（１４０ｍｇ、０．５８３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＥＤＣ（１１７ｍｇ、０．６１２ｍｍｏｌ、１．０５当量）および触媒量のＤＭＡＰを添加した。該反応液を該温度で５時間攪拌し、その後、水、０．１ＭのＨＣｌ、水および食塩水で洗浄した。有機溶液を、（Ｎａ２ＳＯ４上で）乾燥し、濾過し、そして、溶媒を留去した。残渣を、フラッシュ・クロマトグラフィー法（Ｂｉｏｔａｇｅ 社製ＳＰ４ Ｓｙｓｔｅｍ、ＳＮＡＰカートリッジ シリカ １００ｇ、溶出液：グラジェント ｎ−ヘキサン/酢酸エチル ８０/２０ → ｎ−ヘキサン/酢酸エチル ７０/３０、８カラム容の間に）により精製することで、黄色の油状物として、題記化合物が得られた（２１０ｍｇ、収率：７６％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 5.32-5.17(m,2H), 3.99(t, J=6.2, 2H), 2.98(s,2H), 2.14(s,3H), 1.98-1.94 (m,6H), 1.76-1.45 (m,15H), 1.43(s,6H), 1.39(d, J=6.7, 3H)。
実施例９
４−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）−４−フェニルブタン酸 ４−（ニトロオキシ）ブチル （化合物９）の合成
Figure 2016518363
ステップ１：４−（２，５−ジヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルフェニル）−４−フェニルブタン酸の合成
Figure 2016518363
Mitsuru et al., J. Med. Chem. Soc., 1989, 32, 2214-2221に記載される条件に従って、反応を実施した
２，３−ジメトキシ−５−メチルベンゼン−１，４−ジオール（１．００ｇ；５．４９ｍｍｏｌ）とγ−フェニル−γ−ブチロラクトン（０．８９ｇ；５．４９ｍｍｏｌ）のトルエン（５５ｍＬ）溶液に、６０℃で、１０分間を掛けて、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル複合体（０．２３ｍＬ，１．５９ｍｍｏｌ）を滴下混合した。該混合液を、さらに３時間攪拌し、その後、溶媒を減圧下留去した。残渣を、フラッシュ・クロマトグラフィー法（Biotage 社製、ＳＮＡＰカートリッジ シリカ １００ｇ、溶出液：ｎ−ヘキサン中、酢酸エチル ９％ →６０％、１０カラム容の間に）により精製することで、淡黄色固形物として、題記化合物が得られた（０．８０ｇ、収率：４２％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 7.44-7.10(m,5H), 5.42(m,2H), 4.49(m,1H), 3.99-3.81(m,6H), 2.77-2.47(m,2H), 2.47-2.29(m,2H), 2.10(s,3H)。
ステップ２：４−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエン−１−イル）−４−フェニルブタン酸の合成
Figure 2016518363
ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ １：１混合溶媒（４０ｍＬ）中の、４−（２，５−ジヒドロキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチルフェニル）−４−フェニルブタン酸（０．４０ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサニトラトセリウム(ＩＶ)酸アンモニウム（１．６３ｇ；２．８９ｍｍｏｌ）を添加した。該混合液を、室温で３時間攪拌し、そしてＨ２Ｏ（３０ｍＬ）中に注ぎ込んだ。Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加し、二相を分取し、そして有機層をＥｔ２Ｏ（２×２０ｍＬ）で抽出した。纏めた有機層を、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして濃縮することで、更なる精製をすることなく、４００ｍｇの題記化合物が得られた。
ステップ３：４−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）−４−フェニルブタン酸 ４−（ニトロオキシ）ブチル （化合物９）の合成
４−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエン−１−イル）−４−フェニルブタン酸（０．４０ｇ；０．５７ｍｍｏｌ）と（実施例６、ステップ１、２および３で合成した）硝酸 ４−ヒドロキシブチル（０．１０ｇ；０．５７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）（０．１６ｇ；０．８６ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ触媒を添加した。該溶液を、０℃で３０分間、さらに室温で４時何攪拌し、その後、ＮａＨ２ＰＯ４の５％溶液（５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）、食塩水で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を、フラッシュ・クロマトグラフィー法（Ｂｉｏｔａｇｅ 社製ＳＰ１装置、 ＳＮＡＰカートリッジ シリカ ２５ｇ、溶出液：Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ ８：２、１０カラム容）により精製することで、赤色の油状物として、題記化合物が得られた（９５ｍｇ、収率：３６％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 7.38-7.15(m,5H), 4.49(m,2H), 4.35(t, J=7.7, 1H), 4.11(t, J=6.0, 2H), 3.98(s,6H), 2.74-2.52 (m,1H), 2.52-2.25(m,3H), 2.09(s,3H), 1.89-1.66(m,4H)。
実施例１０：Ｉｎ ｖｉｔｒｏ 抗酸化活性（ＴＢＡＲＳ試験）
可視分光法による２−チオバルビツール酸 反応性物質（ＴＢＡＲＳ）の検出を使用して、ラットの肝ミクロソーム中の、膜脂質のＮＡＤＰＨ誘導型脂質過酸化に拠って、化合物（１）（実施例１）、実施例１、ステップ２も記載される、その前駆体 ３−メチル−３−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエン−１−イル）ブタン酸 （中間体２）、および参照の抗酸化化合物の抗酸化特性を評価した。
雌のＷｉｓｔａｒ ラット（２００〜２５０ｇ）由来の肝ミクロソームの膜は、ＨＥＰＥＳ／スクロース緩衝液（１０ｍＭ、２５０ｍＭ、ｐＨ７．４）中での分画遠心分離（８０００ｇ、２０分間；１２００００ｇ、１時間）により調製し、−８０℃で保管した。ミクロソーム膜（２ｍｇ ｐｒｏｔ／ｍＬ）、アスコルビン酸ナトリウム（１００μＭ）、および被験化合物のＤＭＳＯ溶液を含有する、Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ／ＫＣｌ（１００ｍＭ／１５０ｍＭ、ｐＨ７．４）中、３７℃で、恒温静置した。
（Boschi D. et al., J. Med. Chem. 2006, 49:2886-2897に記載されるように、）ＡＤＰ−ＦｅＣｌ３とＮＡＤＰＨの添加（手法Ａ）、あるいは、２．５μＭのＦｅＳＯ４（手法Ｂ）によって、脂質過酸化を引き起こした。５分間、１５分間、３０分間経過時に、インキュベーション混合物から一定分量を採取し、１０％ｗ／ｖのトリクロロ酢酸で処理した。
主に、マロンジアルデヒド（ＭＤＡ）からなる、ＴＢＡＲＳの分光光度計（５４３ｎｍ）による定量により、脂質過酸化を評価した。（ｎｍｏｌ／ｍｇ ｐｒｏｔｅｉｎ単位で表す）ＴＢＡＲＳの濃度は、ＭＤＡの検量線を用いて、内挿法により求めた。被験化合物の抗酸化剤活性は、３０分間のインキュベーション後に求められた値を用いて、コントロール試料に対する、ＴＢＡＲＳの産生の％阻害として、評価した。非線形回帰分析によって、ＩＣ５０値を算出した。
表１に報告する結果は、フェルラ酸やコーヒー酸、エダラボン（edaravone）やメラトニン等の周知の抗酸化剤化合物と同等の濃度（ＩＣ５０＝２８μＭ）で、化合物（１）は、ＴＢＡＲＳの産生を濃度依存的に阻害することが判明されたことを示した。
Figure 2016518363
結果は、３７℃、３０分間のインキュベーション後における、ＴＢＡＲＳの産生に対する阻害のＩＣ５０により示されている
手法Ａ：ＡＤＰ−ＦｅＣｌ３とＮＡＤＰＨにより誘起される、ラットの肝脂質の過酸化の阻害
手法Ｂ：ＦｅＳＯ４とアスコルビン酸により誘起される、ラットの肝脂質の過酸化の阻害
ａ： １ｍＭ濃度で試験した；
ｂ： Chegaev,K. et al. J. Med. Chem. 2009, 52:574-578
ｃ： Chegaev,K. et al. J. Pineal Res. 2007, 42:371-385。
実施例１１：ウサギにおける、高張生理食塩水誘起ＩＯＰ増加に対する、眼球内圧（ＩＯＰ）の低減活性
上昇したＩＯＰの動物モデルにおいて、化合物（１）（実施例１）の眼球内圧（ＩＯＰ）の低減活性を評価した
該実験では、成熟した、体重１．８−２．０ｋｇの雌のニュージーランド白ウサギを使用した
動物を、ペントバルビタール ナトリウム塩 ２０ｍｇ／ｍＬ／ｋｇを用いて麻酔した。左右両側ともに、硝子体中に、高張生理的食塩水（５％）を０．１ｍＬ注入することで、ＩＯＰの上昇を引き起こさせた（Krauss et al., 2011, Orihashi et al., 2005）。
高張生理的食塩水の注入前（基準値）、および、注入後３０分、６０分、９０分、１２０分、２４０分、ならびに３６０分後に、ＩＯＰを、Ｔｏｎｏ−Ｐｅｎ ＸＬにより測定した。高張生理的食塩水の注入直後に、溶媒（５％ クレモフォール ＥＬ；０．３％ ＤＭＳＯ；０．２ｍｇ/ｍＬ 塩化ベンザルコニウム（ｂａｃ）をｐＨ ６．０のＰＢＳ中に溶解）または本発明の化合物を、点眼液として滴下した。異なる処置群に対して、眼球を無作為に割り当てた。溶媒または本発明の化合物を、所望の用量で、結膜嚢包中に直接滴下した。各眼圧測定の操作の直前に、生理食塩水で１：１希釈した、０．２％ オキシブプロカイン 塩酸塩（Novesine、 Sandoz）を一滴、各眼球に滴下した。
表２に報告する結果は、化合物（１）の眼圧の降圧活性は、局所施用の後、６０分ならびに１２０分における、ＩＯＰ測定の平均値として、示された。
Figure 2016518363
実施例１２
３−メチル−３−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタン酸 （Ｓ）−５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキシル （化合物１５；化合物１０の（Ｓ）−異性体）の合成
Figure 2016518363
ステップ１：４−ニトロ安息香酸 （５Ｓ）−５，６−ビス（ニトロオキシ）へキシルの合成
−７８℃の発煙硝酸（７．７ｍＬ、９１．８ｍｍｏｌ、１０当量）のジクロロメタン（６０ｍＬ）の撹拌溶液に、硫酸（４ｍＬ）を添加し、５分間攪拌した後、（実施例８、ステップ２で調製した）４−ニトロ安息香酸 （５Ｓ）−５、６−ジヒドロキシヘキシル（５．２ｇ、９．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液を加え、該反応液を、該温度で３０分間攪拌した。その後、粗製混合液を氷の上に注ぎ、そして有機層を抽出し、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を留去することで、淡黄色の油状物として、題記化合物が得られた（６．８ｇ、収率：１００％）。さらに精製することなく、得られた残渣を次のステップで使用した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 8.32(d, J=8.9 Hz, 2H), 8.26-8.15(m,2H), 5.39-5.25(m,1H), 4.78(dd, J=12.9, 3.1 Hz, 1H), 4.52(dd, J=12.9, 6.4 Hz, 1H), 4.46-4.35(m,2H), 1.97-1.77(m,4H), 1.77-1.49(m,2H)。
ステップ２：二硝酸 （２Ｓ）−６−ヒドロキシヘキサン−１，２−ジイルの合成
０℃のエタノール／ＴＨＦの１：１混合溶媒（各３０ｍＬ）中の、（ステップ１で調製した）４−ニトロ安息香酸 （５Ｓ）−５，６−ビス（ニトロオキシ）へキシル（６．８ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｍの水酸化ナトリウムの溶液（９．１ｍＬ，２当量）を添加し、該反応液を２時間攪拌した。反応液を、酢酸エチルおよび水（各１００ｍＬ）で希釈し、抽出した。有機層を、水と食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を留去した。油状の残渣をカラム・クロマトグラフィー法（ＳＮＡＰ １００、グラジェント・システム ４／６ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサン → ６０／４０ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）により精製することで、無色の油状物として、題記化合物が得られた（３．８２ｇ、収率：９３％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 5.32(qd, J=6.7, 3.0 Hz, 1H), 4.77(dd, J= 12.9, 3.0 Hz, 1H), 4.49(dd, J =12.9, 6.6 Hz, 1H), 3.68(d, J= 5.5 Hz, 2H), 1.89-1.71(m,2H), 1.70-1.48(m,5H), 1.46(s,1H)。
ステップ３：３−メチル−３−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタン酸 （Ｓ）−５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキシルの合成
０℃に冷却した、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の、（実施例１、ステップ１と２の記載に従って調製された）３−メチル−３−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエン−１−イル）ブタン酸（２０１ｍｇ；０．８０ｍｍｏｌ）と（ステップ２で調製された）二硝酸 （２Ｓ）−６−ヒドロキシヘキサン−１，２−ジイル（１８１ｍｇ；０．８０ｍｍｏｌ）に、ＥＤＡＣ（１３７ｍｇ；０．８９ｍｍｏｌ）ならびに触媒量のＤＭＡＰを添加した。該反応液を、０℃で一夜攪拌した。その後、粗製物を、水、１ＮのＨＣｌ、水、および食塩水で洗浄し、乾燥し、そして、減圧下、溶媒を留去した。粗製物を、フラッシュ・クロマトグラフィー法［Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ：０％→２０％（１カラム容の間）、２０％→４０％（７カラム容の間）、４０％→６０％（２カラム容の間）］により精製することで、黄色の油状物として、２４６ｍｇの題記化合物が得られた（収率：６７．１％）。
1H NMR (300 MHz, acetone) δ： 5.49(qd, J=6.6, 2.6 Hz, 1H), 5.01(dd, J=13.0, 2.6 Hz, 1H), 4.73(dd, J=13.0, 6.3 Hz, 1H), 4.00(t, J=6.3 Hz, 2H), 2.95(s,2H), 2.13(s,3H), 1.94(s, J=6.3 Hz, 6H), 1.90-1.79(m,2H), 1.70-1.58(m,2H), 1.52(dt, J=8.0, 5.7 Hz, 2H), 1.43(s,6H).
αD 20 = + 2.2 (0.44% MeOH)。
実施例１３
３−メチル−３−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタン酸 （Ｒ）−５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキシル （化合物１６；化合物１０の（Ｒ）−異性体）の合成
Figure 2016518363
ステップ１：４−ニトロ安息香酸 （５Ｒ）−５，６−ジヒドロキシへキシルの合成
１：１ 水／ｔ−ブタノール（８２２ｍＬ）中の、市販の「ＡＤ ｍｉｘ β」（１１２．５ｇ）の激しく攪拌した溶液に、０℃で、（実施例８、ステップ１で調製された）４−ニトロ安息香酸 ５−ヘキセニル（２０．００ｇ、８０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。該混合液を、４℃（低温室）で、２１時間激しく攪拌した。混合液を０℃まで冷却し、そして、酢酸エチル（４５０ｍＬ）を加え、引き続き、ピロ亜硫酸ナトリウム（３３．１ｇ）をゆっくり、少しずつ添加した。該混合液を、０℃で３０分間、その後周囲温度で１時間攪拌した。有機相を分取し、そして、水相を酢酸エチルで抽出した。纏めた有機抽出物を、食塩水で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４上で）乾燥し、溶媒を減圧下除去した。シリカ・ゲルの短路長パッド上での濾別、酢酸エチルによる溶出による精製によって、灰白色の固形物として、題記化合物が得られた（２０．５ｇ、収率：９０．２％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 8.30(dt, J=9.0, 2.0, 2H), 8.21(dt, J=9.0, 2.0, 2H), 4.39(t, J=6.6, 2H), 3.80-3.62(2H,m), 3.47(1H,m), 2.59(bs,1H), 2.42(bs,1H), 1.90-1.75(2H,m), 1.73-1.45(4H,m)。
ステップ２：４−ニトロ安息香酸 （５Ｒ）−５，６−ビス（ニトロオキシ）へキシルの合成
−７８℃の発煙硝酸（７．７ｍＬ、９１．８ｍｍｏｌ、１０当量）のジクロロメタン（６０ｍＬ）の撹拌溶液に、硫酸（４ｍＬ）を添加し、５分間攪拌した後、（ステップ１で調製した）４−ニトロ安息香酸 （５Ｒ）−５、６−ジヒドロキシヘキシル（５．２ｇ、９．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液を加え、該撹拌反応液を、該温度で３０分間攪拌した。その後、粗製混合液を、氷の上に注ぎ、そして、有機層を抽出し、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を留去することで、淡黄色の油状物として、題記化合物が得られた（６．８ｇ、収率：１００％）。さらに精製することなく、得られた残渣を次のステップで使用した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 8.32(d, J=8.9 Hz, 2H), 8.26-8.15(m,2H), 5.39-5.25(m,1H), 4.78(dd, J=12.9, 3.1 Hz, 1H), 4.52(dd, J=12.9, 6.4 Hz, 1H), 4.46-4.35(m,2H), 1.97−1.77(m,4H), 1.77-1.49(m,2H)。
ステップ３：二硝酸 （２Ｒ）−６−ヒドロキシヘキサン−１，２−ジイルの合成
０℃のエタノール／ＴＨＦの１：１混合溶媒（各３０ｍＬ）中の、（ステップ２で調製した）４−ニトロ安息香酸 （５Ｒ）−５，６−ビス（ニトロオキシ）へキシル（６．８ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２Ｍの水酸化ナトリウムの溶液（９．１ｍＬ，２当量）を添加し、該反応液を２時間攪拌した。反応液を、酢酸エチルおよび水（各１００ｍＬ）で希釈し、抽出した。有機層を、水と食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を留去した。油状の残渣をカラム・クロマトグラフィー法（ＳＮＡＰ １００、グラジェント・システム ４／６ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサン → ６０／４０ 酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）により精製することで、無色の油状物として、題記化合物が得られた（３．５０ｇ、収率：８６％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 5.32(qd, J=6.7, 3.0 Hz, 1H), 4.77(dd, J=12.9, 3.0 Hz, 1H), 4.49(dd, J=12.9, 6.6 Hz, 1H), 3.68(d, J=5.5 Hz, 2H), 1.89-1.71(m,2H), 1.70-1.48(m,5H), 1.46(s,1H)。
ステップ４：３−メチル−３−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタン酸 （Ｒ）−５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキシルの合成
０℃に冷却した、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の、（実施例１、ステップ１と２の記載に従って調製された）３−メチル−３−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエン−１−イル）ブタン酸（２３７ｍｇ；０．９５ｍｍｏｌ）と（ステップ３で調製された）二硝酸 （２Ｒ）−６−ヒドロキシヘキサン−１，２−ジイル（２１３ｍｇ；０．９５ｍｍｏｌ）に、ＥＤＡＣ（１６２ｍｇ；１．０４ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＭＡＰを添加した。該反応液を、０℃で一夜攪拌した。その後、粗製物を、水、１ＮのＨＣｌ、水、および食塩水で洗浄し、乾燥し、そして、減圧下、溶媒を留去した。粗製物を、フラッシュ・クロマトグラフィー法［Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ：０％→２０％（１カラム容の間）、２０％→４０％（７カラム容の間）、４０％→６０％（２カラム容の間）］により精製することで、黄色の油状物として、３３８ｍｇの題記化合物が得られた（収率：７８．２％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 5.30-5.21(m,1H), 4.74(dd, J=12.9, 3.0, 1H), 4.47(dd, J=12.9, 6.5, 1H), 3.99(t, J=6.3, 2H), 2.98(s,2H), 2.16(d, J=7.2 Hz, 3H), 1.96(s,6H), 1.81-1.69(m,2H), 1.66-1.56(m,2H), 1.52-1.31(m,8H)
αD 20 = + 2.3 (0.47% MeOH)。
実施例１４
３−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）−３−メチルブタン酸 （Ｓ）−５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキシル （化合物１７：化合物１１の（Ｓ）−異性体）の合成
Figure 2016518363
ステップ１：２，３−ジメトキシ−５−メチルベンゼン−１，４−ジオールの合成
Figure 2016518363
１５０ｍＬの水中に、ＮａＢＨ４（５．２ｇ；１３７．２ｍｍｏｌ）を溶解し、そして、７５ｍＬのＥｔ２Ｏと３８ｍＬのＭｅＯＨの混合溶媒中の、２，３−ジメトキシ−５−メチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン（５ｇ；２７．４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で攪拌しつつ、添加した。１５分後、分液漏斗に混合液を移し、相を分離させた。エーテル相を取り出し、そして、水相を、エーテル５０ｍＬずつで、２回抽出した。纏めた有機抽出液を、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。減圧下、溶媒を除去することで、赤色の油状物として、題記化合物が得られた（９ｇ、収率：８８％）。更なる精製を行うことなく、次のステップで使用した。
ステップ２：６−ヒドロキシ−７，８−ジメトキシ−４，４，５−トリメチルクロマン−２−オンの合成
Figure 2016518363
（ステップ１で取得された）２，３−ジメトキシ−５−メチルベンゼン−１，４−ジオール（９ｇ；４９ｍｍｏｌ）、３−メチル−２−ブテン酸 メチル（７ｍＬ；５８ｍｍｏｌ）、およびメタンスルホン酸（８０ｍＬ）を、攪拌しつつ、９０分間、７０℃に加熱した。その後、該混合液を氷上に注ぎ、次いで水により６００ｍＬに希釈し、そしてジエチルエーテル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。纏めた有機層を、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして乾固するまで濃縮することで、褐色の固形物が得られた。それを、メタノールから結晶化させることで、黄色の結晶として、純粋な題記化合物が与えられた（６．５ｇ；収率：５０％）。
ステップ３：３−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）−３−メチルブタン酸 ４−ニトロフェニルの合成
Figure 2016518363
Carpino et al., J. Org. Chem., 1989, 54, 3303-3310に記載の合成手順と同様の手順を使用した。該文献に記載されているものの、３−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）−３−メチルブタン酸は、非常に不安定であることが判明したので、系内で、４−ニトロフェニル エステルに変換した。
ステップ２で取得されたラクトン（２ｇ；７．５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液を、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の、ＰＤＣ（１２．７ｇ；３３．７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液中に、室温で添加し、４時間攪拌を継続した。該混合液を、水で３００ｍＬまで希釈し、手早くジエチルエーテル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。纏めたエーテル抽出物は、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして約１０ｍＬまで濃縮した。この溶液をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）中に希釈し、そしてｐ−ニトロフェノール（１．５７ｇ；１１．２ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（２．３１ｇ；１１．２ｍｍｏｌ；１．５当量）およびＤＭＡＰ（触媒量）を、順次添加した。該混合液を、室温で１６時間攪拌し、その後、乾固するまで濃縮した。中性アルミナ上におけるクロマトグラフィー法（溶出液：シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ ８／２）により精製により、橙色の油状物として、題記化合物が得られる（８００ｍｇ；収率：２６％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 8.24(d,2H), 7.20(d,2H), 3.93(s,3H), 3.89(s,3H), 3.32(s,2H), 2.19(s,3H), 1.55(s,3H), 1.53(s,3H)。
ステップ４：３−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）−３−メチルブタン酸 （Ｓ）−５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキシルの合成
Figure 2016518363
５０ｍＬ容の一つ口プラスコ中で、（ステップ３で取得された）３−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）−３−メチルブタン酸 ４−ニトロフェニル １７８．０ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）および（実施例１２、ステップ２で取得された）二硝酸 （Ｓ）−６−ヒドロキシヘキサン−１，２−ジイル １１１．０ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中に加えた。１０分後、５５．０ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＡＰを添加した。該溶液を、室温で１８時間攪拌した。反応液を、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４により乾燥し、濾過し、そして、減圧下、濃縮することで、定量的な収率で、赤色の油状物が得られた。得られた赤色の油状物を、シリカ・ゲル、溶出液として、Ｃｙ/ＤＣＭ/ＭｅＯＨ混合溶媒（５０/５０/０→６８/３０/２）を使用し、自動カラム・クロマトグラフィー法により精製することで、橙色の油状物として、題記化合物２００ｍｇが得られた（収率：９１％）。
MS： m/z = 489 [M+H]+
TLC： (Cy/DCM/MeOH 68:30:2) Rf= 0.33
1H NMR (CDCl3) δ: 5.25(m,1H), 4.74(dd,1H), 4.50(dd,1H), 4.0(t,2H), 3.97(s,3H), 3.93(s,3H), 3.0(s,2H), 2.14(s,3H), 1.8-1.5(m,6H), 1.43(s,6H)。
実施例１５
３−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）−３−メチルブタン酸 （Ｓ）−５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキシル （化合物１７）の合成
Figure 2016518363
題記化合物を以下の通り調製した：
ステップ１：３−（４，５−ジメトキシ−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）−３−メチルブタン酸 ２，５−ジオキシピロリジン−１−イルの合成
Figure 2016518363
Carpino et al., J. Org. Chem., 1989, 54, 3303-3310に記載の合成手順と同様の手順を使用した。該文献に記載されているものの、３−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）−３−メチルブタン酸は、非常に不安定であることが判明したので、系内で、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド エステルに変換した。
実施例１４、ステップ２で得られたラクトン（２．５ｇ；０．３９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を、攪拌した、ＰＤＣ（１４．８ｇ；３９．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で添加し、そして、４時間攪拌を継続した。該混合液を、水により３００ｍＬに希釈し、そして、手早く、ジエチルエーテル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。纏めたエーテル抽出物は、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして、約１０ｍＬまで濃縮した。この溶液を、ＤＣＭ（４０ｍＬ）中で希釈し、ＮＨＳ（１．２９ｇ；１１．２ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ・ＨＣｌ（２．１６ｇ；１１．２ｍｍｏｌ）を順次添加し、そして、１６時間攪拌を継続した。該混合液を水で希釈し、ＤＣＭにより抽出した。纏めた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして、乾固するまで濃縮することで、橙色の油状物として、題記化合物が得られた（２．７４ｇ、収率：９１％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ： 3.97(s,3H), 3.88(s,3H), 3.28(s,2H), 2.88(s,4H), 2.16(s,3H), 1.55(s,3H), 1.57(s,3H)。
ステップ２：３−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）−３−メチルブタン酸 （Ｓ）−５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキシル （化合物１７）の合成
３−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）−３−メチルブタン酸 ２，５−ジオキシピロリジン−１−イル ４０．０ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）、（実施例１２、ステップ２で調製した）二硝酸 （Ｓ）−６−ヒドロキシヘキサン−１，２−ジイル ２８．０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１ｍＬ）の混合物を攪拌して、互いに混合させた。１０分間後、ＥＤＣ・ＨＣｌ １９．０ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ １２．０ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）を添加した。該溶液を、５０℃で５時間攪拌した。該反応液を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４により乾燥し、濾過し、そして、減圧下、濃縮することで、定量的な収率で、赤色の油状物が得られた。得られた赤色の油状物を、シリカ・ゲル Versaflash cartriges,、溶出液として、Ｃｙ/ＤＣＭ/ＭｅＯＨ混合溶媒（５０/５０/０→６８/３０/２）を使用し、自動カラム・クロマトグラフィー法により精製することで、橙色の油状物として、題記化合物１４．６ｍｇが得られた（収率：３１％）。
MS： m/z = 489 [M+H]+
TLC： (Cy/DCM/MeOH 68:30:2) Rf= 0.33
1H NMR (CDCl3) δ: 5.25(m,1H), 4.74(dd,1H), 4.50(dd,1H), 4.0(t,2H), 3.97(s,3H), 3.93(s,3H), 3.0(s,2H), 2.14(s,3H), 1.8-1.5(m,6H), 1.43(s,6H)。
実施例１６
ウサギにおける、高張生理食塩水誘起ＩＯＰ増加に対する、眼球内圧（ＩＯＰ）の低減活性
本研究では、実験的なＩＯＰの上昇を示すウサギにおける、二つの異なる濃度（１％と０．３％）の化合物（１）の単回投与の眼球内圧の低減効果を評価した。
該実験では、成熟した、体重１．８−２．０ｋｇの雌のニュージーランド白ウサギを使用した。
左右両側ともに、硝子体中に、高張生理的食塩水（５％）を０．１ｍＬ注入することで、ＩＯＰの一時的な上昇を引き起こさせた（Krauss et al., 2011, Orihashi et al., 2005）。
高張生理的食塩水の注入前（基準値）、および、注入後３０分、６０分、９０分、１２０分、２４０分後に、ＩＯＰを、Ｔｏｎｏ−Ｐｅｎ ＸＬ 眼圧計により測定した。高張生理的食塩水の注入直後に、溶媒（５％ クレモフォール ＥＬ；０．３％ ＤＭＳＯ；０．２ｍｇ/ｍＬ 塩化ベンザルコニウムを、ｐＨ ６．０のＰＢＳ中に溶解）または本発明の化合物を、点眼液として滴下した。異なる処置群に対して、眼球を無作為に割り当てた。溶媒ならびに本発明の化合物を、所望の用量で、結膜嚢包中に直接滴下した。各眼圧測定の操作の直前に、０．４％ オキシブプロカイン 塩酸塩（Novesine、 Sandoz）を一滴、各眼球に滴下した。
結果は、表３に報告されており、高張生理的食塩水の注入前の、溶媒および基準値のＩＯＰに対する、（局所施用の後６０分ならびに１２０分における）ＩＯＰの変化量として示している。二つの用量の化合物（１）の単回投与は、いずれも、有意なＩＯＰの低下をもたらした。
Figure 2016518363
実施例１７
ウサギにおける、高張生理食塩水誘起ＩＯＰ増加に対する、眼球内圧（ＩＯＰ）の低減活性
本研究では、ＩＯＰ上昇の動物モデルおける、参照化合物として使用された、ＩＳＭＮ（一硝酸 イソソルビド）、および化合物（１５）（実施例１２）の単回投与の眼球内圧の低減効果を評価した。
該実験では、成熟した、体重１．８−２．０ｋｇの雌のニュージーランド白ウサギを使用した。
動物を、ペントバルビタール ナトリウム塩 ２０ｍｇ／ｍＬ／ｋｇを用いて麻酔した。左右両側ともに、硝子体中に、高張生理的食塩水（５％）を０．１ｍＬ注入することで、ＩＯＰの上昇を引き起こさせた（Krauss et al., 2011, Orihashi et al., 2005）。
高張生理的食塩水の注入前（基準値）、および、注入後３０分、６０分、１２０分、２４０分、ならびに、３６０分に、ＩＯＰを、Ｔｏｎｏ−Ｐｅｎ ＸＬ 眼圧計により測定した。高張生理的食塩水の注入直後に、溶媒（５％ クレモフォール ＥＬ；０．３％ ＤＭＳＯ；０．２ｍｇ/ｍＬ 塩化ベンザルコニウムをｐＨ ６．０のＰＢＳ中に溶解）または試験化合物を、点眼液として滴下した。異なる処置群に対して、眼球を無作為に割り当てた。溶媒または本発明の化合物を、所望の用量で、結膜嚢包中に直接滴下した。各眼圧測定の操作の直前に、生理食塩水で１：１希釈した、０．２％ オキシブプロカイン 塩酸塩（Novesine、 Sandoz）を一滴、各眼球に滴下した。
結果は、表４に報告されており高張生理的食塩水の注入前の、溶媒および基準値のＩＯＰに対する、（局所施用の後６０分ならびに１２０分における）ＩＯＰの変化量として示している。
ＩＳＭＮ処置群と比較し、化合物（１５）の単回投与は、有意に大きなＩＯＰの低下をもたらした。
Figure 2016518363

Claims (26)

  1. 下記式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体：
    Figure 2016518363
    式中、
    Ｒ１は、Ｈ、メチル基、メトキシ基から選択され；
    Ｒ２は、Ｈまたはメチル基であり；
    Ｒ３は、Ｈ、メチル基、メトキシ基から選択され；
    あるいは、Ｒ１とＲ３は、一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成し；
    Ｒ４およびＲ５は、メチル基であり、かつ、ｎは、１であり；あるいは、
    Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ５は、フェニル基、ｐ−フルオロフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｐ−イソプロピルフェニル基、ｐ−トリフルオロメチルフェニル基、ｐ−メチルフェニル基から選択され、かつ、ｎは、２であり；
    ｍは、１〜１０の整数であり；
    ｐは、０または１であり；
    Ｒ６は、Ｈまたはメチル基である。
  2. Ｒ２は、メチル基であり；
    Ｒ４およびＲ５は、メチル基であり、かつ、ｎは、１である
    ことを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
  3. Ｒ２は、メチル基であり；
    Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ５は、フェニル基、ｐ−フルオロフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｐ−イソプロピルフェニル基、ｐ−トリフルオロメチルフェニル基、ｐ−メチルフェニル基から選択され、かつ、ｎは、２である
    ことを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
  4. Ｒ１およびＲ３は、メチル基であることを特徴とする、請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物。
  5. Ｒ１およびＲ３は、メトキシ基であることを特徴とする、請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物。
  6. Ｒ１とＲ３は、一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成していることを特徴とする、請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物。
  7. Ｒ１は、メチル基であり、かつ、Ｒ３は、メトキシ基であることを特徴とする、請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物。
  8. Ｒ１は、メトキシ基であり、かつ、Ｒ３は、メチル基であることを特徴とする、請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物。
  9. ｐは、０であり、かつ、Ｒ６は、Ｈである
    ことを特徴とする、請求項４〜８のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
  10. ｐは、１であることを特徴とする、請求項４〜８のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
  11. Ｒ１およびＲ３は、メチル基であることを特徴とする、請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物。
  12. Ｒ１およびＲ３は、メトキシ基であることを特徴とする、請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物。
  13. Ｒ１とＲ３は、一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成していることを特徴とする、請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物。
  14. Ｒ１は、メチル基であり、かつ、Ｒ３は、メトキシ基であることを特徴とする、請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物。
  15. Ｒ１は、メトキシ基であり、かつ、Ｒ３は、メチル基であることを特徴とする、請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物。
  16. ｐは、０であり、かつ、Ｒ６は、Ｈである
    ことを特徴とする、請求項１１〜１５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
  17. ｐは、１であることを特徴とする、請求項１１〜１５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
  18. ３−メチル−３−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタン酸 ４−（ニトロオキシ）ブチル （化合物１）；
    ３−メチル−３−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタン酸 ６−（ニトロオキシ）ヘキシル （化合物２）；
    ４−フェニル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタン酸 ６−（ニトロオキシ）ヘキシル （化合物３）；
    ３−メチル−３−（３−メチル−１，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロナフタレン−２−イル）ブタン酸 ４−（ニトロオキシ）ブチル （化合物４）；
    ４−（４−フルオロフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタン酸 ６−（ニトロオキシ）ヘキシル （化合物５）；
    ４−フェニル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタン酸 ４−（ニトロオキシ）ブチル （化合物６）；
    ４−（４−フルオロフェニル）−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタン酸 ４−（ニトロオキシ）ブチル （化合物７）；
    ３−メチル−３−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタン酸 （５Ｓ，６Ｒ）−５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘプチル （化合物８）；
    ４−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）−４−フェニルブタン酸 ４−（ニトロオキシ）ブチル （化合物９）；
    ３−メチル−３−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタン酸 ５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキシル （化合物１０）；
    ３−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）−３−メチルブタン酸 ５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキシル （化合物１１）；
    ３−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）−３−メチルブタン酸 ４−（ニトロオキシ）ブチル （化合物１２）；
    ４−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）−４−フェニルブタン酸 ５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキシル （化合物１３）；
    ４−フェニル−４−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタン酸 ５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキシル （化合物１４）；
    ３−メチル−３−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタン酸 （Ｓ）−５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキシル （化合物１５）；
    ３−メチル−３−（２，４，５−トリメチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）ブタン酸 （Ｒ）−５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキシル （化合物１６）；
    ３−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）−３−メチルブタン酸 （Ｓ）−５，６−ビス（ニトロオキシ）ヘキシル （化合物１７）
    から選択される化合物またはその立体異性体である
    ことを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
  19. 医薬用途の請求項１〜１８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  20. 高血圧性緑内障、正常眼圧緑内障、続発性緑内障、高眼圧症の治療用途の請求項１〜１８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  21. 加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、黄斑変性、炎症性網膜疾患、ブドウ膜炎の治療用途の請求項１〜１８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  22. 請求項１〜１８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、ならびに、少なくとも、眼科用に許容される成分および／または眼科用に許容される媒体を含む、眼科用組成物。
  23. 請求項１〜１８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、ならびに、
    αアドレナリン作動薬、ベータ遮断薬、炭酸脱水酵素阻害剤、プロスタグランジン類縁体、非ステロイド系抗炎症薬、またはステロイド系抗炎症薬から選択される、一つまたはそれ以上の更なる活性成分を含む、組成物。
  24. 高血圧性緑内障、正常眼圧緑内障、続発性緑内障、高眼圧症の治療用途の請求項２３に記載の組成物。
  25. 加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、黄斑変性、炎症性網膜疾患、ブドウ膜炎の治療用途の請求項２２に記載の組成物。
  26. 請求項２３に記載の組成物、ならびに、少なくとも、眼科用に許容される成分および／または眼科用に許容される媒体を含む、眼科用組成物。
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA3166602A1 (en) * 2020-02-05 2021-08-12 Nicoletta Almirante Compositions for the treatment of glaucoma and ocular hypertension
EP4139278A1 (en) * 2020-04-22 2023-03-01 DSM IP Assets B.V. Process for nitrate ester formation of an alpha,omega-alkanediol monoacylate
CN115677508A (zh) * 2022-11-11 2023-02-03 万华化学集团股份有限公司 一种二醇单硝酸酯的制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6144840A (ja) * 1984-08-01 1986-03-04 Takeda Chem Ind Ltd キノン誘導体
EP1336602A1 (en) * 2002-02-13 2003-08-20 Giovanni Scaramuzzino Nitrate prodrugs able to release nitric oxide in a controlled and selective way and their use for prevention and treatment of inflammatory, ischemic and proliferative diseases
JP2007518716A (ja) * 2004-01-05 2007-07-12 ニコックス，ソシエテ アノニム プロスタグランヂンニトロオキシ誘導体

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60149521A (ja) 1984-01-18 1985-08-07 Eisai Co Ltd 高眼圧・緑内障治療・予防用点眼剤
DE3768516D1 (de) * 1986-01-28 1991-04-18 Takeda Chemical Industries Ltd Chinonamide, deren herstellung und anwendung.
GB2349385A (en) 1999-04-30 2000-11-01 Teijin Ltd Organic nitrates and nitrites useful against heart disease
US7816399B2 (en) * 2001-04-19 2010-10-19 Teika Pharmaceutical Co., Ltd. Medicines and medicinal kits
US20020168424A1 (en) 2002-07-31 2002-11-14 Dr. Mohsen Shahinpoor Nitric oxide (NO) donor+cGMP-PDE5 inhibitor as a topical drug for glaucoma
CN1201734C (zh) * 2003-03-24 2005-05-18 中国药科大学 一种硫脲衍生物在制备治疗眼黄斑变性药物中的应用
EP2238143B1 (en) * 2008-02-07 2012-08-15 Nicox S.A. Nitric oxide donor compounds

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6144840A (ja) * 1984-08-01 1986-03-04 Takeda Chem Ind Ltd キノン誘導体
EP1336602A1 (en) * 2002-02-13 2003-08-20 Giovanni Scaramuzzino Nitrate prodrugs able to release nitric oxide in a controlled and selective way and their use for prevention and treatment of inflammatory, ischemic and proliferative diseases
JP2007518716A (ja) * 2004-01-05 2007-07-12 ニコックス，ソシエテ アノニム プロスタグランヂンニトロオキシ誘導体

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