JPS63500306A - 抗緑内障組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 抗緑内障組成物 背景技術 緑内障は眼内圧力（工ＯＰ）の上昇に関連する眼病である。

工ＯＰ上昇の結果、視神経先端に撰Ｓを生じ回復不能な視力喪失に進むこともあ る。治療しないと、この状態はついには盲目に至る。

眼の高血圧症、即ち視神経先端の損ｓまたは緑内障に特徴的な視野喪失を伴わな い眼内圧の上昇状態は、現在では緑内障発症の最も初期の段階を示すものである と多くの眼科医に信じられている。

緑内障治療のために従来使用されてさた多くの薬は充分満足できるものではなく 、特にその桑の副作用の方が病気の症状よりもしばしば深刻となる病気の初期段 階に８いては満足でさるものではない。

局所溶液剤で使用されるエピネフリンはその全身系作用の故に高血圧症、糖尿病 、甲状＠機能亢進症および脳動脈硬化症を有する患者には注意して用いなければ ならない。

脳内圧低下用局所用剤として臨床的に用いられているチモロールはベータアドレ ナリン遮断が好ましくない患者には注意して用いなげればならない。局所投与さ れたチモロールの全身系吸収および全身系ベータ遮断の故に弱った肺機能を有す る患者やその全身系心臓血管作用に町えられない患者の緑内障治療にチモロール を使用することは禁忌である。

金材的には無害であり、極めて有効であると考えられている局所用薬のピロカル ピンはかなりの局所的障害を引き起こす。

瞳孔狭窄は明から暗への眼の適応能力を失わせる。調節が刺激される結果、患者 の屈折が時折不正確となシ、視覚が曇ることとなる。また一般に刺激性である。

炭酸脱水素酵素阻害剤が全林的に用いられているが、多（の障害含有している。

これらは眼内圧低下に有効ではあるが、しばしば昏恍と打診痛、胃腸の不調およ び抑うつ症、嗜眠、食欲不振？よび全身倦怠を頻発する。欧州特許出願第３１４ ００３２６．５号（公開番号第３６，３５１号）は炭酸脱水素８素阻害剤のアル カリ金属塩を局所投与することによりこれらの障害を克服しようとしている。

欧州特許出願公開第９９２３９号および第１１４３３３号明細書は眼内圧制御に 用いうるある種のアンジオテンシン転換酵素阻害剤を記載する。

本発明は緑内障に関連する眼内圧上昇を軽減し且つ抑制するための新規治療剤を 提供する。

医薬組成物の面における特許をめる発明は、薬学的に許容されるアンジオテンシ ン転換酵素阻害剤？よび薬学的に許容されるベータアドレナリン辿断薬を眼科学 的に許容される担体と組合せてなる緑内障に関連する眼内圧上昇を軽減し、かつ ／または抑制するのに有用な眼科学的に許容さｎる局所用組成物である。該組成 物は好ましくは０．００５μ９〜５０μ９のＡＣＢ阻害剤（アンジオテンシン転 換酵素阻害剤）と、５μ９〜５００μ９のベータアドレナリン遮断剤とを営む。

本発明の修飾によれば、医薬組成物は活性成分の組合せ使用のためのベータアド レナリン遮断剤またはＡＣＥ阻害剤のいずれかからなる。

別の面における特許をめる発明は、ヒト緑内障に関連する眼内圧上昇を軽減し且 つ抑制するのに組合せて使用するための別容器中に１つの医薬組成物をパッケー ジしてなるキットであシ、該キットは第１の容器にアンジオテンシン転換酵素阻 害剤を含む局所用眼科学的医薬組成物を、そして第２の容器にはべ好適には該組 成物は、第１の組成物が単位投与量当、ｊｌ）０．００５〜５０μ９のアンジオ テンシン転換酵素阻害剤を提供し、第２の組成物が単位投与量当シ０，５〜５０ ０μ９のベータアドレナリン遮断剤を提供するべく各活性成分を含有している。

医薬的方面の面における特許をめる発明は、緑内障のヒトに先に定義する医薬組 成物の有効量を投与することからなるヒト緑内障に関連する眼内圧の上昇を軽減 し且つ抑制する方法である。

アンジオテンシン転換酵素（ＡＣＥ）阻害剤の例は以下の特許および公開特許出 願に開示されている。

（ａ）　オンデッティ（Ｏｎｄｅｔｔｌ）　らに付与された米国特許第４．１０ ５，７７６号はアンジオテンシン転換酵素（ＡＣＥ）阻害剤であシ以下の式を有 するプロリン銹導体を開示する。

〔式中、Ｒａはヒドロキシ、ＮＨ２ｔたは低級アルコキシであり、Ｒｌａおよび Ｒ４ａは、各々水素、低級アルキル、フェニルまたはフェニル低級アルキルであ り、 Ｒ２ａは、水素、低級アルキル、フェニル、置換フェニル（該フェニルの置換基 は、〕・ロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシである）、フェニル低級ア ルキル、ジフェニル−低級アルキル、トリフェニル−低級アルキル、低級アルキ ルチオメチル、フェニル−低級アルキルチオメチル、低級アルカノイル−Ｒ６ａ −３−、マタｉ−！　Ｒ７ａテ、％　Ｄ、Ｈ３ａは水素、ヒドロキシまたは低級 アルキルであり、Ｒ５ａは、低級アルキル、フェニルまたはフェニル−低級アル キルであり、 Ｒ６ａは、低級アルキル、フェニル、置換フェニル（該フェニルの置換基は、ハ ロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシである）、ヒドロキシ−低級アルキ ルまたはアミノ（カルボキシ）−低級アルキルであり、 の基であり、 Ｍａは、０またはＳであり、 ｍは、１ないし３の数であり、そして ｎａおよびｐａは、各々０ないし２の数である〕（ｂ）　欧州特許出願公開第９ ７０５０号（１９８３年１２月２８日公開）は以下の式を有するホスフィニルア ルカノイル置換プロリンを開示する。

〔式中、Ｒ１は、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキルまたはシク ロアルキルアルキルであり、Ｒ２ｂは、シクロアルキル、３−シクロへキセニル または２−アルキル−３−シクロヘキセニルテアリ、Ｒ３ｂは、アルキル、シク ロアルキルまたはフェニルであり、Ｈｂは、Ｈまたはアルキルであり、 Ｒ５ｂおよびＲ６ｂの一方はＨで他方はアルキル−Ｘ−、フェニル−ｘｂ−アル コキシ、フーノキシ、ツーニル、シクロアルキル、アルキルまたはフェニルアル キルであるか、マタはＲ５トＲ６トハー緒に７ｚっチーＸ　ＣＨ２Ｃｌ２Ｘ　− （式中、Ｘ　ハｓ、　Ｓｏ　ｉたはＳ０２である）を形成し、 Ｒ７ｂはＨまたはＣＨ（Ｒ２ｂ）ＯＣＯＲ３ｂであり、ｎ　はＯまたは１の数で あり、 「アリール」は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ＯＨ，アル カノイル、ＮＯ２、アミン、ジアルキルアミノおよび／−！たはＣＦ３で任意に 置換されていても良いフェニルであり、 アルキル炭素原子数は工ないし１０、シクロアルキルノ炭素原子危は３ないし７ 、ア、ルコキシの炭素原子数はＩ　ＴｊＱいし８そしてアルカノイルの炭素原子 数は２ないし９である〕（Ｃ）　欧州特許出願公開第８３１７２号（１９８３年 ７月６日公開）はアンジオテンシン転換酵素阻害剤であ夕、以下の式を有するＮ −置換アセチル−Ｌ−プロリン誌導体を開示する。

〔式中、Ｒ□。およびＲ２ＯはＨ１炭素原子数１ないし７のアルキル、炭素原子 数１ないし７の）・ロアルキル、（ＣＨ２）ｍＣ−ＤＣ１炭素原子数１ないし７ のアミノアルキルまたは次式：％式％ Ｄ　はシクロアルキル、フリル、チェニルまたはピリジニルであジ、 Ａ０ハ（ＣＨ２）、−ＣＨＲ２□”、ＮＲ２□。−ＣＨＲ２３ｃマタハ０−Ｃ８ Ｈ１７゜であり、 ｎ　は０または１の数であり、 Ｒ２□ＣはＨ１炭素数１〜７のアルキル、炭素数１〜７のハロアルキル、ベンジ ルまたはフェネチルであり、Ｒ２□。はＨまたは炭素数１〜７のアルキルであり 、Ｒ２３゜はＨ１炭素数１〜７のアルキル、炭素数１〜７のハロアルキルずたけ （即２）ｒｃＤ□。であり、Ｄｌｃはフェニル、４〜ヒドロキシフエニル、３． ４−シヒト９０キシフェニル、３−インドリル、４−イミダゾリル、ＮＨ２，８ Ｈ１炭素数１〜７のアルキルチオ、グアニジノまたはＣＯＮＨ２であジ、 Ｘｏは下記の式（ＩＩ）０ｔｘイＬ、　（Ｖ）０ｔｉｉＭＲ４゜−ＣＨＲ５゜− ＣＯＯＲ６゜の基であり： （Ｉｆ）０（ＩＩＩ）０ （式中、Ｒ２ＯおよびＲ８゜はＨであり、そしてＲ７゜は下記に定義する意味を 有し、あるいは Ｒ２ＯおよびＲ２ＯはＨであり、そしてＲ２Ｏは下記に定義する意味を有し、あ るいは Ｒ７゜およびＲ２ＯはＨであり、そしてＲ２Ｏは下記に定義する意味を有し、あ るいは Ｒ９゜オヨＵ　Ｒ８’ｉＸ　Ｈ”’Ｑ’ｆｉ　！：’、ソシテーＣＨＲ７゜−バ ーｃＲ１゜。Ｒ□。。

と交換されており、あるいは Ｒ９゜ばＨであジ、Ｒ２ＯとＲ，Ｃとは一緒になって二重結合を形成し、あるい は Ｒ９゜Ｌ−Ｉ　Ｂであり、Ｒ２ＯとＲ，Ｃとは−緒になって縮合ベンゼン環を形 成し、あるいは ＲｃはＨであり、Ｒ９ｃとＲ２Ｏとは一緒になって縮合インゼン環？形成してお り、 Ｅ／ＣおよびＥｌｌｏはＨであるρ・、あるいはＥ　／　ＣとＥ”０とは一緒例 なって縮合ベンゼン環を形成しており、ＲｏはＨ１炭素数１〜７のアルキル、ハ ロゲン、ケト、ｏＨ１炭素数２〜８のアルカノイル−アミノ、Ｎ３、ＮＨ２、Ｎ Ｒ□、。Ｒ２ｏ。、（ＣＨ２）ｍ−Ｄ　、○−ＣＯＮＲ，５゜Ｒ□５゜、炭素数 １〜７のアルコキシ、炭素数１〜７のアルキルチオまたは次式：　（Ｍ）　、（ 〜１）　または（■０： （式中、Ｂ　／　Ｃは直接結合であるか、または０もしくはＳである） の基であジ、 Ｒ８゜はケト、ハロゲン、０−ＣＯＮＲ工、。Ｒ１５゜、炭素数１〜７のアルコ キシ、炭素数１〜７のアルキルチオまたは前記式（■）０または（ＳＩＤ　にお いてＢ′　がＯまたはＳである基であジ、Ｒ９はケトまたは前記式（■）におい てＢ′　が直接結合である基であり、 Ｒ１区はハロゲンまたはｙ　ＣＲ，：であり、Ｒ１１、Ｒ署、Ｒ１９およびＲ１ ；はＨまたは炭素数１〜７のアルキルであり、あるいはＲ１７は式（ＩＫ）０： の基であｐ残９の三種ＲＩ□。、Ｒ１：　オヨｖ　Ｒ１２゜はＨであり、８１貫 はＨ，炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、炭素数１〜４のア ルキルチオ、Ｃ１，Ｂｒ、　Ｆ　、　ＣＦａ、ＯＨ。

Ｐｈ、　Ｐｈｉ、　ＰｈＳまたはＰｈＣＨ２（ここでＰｈはフェニルである）で あり、 Ｒ□４はＨ１炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、炭素数１〜 ４のアルキルチオ、ＣＱ−Ｂｒ、　Ｆ　、　ＣＦａまたはＯＨであジ、 ｍはＯないし３の数であり、 ｐ　は１ないし３の以であるが、但し２または３であることができるのは％Ｒ１ ３またはＲ１：がＨ、メチル、メトキシ、０党　またはＦである場合のみであり 、 Ｒ１實はＨまたは炭素数１〜４のアルキルであり、ＹｏはＯ，ＥたはＳであり、 Ｒｌｚ　は炭素数１〜４のアルキルまたは前記式（＼・■）においてＢ　／　Ｃ が直接結合である基であり、あるいは二つのＲ１６基は一緒になって５または６ 負環全形成し、該環の炭素原子の各々は炭素数１〜４のアルキルを置換基として １または２個有しても良く、 ＲｏはＨ１炭素数４〜７のアルキル、シクロアルキルまたは（ＣＨ２）　ｒＣＰ ｈであり〜 Ｒ５゜はＨ１炭素数１〜７のアルキルまたは（ＣＨ２）ｒ。−Ｄ□。であり、 ｒｏは１ないし４の叙であジ、 Ｒ３゜？よびＲ６゜はＨ５炭素数１〜７のアルキル、ＰｈＣＨ２、ＰｈＣＨまた はＣＨＲ１□−０−ＣＯＲ□８　であり、Ｒ１ソはＲ１炭常数１〜７のアルキル またはＰｈであり、ＲｏはＨ１炭素数１〜７のアルキル、炭素数１〜７のアルコ キシまたはＰｈであり、あるいはＲ□７とＲ□８は一緒になって（ＣＨ２）２、 （ＣＨ２）３、−ＣＨ＝ＣＨまたは０−７エニレン全形成し、 Ｒ１：＋ｚ炭素数１〜７のアルキル、ベンジルまたはフェネチルであり、そして Ｒ誂はＨであるかまたはＲ１８と同様の意味である〕（ｄｌ　欧州特許出願公開 第００１２４０１号（１９８０年６月２５日公開）はアンジオテンシン転換酵素 阻害剤で以下の式を有〔式中、ＲｅＬおよびＲ６６は同一もしくは異って、ヒド ロキシ、低級アルコキシ、低級アルケンオキシ、ジ低級アルキルアミノ低級アル コキシ（ジメチルアミノエトキシ）、アシルアミノ低級アルコキシ（アセチルア ミノエトキシ）、アシルオキシ低級アルコキシ（ピバロイルオキシメトキシ）、 アリールオキシ例えばフェノキシ、アリール低級アルキルチオばベンジルオキシ 、置換アリールオキシまたは置換アリール低級アルコキシ（これらの置換基はメ チル、ハロゲンデたはメトキシである）、アミン、低級アルキルアミノ、ジ低級 アルキルアミノ、ヒドロキシアミノ、アリール低級アルキルアミノ例えばインジ ルアミノであり、 Ｒ１′ｉは水素、炭素数１〜２０のアルキル（該アルキルは分岐、環状及びアリ ルのような不飽和のアルキルも含む）、置換低級アルキル（該置換基はハロゲン 、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリールオキシ例えばフェノキシ、アミン、ジ 低級アルキルアミノ、アシルアミノ例えばアセトアミドおよびベンズアミド、了 り−ルアミノ、グアニジノ、イミダゾリル、インドリル、メルカプト、低級アル キルチオ、アリールチオ例えばフェニルチオ、カルボキシ只たはカルボキサミド であって良い）、カルボ低級アルコキシ、アリール例えばフェニルもしくはナフ チル、置換アリール例えば置換フェニル（該置換基は低級アルキル、低級アルコ キシまたはハロゲンである）、アリール低級アルキル、アリール低級アルケニル 、ヘテロアリール低級アルキルまたはへテロアリール低級アルケニル例えばベン ジル、スチリルまたはインドリルエチル、置換アリール低級アルキル、置換アリ ール低級アルケニル、置換ヘテロアリール低級アルキルまたは置換へテロアリー ル低級アルケニル（これらの置換基は単数もしくはえ数で、／・ロゲン、ジノ・ ロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミン、アミノメチル、 アシルアミノ（アセチルアミノまたはベンゾイルアミノ）、ジ低級アルキルアミ ノ、低級アルキルアミノ、カルボキシル、ノーロ低級アルキル、シアンまたはス ルホンアミドである）、アルキル部分がアミンまたはアシルアミノ（アセチルア ミノ筐たはベンゾイルアミノ）で置換されたアリール低級アルキルもしくはヘテ ロアリール低級アルキルであり、 Ｒ２ｄオよぴＲ７ｃｌは同一または異なって、水素原子または低級アルキルであ り、 Ｒ３ｄは水素、低級アルキル、フェニル低級アルキル、アミンメチルフェニル低 級アルキル、ヒドロキシフェニル低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、アシ ルアミノ低級アルキル（例えばベンゾイルアミノ低級アルキル、アセチルアミノ 低級アルキル）、アミノ低級アルキル、ジメチルアミノ低級アルキル、ハロ低級 アルキル、グアニジノ低級アルキル、イミダゾリル低級アルキル、インドリル低 級アルキル、メルカプト低級アルキル、低級アルキルチオ低級アルキルで２７） Ｔ）、ｄ Ｒは水素または低級アルキルで２ｊ）９、Ｒ５ｄは水素、低級アルキル、フェニ ル、フェニル低級アルキル、ヒト９０キシフ工ニル低級アルキル、ヒドロキシ低 級アルキル、アミン低級アルキル、グアニジノ低級アルキル、イミダゾリル低級 アルキル、インドリル低級アルキル、メルカプト低級アルキル＝たは低級アルキ ルチオ低級アルキルであり、Ｒ４ｄおよびＲ５１ｉは一緒になって、炭素数２〜 ４のアルキレンブリッジ、炭素数２〜３および硫黄数１のアルキルンブリッジ、 炭素数３〜４の二重結合を有するアルキルンブリッジヱたはヒドロキシ、低級ア ルコキシ、低級アルキルまたはジ低級アルキルで置換された上記アルキレンブリ ッジである〕の化合物およびその薬学的に受容される塩；（ｅ）　米国特肝第４ ，４６２，９４３号〔ハトリｏ　（Ｐｅｔｒｉｌ’ｌりら〕はアンジオテンシン 転換酵素阻害剤であって以下の式含有するｔ換プロリンのカルボキシアルキルア ミノ酸誘導体を開示する。

〔式中、Ｒ；は次式： の置換プロリンであジ、 Ｒ；はハロゲン、ケト、アジド、 の１−もしくは２−ナフチル、次式二 の１−もしくは２−ナフチルオキシ、次式：の−Ｓ−低級アルキルまたは次式： の１−もしくは２−ナフチルチオであり、の１−もしくは２−ナフチルオキシ、 次式：の−Ｓ−低級アルキルまたは、次式： の１−もしくは２−ナフチルチオであり、Ｒ８はノ・ロゲンまたは−Ｙ８−Ｒ１ πであり、ｍｏ　は０．１．２または３の数であり、Ｒ１：は水素、炭素数１〜 ４の低級アルキル、炭素数１〜４の低級アルコキシ、炭素数１〜４の低級アルキ ルチオ、クロロ、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、フェニ ル、フェノキシ、フェニルチオまたはフェニルメチルであり、Ｒｏは水素、炭素 数１〜４の低級アルキル、炭素数１〜４の低級アルコキシ、炭素数１〜４の低級 アルキルチオ、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチルまたはヒドロキシであり 、Ｒ８は１．２−！たは３の叙であるが、但し１より大ぎくなれるのはＲ１８ま たはＲ１７が水素、メチル、メトキシ、クロロ１ｆｃはフルオロである場合のみ であり、 Ｒ１；は水素または炭素数１〜４の低級アルキルであり、Ｙｏは酸素または硫黄 であＶ。

Ｒ１πは炭素数１〜４の低級アルキルまたは：であり、あるいはＲ１πは一緒に なって非置換の５もしくは６員環を形成するか、該環において環炭素の１もしく は複数が炭素数１〜４の低級アルキル置換基もしくはジ（炭素数１〜４低級アル キル）置換基に’ｆｆする環を形成し、ＲｏおよびＲ８は各々独立して、ヒドロ キシ、低級アルコキシ、ジ（低級アルキル）−アミノ−低級アルコキシ例えばジ メチルアミノエトキシ、低級アルキル−カルボニルアミノ−低級アルコキシ例え ばアセチルアミノエトキシ、低級アルキル−カルボニルオキシ−低級アルコキシ 例えばピバロイルオキシメト（式中、ｍｏ、Ｒ８およびＲ１：は前記の意１１１ ｆｋ有する）の基、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、 ヒドロキシアミノ、ベンジルアミノ２ｆｃｋｌフエネチルアミノであり、Ｒｅは 水素、低級アルキル、次式： の基、ハロゲン置換低級アルキル、ヒドロキシ置換低級アルキル、−（ＣＨ２） 、。−シクロアルキル、−（ＣＨ２）、８−カルボキシ、−（ＣＨ２）　８−８ −低級アルキルまたは次式：（式中、ｍｏ、ｎｏ、ＲｌｇおよびＲｔＨ！！前記 の意ｇ？、に有し、Ｒ１；は低級アルキル、シクロアルキルまたは次式：の基で あり、そしてｑ　は１ないし４の整数である）の基であり、 Ｒ２８は水素または低級アルキルであり、Ｈ２Ｓは水素、低級アルキル、ハロゲ ン置換低級アルキル、ヒドロキシ置換低級アルキル、−（ＣＨ２）。−ＮＨ２、 −（ＣＨ２）。−Ｎ−（低級アルキル）２、−（ＣＨ２）。−グアニジニル、− （ＯＨ２）　８−ＳＨ、−（ＣＨ２）　。−８−低級アルキルまたは次式：（式 中、Ｒ，：　、　ｎｅおよびｑ６は前記定義の意味全頁する）の基である〕 （ｆ）　米国特許第４，４７０，９７３号〔ナクラジャｙ　（Ｎａｔａｒａｊａ ｎ）ら〕はアンジオテンシン転換酵素阻害剤であって以下の式を有する置換Ｒプ チドを開示する。

のアミノ酸もしくはイミノ酸であり、 Ｒ７ｆは水素、低級アルキル、ハロゲン、ケト、ヒト１０キシ、の基、次式： ゛　の１−もしくは２−ナフチル、次式：の１−もしくは２−ナフチルオキシ、 次式二の−８−低級アルキルまたは次式： の１−もしくは２−ナフチルチオであり、の蘂、−〇−低級アルキル、次式： の１−もしくは２−ナフチルオキシ、次式：の−８−低級アルキル、次式： の１−ぼたは２−す７チルチオであり、Ｒ９ｆはケトまたは次式： ％式％ Ｒ１にはハロゲ７ｔｆＣ，は−Ｙ−Ｒ，６であり、Ｒｌｆ、暗、Ｒ１；およびＲ □２は各々独立して、水素および低級アルキルから選択され、あるいを工Ｒ，１ τ、Ｒ１２およびＲ□２は水素でありそしてＲ□１は次式： ％式％ Ｒｆは水素、炭素数１〜４の低級アルキル、炭素数１〜４の低級アルコキシ、炭 素数１〜４の低級アルキルチオ、クロロ、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチ ル、ヒドロキシ、フェニル、７ｚノキシ、フェニルチオぽた＆工フェニルメチル であり、Ｒ１４’了水素、炭素数１〜４の低級アルキル、炭素数１〜４の低級ア ルコキシ、炭素数１〜４の低級アルキルチオ、クロロ、ブロモ、フルオロ、トリ フルオロメチルまたはヒドロキシであり、 クロロ丘たしフルオロの場合のみであ３フ、Ｒ１５は水素または炭素数１〜４の 低級アルキルであり、ｙｆは酸素または硫黄であり、 Ｒ□：は炭素数１〜４の低級アルギルまたは次式：の基であり、あるいはＲ□６ は一緒になって非置換の５もしくは６員環を形成するρ・、該環に２いて環炭素 の１もしくは複数が炭素数１〜４の低級アルキル置換基もしくはジ（炭素数１〜 ４低級アルキル）置換基を有する環を形成し、Ｈｆは水素、低級アルキルまたは 次式：％式％ Ｒ５ｆは水素、低級アルキルまたは次式：０Ｈ −（ＣＨ２）ｒ−ＮＨ２，−（ＣＨ２）ｒ−８Ｈ、−（ＣＨ２）ｒ−８４アルキ ルの基であり、 ｒｆは工ないし４の整数であり、 Ｒ□９　は低級アルキル、ベンジルもしくはフェネチルであり、Ｒｆ　は水素、 低級アルキル、ベンジルまたはフェネチルであり、 Ｒｆは水素、低級アルキル、シクロアルキルまたは次式ニー（ＣＨ２）３−ＮＨ ２，−（ＣＨ２）４−ＮＨ２，−（ＣＨ２）２−ＯＨ２−（ＣＨ２）３−８Ｈま たは　−（ＣＨ２）４−３Ｈの基であり、 Ｒ，ｆは水素、低級アルキル、・・ロゲン置換低級アルキル１７’ｃは次式ニ ー（ＣＨ２）ｒ−ｏＨｌ−（ＣＨ２）ｒ−８−低級アルキルの基であり、但しＲ □が水素であるのはＲｆが水素以外の意味ケ有する場合のみでめり。

の基であり、 Ｒ３ｆは水素、低級アルキル、次式： の基、ハロゲン置換低級アルキルまたは次式：（式中、ｍｆ、　Ｒ，ｆ、　、　 ｐｆおよびｒｆは前記の意味を有する）の基であり、 Ｒｆは水素、低級アルキル、ベンジル、ペンズヒドリルマタの基であり、 Ｒｆ　は水素、低級アルキル、シクロアルキルまたはフエニ１フ ルであり、 Ｒ工、は水素、低級アルキル、低級アルコキシまたはフェニルであり、あるいは Ｒ□７とＲ□８　とは−緒になって−（ＣＨ２）２−。

−（ＣＨ２）３−、−ＣＨ＝ＣＨ−または次式：の基を形成し、 Ｒ２１およびＲ２□　は互いに独立して、水素および低級アルキルから選ばれ、 Ｒ２３は低級アルキルであり、 Ｒ２ｚは水素、低級アルキルまたは次式：の基である〕 （ｇｌ　英国特許明細書第２０９５６８２号（１，９８２年１０月６日公開）は アンジオテンシン転換酵素阻害剤であって以下の式を有するＮ−置換−Ｎ−カル ボキシアルキルアミンカルボニルアルキルグリシン誘導体を開示する。

〔式中の記号は、（Ａｃｔたはに）の意味を有する：（Ａ）　ＲｇおよびＲ８ｇ はＯＩ（、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数２〜６のアルケニルオキシ、ジー （炭素数１〜６のアルキル）アミノ−（炭素数１〜６の）アルコキシ、炭素数１ 〜６のヒドロキシアルコキシ、アシルアミノ−（炭素数１〜６の）アルコキシ、 アシルオキシ−（炭素数１〜６の）アルコキシ、アリールオキシ、アリールオキ シ−（炭素数１〜６Ω）アルコキシ、ＳＨ２、モノ−もしくはジー（炭素数１〜 ６のアルキル）アミン、ヒドロキシアミノ１ｆｃ＋ｓアリール−（炭素数１〜６ の）アルキルアミノであり、 Ｒｌｇ、８２ｇ、Ｒ３ｇ、Ｒ４ｇ、Ｒ５ｇ、８７ｇおよびＲ８ｇは炭素数１〜２ ０のアルキル、炭素数２〜２０のアルケニル、炭素数２〜２０のアルキニル、ア リール、アリール−（炭素数１〜６の）アルキルであって全炭素数７〜１２のも の、またはへテロ環式−（炭Ｘｉ１〜６の）アルキルであって全炭素数７〜１２ のものであり、 Ｒ６ｇはシクロアルキル、ポリシクロアルキル、一部飽和シクロアルキルもしく はポリシクロアルキル、全炭素数３〜２０のシクロアルキル−（炭素数１〜６の ）アルキル、炭素数６〜１０のアリール、アリール−（炭素数１〜６の）アルキ ル、アリール−（炭素数２〜６の）アルケニルまたはアリール−（炭素数２〜６ の）アルキニルであり、あるいは８２ｇとＲ３ｇとはそれらが結合しているＣ？ よびＮ原子と一緒になって、もしくはＨ，ｇとＲ５ｇ　とはそれらが結合してい るＣおよびＮ原子と一緒になって、炭素数３〜５のＮ−へテロ環もしくは炭素数 ２〜４でさらにＳを１個有するＮ−へテロ環を形成し、 上記アルキル、アルケニルおよびアルキニルは全て、場合によりＯＨ１炭素数１ 〜６のアルコキシ、チオ（８ｉｃ）、炭素数１〜６のアルキルチオ、′ＮＨ２、 モノ−もしくは：）（炭素数１〜６のアルキル）アミン、ハロゲン−！たはＮＯ □で置換されていて良（、 上記「シクロアルキル」基（ポリシクロアルキルおよＵ一部不飽和のものを含む ）は全て、場合によりハロゲン、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル、炭素数１ 〜６のアルコキシ、アミノ−（炭素数１〜６のアルキル）アミン、ジー（炭素数 １〜６のアルキル）アミン、ＳＨ，炭素数１〜６のアルキルチオ、Ｎｏ２−ｉ： たはＣＦ３で置換されていて良（、上記了り−ル基は、場合によＴ）ＯＨ１炭素 数１〜６のアルコキシ、ＳＨ２、モノ−もしくはジー（炭素数１〜６のアルキル ）アミン、ＳＨ１炭素数１〜６のアルキルチオ、炭素数１〜６のヒドロキシアル キル、炭素数１〜６のアミノアルキル、炭素数１〜６のチオアルキル、Ｎｏ２． ノ諷ロゲン、ＣＦ３．０ＣＨ２０、ウレイドまたはグアニジノで置換されていて 良い；または（Ｂ）　ＲｇおよびＲ９ｇはＨまたは炭素数１〜６のアルコキシで あり、 Ｒｌｇおよび８２ｇはＨ１炭素数１〜６のアルキル、全炭素数７〜１２のアリー ル−（炭素数１〜６の）アルキル、または全炭素数６〜１２のへテロ環式−（炭 素数１〜６の）アルキルであり、 Ｒ３ｇ、Ｒ４ｇ、Ｒ５ｇ、８７ｇおよびＲ８ｇはＨ−！たは炭素数１〜６のアル キルであり、 Ｒ６ｇ　ｋ’！’／クロアルキル、ポリシクロアルキル、部分飽和のシクロアル キルもしくはポリシクロアルキル、全炭素数３〜２０のシクロアルキル−（炭Ｂ ｏｘ〜６の）アルキル、アリールデたはアリール−（炭素数１〜６の）アルキル であり、そして 上記アリールはＦｊｌ、素数６〜１０でありそして場合により炭素数１〜６のア ルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、ＯＨ，炭素数 １〜６のアルコキシ、ＳＨ２、モノ−もしくはジー（炭素数１〜６のアルキル） アミン、ＳＨ１炭素数１〜６のアルキルチオ、炭素数１〜６のヒドロキシアルキ ル、炭素数１〜６のアミノアルキル、炭素数１〜６のチオアルキル、Ｎｏ２．７ ＳＯゲ７、ＣＦ３．０ＣＨ２０、つＬ／イｒｇ＊はグアニジノで置換されていて 良い〕 （ｈ）　米国特許第４，４７０，９７２号〔ボルド（Ｇｏｌｄ）ら〕はアンジオ テンシン転換酵素阻害剤であって以下の式を有する７−カルボキシアルキル−ア ミノアシル−１，４−ジチア−７−アザスピロ（４，４）ノナン−８−カルボン 酸を開示する。

〔式中、Ｒｈは低級アルキル、ベンジル、ベンジルチオ、（ンジルオキシ、フェ ニルチオまたはフェノキシであり、Ｒ□　はヒドロキシまたは低級アルコキシで あり、Ｒ２は水素、低級アルキルまたはアミン低級アルキルである〕の化合物お よびその薬学的に受容される塩；（１）欧州特許出願公開第００５０８００号（ １９８２年５月５日公開）はアンジオテンシン転換酵素阻害剤であっ又以下の式 を有するカルボキシアルキルジペプチド誘導体を開示する。

〔式中、ＲおよびＲは同一もしくは異なって、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低 級アルケニルオキシ、ジ低級アルキルアミノ低級アルコキシ、アシルアミノ低級 アルコキシ、アシルオキシ低級アルキル、アリールオキシ、アリール低級アルコ キシ、アミン、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、ヒドロキシアミノ 、アリール低級アルキルアミノ、または置換アリールオキシもしくは置換アリー ル低級アルコキシ（これらの置換基は、メチル、ハロゲンまたはメトキシである ）であり、Ｒ１１は水素、炭素数１〜１０のアルキル、置換低級アルキル（該置 換基はヒドロキシである）、低級アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオ キシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、アミン、低級アルキ ルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、アシルアミノ、アリールアミノ、置換アリー ルアミノ、グアニジノ、イミダゾリル、インドリル、低級アルキルチオ、アリー ルチオ、置換アリールチオ、カルボキシ、カルバモイル、低級アルコキシカルボ ニル、アリール、置換アリール、アラルキルオキシ、置換アラルキルオキシ、ア ラルキルチオ丁たは置換アラルキルチオであジ、上記置換アリールオキシ、置換 へテロアリールオキシ、置換アリールアミノ、置換アリールチオ、置換アリール 、置換アラルキルオキシもしくは置換アラルキルチオ基のアリールもしくはヘテ ロアリール部位は、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ア ミノ、アミツメナル、カルボキシル、シアノヱたはスルファモイルから迦ばれる 基で置換されて′：Ｊ６ｖ、Ｒ２１およびＲ７１は同一もしくｌ↓異なって、水 素只たは低級アメチルフェニル低級アルキル、ヒドロキシフェニル低級アルキル 、ヒドロキシ低級アルキル、アシルアミノ低級アルキル、アミノ低級アルギル、 ジメチルアミノ低級アルキル、ダアニジノ低級アルキル、イミダゾリル低級アル キル、インドリル低級アルキルぽたは低級アルキルチオ低級アルキルであり、Ｒ ４１：％よびＲ５１は同一もしくは異なって、水素、低級アルキルまたは２１で あり、あるいは、Ｒ４１とＲ５１とは−緒になって、ｑｉ、　ｕｌ、　ｖｉ、　 ｙｉ、　ＤｉまたはＥ′で表される基を形成し、（式中、Ｘ１″およびＸ２１　 は互いに独立して、０．ＳまたはＣＨ２であり、 Ｒ８１およびＲ９１は互いに独立して、低級アルキル、低級アルケニル、低級ア ルキニル、炭素数３〜８のシクロアルキル、ヒドロキシ低級アルキルまたは−（ ＣＨ２）　ｎｉ　Ａ　ｒ　′Ｃ：あり、ここでｎｌは０．　１．　２！たは３の 数でゐジ、セしてＡｒ　は非置換もしくは置換のフェニル、フリル、チェニルも しくはピリジルであり、これらが置換されているとぎは、炭素数１〜４のアルキ ル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ハロゲン、ＣＦ３２よびヒドロキシか ら独立に選択される少な（とも一つの基で置換されており、あるいは ＲとＲとは−緒になってブリッジＷ　（ここでＷはｘｌｌとＸ２１の少な（とも 一つがメチレンであるとぎは直接結合、メチレンブリッジ筐たは置換メチレンブ リッジであり、あるいはＷｌは炭＠数２または３のアルキレンもしくは置換アル キレンブリッジであり、上記置換メチレンブリッジ筐たは置換アルキレンブリッ ジは低級アルキル、アリールおよびアリール低級アルキル基から選択される１も しくは２個の置換基を有する）全形成し、 Ｐｌは０，１または２の数である） の基であるが、但し、ＲおよびＲのうちの少なくとも一方はＺ　でなげればなら ず、このとぎ、もしＲがＺ　であり、ＰｌがＯであるならば、Ｘ１１およびＸ２ １は共にメチレンでなければならないことが条件であり、さらに、もしＸ　およ びｉ Ｘ　が共にメチレンであるならば、ＲおよびＲｖｓアルキレンブリッジＷ１　を 形成しなければならず、Ｑｌは次式： （式中、Ｒ８１，Ｒ９１，Ｘ”ｓヨヒＸ”　ｋｌ前記）意Ｗｋ有シ、ｐ　は０． 　１または２の数であり、 ９　は０．　１または２の数であり、 但し、ｐ　と９　の合百↑は１，２または３でなげればならす、もしｐ　がＯで あるとぎはＸ　？よびＸ　はメチレンでなければならす、さらにＸ１１およびＸ ２１がメチレンであるとぎはＲ８１およびＲは−緒になって前記定義のブリッジ Ｗ　を形成しなければならない） の基であり、 ■１は次式： （式中、Ｒ８ｉ、Ｒ９１，Ｘ”　オヨヒＸ２１に！−前記（’）Ｚ’９ｒ　ｔ　 Ｗ　Ｌ、ｐｌ　は０．　１または２の数であり、ｑｌは０．１’！たは２の数で あり、 但し、ｐ　と９　の合計は１，２また一；３でなげればならす、ｘｌｉおよびｘ ２１がＣＨ２であるとぎはＲ８１とＲ９１とは一緒になって、前記定義のブリッ ジＷｉヲ形成しなければならない）の基であり、 （式中、Ｗ　は前記の意味？有するか、Ｘ　？よびＸ　が酸素または硫黄である とぎはＷ　はメチレンブリッジであることもでき、 Ｘ１１２よびＸ２１は前記の意味を有し、ｐｌはｏ、１ｔｆＣ，は２であり、 ｑｌは０．１−！たは２であり、 但し、ｐ　と９の合計は１または２であジ、さらに、ｐｌが０の場合ＸｌｉはＣ Ｈ２でな号ればならない）の基であり、 （式中、Ｇ　は酸素、硫黄またはＣＨ２であり、その際、ａｌは２，３または４ の鉄であり、ｂ　は１．　２．　３．　４または５の数であるが、但し、ａｌと ｂｌ　の合計は５，６または７でなければならず、 あるいは、Ｇ　はＣＨ２であジ、その際、ａ　は０．　１．　２または３の数で あり、ｂ　は０．　１．　２または３の数であるが但し、ａ　とｂ　の合計は１ ，２または３でなげればならす、さらに、ａｌとｂｌの合計が１，２または３で ありうるのはＲがアラルキルチオもし、くはアラルキルオキシで置換された低級 アルキルである場合のみである） の基であり、 Ｄｌは次式： （式中、ＦｌはＯまたはＳであり、 ｊｌは０．　１または２の数であり、 ｋｌは０，１”！たは２の数であり、 但し、ｊｌとに１の合計は１，２または３でなければならず、ｍｌは１，２また は３の数であり、 ｔｌは１，２丁たは３の数であり、 但し、ｍｌとｔｌの合計は２，３または４でなゆればならない）の基であり、 （式中、ＬはＯまたはＳであり、 ｕｌは０．　１または２の数であり、 ｖｌはＱ、１または２の数であり、 但し、ｕｌとｖｌの合計は１てたは２でなげればならず、ｈｌは１または２の数 であり、 日　は１６たは２の数であり、 但し、ｈｌと−の合計は２または３でなければならない）の基である〕の化合物 またはその薬学的に許容される塩；（ｊ）　欧州特許出願公開第００３７２３１ 号（１９８１年１０月７日公開）はアンジオテンシン転換酵素阻害剤であって以 下の式を有するオクタヒドロ−ＩＨ−インド−ル−２−カルボン酸のアシル誘導 体を開示する。

〔式中、Ｒｊは水素または低級アルキルであり、Ｒｊは水素、低級アルキルまた は（ンジルであり、］ Ｒ３ｊは低級アルキル、４〜９個の炭素原子および１〜２個の窒素原子、酸素原 子もしくは硫黄原子を有するヘテロアリール。

フェニルもしくは（弗素、塩素、臭素、低級アルキルもしくはアルコキシからな る群から選ばれる１または２個の置換基を■する）置戻フェニルであり、そして ｎｊはｏ＝ｆｃは１の鉄であり、 上記低級アルキルＺよび低級アルコキシは、炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐鎖 のもの全包含する〕の化合物および、Ｒが水素の場合２よびＲ３ｊが１または２ 個の窒素原子を含むヘテロアリールの場合の、上記化合物の薬学的に許容される 塩； （ｋ）　欧州特許出願公開第００３７２３１号はまた以下の式を有するオクタヒ ドロ−ＩＨ−インドール−２−カルボン酸の置換アシル化合物を開示する。

〔式中、Ｒ４は水素ヱたは低級アルキルであり、Ｒ５には水素、低級アルキルま たはベンジルであり、Ｒ６には水素または低級アルキルであり、Ａｒｋはフェニ ルもしくは（弗素、塩素、臭素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ？ よびアミノからなる群から選ばれる１または２個の置換基で置換された）フェニ ルであり、♂はＯないし３の数であり、 上記低級アルキル２よび低級アルコキシは、直鎖もしくは分枝鎖の炭素原子工な いし４個に有するものである〕の化合物およびその薬学的に受容される塩； 伐）欧州特許出願公開第００７９５２２号（１９８３年５月２５日公開）はアン ジオテンシン転換酵素阻害剤であって以下の式全頁するＮ−カルボキシメチル（ アミン）リシル−プロリン化合物を開示する。

または 〔式中、ＲおよびＲは互いに独立して、水素、低級アルキル、アラルキルまたは アリールであり、ＲｌＬは水素、分岐鎖または直鎖の炭素数１〜１２のアルキル もしくはアルケニル、炭素数３〜９のシクロアルキルもしくはベンゼン環と融合 したアルキル、置換低級アルキル（該置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ低級アル コキシ、アリールオキシ、アミノ、七ノーもしくはジー低級アルキルアミノ、ア シルアミノ、アリールアミノ、グアニジノ、メルカプト、低級アルキルチオ、ア リールチオ、カルボキシ、カルボキサミドまたは低級アルコキシカルボニルであ る）、アリール、置換アリール（該置換基は低級アルキル、低級アルコキシまた はハロゲンである）、アリール低級アルキル、アリール低級アルケニル、ヘテロ アリール低級アルキル、ヘテロアリール低級アルケニル、置換アリール低級アル キル、置換アリール低級アルケニル、置換へテロアリール低級アルキルまたは置 換ヘテロアリール低級アルケニル（こＣらのアリールまたはへテロアリールの置 換基は、ハロケン、９　ハＯケン、低級アロイル、ヒドロキシ、　低級アルキル 、アミノ、アミノ低級アルキル、アシルアミノ、モノ−もしくはジー低級アルキ ルアミノ、カルボキシル、ハロ低級アルキール低級アルキルの低級アルキル部位 はアミノ、アシルアミノまたはヒドロキシで置換されていて良い）であり、（式 中、ｘＩ′：ＭよびｙＬは一緒になって、次式：の基を形成し、 Ｌ Ｒは水素、低級アルキル、アリールまたは置換アリールであり、 Ｒ５Ｌは水素、低級アルキル、アリールまたは置換アリールであり、 ｎＬは工ないし３の数であり、 Ｚ　バー（”Ｒ２）ｍ”であり、ここでｍＬは０ないし２の数であり、但し、ｍ Ｌが０で同時にＷＬが不存在であることは出来ず、Ｒ６Ｌに水素、低級アルキル 、ハロゲンまたはＯＲである）の基であり、 Ｌ Ｒは次式： ％式％ （式中、ｒ　２よびｅ　は独立してＯないし３の数であり、Ｂ　は不存在、−〇 −１−Ｓ−１または−ＮＲであり、ここＬ でＲは水素、低級アルキル、アルカノイルまたはアロイルでＬ Ｒは次式： ％式％ Ｒ９Ｌは低級アルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリールまたはへテロア リール低級アルキル（あるいは上記の各基がヒドロキシ、低級アルコキシまたは ハロゲンで置換されたもの）、カルボキシル、カルボキサミドまたはニトロメテ ニルであり、１ＯＬ Ｒは水素、低級アルキル、アリールまたはアミジノであり、 Ｒ］］Ｌは水素、低級アルキル、シアン、アミジノ、アリール、アロイル、低級 アルカノイルまたは次式：％式％ Ｒ１２１は水素、低級アルキル、ハロゲン、アラルキル、アミノ、シアノ、モノ −もしくはジー低級アルキルアミノまたはＬ ＯＲであり、 Ｒ１３Ｌは水素、低級アルキル−１ｌ：たはアリールであり、５Ｌ Ｒは水素、低級アルキル、アラルキルまたはアリールであり、 そのベンゼン環融合類縁体を形成し、そして場合により窒素原子１〜３個、１個 の酸素原子、１個の硫黄原子、Ｓ＝０またはＳＯ２ヲ含んでいて良く、これらの 場合による含有成分は、場合によりアミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキ ルアミノ、低級アルコキシまたはアラルキル基で置換されていても良い）の基で あり、 Ｒ３Ｌは炭素数３〜８のシクロアルキル、ベンゼン環に融合した炭素数３〜８の シクロアルキル、堅ルヒドロベンゼン環ＫＭ合した炭素数３〜８のシクロアルキ ル、アリール、置換アリ−ル、ヘテロアリールまたは置換へテロアリールであり 、Ｒ］４Ｌは水素または低級アルキルである〕の化合物およびその薬学的に許容 される塩； （→　米国特許第４，２５６，７６１号〔スー（Ｓｕｈ）ら〕　はアンジオテン シン転換酊素阻害剤であって以下の式を有するアミドｔ−開示する。

〔式中、Ｒｌｍ、Ｒ２ｍ、Ｒ３Ｉｎ、Ｒ４′Ｉｎ、Ｒ５ｍオヨヒＲ６ｍハ水素、 アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニルアルキル只たはシクロアルキルで あって、各々同一または異なってよく、ｎｍは０ないし４の整数であり、 Ｍｍはアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、 ポリシクロアルキル、ポリシクロアルキル−アルキル、アリール、アラルキル、 ヘテロアリール、ヘテロアリール−アルキル、ヘテロ−シクロアルキル、ヘテロ −シクロアルキル−アルキル、融合アリール−シクロアルキル、融合アリール− シクロアルキル−アルキル、融合ヘテロアリール−シクロアルキル、融合ヘテロ アリール−シクロアルキル−アルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアル キル、アルキルアミノ−アルキルまたはジアルキルアミノアルキルであり、ｙｅ ｎはヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアルカノイル、アリ ールオキシ、アミノアルコキシｔｉはヒドロキシアルコキシであり、 Ｒ７ｍ　は水素、アルカノイル、カルボキシアルカノイル、ヒドロキシアルカノ イル、アミノアルカノイル、シアノ、アミジここでＺ　は水素、アルキル、ヒド ロキシアルキルまたは次式： （式中、Ｒｌｍ、Ｒ２ｍ、Ｒ３ｍ、Ｒ４ｍ、８５ｍ、Ｒ６′Ｉｎ、１１Ｌｆｎ９ Ｍ１オヨヒｙ１１は前記の意味を有する） の基である〕の化合物およびＹｏがヒドロキシである場合の該化合物の非毒性の 薬学的に受容されるアルカリ金属、アルカリ土類金属またはアミン塩： （ｎ）　米国特許第４，３４４，９４９号〔ヘンフル（Ｈｏｅｆｌｅ）ら〕はア ンジオテンシン転換醇累阻害剤であって以下の式を有する１、　２．３．４−テ トラヒドロイソキノリン−３−フルボン酸化合物のアシル誘導体を開示する。

〔式中、Ｒは水素、低級アルキルまたはアラルキルであり、Ｈ，ｎは水素、低級 アルキルまたはベンジルであり、Ｒ２ｒ１は水素または低級アルキルであり、Ａ ｒはフェニルもしくは（弗素、塩素、臭素、低級アルキル、低級アルキル、ヒド ロキシぽたはアミンから選ばれる１または２個の置換基で置換された）フェニル であり、Ｘ２よびＹは互いに独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、 低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニルてたは ヒドロキシであり、あるいはＸとＹとは一緒になりてメチレンジオキシを形成し 、ｍは０ないし３の狐である〕の化合物およびその薬学的に受容される酸との塩 ： （０）欧州特許出願公開第７９０２２号（１９８３年５月１８日公開）は以下の 式を有するＮ−アミノアシル−アザビシクロオクタンカルボン酸誘導体を開示す る。

〔式中、環の１位によひ５位の水素原子は互いにシスの関係にあり、３位のカル ボキシ基はエンド形配置であり、Ｒ３はＨ、アリル、ビニル筐たは場合により保 杉されていて良い天然α−アミノ酸の側鎖であり、 Ｒ２はｎ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニルまたはアリール （炭素数１〜４のアルキル）であり、ＹｏはＨまたはＯＨであり、そしてＺｏは Ｈであるが、またはＹｏと２０とは一緒になって酸素を表わし、Ｘｏは炭素数１ 〜６のアルキン、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数５〜９のシクロアルキル、 炭素数６〜１２のアリール（場合により炭素数１〜４のアルキルもしくはアルコ キシ、ＯＨ、ハロゲン、ニトロ、アミノ（場合により１〜２個の炭素数、１〜４ のアルキルまたはメチレンジオキシで置換されていてもよい）またはインドール −３−イル１個ないし３個で置換されていても良い）である〕 （ｐ）　欧州特許出願公開第４６，９５３号（１９８２年３月１０日公開）はア ンジオテンシン転僕酵素阻害剤であって以下の弐全有するＮ−アミノアシル−イ ンドールおよびテトラヒドロイソキノリンカルボン酸′ｆ！：開示Ｔる。

Ｒ１ｐオよヒＲ２ｐは各々炭り数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル 、炭素数５〜７のシクロアルキル、炭素数５〜７のシクロアルケニル、炭素数７ 〜１２のシクロアルキルアルキル、場合により部分的に水素化された炭素数６〜 １ｏのアリール、炭素数７〜１４のアラルキルまたは５〜７員の単環式もしくは ８〜１０員の二環式へテロ環基であってＳ−Ｅたは０４ｘまたは２個および／ま 之はＮｉｌないし４個■するもの、であり、そしてＲ，ｐｙよびＲ２ｐ　に対す る上記の基は全て場合によっ℃置換されていても良く、 Ｒ３ｐはＨ１炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニルてたは炭素数 ７〜１４のアラルキルである〕好ましいＲ２ｐはＭｅであり、好ましいＲ２ｐは ・・ロゲン、Ｍｅまたは０Ｍ６で任意に置換されたフェネチルである。

本発明の目的のために＆了、好適なＡＣＥ阻害剤は？−（Ｎ−（１（Ｓ）−カル ボキシ−３−フェニルプロピル）−（Ｓ）−７ラニル〕−１，４−ジチア−７− アザスピロ［４，４）ノナン−８（Ｓ）−カルボン酸である。

ベータアドレナリン遮断剤の例としては、ブノロール、アテノロール、メトフロ ロール、ナドロール、ピンドロール、プロフラノロール、チモロール、ラベクロ ール、はタキソロール、カルテオロールおよびジレポロール並ひにそれらの異性 体である。本発明の目的にとって好適なベータアドレナリン遮断剤はチモロール である。

本発明の好適な医薬組成物は、 ａ）０．００５μ９〜５０μ９の７−　（ｒＪ　−（１（ＳＪ　−フノルボキ７ −３−フェニルプロピル＞−（Ｓ＋−アラニルＪ　−１，４−ジチア−７−アザ スピロ［４，４］ノナン−８（Ｓ）−カルボン酸、およびｂ）　ｓμ９〜５００ μ９のチモロール、と全局所用の眼科学的に許容される担体と組合せてなる。

アンジオテンシン転換酵素（ＡＣＥ）阻害剤は当業者に公知でンｌに対するアン ジオテンシン転換酵素（ＡＣＥ）の作用によりｉｎ　ＶｉＶＯで産生される。Ａ ＣＥの作用を阻害しうる化合物は高血圧病に悩むヒトの血圧を制御するために臨 床的に使用されている。ＡＣＥ阻害剤は当業者に公知であり、各種構造を有して いる。例えばＡｎ、　Ｒｅｖ、　Ｂｉｏｃｈｅｍ、、　５１．２８３（１９８２ ）および本明細書で引用する文献全参照されたい。

試験結果から全てのＡＣＥ阻害剤が本明細書に記載する用途を有していると結論 された。しかしながら、本発明の目的のための好適なＡＣＥ阻害剤は以下に記載 する標準法で試験するとぎに１μＭまたはそれ以下の濃度でＡＣＥの作用を少な （とも５０チ阻害しうる化合物である。

ＡＣｇ活性はクツシュマン（Ｃｕｓｈｍａ→？よヒチュンｆ（Ｃｈｅｕａｇ）、 Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、　２０．　１６３７（１９７１）に 記載する如く、合成基質、ヒプリルーヒスチジルロイシン（ＨＨＬ）の加水分解 産物を分元元度的に検定することにより　ｆｉｉ＋定する。使用するＡＣＥはチ ュングおよびクツシュマン。

Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｅｉｏｐｈｙｓ、Ａｃｔｏ、、　２９３．４５１　（１９７ ３）に記載の方法と同様な方法によ！ｌｌ調ｓする。ＡＣＥアッセイのためのイ ンキュベーションは３７℃で実施する。アッセイ混合物各０．２５ｍ１は以下の 成分：３００ｍＭｍ化ナトリウムを含む１００ｍＭのリン仮カリウムａ衝液、５ 　ｍＭ　ＨＨＬ　およびｐＨ８，３で１．８７ｍＵの酵素および各種濃度の阻害 剤を含む。酵素反応は６０分後にＩ　Ｎ　）（（４０，２５ｍｅｉ加えることに より止めた。阻害剤は適当な浴媒に溶解する。ヒブリン敵溶液全同様な方法で標 準曲線用に調製する。

各実験は試験すべき各条件のための反復インキュベーションを含む、工Ｃ５ｏ値 （ＡＣＥ活性の５０％阻害に必要な濃度）は計算した回帰直線からめる。各実験 では多くの濃度の阻害剤を使用する。

多くのＡＣＥ阻害剤が当業者に公知であり、また公知の方法またはその変法して よＶ製造でざる。本発明のＡＣＥ阻讐剤は異性体形で存在する５本発明は純粋形 およびラセミ混合物を含む混合物形のこれら全ての異性体を企図する。

本発明の目的にとってベータアドレナリン遮断剤とは、ベータアドレナリン血漿 膜受容体と結合することにより交感神仔の活性を低下または除去するか、或は外 部から投与したカテコールアミンまたはアドレナリン作動性薬の効果に４断する 化合物を量体する。例えば、ワイナー（Ｗｅｉｎｅｒ）　、　Ｎ、　、”治療の 医薬的基礎における、アドレナリン性岬仔を阻害しアドレナリン受容体１［断す る医薬”（Ａ、Ｇ、グツド？　７　（Ｇｏｏｄｍａｎ）　、　Ｌ、Ｓ。

グツドマフ　（Ｇｏｏｄｍａｎ）　、Ａ　、ギｎ、　？　７　（Ｇｉｌｍａｎ　 ）　熾〕。

Ｍａｃｍｉｌｌａｎ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、　ニューヨーク、１９８０．第６ 版。

１８８−１９７頁を参照されたい。

好適なベータアドレナリン遮断剤の例としては、アテノロール（４−［２−ヒド ロキシ−３−（（１−メチルエチル）アミノクープロポキシ〕〈ンゼンアセトア ミド、メトプロロール（ｔ−（４−（２−メトキシエチル）フェノキシ〕−３− （（１−メチルエチル）アミン〕−２−プロ／ミノール）、ナドロール（５−［ ３−［（１，１−ジメチルエチル）アミノコ−２−ヒドロキシプロポキシ〕−１ ，２，３，４−テトラヒドロ−２，３−ナフタレンジオール）、ピンドロール（ １−（ＩＨ−インドール−４−イルオキシ）−３（（１−メチルエチル）アミン クー２−プロパツール）、プロプラノミール（１−Ｃ（１−メチルエチル）アミ ノ）−３−（１−ナフタレンイルオキシ）−２−プロパツール、チモロール（１ −（（ＩＪ−ジメチルエチル）アミノ〕−３−（（４−モルホリニル−１，２， ５−チアジアゾール−３−イル）オキシ）−２−プロパツール）、ラベタロール （２−ヒドロキシ−５−〔１−ヒドロキシ−２−（（１−メチル−３−フェニル フロビル）アミン〕エチル〕−ヘンズアミド）、ヘタキンロール、１−（４−（ ２−（シクロプロピルメトキシ）エチルクーフェノキシ）−３−［（メチルエチ ル）アミンクー２−プロパツール、カルチオａ−ル、５−［３−Ｃ（１，１−ジ メチルエチル）アミンクー２−ヒドロキシプロポキシ３−３．４−ジヒドロ−２ （ＩＨ）−キノリノン、シレボロール、（Ｒ−（Ｒ，Ｒ）Ｊ−２−ヒドロキシ− ５−〔１−ヒドロキシ−２−（（１−メチル−３−フェニルプロピル）アミノ〕 エテル〕−ベンズアミド−４−メチルベンゼンスルホン酸塩およびプノロール（ ５−（３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）−３，４−ジ ヒドロ−１（２Ｈ）−す７タリノン）が挙げられる。

眼内圧低下にベータアドレナリン遮断剤が有用であることは当業者に公知である 。従って、ベータアドレナリン遮断剤であるチモロールは緑内障治療のための局 所用眼科治療剤として米国食品医薬品管理局（ＦＤＡ）の承認？受けている。２ 種の投与量残置、即ち０．２５％および０．５チが市販されている。既に述べた 通りこの薬はよく知られた好ましくない副作用の故に一定の患者ｊでは注意して 用いなげればならない。１眼科学のための医師参照集”、第１１版、１９８３． １２６頁、　ＭｅｄｉｃａｌＥｃｏｎｏｍｉｃｓ　Ｃｏ、　■ｎｃ、、オラデル 、ニューシャーシー０７６４９を参照のこと。

本発明のいくつかの面を以下において更に詳細に説明する。

本明細書に記載の医薬組成物はベータアドレナリン遮断剤とＡＣＥ阻害剤とから なる組成物であるか或は、ベータアドレナリン遮断剤ＺよびＡＣＥＩＩ害剤の組 合せ使用のためのベータアドレナリン遮断剤またはＡＣＥ阻害剤のいずれかから なる組成物である。該組成物は局所的眠科用剤である。好ましくは該組成物１丁 溶液形であるが、例えばゲルや挿入物のような他の公知の眠科学的組成物も包含 する。

本明細書では組成物は投与単位当りの活性成分の量により定義される５投与量位 が１滴（５０μりである溶液形の組成物が好ましい。従って、例えば好適な組成 物は１ｍｌ当り活性成分を２．５ｍｑ−Ｅたは５０．ｃ＋ｆｉ（１滴）当！７１ ２５μ９含有する０、２５％溶ｉ（Ｗ／ｖ）である。その他の製剤形における活 性成分の濃度は既知の方法によりめうる５！！ｉ圧治療に２いては眼内圧の低下 をもたらすのに必要な実際の投与量は活性成分または成分の組合せの張度に依存 するのみでなく、治療すべき個人の年令、体格および症状並ひに病状の重篤度、 と９わけ低下すべざ眼内圧の太ざさにも依存することに注意すべきであるっ以下 の記載に１６いて化合物Ａは７−　（Ｎ　−（１（Ｓ）−カルボキン−３−フェ ニルプロピル）−（Ｓｌ−アシエル）−１，４−ジチア−７−アザスピロ［４， ４３ノナン−８（Ｓ）−カルボン酸を表す。

本発明の一面は、ベータアドレナリン遮断剤とＡＣＥ阻害剤との組合せ使用によ る眼内圧低下用医薬組成物全提供することであり、ここでいずｎか一方の成分の 投与量は、ベータアドレｆ　１）ンぎ断剤只たはＡＣＥ阻害剤を単独で用いる単 独治療における投与量よりも低い。この胆合せ治療によってもたらされるＩＯＰ の低下は公知の単独治療によって得られる効果と少なくとも同程度である。少な い投与量の成分を使用する結果、両成分に随伴する副作用の重篤反および頻夏ヲ 減少することができる。

本発明のこの面による組成物は好ヱしくは仮与単位当り５゜μ９〜２５０μ９　 のベータアドレナリン遮断剤および投与単位当り０．０２５μｇ〜５μ９のＡＣ Ｅ阻害剤、特に投与単位当９５０μｇ〜１２５μ９　のベータアドレナリン遮断 剤および投与単位当４７０．５μ９〜１．０μ９　のＡＣＥ阻害剤を提供する。

例えば、チモロールに認められている投与量全使用することによって得られるの と同等の眼内圧低下（了、チモロールを有効量の化合物Ａと組合せる場合にによ り低投与量のチモロールの使用により得られる。低投与量の成分、特にチモロー ルを使用しうろことは、関連副作用の重篤度によび頻度を減少させる結果となる 。該組成物は好ましくは投与単位当り５ｏμ９〜２５０μ９、特に５０μ９　の チモロールと０．（１２５μｇ〜５μ９、特に０．０５〜０５μ９の化合物Ａと 全提供する。

本発明の他の面は、両成分の刺激閾に達しない（Ｉ？ｕｂｔｈｒｅｓｈｏｌｄ） 投与量が提供されるベータアドレナリン遮断剤とＡＣＥ阻害剤との組合せ使用に よる眼内圧低下用組成物全提供することであ躬 本明細書中においてＡＣＥ１狙菩剤、例えば？−［Ｎ−（１（Ｓ）−カルボキシ −３−フェニルプロピル）−（ｓ＋−アラニル〕−１，４−ジチア−７−アザス ピロ（４，４Ｊ−ノナン−８（Ｓ）−カルボン酸（化合物Ａ）の１刺激閾に遅し ない眼内圧低下濃度”とは０．００１％（Ｗ／Ｖ）の＠１ｉ　（ｔｈｒｅｓｈｏ ｌｄ）濃度よりも少ない量を意味する。同様にベータアドレナリン遮断剤、例え ばチモロールの”刺激［閾に達しない眼内圧低下濃度”とは０．２５チ（Ｗ／Ｖ ）よりも少ない量を意味する。その他のＡＣＥ阻害剤の閾値濃度は化合物ＡＯＯ ，ＯＯ１チ溶液の効果をもたらす各ＡＣＥ阻害剤の最小濃度である。その他のベ ータアドレナリン遮断剤の閾値濃度は０．２５％チモロール溶液の効果をもたら す谷ベータアドレナリン遮断剤の最小＠度である。

当業者には”刺激閾に遜しない眼内圧低下濃度”とは濃度範囲からなり、且つそ れ以下の濃度では本発明が作用しなくなる該濃度の下限であることが理解される であろう。本発明の目的のためには、この下限は特定化合物の閾値濃度の約５％ であると考えられる。

従って好適な製剤のためにを；、刺激閾に達しない投与量（ｅｕｂｔｈｒｅｅｈ ｏｌｄ　ｄ−ｅｅ）とは、閾値＠度と閾値濃度の５％の間にある濃度の溶液１滴 （５０μ党）と定義芒れる。溶液以外の組成物を用いる場合の閾値ゑ４量は適当 な言葉で定義されうる。

アンジオテンシン転侯酵素阻害剤またはベータアドレナリン遮断剤のための実際 に使用される刺激閾に達しなり眼内圧低下濃度および投与量は、と９わけ谷特定 の化合物の強度、投与すべき組合せ、治療すぺざ患者の年令、体格および症状並 びに病状の重篤度に依存するであろう。

本発明のこの面に２ける臨床的意味は上記２種の薬の組合せが、ベータアドレナ リン遮断剤のｌ０Ｐ−低下有効濃度に伴う徐脈や気管支狭窄などの全身系副作用 奮ひき起こすことな（臨床的に有意な工ＯＰ低下をもたらすことである。該組合 せはいかなる有意なベータアドレナリン遮断剤関連副作用も示さない。

本発明のこの面による組成物は好適には投与単位当９５μ９〜１２５μｇ（％− に５０μｇ〜１００μｇ）のベータアドレナリン遮断剤オヨヒ投与単位当！１ｌ Ｏ３００５μｇ〜１μｇ（特に０．０５　μ９〜０．５μ９）のＡＣ］Ｊｌ害剤 を提供する。

例えば投与単位当！＋６．２５μ９〜１２５μｇ（好ましくは５０μｇ）のチモ ロールおよび仮与単位当り０．０２５μｉ〜０．５μ９（特に０．０５μ９〜０ ．５μ９）の化合物Ａを提供する医薬組成物により工ＯＰは有意に低下される。

本発明の他の面シ；、一方の成分の覆与量がこの成分を単独で使用する単独治療 におい℃得られる最大工ＯＰ低下をもたらすのに必要な投与量であり、そして他 の成分の投与量が先に定義する刺激閾に達しない投与量の範囲にあることを特徴 とするベータアドレナリン遮断剤とＡＣＥ阻害剤との組合せ使用による眼内圧低 下用医薬組成物を提供することである。本発明のこの面による組成物はと９わけ ベータアドレナリン５断剤を用いる単独治療により得られる最大工ＯＰ低下をも たらすのに必要なベータアドレナリン遮断剤の投与量およびＡＣＥ阻害剤の刺赦 閾に達しない投与量を提供する。

単独治療に２いて得られる最大工ＯＰ低下をもたらすのに必要な実際の投与量は 患者および工ＯＰの程度に依存することに一注意すべきである。

本発明のこの面による医薬組成物は有意に増加した工ＯＰ低下を与える。

この臨床的意味ａ、工ＯＰ上昇（例えば緑内＠）がチモロール等の標準治療にお いて推奨される最大濃度をもってしても十分シて制御できないような思考がＡＣ Ｅ阻害剤とベータアドレナリン遮断剤との組合せにより治療することができ、い ずれか一方の単独治療（・こよ！ｌｌ得られるよりも大きな工ＯＰ低下が達成さ れることである。かかる治療は副作用を増加することなくより大きな臨床上の利 益をもたらすことになるであろう。

本発明のこの面による組成物は好適には投与単位当９２５μ９〜５００μ９（好 ましくは５０〜２５０μｇ）のベータアドレナリン遮断剤？よび投与単位当９０ ．００５〜１μｇ　（好ましくは０．０２５〜０．５μｇ）のＡＣＥＥ阻筈剤を 提供する。例えば本発明のこの面による組成物は投与単位当９５０〜２５０μ９ 、好ましくは２５０μ９のチモロールと投与単位当９０．００５〜０．５μ９、 好ましくは０．００５〜０．０５μ９の化合物Ａを提供する。

本発明組成物の眼内圧（工ＯＰ）低下効果は、チモロールをベータアドレナリン 遮断剤の代表として用い、７−（Ｎ−（１（Ｓ）−カルボキシー３−フェニルプ ロピル）−（Ｓ）−７ラニル〕−１，４−ジチア−７−アザスピロ〔４４〕ノナ ン−８（Ｓ）−カルボして用いる以下の方法により示されｆｃ３体重１．３〜ｌ 、ｇＫｐで正常ＩＯＰ　（１８〜２３ｔｍＨｇ）ｆ有する雄ニューシーラント白 ウサギを条件性１ｄｓよび薬物試験に先立ち１週間の順応期間においた。食＠２ よび水は任意量与えた。

ウサギは１２時間の暗（午後７時〜午前７時）と次いで１２時間の明の明暗サイ クルで飼肯した。動物は医薬の効果実験に用いる前に取扱い者および実験室環視 に条件性げし、少なくとも１回の４時間の間隔で工ＯＰを測定した。

工ＯＰの測定 工ＯＰ測定前にウサギ？約２分間布袋中に束縛した。左下まぶたｔ後に引いてま ぶｆｃｇｋ露出し、局所麻酔剤プロパラカイン（００５％ｗ／ｖ）１滴全角膜に 潅注した。次いでまぶたを約１分開閉じた。ＩＯＰは通常投与１時間前、０時間 （投与直後）および続（１時間毎に４時間測定した。ＩＯＰが１８〜２３冒Ｈｇ で眼刺旅の徴候を全く示さないウサギだけを薬物試験に用（また〇 工ＯＰはＭｃＫａｇ　−Ｍａｒｇ圧平眼圧計を用いてｆａ　Ｈｇで３回測定し平 均を記録した。眼圧計はあらかじめバルビツレーツ麻酔したウサギの生根に２け る眼内圧の直接圧力測定により目盛を付１２５ＭｃＫａｙ−Ｍａｒｇ？１１１ｉ 定器の内部目盛りは８回またはそれ以下の読み取り毎にチェックした。

一般に無作為に選ばれた１６匹またはそれ以上のウサギをプラセポ群または数種 の同時に行う薬＊群に割り当てた。薬物投与および各工ＯＰ測定の前に、角膜、 虹彩および結膜を十分調べ刺ふの徴候を調査した。掘孔直径も調べたが詳細な測 定は行わなかった。

薬物の調製および投与 薬物浴液はその投与１時間以内に用時調製した。１％溶液（活性化合物（（つい ての濃度、ｗ／　ｖ％）を２種類の賦形剤（以下に記載の賦形剤１またはＰＢＳ ）の１つを用いて調製した。

低濃度のものは適当な賦形剤上用いる連続希釈により調製した。

これらの等張溶液の…は７゜４または７．０であった。試験溶液５０μｆｌｋ意 はのあるウサギの左眼にピペットで投与しｆｃ、投与方法はその他の点において はブロノξラカイン投与の際に記載した方法と同じである。賦形剤１または化合 物Ａ溶液で処理したウサギ（てはＰＢ３５０μＵも投与したつチモロール複連し た動物には賦形斧ｊ１−！たは化合物Ａ溶液５０μμも投与した。

データ（平均１８ＦＭ）は分散解ｖＴおよびダネット（Ｄｕｎｎｅｔ　）または ダンカン（Ｄｕｎｃａｎ）の比較を用いて解析し、ＩＯＰのピーク変化とし″ｃ 表示した。濃度は常に活性化合物で衣し、その塩の形で表したものではない。

局所投与用に化合物を溶解するのに用いた賦形剤の組成物質　ｑ／ｍｌ リン酸水素二ナトリウム　１０，４　１０．４リン酸二水素ナトリウム　２．４ 　２．４タロルプタノール　５０ ヒドロキシプロピル　メチルセルロース　５．０祠製蒸留水　適′Ｘ那え−１１ ，０ゴを注射用０９％１ｉａＣ９，適宜加え一’（１，０ｄａ）化合物に用いｆ ｃ。

ｂ）リン酸緩衝化食塩水、チモロール用賦形剤。

以下の結果が得られｆｃ＝ 賦形剤１　のみ　−０，０５±０．５ ＰＢＳ　−０，５±０．５のみ ０．５チチモ・−ル（２すのみ　−３，０±０．４（１）０．００００１チ化合 物Ａのみ　−１，２±０４（１）プラセポ処置に対して統計学的に有意な工ＯＰ 低下。

（２）本試験におい又、チモロールを工ＯＰ低下剤としてのみ適用する時の最太 工ＯＰ低下をもたらすチモロールの濃度。

（３）チモロールまたは化合物Ａ単独に対する有意差。

賦形剤、チモロール、化合物Ａ；たはチモロールと化合物Ａとの組合せで処理し たいすｎのウサギも急性眼刺激の徴候を全（示さなかった。瞳孔直径は影響しな かった。

この試験は化付物ＡのようなＡＣＥ阻害剤とチモロールのようなベータアドレナ リン遮断剤との組合せ投与が６剤の単独投与により侍牧れるよりも犬ぎな急性工 ＯＰ低下作用を示すこと全証明している。化合物ＡのようなＡＣＥ阻害剤とチモ ロールのようなベータアドレナリン遮断剤との組合せ投与はヒト単純縁緑内障症 候群に関連する工ＯＰ上昇の制御にとって新規かつ極めて有用な手段であると結 論される。

本発明の医薬組成物（ＡＣＥ阻害剤およびベータアドレナリン遮断剤）は眼の局 所投与に適した眼科学的医薬組成物の形、例えば溶液剤、懸濁剤、軟膏および固 形挿入物で投与される。

本発明の製剤は以下の量の各成分を含むことができる：ＡＧＥ阻害剤−医薬の０ ．００００１〜０．１％（Ｗ／Ｖ）、特に０．００１〜０．０１　％。１単位投 与量形あたり、活性組成物の０．００５μ９〜５０μ９、好ましくは０．０５μ ９〜１０μ９、そして特に０．５μ９〜５μ９の量のＡＣＥ阻害剤がヒト眼に適 用される。

ベータアドレナリン遮断剤−医薬の０００１〜１４（ｗ／ｖ）、特に０．０１〜 ０．５％、１単位投与貴形あたり、活性組成物の０．５μ９〜５００μ９、好ブ しくは５μ９〜２５０μ９の量のベータアドレナリン遮断剤がヒト眼に適用さｎ る。投与量が眼内圧低下に有効である限り、その他の濃度も用いることかでざる 。例えば、好適な組成物にお（る活性成分の好適な濃度は本発明の各種の面にお いて既；で詳しく記載した量に基き計算することができる。個々の投与要求、即 ち各投与量および投与頻度は病気の型温度おまひ虫省の応答に依存するであろう 。

本発明の好ましい方法に８いては、両活性成分即ちＡＣＥ阻害剤とイータアドレ ナリン遮断剤は同時に投与され、且つ投与剤形中Ｃておける各成分が各々の好適 な濃度で存在している１つの医薬投与剤形中に含まｎていることが期待される。

本明細書中において１緑内障に関連する眼内圧上昇の制御”なる語は緑内障の初 期症状である上昇眼内圧の調節、減少および澗整を意味する。この語はまた有意 な期間、例えば本発明組成物の連続投与の期間に行う本発明の実施によって得ら れる緑内障以外の理由による上昇した眼内圧の減少も意味するう適当な製剤形を 製造するには、活性成分は局所用眼科投与に適した無毒な薬学的に許容される担 体と混合される。このような薬学的に許容されると担体とは例えば水、低級アル カノールまたは植物油などの水混和性溶媒と水との混合物−１石油ベースのゼリ ーであり、また０、５〜５重量％のヒドロキシエチルセルロース、オレイン酸エ チル、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドンおよびその他の水溶 性の眼科学的に許容さｎる無毒性ポリマー（例えばメチルセルロース、アルカリ 金属カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプ ロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のセルロース誘導体 ）；ポリアクリル酸塩、エチルアクリル酸エステル等のアクリル酸エステル；ポ リアクリルアミド；ゼラチン、アルギン酸、−Ｓクラス、トラガカント、カラヤ 、コントラス、寒天、アラビアゴム等の天然物：酊酸デンプン、ヒドロキシエチ ルスターチエーテル、ヒドロキシプロピルスターチ等のデンプン誘導体を含むこ とができ、更にポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ホリビニルメチ ルエーテル、ポリエチレンオキシド、中性カルボボールおよびキサンタン＝びに こｎらポリマーの混合物等の合成誘導体を含むことができる。この区薬製斧ｊは 乳化剤、保存料、湿潤剤、増粘剤等（例えばポリエチレングリコール２００，３ ００．４０（ｌよび６００　＋カーポワックス１０００，１５００，４０００， ６０００および１００００）、第四アンモニウム化合物のような抗菌性化合物； 滅菌性で使用に無等であると知られているフェニル水銀塩：テメロサール、メチ ル２よびプロピルにラベン、ベンジルアルコール、フェニルエタノール；アルカ リ金属塩化物、ホウ酸エステル、４酸エステル、グルコン酸緩衝剤のような緩衝 化成分；ピロ亜硫酸ナトリウム、ズチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、メ チル化ヒドロキシトルエン（ＥＨＴ）等の抗酸化剤：およびその他の惧用成分、 例えばンルビタンモノラウレート、トリエタノールアミン、オレイン酸エステル 、ポリオキシエチレンソルビタ７モノパルミチレート、ジオクチルアルカリ金属 スルホサクシネート、モノテオダリセロール、エチレンジアミン四部酸等？含む ことができる。

また更に本発明の目的のための担体溶媒として慣用のリン酸級衝液賦形剤系、等 脹ホウ酸賦形剤、等張塩化アルカリ賦形剤、トリス等の適当な眼科用賦形剤も使 用できる。

医薬製剤は固形挿入物の形であってもよい。例えば薬剤の担体とし℃固体水溶性 ポリマーを使用することができる。本発明に使用するのに逸した当契者に公知の 挿入物は英国特許第１５６１１号および米国特許第３，９９３，０７１号、第３ ，９８６，５１０号、第３，８６８，４４５号、第３，８６７，５１０号に記載 されたものを含む。エチレンビニルアセテート共重合体から製造される固体水不 溶性挿入物も使用できる。

本発明の組成物ｉｓ　Ａ　ＣＥ阻害剤およびイータアドレナリン遮断剤に加えて 追加の治療剤金倉み５る。例えば、抗生物質、麻酔薬およびその他の工ＯＰ低下 剤が含まれうる。

医薬製剤は公知の方法により調製される。

チモロール　０１〜０．５ 塩化ベンズアルコニウム　０．０１ リン酸水素二ナトリウム、活水　１．０４リン酸二水素ナトリウム、１水和物　 ０．２４酸化ナトリウム（等強性調製用に適宜）　−一精製水　適宜加えて　１ ．０　− ６成分は適当なミキサーで混合さｒＬる。

本発明に使用さえするＡＣＥ阻害剤とし又；ｂ当な各クラスについての上記記載 は注目特許、文献によびそのアブストラクトから採った。これらの谷クラスゴロ よひ谷クラスの特定化合物！（ついての詳ｇＢな記載に関して、また転写に際し て生じたかも知れないタイプミス等に関し℃に上記呑許および文献（これらはか かる目的のために蚕詔することにより本明起書に含ま才しる）を直接６目された い。また、適当なＡＣＥ阻害剤を記載するに除し℃上に付した文字ｆ４−’Ｄ　 ｉ″；化合物の各クラス２よひその各種置換ｎｋ区別するためにまま１１ろ。

手続補正書（方式）

Claims (20)

【特許請求の範囲】
1. （１）眼科的に受容されるアンジオテンシン転換酵素阻害剤および眼科的に受容 されるベータアドレナリン遮断剤を、眼科的に受容される局所用担体と組合せて なる、緑内障に関連する眼内圧上昇を軽減および／または抑制するための、局所 用眼科組成物。
2. （２）アンジオテンシン転換酵素阻害剤が、下記（ａ）ないし（ｐ）の一般式で 表わされる化合物から選択される、請求の範囲第１項記載の組成物： （ａ）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒａはヒドロキシ、ＮＨ２または低級アルコキシであり、 Ｒ１ａおよびＲ４ａは、各々水素、低級アルキル、フェニルまたはフェニル低級 アルキルであり、 Ｒ２ａは、水素、低級アルキル、フェニル、置換フェニル（該フェニルの置換基 は、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシである）、フェニル低級アル キル、ジフェニル−低級アルキル、トリフェニル−低級アルキル、低級アルキル チオメチル、フェニル−低級アルキルチオメチル、低級アルカノイル−アミドメ チル、 ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｒ６ａ−Ｓ−，またはＲ７ａであり、 Ｒ３ａは、水素、ヒドロキシまたは低級アルキルであり、Ｒ５ａは、低級アルキ ル、フェニルまたはフェニル−低級アルキルであり、 Ｒ６ａは、低級アルキル、フェニル、置換フェニル（該フェニルの置換基は、ハ ロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシである）、ヒドロキシ−低級アルキ ルまたはアミノ（カルボキシ）−低級アルキルであり、 Ｒ７は、次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の基であり、 Ｍａは、ＯまたはＳであり、 ｍａは、１ないし３の数であり、そしてｎａおよびｐａは、各々０ないし２の数 である〕の化合物；（ｂ）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ１ｂは、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキルまたはシ クロアルキルアルキルであり、Ｒ２ｂは、シクロアルキル、３−シクロヘキセニ ルまたは２−アルキル−３−シクロヘキセニルであり、Ｒ３ｂは、アルキル、シ クロアルキルまたはフェニルであり、Ｒ４ｂは、Ｈまたはアルキルであり、 Ｒ５ｂおよびＲ６ｂの一方はＨで他方はアルキル−Ｘｂ−、フェニル−Ｘｂ−ア ルコキシ、フェノキシ、フェニル、シクロアルキル、 アルキルまたはフェニルアルキルであるか、またはＲ５ｂとＲ６ｂとけ一緒にな って−ＸｂＣＨ２ＣＨ２Ｘｂ−〔式中、ＸｂはＳ、ＳＯまたはＳＯ２である）を 形成し、 Ｒ７ｂはＨまたはＣＨ（Ｒ２ｂ）ＯＣＯＲ３ｂであり、ｎｂは０または１の数で あり、 「アリール」は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ＯＨ、アル カノイル、ＮＯ２、アミノ、ジアルキルアミノおよび／またはＣＦ３で任意に置 換されていても良いフェニルであり、 アルキルの炭素原子数は１ないし１０、シクロアルキルの炭素原子数は３ないし ７、アルコキシの炭素原子数は１ないし８そしてアルカノイルの炭素原子数は２ ないし９である〕の化合物； （ｃ）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ１ｃおよびＲ２ｃはＨ、炭素原子数１ないし７のアルキル、炭素原子 数１ないし７のハロアルキル、（ＣＨ２）ｍｃ−ＤＣ、炭素原子数１ないし７の アミノアルキルまたは次式：▲数式、化学式、表等があります▼ の基であり、 Ｄｃはシクロアルキル、フリル、チエニルまたはピリジニルであり、 Ａｃは（ＣＨ２）ｎ−ＣＨＲ２１ｃ，ＮＲ２２ｃ−ＣＨＲ２３ｃまたはＯ−ＣＨ Ｒ２３ｃであり、 ｎｃは０または１の数であり、 ｑｃは０ないし７の数であり、 Ｒ■はＨ、炭素数１〜７のアルキル、炭素数１〜７のハロアルキル、ベンジルま たはフェネチルであり、Ｒ■はＨまたは炭素数１〜７のアルキルであり、Ｒ■は Ｈ、炭素数１〜７のアルキル、炭素数１〜７のハロアルキルまたは（ＣＨ２）ｒ ｃＤ１ｃであり、Ｄ１ｃはフェニル、４−ヒドロキシフェニル、３，４−ジヒド ロキシフェニル、３−インドリル、４−イミダゾリル、ＮＨ２、ＳＨ、炭素数１ 〜７のアルキルチオ，グアニジノまたはＣＯＮＨ２であり、 Ｘｃは下記の式（ＩＩ）ｃないし（Ｖ）ｃまたはＮＲ４ｃ−ＣＨＲ５ｃ−ＣＯＯ Ｒ６ｃの基であり： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ＩＩＩ）▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）▲数式、化学式、表等が あります▼（Ｖ）（式中、Ｒ９ｃおよびＲ８ｃはＨであり、そしてＲ７ｃは下記 に定義する意味を有し、あるいは Ｒ９ｃおよびＲ７ｃはＨであり、そしてＲ８ｃは下記に定義する意味を有し、あ るいは Ｒ７ｃおよびＲ８ｃはＨであり、そしてＲ９ｃは下記に定義する意味を有し、あ るいは Ｒ９ｃおよびＲ８ｃはＨであり、そして−ＣＨＲ７ｃ−は−ＣＲ１０ｃＲ１０ｃ と交換されており、あるいは Ｒ９ｃはＨであり、Ｒ７ｃとＲ８ｃとは一緒になって二重結合を形成し、あるい は Ｒ９ｃはＨであり、Ｒ７ｃとＲ８ｃとは一緒になって縮合ベンゼン環を形成し、 あるいは Ｒ８ｃはＨであり、Ｒ９ｃとＲ７ｃとは一緒になって縮合ベンゼン環を形成して おり、 Ｅ′ｃおよびＥ′′ｃはＨであるか、あるいはＥ′ｃとＥ′′ｃとは一緒になっ て縮合ベンゼン環を形成しており、Ｒ７ｃはＨ、炭素数１〜７のアルキル、ハロ ゲン、ケト、ＯＨ、炭素数２〜８のアルカノイル−アミノ、Ｎ３，ＮＨ２，ＮＲ １９ｃＲ２０ｃ，（ＣＨ２）ｍｃ−Ｄｃ，Ｏ−ＣＯＮＲ■Ｒ■，炭素数１〜７の アルコキシ、炭素数１〜７のアルキルチオまたは次式：（ＶＩ）ｃ，（ＶＩＩ） ｃまたは（ＶＩＩＩ）ｃ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）ｃ、▲数式、化学式、表等がありま す▼（ＶＩＩ）ｃ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩＩ）ｃ（式中、Ｂ ′ｃは直接結合であるか、またはＯもしくはＳである） の基であり、 Ｒ８ｃはケト、ハロゲン、Ｏ−ＣＯＮＲ１５ｃＲ１５ｃ、炭素数１〜７のアルコ キシ、炭素数１〜７のアルキルチオまたは前記式（ＶＩＩ）ｃまたは（ＶＩＩＩ ）ｃにおいてＢ′ｃがＯまたはＳである基であり、Ｒ９ｃはケトまたは前記式（ ＶＩＩ）ｃにおいてＢ′ｃが直接結合である基であり、 Ｒ■はハロゲンまたはＹｃＲ■であり、Ｒ■，Ｒ■，Ｒ■およびＲ■はＨまたは 炭素数１〜７のアルキルであり、あるいはＲ■は式（ＩＸ）ｃ：▲数式、化学式 、表等があります▼（ＩＸ）ｃの基であり残りの三種Ｒ■，Ｒ■およびＲ■はＨ であり、Ｒ■はＨ、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、炭素 数１〜４のアルキルチオ、Ｃｌ，Ｂｒ，Ｆ，ＣＦ３，ＯＨ，Ｐｂ，ＰｈＯ，Ｐｈ ＳまたはＰｈＣＨ２（ここでＰｈはフェニルである）であり、 Ｒ■はＨ、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシ、炭素数１〜４ のアルキルチオ、Ｃｌ，Ｂｒ，Ｆ，ＣＦ３またはＯＨであり、 ｍｃは０ないし３の数であり、 ｐｃは１ないし３の数であるか、但し２または３であることかできるのは、Ｒ１ ３ｃまたはＲ１４ｃがＨ、メチル、メトキシ、ＣｌまたはＦである場合のみであ り、 Ｒ１５ｃはＨまたは炭素数１〜４のアルキルであり、ＹｃはＯまたはＳであり、 Ｒ１６ｃは炭素数１〜４のアルキルまたは前記式（ＶＩＩ）ｃにおいてＢ′ｃが 直接結合である基であり、あるいは二つのＲ１６ｃ基は一緒になって５または６ 員環を形成し、該環の炭素原子の各々は炭素数１〜４のアルキルを置換基として １または２個有しても良く、 Ｒ４ｃはＨ、炭素数１〜７のアルキル、シクロアルキルまたは（ＣＨ２）ｒｃＰ ｈであり、 Ｒ５ｃはＨ、炭素数１〜７のアルキルまたは（ＣＨ２）ｒｃ−Ｄ１ｃであり、 ｒｃは１ないし４の数であり、 Ｒ３ｃおよびＲ６ｃはＨ、炭素数１〜７のアルキル、ＰｈＣＨ２，ＰｈＣＨまた はＣＨＲ１７ｃ−Ｏ−ＣＯＲ１８ｃであり、Ｒ■はＨ、炭素数１〜７のアルキル またはＰｈであり、Ｒ■はＨ、炭素数１〜７のアルキル、炭素数１〜７のアルコ キシまたはＰｈであり、あるいはＲ■とＲ■は一緒になって（ＣＨ２）２，（Ｃ Ｈ２）３，−ＣＨ＝ＣＨまたはｏ−フェニレンを形成し、Ｒ１９ｃは炭素数１〜 ７のアルキル、ベンジルまたはフェネチルであり、そして Ｒ２０ｃはＨであるかまたはＲ１９ｃと同様の意味である〕の化合物；（ｄ）一 般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ＲｄおよびＲ６ｄは同一もしくは異って、ヒドロキシ、低級アルコキシ 、低級アルケンオキシ、ジ低級アルキルアミノ低級アルコキシ（ジメチルアミノ エトキシ）、アシルアミノ低級アルコキシ（アセチルアミノエトキシ）、アシル オキシ低級アルコキシ（ピバロイルオキシメトキシ）、アリールオキシ例えばフ ェノキシ、アリール低級アルコキシ例えばベンジルオキシ、置換アリールオキシ または置換アリール低級アルコキシ（これらの置換基はメチル、ハロゲンまたは メトキシである）、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、ヒド ロキシアミノ、アリール低級アルキルアミノ例えばべンジルアミノであり、 Ｒ１ｄは水素、炭素数１〜２０のアルキル（該アルキルは分岐、環状及びアリル のような不飽和のアルキルも含む）、置換低級アルキル（該置換基はハロゲン、 ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリールオキシ例えばフェノキシ、アミノ、ジ低 級アルキルアミノ、アシルアミノ例えばアセトアミドおよびベンズアミド、アリ ールアミノ、グアニジノ、イミダゾリル、インドリル、メルカプト、低級アルキ ルチオ、アリールチオ例えばフェニルチオ、カルボキシまたはカルボキサミドで あって良い）、カルボ低級アルコキシ、アリール例えばフェニルもしくはナフチ ル、置換アリール例えば置換フェニル（該置換基は低級アルキル、低級アルコキ シまたはハロゲンである）、アリール低級アルキル、アリール低級アルケニル、 ヘテロアリール低級アルキルまたはヘテロアリール低級アルケニル例えばべンジ ル、スチリルまたはインドリルエチル、置換アリール低級アルキル、置換アリー ル低級アルケニル、置換ヘテロアリール低級アルキルまたは置換ヘテロアリール 低級アルケニル（これらの置換基は単数もしくは複数で、ハロゲン、ジハロゲン 、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、アミノメチル、アシル アミノ（アセチルアミノまたはベンゾイルアミノ）、ジ低級アルキルアミノ、低 級アルキルアミノ、カルボキシル、ハロ低級アルキル、シアノまたはスルホンア ミドである）、アルキル部分がアミノまたはアシルアミノ（アセチルアミノまた はベンゾイルアミノ）で置換されたアリール低級アルキルもしくはヘテロアリー ル低級アルキルであり、 Ｒ２ｄおよびＲ７ｄは同一または異なって、水素原子または低級アルキルであり 、 Ｒ３ｄは水素、低級アルキル、フェニル低級アルキル、アミノメチルフェニル低 級アルキル、ヒドロキシフェニル低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、アシ ルアミノ低級アルキル（例えばベンゾイルアミノ低級アルキル、アセチルアミノ 低級アルキル）、アミノ低級アルキル、ジメチルアミノ低級アルキル、ハロ低級 アルキル、グアニジノ低級アルキル、イミダゾリル低級アルキル、インドリル低 級アルキル、メルカプト低級アルキル、低級アルキルチオ低級アルキルであり、 Ｒ４ｄは水素または低級アルキルであり、Ｒ５ｄは水素、低級アルキル、フェニ ル、フェニル低級アルキル、ヒドロキシフェニル低級アルキル、ヒドロキシ低級 アルキル、アミノ低級アルキル、グアニジノ低級アルキル、イミダゾリル低級ア ルキル、インドリル低級アルキル、メルカプト低級アルキルまたは低級アルキル チオ低級アルキルであり、Ｒ４ｄおよびＲ５ｄは一緒になって、炭素数２〜４の アルキレンブリッジ、炭素数２〜３および硫黄数１のアルキレンブリッジ、炭素 数３〜４の二重結合を有するアルキレンブリッジまたはヒドロキシ、低級アルコ キン、低級アルキルまたはジ低級アルキルで置換された上記アルキレンブリッジ である〕の化合物およびその薬学的に受容される塩；（ｅ）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ４ｅは次式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｌ），▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｌ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｌ）又は▲数式、化学式、表等があ ります▼（Ｌ）の置換プロリンであり、 Ｒ６ｅはハロゲン、ケト、アジド、 ▲数式、化学式、表等があります▼低級アルキル，▲数式、化学式、表等があり ます▼，▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼ ，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼次式 ： ▲数式、化学式、表等があります▼−シクロアルキル，▲数式、化学式、表等が あります▼，▲数式、化学式、表等があります▼の１−もしくは２−ナフチル、 次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の１−もしくは２−ナフチルオキシ、次式：▲数式、化学式、表等があります▼ の−Ｓ−低級アルキルまたは次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の１−もしくは２−ナフチルチオであり、Ｒ７ｅはケト、ハロゲン、 ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の１−もしくは２−ナフチルオキシ、次式：▲数式、化学式、表等があります▼ の−Ｓ−低級アルキルまたは次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の１−もしくは２−ナフチルチオであり、Ｒ８ｅはケトまたは ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、 Ｒ９ｅはハロゲンまたは−Ｙｅ−Ｒ１３ｅであり、ｍｅは０，１，２または３の 数であり、Ｒ１０ｅは水素、炭素数１〜４の低級アルキル、炭素数１〜４の低級 アルコキシ、炭素数１〜４の低級アルキルチオ、クロロ、ブロモ、フルオロ、ト リフルオロメチル、ヒドロキシ、フェニル、フェノキシ、フェニルチオまたはフ ェニルメチルであり、Ｒ１１ｅは水素、炭素数１〜４の低級アルキル、炭素数１ 〜４の低級アルコキシ、炭素数１〜４の低級アルキルチオ、ブロモ、フルオロ、 トリフルオロメチルまたはヒドロキシであり、ｎｅは１，２または３の数である が、但し１より大きくなれるのはＲ１０ｅまたはＲ１１ｅが水素、メチル、メト キシ、クロロまたはフルオロである場合のみであり、 Ｒ１２ｅは水素または炭素数１〜４の低級アルキルであり、Ｙｅは酸素または硫 黄であり、 Ｒ１３ｅは炭素数１〜４の低級アルキルまたは：▲数式、化学式、表等がありま す▼ であり、あるいはＲ１３ｅは一緒になって非置換の５もしくは６員環を形成する か、該環において環炭素の１もしくは複数が炭素数１〜４の低級アルキル置換基 もしくはジ（炭素数１〜４低級アルキル）置換基を有する環を形成し、Ｒｅおよ びＲ５ｅは各々独立して、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ジ（低級アルキル）− アミノ−低級アルコキシ例えばジメチルアミノエトキシ、低級アルキル−カルボ ニルアミノ−低級アルコキシ例えばアセチルアミノエトキシ、低級アルキル−カ ルボニルオキシ−低級アルコキシ例えばピバロイルオキシメトキシ、次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｍｅ，ｎｅおよびＲ１０ｅは前記の意味を有する）の基、アミノ、低級 アルキルアミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、ヒドロキシアミノ、ベンジルアミ ノまたはフェネチルアミノであり、 Ｒ■は水素、低級アルキル、次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の基、ハロゲン置換低級アルキル、ヒドロキシ置換低級アルキル、−（ＣＨ２） ■−シクロアルキル、−（ＣＨ２）■−カルボキシ、−（ＣＨ２）■−Ｓ−低級 アルキルまたは次式：▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表 等があります▼−（ＣＨ２）■−グアニジニル，−（ＣＨ２）■−ＮＨ２，−（ ＣＨ２）■−Ｎ（低級アルキル）２，−（ＣＨ２）■−ＮＨ−■−低級アルキル ，−（ＣＨ２）ｑｅＮＨ−▲数式、化学式、表等があります▼−（ＣＨ２）ｑｅ ＳＨ，−（ＣＨ２）ｑｅ−低級アルコキシ，▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼−低級アルコキシ又は▲数式、化学式、表等 があります▼ （式中、ｍｅ，ｎｅ，Ｒ■およびＲ■は前記の意味を有し、Ｒ■は低級アルキル 、シクロアルキルまたは次式：▲数式、化学式、表等があります▼ の基であり、そしてｑｅは１ないし４の整数である）の基であり、 Ｒ２ｅは水素または低級アルキルであり、Ｒ３ｅは水素、低級アルキル、ハロゲ ン置換低級アルキル、ヒドロキシ置換低級アルキル、−（ＣＨ２）ｑｅ−ＮＨ２ ，−（ＣＨ２）ｑｅ−Ｎ−（低級アルキル）２，−（ＣＨ２）ｑｅ−グアニジニ ル，−（ＣＨ２）ｑｅ−ＳＨ，−（ＣＨ２）ｑｅ−Ｓ−低級アルキルまたは次式 ：−（ＣＨ２）ｑｅ−■−ＮＨ２，▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、 化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式 、表等があります▼低級アルキル，または▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ■，ｎｅおよびｑｅは前記定義の意味を有する）の基である〕の化合 物； （ｆ）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｘｆは次式： ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数 式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、 化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学 式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、 表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等 があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，または▲数式、化学式、表 等があります▼のアミノ酸もしくはイミノ酸であり、 Ｒ７ｆは水素、低級アルキル、ハロゲン、ケト、ヒドロキシ、▲数式、化学式、 表等があります▼低級アルキル、アジド、アミノ、次式： ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼▲数式 、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学 式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼の基、次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼，−Ｏ−低級アルキル，▲数式、化学式、表 等があります▼ の１−もしくは２−ナフチル、次式： ▲数式、化学式、表等があります▼， の１−もしくは２−ナフチルオキシ、次式：▲数式、化学式、表等があります▼ の−Ｓ−低級アルキルまたは次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の１−もしくは２−ナフチルチオであり、Ｒ８ｆはケト、ハロゲン、次式： ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼の基、 −Ｏ−低級アルキル、次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の１−もしくは２−ナフチルオキシ、次式：▲数式、化学式、表等があります▼ の−Ｓ−低級アルキル、次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の１−または２−ナフチルチオであり、Ｒ９ｆはケトまたは次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の基であり、 Ｒ■はハロゲンまたは−Ｙｆ−Ｒ１■であり、Ｒ■，Ｒ■，Ｒ■およびＲ■は各 々独立して、水素および低級アルキルから選択され、あるいはＲ■，Ｒ■および Ｒ■は水素でありそしてＲ■は次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の基であり、 Ｒ■は水素、炭素数１〜４の低級アルキル、炭素数１〜４の低級アルコキシ、炭 素数１〜４の低級アルキルチオ、クロロ、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチ ル、ヒドロキシ、フェニル、フェノキシ、フェニルチオまたはフェニルメチルで あり、Ｒ■は水素、炭素数１〜４の低級アルキル、炭素数１〜４の低級アルコキ シ、炭素数１〜４の低級アルキルチオ、クロロ、ブロモ、フルオロ、トリフルオ ロメチルまたはヒドロキシであり、 ｍｆは、０，１，２，３または４の数であり、ｐｆは、１，２または３の数であ るが、但しｐｆか１より大きくなれるのはＲ■またはＲ■が水素、メチル、メト キシ、クロロまたはフルオロの場合のみであり、Ｒ■は水素または炭素数１〜４ の低級アルキルであり、Ｙｆは酸素または硫黄であり、 Ｒ■は炭素教１〜４の低級アルキルまたは次式：▲数式、化学式、表等がありま す▼ の基であり、あるいはＲ■は一緒になって非置換の５もしくは６員環を形成する か、該環において環炭素の１もしくは複数が炭素数１〜４の低級アルキル置換基 もしくはジ（炭素数１〜４低級アルキル）置換基を有する環を形成し、Ｒ４ｆは 水素、低級アルキルまたは次式：▲数式、化学式、表等があります▼，−（ＣＨ ２）■−シクロアルキル，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式 、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼，または▲数式、化学式 、表等があります▼の基であり、 Ｒ５ｆは水素、低級アルキルまたは次式：▲数式、化学式、表等があります▼， ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数 式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、 化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼ 低級アルキル， ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼の 基であり、 ｒｆは１ないし４の整数であり、 Ｒ１９ｆは低級アルキル、ベンジルもしくはフェネチルであり、Ｒ２０ｆは水素 、低級アルキル、べンジルまたはフェネチルであり、 Ｒｆは水素、低級アルキル、シクロアルキルまたは次式：▲数式、化学式、表等 があります▼ または−（ＣＨ２）４−ＳＨ の基であり、 Ｒ１ｆは水素、低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキルまたは次式： ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数 式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、 化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学 式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，〕▲数式、化学式 、表等があります▼低級アルキル，▲数式、化学式、表等があります▼または▲ 数式、化学式、表等があります▼の基であり、但しＲ１ｆが水素であるのはＲｆ が水素以外の意味を有する場合のみであり、 Ｒ２ｆは次式： ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数 式、化学式、表等があります▼，または▲数式、化学式、表等があります▼の基 であり、 Ｒ３ｆは水素、低級アルキル、次式： ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼▲数式 、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼の基、ハロゲ ン置換低級アルキルまたは次式：−（ＣＨ２）ｍｆ−シクロアルキル，▲数式、 化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学 式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表 等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，−（ＣＨ２）ｒｆ−Ｓ− 低級アルキル，▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等 があります▼（式中、ｍｆ，Ｒ１４ｆ，Ｐｆおよびｒｆは前記の意味を有する） の基であり、 Ｒ６ｆは水素、低級アルキル、ベンジル、ベンズヒドリルまたは次式： ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数 式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化 学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼の基であり、 Ｒ１７ｆは水素、低級アルキル、シクロアルキルまたはフェニルであり、 Ｒ１８ｆは水素、低級アルキル、低級アルコキシまたはフェニルであり、あるい はＲ１７ｆとＲ１８ｆとは一緒になって−（ＣＨ２）２−，−（ＣＨ２）３−， −ＣＨ＝ＣＨ−または次式：▲数式、化学式、表等があります▼ の基を形成し、 Ｒ２１ｆおよびＲ２２ｆは互いに独立して、水素および低級アルキルから選ばれ 、 Ｒ２３ｆは低級アルキルであり、 Ｒ２４ｆは水素、低級アルキルまたは次式：▲数式、化学式、表等があります▼ ，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼また は▲数式、化学式、表等があります▼の基である〕の化合物； （ｇ）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中の記号は、（Ａ）または（Ｂ） の意味を有する：（Ａ）ＲｇおよびＲ９ｇはＯＨ、炭素数１〜６のアルコキシ、 炭素数２〜６のアルケニルオキシ、ジ−（炭素数１〜６のアルキル）アミノ−（ 炭素数１〜６の）アルコキシ、炭素数１〜６のヒドロキシアルコキシ、アシルア ミノ−（炭素数１〜６の）アルコキシ、アシルオキシ−（炭素数１〜６の）アル コキシ、アリールオキシ、アリールオキシ−（炭素数１〜６の）アルコキシ、Ｎ Ｈ２、モノ−もしくはジ−（炭素数１〜６のアルキル）アミノ、ヒドロキシアミ ノまたはアリール（炭素数１〜６の）アルキルアミノであり、 Ｒ１ｇ，Ｒ２ｇ，Ｒ３ｇ，Ｒ４ｇ，Ｒ５ｇ，Ｒ７ｇおよびＲ８ｇは炭素数１〜２ ０のアルキル、炭素数２〜２０のアルケニル、炭素数２〜２０のアルキニル、ア リール、アリール−（炭素数１〜６の）アルキルであって全炭素数７〜１２のも の、またはヘテロ環式−（炭素数１〜６の）アルキルであって全炭素数７〜１２ のもの、であり、 Ｒ６ｇはシクロアルキル、ポリシクロアルキル、一部飽和シクロアルキルもしく はポリシクロアルキル、全炭素数３〜２０のシクロアルキル−（炭素数１〜６の ）アルキル、炭素数６〜１０のアリール、アリール−（炭素数１〜６の）アルキ ル、アリール−（炭素数２〜６の）アルケニルまたはアリール−（炭素数２〜６ の）アルキニルであり、あるいはＲ２ｇとＲ３ｇとはそれらが結合しているＣお よびＮ原子と一緒になって、もしくはＲ３ｇとＲ５ｇとはそれらが結合している ＣおよびＮ原子と一緒になって、炭素数３〜５のＮ−ヘテロ環もしくは炭素数２ 〜４でさらにＳを１個有するＮ−ヘテロ環を形成し、 上記アルキル、アルケニルおよびアルキニルは全て、場合によりＯＨ、炭素数１ 〜６のアルコキシ、チオ（ｓｉｃ）、炭素数１〜６のアルキルチオ、ＮＨ２、モ ノ−もしくはジ（炭素数１〜６のアルキル）アミノ、ハロゲンまたはＮＯ２で置 換されていて良く、 上記「シクロアルキル」基（ポリシクロアルキルおよび一部不飽和のものを含む ）は全て、場合によりハロゲン、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル、炭素数１ 〜６のアルコキシ、アミノ−（炭素数１〜６のアルキル）アミノ、ジ−（炭素数 １〜６のアルキル）アミノ、ＳＨ、炭素数１〜６のアルキルチオ、ＮＯ２または ＣＦ３で置換されていて良く、上記アリール基は、場合によりＯＨ、炭素数１〜 ６のアルコキシ、ＮＨ２、モノ−もしくはジ−（炭素数１〜６のアルキル）アミ ノ、ＳＨ、炭素数１〜６のアルキルチオ、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル、 炭素数１〜６のアミノアルキル、炭素数１〜６のチオアルキル、ＮＯ２、ハロゲ ン、ＣＦ３、ＯＣＨ２Ｏ、ウレイドまたはグアニジノで置換されていて良い；ま たは（ｂ）ＲｇおよびＲ９ｇはＨまたは炭素数１〜６のアルコキシであり、 Ｒ１ｇおよびＲ２ｇはＨ、炭素数１〜６のアルキル、全炭素数７〜１２のアリー ル−（炭素数１〜６の）アルキル、または全炭素数６〜１２のヘテロ環式−（炭 素数１〜６の）アルキルであり、 Ｒ３ｇ，Ｒ４ｇ，Ｒ５ｇ，Ｒ７ｇおよびＲ８ｇはＨまたは炭素数１〜６のアルキ ルであり、 Ｒ６ｇはシクロアルキル、ポリシクロアルキル、部分飽和のシクロアルキルもし くはポリシクロアルキル、全炭素数３〜２０のシクロアルキル−（炭素数１〜６ の）アルキル、アリールまたはアリール−（炭素数１〜６の）アルキルであり、 そして上記アリールは炭素数６〜１０でありそして場合により炭素数１〜６のア ルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、ＯＨ、炭素数 １〜６のアルコキシ、ＮＨ２、モノ−もしくはジ−（炭素数１〜６のアルキル） アミノ、ＳＨ、炭素数１〜６のアルキルチオ、炭素数１〜６のヒドロキシアルキ ル、炭素数１〜６のアミノアルキル、炭素数１〜６のチオアルキル、ＮＯ２、ハ ロゲン、ＣＦ３、ＯＣＨ２Ｏ、ウレイドまたはグアニジノで置換されていて良い 〕の化合物；（ｈ）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒｈは低級アルキル、べンジル、ベンジルチオ、ベンジルオキシ、フェ ニルチオまたはフェノキシであり、Ｒ１ｈはヒドロキシまたは低級アルコキシで あり、Ｒ２ｈは水素、低級アルキルまたはアミノ低級アルキルである〕の化合物 およびその薬学的に受容される塩；（ｉ）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ＲｉおよびＲ６ｉは同一もしくは異なって、ヒドロキシ、低級アルコキ シ、低級アルケニルオキシ、ジ低級アルキルアミノ低級アルコキシ、アシルアミ ノ低級アルコキシ、アシルオキシ低級アルコキシ、アリールオキシ、アリール低 級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、ヒドロキ シアミノ、アリール低級アルキルアミノ、または置換アリールオキシもしくは置 換アリール低級アルコキシ（これらの置換基は、メチル、ハロゲンまたはメトキ シである）であり、Ｒ１ｉは水素、炭素数１〜１０のアルキル、置換低級アルキ ル（該置換基はヒドロキシである）、低級アルコキシ、アリールオキシ、置換ア リールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、アミノ、低 級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、アシルアミノ、アリールアミノ、置 換アリールアミノ、グアニジノ、イミダゾリル、インドリル、低級アルキルチオ 、アリールチル、置換アリールチオ、カルボキシ、カルバモイル、低級アルコキ シカルボニル、アリール、置換アリール、アラルキルオキシ、置換アラルキルオ キシ、アラルキルチオまたはチ換アラルキルチオであり、上記置換アリールオキ シ、置換ヘテロアリールオキシ、置換アリールアミノ、置換アリールチオ、置換 アリール、置換アラルキルオキシもしくは置換アラルキルチオ基のアリールもし くはヘテロアリール部位は、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコ キシ、アミノ、アミノメチル、カルボキシル、シアノまたはスルファモイルから 選ばれる基で置換されており、 Ｒ２ｉおよびＲ７ｉは同一もしくは異なって、水素または低級アルキルであり、 Ｒ３ｉは水素、低級アルキル、フェニル低級アルキル、アミノメチルフェニル低 級アルキル、ヒドロキシフェニル低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、アシ ルアミノ低級アルキル、アミノ低級アルキル、ジメチルアミノ低級アルキル、グ アニジノ低級アルキル、イミダゾリル低級アルキル、インドリル低級アルキルま たは低級アルキルチオ低級アルキルであり、Ｒ４ｉおよびＲ５ｉは同一もしくは 異なって、水素、低級アルキルまたはＺｉであり、あるいは、Ｒ４ｉとＲ５ｉと は一緒になってＱｉ，Ｕｉ，Ｖｉ，Ｙｉ，ＤｉまたはＥｉで表される基形成し、 Ｚｉは次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘ１ｉおよびＸ２ｉは互いに独立して、Ｏ、ＳまたはＣＨ２であり、 Ｒ８ｉおよびＲ９ｉは互いに独立して、低級アルキル、低級アルケニル、低級ア ルキニル、炭素数３〜８のシクロアルキル、ヒドロキシ低級アルキルまたは−（ ＣＨ２）ｎｉＡｒｉであり、ここでｎｉは０，１，２または３の数であり、そし てＡｒｉは非置換もしくは置換のフェニル、フリル、チエニルもしくはピリジル であり、これらが置換されているときは、炭素数１〜４のアルキル、低級アルコ キシ、低級アルキルチオ、ハロゲン、ＣＦ３およびヒドロキシから独立に選択さ れる少なくとも一つの基で置換されており、あるいは Ｒ８ｉとＲ９ｉとは一緒になってブリッジＷｉ（ここでＷｉはＸ１ｉとＸ２ｉの 少なくとも一つがメチレンであるときは直接結合、メチレンブリッジまたは置換 メチレンブリッジであり、あるいはＷｉは炭素数２または３のアルキレンもしく は置換アルキレンブリッジであり、上記置換メチレンブリッジまたは置換アルキ レンブリッジは低級アルキル、アリールおよびアリール低級アルキル基から選択 される１もしくは２個の置換基を有する）を形成し、 ｐｉは０，１または２の数である） の基であるが、但し、Ｒ４およびＲ５のうちの少なくとも一方はＺｉでなければ ならず、このとき、もしＲ４がＺｉであり、ｐｉが０であるならば、Ｘ１ｉおよ びＸ２ｉは共にメチレンでなければならないことが条件であり、さらに、もしＸ １ｉおよびＸ２ｉが共にメチレンであるならは、Ｒ８ｉおよびＲ９ｉはアルキレ ンブリッジＷｉを形成しなければならず、 Ｑｉは次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ８ｉ，Ｒ９ｉ，Ｘ１ｉおよびＸ２ｉは前記の意味を有し、ｐｉは０， １または２の数であり、 ｑｉは０，１または２の数であり、 但し、ｐｉとｑｉの合計は１，２または３でなければならず、もしｐｉが０であ るときはＸ１ｉおよびＸ２ｉはメチレンでなければならず、さらにＸ１ｉおよび Ｘ２ｉがメチレンであるときはＲ８ｉおよびＲ９ｉは一緒になって前記定義のブ リッジＷｉを形成しなければならない） の基であり、 Ｖｉは次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ８ｉ，Ｒ９ｉ，Ｘ１ｉおよびＸ２ｉは前記の意味を有し、ｐｉは０， １または２の数であり、 ｑｉは０，１または２の数であり、 但し、Ｐｉとｑｉの合計は１，２または３でなければならず、Ｘ１ｉおよびＸ２ ｉがＣＨ２であるときはＲ８ｉとＲ９ｉとは一緒になって、前記定義のブリッジ Ｗｉを形成しなければならない）の基であり、 Ｕｉは次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｗｉは前記の意味を有するが、Ｘ１ｉおよびＸ２ｉが酸素または硫黄で あるときはＷｉはメチレンブリッジであることもでき、 Ｘ１ｉおよびＸ２ｉは前記の意味を有し、Ｐｉは０，１または２であり、 ｑｉは０，１または２であり、 但し、ｐｉとｑｉの合計は１まには２であり、さらに、ｐｉが０の場合Ｘ１ｉは ＣＨ２でなければならない）の基であり、 Ｙ１には次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｇｉは酸素、硫黄またはＣＨ２であり、その際、ａｉは２，３または４ の数であり、ｂｉは１，２，３，４または５の数であるが、但し、ａｉとｂｉの 合計は５，６または７でなければならず、 あるいは、ＧｉはＣＨ２であり、その際、ａｉは０，１，２または３の数であり 、ｂｉは０，１，２または３の数であるが、但し、ａｉとｂｉの合計は１，２ま たは３でなければならず、さらに、ａｉとｂｉの合計が１，２または３でありう るのはＲ１ｉがアラルキルチオもしくはアラルキルオキシで置換された低級アル キルである場合のみである） の基であり、 Ｄｉは次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＦｉはＯまたはＳであり、 ｊｉは０，１または２の数であり、 ｋｉは０，１または２の数であり、 但し、ｊｉとｋｉの合計は１，２または３でなければならず、ｍｉは１，２また は３の数であり、 ｔｉは１，２または３の数であり、 但し、ｍｉとｔｉの合計は２，３または４でなければならない）の基であり、 Ｅｉは次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＬｉはＯまたはＳであり、 ｕｉは０，１または２の数であり、 ｖｉは０，１または２の数であり、 但し、ｕｉとｖｉの合計は１または２でなければならず、ｈｉは１または２の数 であり、 ｅｉは１または２の数であり、 但し、ｈｉとｅｉの合計は２または３でなければならない）の基である〕の化合 物またはその薬学的に許容される塩；（ｊ）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒｊは水素または低級アルキルであり、Ｒ１ｊは水素、低級アルキルま たはベンジルであり、Ｒ２ｊは水素または▲数式、化学式、表等があります▼で あり、Ｒ３ｊは低級アルキル、４〜９個の炭素原子および１〜２個の窒素原子、 酸素原子もしくは硫黄原子を有するヘテロアリール、フェニルもしくは（弗素、 塩素、臭素、低級アルキルもしくはアルコキシからなる群から選ばれる１または ２個の置換基を有する）置換フェニルであり、そして ｎｊは０または１の数であり、 上記低級アルキルおよび低級アルコキシは、炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐鎖 のものを包含する〕の化合物および、Ｒｊが水素の場合およびＲ３ｊが１または ２個の窒素原子を含むヘテロアリールの場合の、上記化合物の薬学的に許容され る塩； （ｋ）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ４ｋは水素または低級アルキルであり、Ｒ５ｋは水素、低級アルキル またはベンジルであり、Ｒ６ｋは水素または低級アルキルであり、Ａｒｋはフェ ニルもしくは（弗素、塩素、臭素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ およびアミノからなる群から選ばれる１または２個の置換基で置換された）フェ ニルであり、ｍｋは０ないし３の数であり、 上記低級アルキルおよび低級アルコキシは、直鎖もしくは分岐鎖の炭素原子１な いし４個を有するものである〕の化合物およびその薬学的に受容される塩； （ｌ）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）Ｌまたは ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉａ）Ｌ〔式中、ＲＬおよびＲ２Ｌは互い に独立して、水素、低級アルキル、アラルキルまたはアリールであり、Ｒ１Ｌは 水素、分岐鎖または直鎖の炭素数１〜１２のアルキルもしくはアルケニル、炭素 数３〜９のシクロアルキルもしくはベンゼン環と融合したアルキル、置換低級ア ルキル（該置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ低級アルコキシ、アリールオキシ、 アミノ、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ、アシルアミノ、アリールアミ ノ、グアニジノ、メルカプト、低級アルキルチオ、アリールチオ、カルボキシ、 カルボキサミドまたは低級アルコキシカルボニルである）、アリール、置換アリ ール（該置換基は低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンである）、アリ ール低級アルキル、アリール低級アルケニル、ヘテロアリール低級アルキル、ヘ テロアリール低級アルケニル、置換アリール低級アルキル、置換アリール低級ア ルケニル、置換ヘテロアリール低級アルキルまたは置換ヘテロアリール低級アル ケニれ（これらのアリールまたはヘテロアリールの置換基は、ハロゲン、ジハロ ゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、アミノ低級アルキ ル、アシルアミノ、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ、カルボキシル、ハ ロ低級アルキル、ニトロ、シアノまたはスルホンアミドであり、そしてアリール 低級アルキルの低級アルキル部位はアミノ、アシルアミノまたはヒドロキシで置 換されていて良い）であり、▲数式、化学式、表等があります▼は次式：▲数式 、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＸＬおよびＹＬは一緒になって、次式：▲数式、化学式、表等がありま す▼；▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、表等があります▼ ；▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、表等があります▼；▲ 数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式 、化学式、表等があります▼；または▲数式、化学式、表等があります▼の基を 形成し、 Ｒ４Ｌは水素、低級アルキル、アリールまたは置換アリールであり、 Ｒ５Ｌは水素、低級アルキル、アリールまたは置換アリールであり、 ｎＬは１ないし３の数であり、 ＷＬは不存在、−ＣＨ２または▲数式、化学式、表等があります▼であり、ＺＬ は−（ＣＨ２）ｍＬであり、ここでｍＬは０ないし２の数であり、但し、ｍＬが ０で同時にＷＬが不存在であることは出来ず、Ｒ６Ｌは水素、低級アルキル、ハ ロゲンまたはＯＲ４Ｌである）の基であり、 Ｒ２Ｌは次式： −（ＣＨ２）ｒＬ−ＢＬ−（ＣＨ２）ｓＬ−ＮＲ７ＬＲ１５Ｌ（式中、ｒＬおよ びｓＬは独立して０ないし３の数であり、ＢＬは不存在、−Ｏ−，−Ｓ−，また は−ＮＲ８Ｌであり、ここでＲ８Ｌは水素、低級アルキル、アルカノイルまたは アロイルであり、そして Ｒ７Ｌは次式： ▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、表等があります▼；また は▲数式、化学式、表等があります▼の基であり、 Ｒ９Ｌは低級アルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロア リール低級アルキル（あるいは上記の各基がヒドロキシ、低級アルコキシまたは ハロゲンで置換されたもの）、カルボキシル、カルボキサミドまたはニトロメテ ニルであり、 Ｒ１０Ｌは水素、低級アルキル、アリールまたはアミジノであり、 Ｒ１１Ｌは水素、低級アルキル、シアノ、アミジノ、アリール、アロイル、低級 アルカノイルまたは次式：▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式 、表等があります▼；−ＮＯ２；−ＳＯ２ＮＨ２；または−ＳＯ２Ｒ１３Ｌの基 であり、 Ｒ１２Ｌは水素、低級アルキル、ハロゲン、アラルキル、アミノ、シアノ、モノ −もしくはジ−低級アルキルアミノまたはＯＲ４Ｌであり、 Ｒ１３Ｌは水素、低級アルキルまたはアリールであり、Ｒ１５Ｌは水素、低級ア ルキル、アラルキルまたはアリールであり、 ▲数式、化学式、表等があります▼は５もしくは６員の塩基性ヘテロ環もしくは そのベンゼン環融合類縁体を形成し、そして場合により窒素原子１〜３個、１個 の酸素原子、１個の硫黄原子、Ｓ＝ＯまたはＳＯ２を含んでいて良く、これらの 場合による含有成分は、場合によりアミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキ ルアミノ、低級アルコキシまたはアラルキル基で置換されていても良い）の基で あり、 Ｒ３Ｌは炭素数３〜８のシクロアルキル、ベンゼン環に融合した炭素数３〜８の シクロアルキル、ペルヒドロベンゼン環に融合した炭素数３〜８のシクロアルキ ル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり 、Ｒ１４Ｌは水素または低級アルキルである〕の化合物およびその薬学的に許容 される塩； （ｍ）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ１ｍ，Ｒ２ｍ，Ｒ３ｍ，Ｒ４ｍ，Ｒ５ｍおよびＲ６ｍは水素、アルキ ル、アルケニル、アルキニル、フェニルアルキルまたはシクロアルキルであって 、各々同一または異なってよく、ｎｍは０ないし４の整数であり、 Ｍｍはアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、 ポリシクロアルキル、ポリシクロアルキル−アルキル、アリール、アラルキル、 ヘテロアリール、ヘテロアリール−アルキル、ヘテロ−シクロアルキル、ヘテロ −シクロアルキル−アルキル、融合アリール−シクロアルキル、融合アリール− シクロアルキル−アルキル、融合ヘテロアリール−シクロアルキル、融合ヘテロ アリール−シクロアルキル−アルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアル キル、アルキルアミノーアルキルまたはジアルキルアミノアルキルであり、Ｙｍ はヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアルカノイル、アリー ルオキシ、アミノアルコキシまたはヒドロキシアルコキシであり、 Ｒ７ｍは水素、アルカノイル、カルボキシアルカノイル、ヒドロキシアルカノイ ル、アミノアルカノイル、シアノ、アミジノ、カルボアルコキシ、ＺｍＳまたは ▲数式、化学式、表等があります▼であり、ここでＺｍは水素、アルキル、ヒド ロキシアルキルまたは次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ１ｍ，Ｒ２ｍ，Ｒ３ｍ，Ｒ４ｍ，Ｒ５ｍ，Ｒ６ｍ，ｎｍ，Ｍｍおよび Ｙｍは前記の意味を有する） の基である〕の化合物およびＹｍがヒドロキシである場合の該化合物の非毒性の 薬学的に受容されるアルカリ金属、アルカリ土類金属またはアミン塩； （ｎ）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒｎは水素、低級アルキルまたはアラルキルであり、Ｒ１ｎは水素、低 級アルキルまたはベンジルであり、Ｒ２ｎは水素または低級アルキルであり、Ａ ｒはフェニルもしくは（弗素、塩素、臭素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒ ドロキシまたはアミノから選ばれる１または２個の置換基で置換された）フェニ ルであり、ＸおよびＹは互いに独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ 、低級アルキルチル、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニルまた はヒドロキシであり、あるいはＸとＹとは一緒になってメチレンジオキシを形成 し、ｍは０ないし３の数である〕の化合物およびその薬学的に受容される酸との 塩； （ｏ）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、環の１位および５位の水素原子は互いにシスの関係にあり、３位のカル ボキシ基はエンド形配置であり、Ｒ１ｏはＨ、アリル、ビニルまたは場合により 保護されていて良い天然α−アミノ酸の側鎖であり、Ｒ２ｏはＨ、炭素数１〜６ のアルキル、炭素数２〜６のアルケニルまたはアリール（炭素数１〜４のアルキ ル）であり、ＹｏはＨまたはＯＨであり、そしてＺｏはＨであるか、またはＹｏ とＺｏとは一緒になって酸素を表わし、Ｘｏは炭素数１〜６のアルキル、炭素数 ２〜６のアルケニル、炭素数５〜９のシクロアルキル、炭素数６〜１２のアリー ル｛場合により炭素数１〜４のアルキルもしくはアルコキシ、ＯＨ、ハロゲン、 ニトロ、アミノ（場合により１〜２個の炭素数１〜４のアルキルまたはメチレン ジオキシで置換されていても良い）またはインドール−３−イル１個ないし３個 で置換されていても良い｝である〕 の化合物； （ｐ）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ｎｐは０または１の数であり、▲数式、化学式、表等があります▼はベ ンゼン環またはシクロヘキサン環であり、Ｒ１ｐおよびＲ２ｐは各々炭素数１〜 ６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数５〜７のシクロアルキル、炭 素数５〜７のシクロアルケニル、炭素数７〜１２のシクロアルキルアルキル、場 合により部分的に水素化された炭素数６〜１０のアリール、炭素数７〜１４のア ラルキルまたは５〜７員の単環式もしくは８〜１０員の二環式ヘテロ環基であっ てＳまたはＯを１または２個および／またはＮを１ないし４個有するもの、であ り、そしてＲ１ｐおよびＲ２ｐに対する上記の基は全て場合によって置換されて いても良く、 Ｒ３ｐはＨ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニルまたは炭素数 ７〜１４のアラルキルである〕の化合物； そして好ましくは、アンジオテンシン転換酵素阻害剤が（ｉ）の項で定義する一 般式を有し、特に７＋〔Ｎ−１（Ｓ）−カルボキシ−３−フェニルプロピル）− （Ｓ）−アラニル〕−１，４−ジチア−７−アザスピロ〔４，４〕ノナン−８（ Ｓ）−カルボン酸である組成物。
3. （３）ベータアドレナリン遮断剤が、アテノロール（ａｔｅｎｏｌｏｌ）、メト プロロール（ｍｅｔｏｐｒｏｌｏｌ）、ナドロール（ｎａｄｏｌｏｌ）、ピンド ロール（ｐｏｎｄｏｌｏｌ）、プロプラノロール（ｐｒｏｐｒａｎｏｌｏｌ）、 チモロール（ｔｉｍｏｌｏｌ）、ラベタロール（ｌａｂｅｔａｌｏｌ），ベタキ ソロール（ｂｅｔａｘｏｌｏｌ）、カルテオロール（ｃａｒｔｅｏｌｏｌ）、ジ レボロール（ｄｉｌｅｖｏｌｏｌ）、またはブノロール（ｂｕｎｏｌｏｌ）、好 ましくはチモロールである、請求の範囲第１項または第２項記載の組成物。
4. （４）アンジオテンシン転換酵素阻害剤（以下、ＡＣＥ阻害剤と呼ぶ）０．００ ５μｇないし５０μｇの量に対して、ベータアドレナりン遮断剤が５μｇないし ５００μｇの量で存在し、好ましくは下記（ａ）ないし（ｃ）の比率で存在する 、請求の範囲第１項ないし第３項のいずれか１項に記載の組成物： （ａ）ベータアドレナリン遮断剤５０μｇないし２５０μｇ（特に５０μｇない し１２５μｇ）当り、ＡＣＥ阻害剤０．０２５μｇないし５μｇ（特に０．０５ μｇないし０．５μｇ）；（ｂ）ベータアドレナリン遮断剤５μｇないし１２５ μｇ（特に５０μｇ）当り、ＡＣＥ阻害剤０．００５μｇないし１μｇ（特に０ ．０５μｇないし０．５μｇ）；および（ｏ）ベータアドレナリン遮断剤２５μ ｇないし５００μｇ（特に５０μｇないし２５０μｇ）当り、ＡＣＥ阻害剤０． ００５μｇないし１μｇ（特に０．００５μｇないし０．０５μｇ）。
5. （５）一方の容器に眼科的に受容されるアンジオテンシン転換酵素阻害剤を含む 局所用眼科学的医薬組成物が含有され、第二の容器中に眼科的に受容されるベー タアドレナリン遮断剤を含む局所用眼科学的医薬組成物が含有されてなる、哺乳 動物の緑内障 障に関連する眼内圧上昇の軽減および／または抑制を図るための組合せ治療に使 用される、医薬組成物を別々の容器中に含有してなるキット。
6. （６）ＡＣＥ阻害剤が請求の範囲第２項に記載されたものであり、そして（ａ） 米国特許第４，１０５．７７６号、（ｂ）ヨーロッパ特許出願公開第９７０５０ 号、（ｃ）ヨーロッパ特許出願公開第８３１７２号、（ｄ）ヨーロッパ特許出願 公開第１２４０１号、（ｅ）米国特許第４，４６２，９４３号、（ｆ）米国特許 第４，４７０，９７３号、（ｇ）英国特許明細書第２０９５６８２号、（ｈ）米 国特許第４，４７０，９７２号、（ｉ）ヨーロッパ特許出願公開第５０８８０号 、（ｊ）および（ｋ）ヨーロッパ特許出願公開第３７２３１号、（ｌ）ヨーロッ パ特許出願公開第７９５２２号、（ｍ）米国特許第４，２５６，７６１号、（ｎ ）米国特許第４，３４４，９４９号、（ｏ）ヨーロッパ特許出願公開第７９０２ ２号、または（ｐ）ヨーロッパ特許出願公開第４６９５３号、に開示されたＡＣ Ｅ阻害剤、好ましくは（ｉ）ヨーロッパ特許出願公開第５０８００号に開示され たＡＣＥ阻害剤であり、特に好ましくは〔７−Ｎ−〔１（Ｓ）−カルボキシ−３ −フェニルプロピル）−（Ｓ）−アラニル〕−１，４−ジチア−７−アザスピロ 〔４．４〕ノナγ−８（Ｓ）−カルボン酸である、請求の範囲第５項記載のキッ ト。
7. （７）ベータアドレナリン遮断剤が、アテノロール、メトプロロール、ナドロー ル、ピンドロール、プロプラノロール、チモロール、ラベタロール、ベタキソロ ール、カルテオロール、ジレボロールまたはブノロール、好ましくはチモロール である、請求の範囲第５項または第６項記載のキット。
8. （８）アンジオテンシン転換酵素阻害剤０．００５μｇないし５０μｇの量に対 して、ベータアドレナリン遮断剤が５μｇないし５００μｇの量で存在し、好ま しくは下記（ａ）ないし（ｃ）の比率で存在する、請求の範囲第５項ないし第７ 項のいずれか１項に記載のキット： （ａ）ベータアドレナリン遮断剤５０μｇないし２５０μｇ（特に５０μｇない し１２５μｇ）当り、ＡＣＥインヒビター０．０２５μｇないし５μｇ（特に０ ．０５μｇないし０．５μｇ）；（ｂ）ベータアドレナリン遮断剤５μｇないし １２５μｇ（特に５０μｇ）当り、ＡＣＥインヒビター０．００５μｇないし１ μｇ（特に０．０５μｇないし０．５μｇ）；および（ｃ）ベータアドレナリン 遮断剤２５μｇないし５００μｇ（特に５０μｇないし２５０μｇ）当り、ＡＣ Ｅインヒビター０．００５μｇないし１μｇ（特に０．００５μｇないし０．０ ５μｇ）。
9. （９）（ａ）眼科的に受容されるアンジオテンシン転換酵素阻害剤を含む局所用 眼科学的医薬組成物を、および（ｂ）眼科的に受容されるベータアドレナリン遮 断剤を含む局所用眼科学的医薬組成物、（ｃ）哺乳動物の緑内障に関連する眼内 圧の上昇を軽減および／または抑制するための組合せ療法に上記組成物を使用す るための説明書、とともに提供するキット。
10. （１０）ＡＣＥ阻害剤が請求の範囲第２項に記載されたものであり、そして（ａ ）米国特許第４，１０５，７７６号、（ｂ）ヨーロッパ特許出願公開第９７０５ ０号、（ｃ）ヨーロッパ特許出願公開第８３１７２号、（ｄ）ヨーロッパ特許出 願公開第１２４０１号、（ｅ）米国特許第４，４６２，９４３号、（ｆ）米国特 許再４，４７０，９７３号、（ｇ）英国特許明細書第２０９５６８２号、（ｈ） 米国特許第４，４７０，９７２号、（ｉ）ヨーロッパ特許出願公開第５０８００ 号、（ｊ）および（ｋ）ヨーロッパ特許出願公開第３７２３１号、（ｌ）ヨーロ ッパ特許出願公開第７９５２２号、（ｍ）米国特許第４，２５６，７６１号、（ ｎ）米国特許第４，３４４，９４９号、（ｏ）ヨーロッパ特許出願公開第７９０ ２２号、または（ｐ）ヨーロッパ特許出願公爵第４６９５３号、に開示されたＡ ＣＥインヒビター、好ましくは（ｉ）ヨーロッパ特許出願公開第５０８００号に 開示されにＡＣＥインヒビターであり、特に好ましくは〔７−Ｎ−（１（Ｓ）− カルボキシ−３−フェニルプロピル）−（Ｓ）−アラニル〕−１，４−ジチア− ７−アザスピロ〔４，４〕ノナン−８（Ｓ）−カルボン酸である、請求の範囲第 ９項記載のキット。
11. （１１）ベータアドレナリン遮断剤が、アテノロール、メトプロロール、ナドロ ール、ピンドロール、プロプラノロール、チモロール、ラベタロール、ベタキソ ロール、カルテオロール、ジレボロールまたはブノロール、好ましくはチモロー ルである、請求の範囲第９項または第１０項記載のキット。
12. （１２）アンジオテンシン転換酵素阻害剤０．００５μｇないし５０μｇの量に 対して、ベータアドレナリン遮断剤が５μｇないし５００μｇの量で存在し、好 ましくは下記（ａ）ないし（ｃ）の比率で存在する、請求の範囲第９項ないし第 １１項のいずれか１項に記載のキット： （ａ）ベータアドレナリン遮断剤５０μｇないし２５０μｇ（特に５０μｇない し１２５μｇ）当り、ＡＣＥ阻害剤０．０２５μｇないし５μｇ（特に０．０５ μｇないし０．５μｇ）；（ｂ）ベータアドレナリン遮断剤５μｇないし１２５ μｇ（特に５０μｇ）当り、ＡＣＥ阻害剤０．００５μｇないし１μｇ（特に０ ．０５μｇないし０．５μｇ）；および（ｃ）ベータアドレナリン遮断剤２５μ ｇないし５００μｇ（特に５０μｇないし２５０μｇ）当り、ＡＣＥ阻害剤０． ００５μｇないし１μｇ（特に０．００５μｇないし０．０５μｇ）。
13. （１３）緑内障に関連する眼内圧の上昇を軽減および／または抑制するための組 合せ治療法の治療剤製造のための、眼科的に受容されるＡＣＥ阻害剤および眼科 的に受容されるベータアドレナリン遮断剤の用途。
14. （１４）使用されるＡＣＥ阻害剤が請求の範囲第２項に記載されたものであり、 そして（ａ）米国特許第４，１０５，７７６号、（ｂ）ヨーロッパ特許出願公開 第９７０５０号、（ｃ）ヨーロッパ特許出願公開第８３１７２号、（ｄ）ヨーロ ッパ特許出願公開第１２４０１号、（ｅ）米国特許第４，４６２，９４３号、（ ｆ）米国特許第４，４７０，９７３号、（ｇ）英国特許明細書第２０９５６８２ 号、（ｈ）米国特許第４，４７０，９７２号、（ｉ）ヨーロッパ特許出願公開第 ５０８００号、（ｊ）および（ｋ）ヨーロッパ特許出願公開第３７２３１号、（ ｌ）ヨーロッパ特許出願公開第７９５２２号、（ｍ）米国特許第４，２５６，７ ６１号、（ｎ）米国特許第４，３４４，９４９号、（ｏ）ヨーロッパ特許出願公 開第７９０２２号、または（ｐ）ヨーロッパ特許出願公開第４６９５３号、に開 示されたＡＣＥインヒビター、好ましくは（ｉ）ヨーロッパ特許出願公開第５０ ８００号に開示されたＡＣＥインヒビターであり、特に好ましくは〔７−Ｎ−（ １（Ｓ）−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−（Ｓ）−アラニル〕−１，４ −ジチア−７−アザスピロ〔４，４〕ノナン−８（Ｓ）−カルボン酸である、請 求の範囲第１３項記載の用途。
15. （１５）ベータアドレナリン遮断剤が、アテノロール、メトプロロール、ナドロ ール、ピンドロール、プロプラノロール、チモロール、ラベタロール、ベタキソ ロール、カルテオロール、ジレボロールまたはブノロール、好ましくはチモロー ルである、請求の範囲第１３項または第１４項記載の用途。
16. （１６）アンジオテンシン転換酵素阻害剤０．００５μｇないし５０μｇの量に 対して、ベータアドレナリン遮断剤が５μｇないし５００μｇの量で存在し、好 ましくは下記（ａ）ないし（ｃ）の比率で存在する、請求の範囲第１３項ないし 第１４項のいずれか１項に記載の用途： （ａ）ベータアドレナリン遮断剤５０μｇないし２５０μｇ（特に５０μｇない し１２５μｇ）当り、ＡＣＥ阻害剤０．０２５μｇないし５μｇ（特に０・０５ μｇないし０．５μｇ）；（ｂ）ベータアドレナリン遮断剤５μｇないし１２５ μｇ（特に５０μｇ）当り、ＡＣＥ阻害剤０．００５μｇないし１μｇ（特に０ ．０５μｇないし０．５μｇ）；および（ｃ）ベータアドレナリン遮断剤２５μ ｇないし５００μｇ（特に５０μｇないし２５０μｇ）当り、ＡＣＥ阻害剤０． ００５μｇないし１μｇ（特に０．００５μｇないし０．０５μｇ）。
17. （１７）眼科的に受容されるアンジオテンシン転換酵素阻害剤および眼科的に受 容されるベータアドレナリン遮断剤を眼科的に受容される局所用途の担体と混合 することよりなる、緑内障に関連する眼内圧の上昇を軽減および／または抑制す るために有用な局所用眼科組成物を製造する方法。
18. （１８）ＡＣＥ阻害剤が請求の範囲第２項に記載されたものであり、そして（ａ ）米国特許第４，１０５，７７６号、（ｂ）ヨーロッパ特許出願公開第９７０５ ０号、（ｃ）ヨーロッパ特許出願公開第８３１７２号、（ｄ）ヨーロッパ特許出 願公開第１２４０１号、（ｅ）米国特許第４，４６２，９４３号、（ｆ）米国特 許第４，４７０，９７３号、（ｇ）英国特許明細書第２，０９５６８２号、（ｈ ）米国特許第４，４７０，９７２号、（ｉ）ヨーロッパ特許出願公開第５０８０ ０号、（ｊ）および（ｋ）ヨーロッパ特許出願公開第３７２３１号、（ｌ）ヨー ロッパ特許出願公開第７９５２２号、（ｍ）米国特許第４，２５６，７６１号、 （ｎ）米国特許第４，３４４，９４９号、（ｏ）ヨーロッパ特許出願公開第７９ ０２２号、または（ｐ）ヨーロッパ特許出願公開第４６９５３号、に開示された ＡＣＥインヒビター、好ましくは（ｉ）ヨーロッパ特許出願公開第５０８００号 に開示されたＡＣＥインヒビターであり、特に好ましくは〔７−Ｎ−（１（Ｓ） −カルボキシ−３−フェニルプロピル）−（Ｓ）−アラニル〕−１，４−ジチア −７−アザスピロ〔４，４〕ノナン−８（Ｓ）−カルボン酸である、請求の範囲 第１７項記載の方法。
19. （１９）ベータアドレナリン遮断剤が、アテノロール、メトプロロール、ナドロ ール、ピンドロール、プロプラノロール、チモロール、ラベタロール、ベタキソ ロール、カルテオロール、ジレボロールまたはブノロール、好ましくはチモロー ルである、請求の範囲第１７項または第１８項記載の方法。
20. （２０）アンジオテンシン転換酵素阻害剤０．００５μｇないし５０μｇの量に 対して、ベータアドレナリン遮断剤が５μｇないし５００μｇの量で存在し、好 ましくは下記（ａ）ないし（ｃ）の比率で存在する、請求の範囲第１７項ないし 第１９項のいずれか１項に記載の方法： （ａ）ベータアドレナリン遮断剤５０μｇないし２５０μｇ（特に５０μｇない し１２５μｇ）当り、ＡＣＥ阻害剤０．０２５μｇないし５μｇ（特０．０５μ ｇないし０．５μｇ）；（ｂ）ベータアドレナリン遮断剤５μｇないし１２５μ ｇ（特に５０μｇ）当り、ＡＣＥ阻害剤０．００５μｇないし１μｇ（特に０． ０５μｇないし０．５μｇ）；および（ｃ）ベータアドレナリン遮断剤２５μｇ ないし５００μｇ（特に５０μｇないし２５０μｇ）当り、ＡＣＥ阻害剤０．０ ０５μｇないし１μｇ（特に０．００５μｇないし０．０５μｇ）。