HU198387B - Process for producing pharmaceutical compositions containing timolol and 7-carboxy-alkyl-amino-acyl-1,4-ditia-7-aza-spiro/4,4/nonane-8-carboxylic acid for treating glaucoma - Google Patents
Process for producing pharmaceutical compositions containing timolol and 7-carboxy-alkyl-amino-acyl-1,4-ditia-7-aza-spiro/4,4/nonane-8-carboxylic acid for treating glaucoma Download PDFInfo
- Publication number
- HU198387B HU198387B HU863471A HU347186A HU198387B HU 198387 B HU198387 B HU 198387B HU 863471 A HU863471 A HU 863471A HU 347186 A HU347186 A HU 347186A HU 198387 B HU198387 B HU 198387B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- intraocular pressure
- dose
- timolol
- nonane
- carboxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/55—Protease inhibitors
- A61K38/556—Angiotensin converting enzyme inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Dental Preparations (AREA)
- Absorbent Articles And Supports Therefor (AREA)
- Prostheses (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
A találmány hatóanyagként timololt ,azaz [ 1 -[(1,1 dimetil-etil)-amino]-3-[(4-morfo]inil-l,2,5-tiadiazol-3-il)-oxi]-2-propanol]-t és 7-karboxi-alkil-amino-acil-l,4-ditia-7-aza-spiro[4,4]nonán-8-karbonsavat tartalmazó, galukóma elleni készítmények előállítására vonatkozik.
A glaukóma szembetegség komplexum, amely a szemen belüli megnövekedett nyomással (intraocular pressure, IOP) kapcsolatos. A megnövekedett intraokuláris nyomás eredményeként a látóidegfő károsodása következtében a látási funkció irreverzibilis elvesztése állhat be. Ha nem kezelik, ez az állapot végleges vakságot okozhat.
A szemorvosok többsége azon a nézeten van, hogy a szem hipertenziója, vagyis a megnövekedett intraokuláris nyomás állapota, a látóidegfő károsodása vagy a jellegzetes glaukómás látótér-veszteség nélkül, a glaukóma jelentkezésének legkorábbi fázisa.
A glaukóma kezelésére jelenleg használt számos gyógyszer nem teljesen kielégítő, főképpen a betegség legkorábbi fázisában, amikor a mellékhatások, amelyeket okoznak, gyakrabban rosszabbak, mint a betegség tünetei.
Az epinefrint, amit oldat alakjában helyileg alkalmaznak, a magasvémyomású, cukorbeteg, pajzsmirigytúlműködéses és agyérelmeszesedéses betegeknél a szisztémás hatás lehetősége miatt elővigyázattal kell használni.
A timolol klinikailag alkalmazott, helyileg használt szer az intraokuláris nyomás csökkentésére, amit élővigyázattal kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akiknél a (3-adrenerg blokád nem kívánatos lehet. A helyileg alkalmazott timolol általános abszorpciója és szisztémás 0-blokádja a felelősek a galukóma timolol-terápiájának ellenjavallatáért olyan betegeknél, akiknek tüdőfunkciója veszélyeztetett és olyan betegeknél, akik nem tudják elviselni szisztémás szív- és érrendszeri hatásukat.
A pilokarpin egy helyi gyógyszer, amit szisztémásán ártalmatlannak és igen hatásosnak tartanak, jelentős lokális nehézségeket okozhat. A pupilla összehúzódása következtében a szem elveszti azt a képességét, hogy a világosság után a sötétséghez alkamazkodjék. Az alkalmazkodóképesség stimulálódhat úgy, hogy a beteg szemének fénytörése néha inkorrekt és látása homályos lesz. A gyógyszer maga helyi értágulatot és vörös szemeket okozhat. A szem izgalmi állapota általános.
A szénsav-anhidráz inhibitorokat használják szisztémásán, de ezeknek számos hátránya van. Miközben hatásos az intraokuláris nyomás csökkentésére, gyakran okoz zsibbadtságot és bizsergést, gymor- és bélrendszeri rendellenességet és gyakran depressziót, letargiát, az étvágy elvesztését és általános rossz közérzetet. A 314OO326Ő számú európai szabadalmi bejelentés (nyilvánosságra hozatali száma 36 351) megkísérelte legyőzni ezeket a nehézségeket úgy, hogy egy szénsavanhidráz inhibitor alkálifémsóját alkalmazta helyileg.
A 99 2 39 és 114 333 számú nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentések ismertetnek bizonyos angiotenzin-átalakító enzim inhibitorokat, mint az intraokuláris nyomás szabályozására használható szereket.
A jelen találmány új megközelítést nyújt a glaukómá2 val kapcsolatos megnövekedett intraokuláris nyomás terápiás csökkentésére és szabályozására.
A találmány tárgyát képezi egy helyi kezelésre szolgáló, szemészetileg elfogadható, glaukómával kapcsolatos megnövekedett intraokuláris nyomás csökkentésére és/sagy szabályozására alkalmas gyógyszerkészítmény előállítása, amely egy gyógyszerészetileg elfogadható angiotenzin-á talakító enzim inhibitort cs egy gyógyszerésze ileg elfogadható 0-adrenerg blokkoló anyagot, egy szemészetileg elfogadható hordozóval keverve tartalmaz. A készítmény előnyösen 0,005-50 pg ACE (angiotensin converting enzyme) inhibitort és 5-500 pg β-adrenerg blokkoló anyagot tartalmaz.
A találmány szerint előállított készítmény 0-adrenerg blokkolóként timololt [l-[l,l-dimetil-etil)-amino]-3-[(4-morfolinil-l,2,4-tiadiazol-3-il)-oxi]-2-propanol] ésangioterzin-á talakító enzim inhibotorként 7-[N-(l-(S)-karboxi-3-fenil-propiI)-(S)-aIaniI]-l,4-ditia-7-aza-spiro [4,4]nonán-8(S)-karbonsavat tartalmaz.
Utóbbi ACE inhibitort az 50800 számú nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentés ismerteti. A timolol jól ismert ú-adrenerg blokkoló.
A továbbiakban a (3-adrenerg blokkolóra, illetve az angiotenzin-átalakító enzim inhibitorra történő hivatkozás a fenti két hatóanyagra utal.
A találmány szerint előállított előnyös gyógyszerkészítmény a következő összetételű:
a) 7-[N-(l (S)-karboxi-3-fenil-propil)-(S)-a]anil ]-l ,4-ditia-7-aza-spiro[4,4]-nonán-8(S)-karbonsav, 0,005— 50 pg mennyiségben, és
b) timolol, 5-500 pg mennyiségben, szemészetileg elfogadható, helyi használatra alkalmas hordozóval keverve.
Az angiotenzin átalakító enzim (ACE) inhibitorai a szakirodalomból ismertek. Az angiotenzin II a vérnyomást növelő anyag, amely in vivő az angiotenzin átalakító enzimnek az angiotenzin I-re gyakorolt hatására termelődik. Azok a vegyületek, amelyek az angiotenzin átalakító enzim hatását gátolni tudják, klinikailag alkalmazhatók hipertóniában szenvedő humán betegek vérnyomásának a szabályozására. Az angiotenzin átalakító enzim inhibitorok a szakirodalomból ismertek és igen különböző szerkezetűek lehetnek [például: An. Rév. Biochem. 51, 283 (1982) és az itt felsorolt referenciák].
Az angiotenzin átalakító enzim (ACE) aktivitását szintetikus szubsztrátum, a hippuril-hisztidil-leucin (EIHL) hidrolízis termékének spektrofotometrikus vizsgálatával határozzuk meg, ahogyan azt Cushman és Cheung ismertették [Biochem. Pharmacol., 20, 1637 (1971)]. Az alkalmazott angiotenzin átalakító enzimet Cheung és Cushman eljárásához [Biochem. Biophys. Acta, 293, 451 (1973)] hasonló módon állítjuk elő. Az enzimaktivitási vizsgálatoknál az inkubálást 37 °C-on végezzük. Minden egyes 0,25 ml mennyiségű vizsgálati keverék a következő komponensekből áll: 300 mM nátri im-kloridot tartalmazó 100 mmólos kálium-foszfát puffer, 5 mM hippuril-hisztidil-leucin és 1,87 mE enzim, pH=8,3, és az inhibitorok különböző koncentrációi. Az enzimreakciót 60 perc múlva 0,25 ml 1 n HCl
198 387 hozzáadásával leállítjuk. Az inhibitorokat megfelelő oldószerekben feloldjuk. A standard görbe felvételéhez a fentiekhez hasonló módon hippersav-oldatot készítünk.
Valamennyi kísérlet ismételt inkubálásokat foglal magába minden egyes kísérleti körülményre. Az ÍC50értékek (az ACE aktivitás 50%-os gátlásához szükséges koncentrációk) a számított regressziós vonalakból származnak. Valamennyi kísérletnél az inhibitort több koncentrációban használjuk.
A találmány céljaira a ,,β-adrenerg blokkoló” kifejezés olyan vegyületet jelent, amely a β-adrenerg plazma membrán-receptorokhoz kapcsolódva csökkenti vagy kiküszöböli a szimpatikus aktivitást vagy blokkolja az exogén beadott pirokatediin-aminok vagy adrenerg drogok hatásait [lásd például: Weiner, N., Drgus That Inhibit Adrenergic Nerves and Block Adrenergic Receptora, in the Pharmaceutical Basis of Therapeutics, ed. A. G. Goodman, L. S. Goodman, A. Gilman; Macmillan Publishing, New York, 1980. 6th. ed., pp. 188— 197.].
A szakirodalomból ismeretes, hogy a β-adrenerg blokkoló anyagok az intraokuláris nyomás csökkenésére használhatók. így a β-adrenerg blokkoló timolol az U. S. Food and Drug Administration által jelenleg jóváhagyott szer glaukóma kezelésénél helyi intraokuláris alkalmazásra. A timolol kétféle, 0,25%-os és 0,5%-os erősségű dózisban kerül forgalomba. Amint azt már említettük, ezt a szert a betegek egy bizonyos csoportjánál ismert kedvezőtlen mellékhatásai miatt elővigyázattalkell használni [Physicians Desk Reference fór Ophtalmology, 1 lth edition, 1983, p. 126. Medical Economics Co., Inc. Oradell, N.J. 07649].
A következő bekezdésekben a találmány szerinti készítmény bizonyos kiviteli alakjait részletesebben tárgyasuk.
A találmány szerinti készítmények egy fenti β-adrenerg blokkoló anyagot egy fenti angiotenzin átalakító enzim (ACE) inhibitorral együtt tartalmazó készítmények vagy olyan készítmények, amelyek vagy egy fenti β-adrenerg blokkoló anyagot vagy egy fenti ACE inhibitort tartalmaznak a β-adrenerg blokkoló anyag és az ACE inhibitor kombinált alkalmazására. A készítmények helyi szemészeti használatra szolgálnak. A készítmények előnyösen oldatok alakjában vannak, de más ismert szemészeti készítmények, így például gélek és inszertek is számításba vehetők.
A leírásban a készítményeket a dózisegységben levő hatóanyag mennyiségével definiáljuk. Előnyösek azok az oldat alakjában levő készítmények, amelyeknél a dózisegység egy csepp (50 pl). így például egy megfelelő készítmény egy 0,25 súly/térfogat%-os oldat, amely
2,5 mg/ml vagy 125 pg/50 pl (1 csepp) hatóanyagot tartalmaz. A hatóanyagok koncentrációja más típusú készítményekben ismert eljárásokkal meghatározható. Meg kell jegyeznünk, hogy a szemnyomás kezelésénél a tényleges dózis, amely szükséges ahhoz, hogy az intraokuláris nyomás bizonyos csökkenését előidézze, nemcsak a hatóanyagnak vagy a komponensek kombinációjának a hatásfokától függ, hanem a kezelendő egyén korától, súly ától és állapotától is, valamint a betegség súlyosságától, elsősorban a csökkentendő intraokuláris nyomás nagyságától.
A következőkben az A. vegyület alatt a 7-[N-(l(S)-karboxi-3-fenil-propü)-(S)-alanil]-l,4-ditia-7-aza-spiro [4.4] nonán-8(S)-karbonsavat értjük.
A találmány tárgyát képezi az eljárás intraokuláris nyomás csökkentésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására, egy β-adrenerg blokkoló anyag és egy angiotenzin átalakító enzim (ACE) inhibitor kombinált alkalmazásával, amelyekben bármely komponens dózisa kisebb, mint a β-adrenerg blokkolót vagy.ACE inhibitort magában alkalmazó monoterápiás felhasználás esetében. Az intraokuláris nyomásnak ezzel a kombinált terápiával elért csökkenése legalább olyan fokú, mint amit az ismert monoterápiával elértek. A komponensek csökkentett dózisainak az alkalmazása azt eredményezi, hogy csökken a komponensekkel kapcsolatos mellékhatások súlyossága és gyakorisága.
Az ilyen jellegű találmány szerinti készítmények előnyösen 50-250 pg/dózisegység β-adrenerg blokkoló anyagot 0,025—5 pg/dózisegység ACE inhibitort, elsősorban 50-125 pg/dózisegység β-adrenerg blokkoló anyagot és 0,5-1,0 pg/dózisegység ACE inhibitort tartalmaznak.
Az intraokuláris nyomásnak a timolol jóváhagyott klinikai dózisával elért csökkenésével azonos hatás érhető el például a timolol kisebb dózisával, ha ezt a kisebb dózist az A. vegyület hatásos dózisával kombináljuk. Arra számítunk, hogy a komponensek, elsősorban a timolol csökkentett dózisának alkalmazása az ezzH kapcsolatos mellékhatások súlyosságát és gyakoriságát csökkenteni foga. A találmány szerinti készítmény előnyösen 50-250 pg, elsősorban 50 pg/dózisegység timololt és 0,025-5 pg, elsősorban 0,05-0,5 pg/dózisegység A vegyületet tartalmaz.
A találmány tárgyát képezi továbbá az eljárás intraokuláris nyomás csökkentésére szolgáló készítmények előállítására, egy β-adrenerg blokkoló anyag és egy ACE inhibitor kombinált alkalmazásával, amelyek mindkét komponens küszöbértékénél kisebb dózisait tártál maz?ák.
Az intraokuláris nyomás csökkentésére szolgáló, küszöbértéknél kisebb koncentráció kifejezése az ACE inhibitorral kapcsolatban azt jelenti, hogy a 7-[N-(l(S)-karboxi-3-fenil-propil)-(S)-alanil]-l,4-ditia-7-aza-spiro [4.4] -nonán-8(S)-karbonsav (A. vegyület) mennyisége kisebb, mint a 0,001 tömeg/térfogat% küszöb-koncentráció. Hasonlóképpen az intraokuláris nyomás csökkentésére szolgáló küszöbértéknél kisebb koncentráció kifejezés a β-adrenerg blokkoló anyaggal, a timolollal kapcsolatban azt jelenti, hogy ennek mennyisége kisebb, mint 0,25 tömeg/térfogat%.
A szakember számára nyilvánvaló, hogy az intraokuláris nyomás csökkentésére szolgáló küszöbértéknél kisebb koncentráció koncentrációk sorát jelenti, és ezeknek a koncentrációknak van egy alsó határa, amely alatt a találmány szerinti készítmények nem használha3
198 387 tők. Úgy gondoljuk, hogy a találmány céljaira ez az alsó határ a szóbanforgó komponens küszöb-koncentrációjának körülbelül 5%-a.
Ennek megfelelően az előnyös készítményeknél a küszöbértéknél kisebb dózis úgy definiálható mint 1 csepp (50 μί) olyan oldat, amelynek koncentrációja a küszöb-kon centráció és a küszöb-koncentráció 5%-a között van. Ha a készítményeket nem oldatokban, hanem más formában használjuk, akkor a küszöb-dózis más megfelelő kifejezéssel definiálható.
Az intraokuláris nyomást csökkentő küszöbértéknél kisebb koncentráció, illetve dózis, amit ténylegesen használunk, akár egy angiotenzin átalakító enzim inhibitorról, akár egy speciális 0-adrenerg blokkoló anyagról van szó, egyebek között függ minden egyes anyag hatásfokától, az alkalmazott kombinációtól és a kezelendő beteg korától, súlyától és állapotától, valamint a betegség súlyosságától.
A találmány ezen kiviteli módjának, vagyis a két szer kombinálásának klinikai jelentősége abból áll, hogy ebben az esetben az intraokuláris nyomás klinikailag jelentősen csökken, szisztémás mellékhatások, például bradikardia (lassú szívverés) és hörgőszűkület fellépése nélkül, amelyek a β-adrenerg blokkolók intraokuláris nyomást csökkentő hatásos koncentrációinál jelentkeznek. Kombinálás esetén nem kell számítani a β-adrenerg blokkolóval kapcsolatos jelentős mellékhatásokra.
A találmány szerinti készítmények ebben a kiviteli alakban előnyösen 5—125 Mg, elsősorban 50-100 Mg/ dózisegység β-adrenerg blokkoló anyagot és 0,005—1 Mg, elsősorban 0,05—0,5 Mg/dózisegység ACE inhibitort tartalmaznak.
Az intraokuláris nyomás jelentősen csökkenthető például olyan gyógyszerkészítményekkel, amelyek 6,25-125 Mg, előnyösen 50 Mg/dózisegység timololt és 0,025-0,5 Mg, előnyösen 0,05-0,5 Mg/dózisegység A. vegyületet tartalmaznak.
A találmány tárgyát képezi továbbá az intraokuláris nyomás csökkentésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítása, egy (3-adrenerg blokkoló anyag és egy ACE inhibitor kombinált alkalmazásával, amely készítményekben az egyik komponens dózisa az a dózis, amely az intraokuláris nyomás maximális csökkentéséhez monoterápiával elérhetően szükséges, ha ezt a szert magában használjuk, és a másik komponens dózisa a fentiekben definiált küszöbérték alatti tartományban van. A találmány szerinti készítményeknek ez a kiviteli alakja főképpen a 0-adrenerg blokkoló anyagnak olyan dózisát biztosítja, amely az intraokuláris nyomás monoterápiával elérhető maximális csökkenését adja, ha ezt a ít-adrenerg blokkolót magában használjuk, és az ACE inhibitor küszöbérték alatti dózisát.
Meg kell jegyeznünk, hogy a tényleges dózis, ami az intraokuláris nyomás monoterápiával elérhető maximális csökkenését adja, függ a betegtől és az intraokuláris nyomás fokától.
A találmány szerinti készítményeknek ez a kiviteli alakja jelentősen fokozza az intraokuláris nyomás csökkenését.
Ennek a klinikai jelentősége az, hogy azok a betegek, akiknél a megnövekedett intraokuláris nyomás (például glaukóma) nem szabályozható kielégítően a standard terápia, például a timolol maximálisan ajánlott koncentrációival, kezelhetők egy ACE inhibitor és egy /3-adrenerg blokkoló kombinációjával, s így az intraokuláris nyomás jobban csökkenthető, mint ami bármely kezeléssel magában elérhető. Egy ilyen kezelés jobb klinikai állapotot eredményez, a mellékhatások növekedése nélkül.
A találmány szerinti készítményeknek ez a kiviteli alakja előnyösen 25-500 Mg, célszerűen 50-250 Mg/dózisí gység 0-adrenerg blokkoló, és 0,005-1 Mg, előnyösen 0,025—0,5 Mg/dózisegység ACE inhibitort tartalmaz, így például ezek a találmány szerinti készítmények 50 -250 Mg, előnyösen 250 Mg dózisegyscg timololt és 0,005-0,5 Mg, előnyösen 0,005-0,05 Mg/dózisegység A. vegyületet tartalmaznak.
A találmány szerinti készítmények intraokuláris nyomást csökkentő hatásait az alábbi eljárással igazoltuk. A kísérletben 0-adrenerg blokkoló anyagként a timclolt és angiotenzin átalakító enzim inhibitorként a 7-[N-(l (S)-karboxi-3-fenil-propil)-(S)-alanil]-l ,4-ditia-7aze-spiro[4,4]nonán-8(S)-karbonsavat (A. vegyület) alkalmaztuk.
1,3-1,8 kg testsúlyú, fehér, hím New Zealand nyulakat, amelyek intraokuláris nyomása normális volt (1823 mmHg) 1 hétig akklimatizálódni hagytunk, mielőtt a kondicionálást és a gyógyszeres kísérleteket elkezdtük. Élelmet és vizet tetszés szerint vehettek magukhoz. A nyulakat 12 órán át sötétben (du. 19 órától reggel 7-ig), majd 12 órán át világosban tartottuk. Az állatoka' a gyógyszerhatások tanulmányozásához való felhaszníásuk előtt legalább 4 órás időtartamon át szoktattuk a kezelőikhez, a laboratóriumi környezethez és az intraokuláris nyomás méréséhez.
A:· intraokuláris nyomás mérése
A nyulakat az intraokuláris nyomás meghatározása előtt körülbelül 2 percig zsákban tartottuk. A nyulak bal alsó szemhéját visszahúztuk, zacskót képezve, és a szaruhártya fölé 1 csepp érzéstelenítő proparacaine 0,05 súly/térfogat%-os oldatát cseppentettük. A szemhéjat ezután körülbelül 1 percig a szemre zárva tartottuk. Az intraokuláris nyomást általában mértük 1 órával a dózis előtt, zéró időpontban (közvetlenül a dózis bordása után) és óránként a következő négy órában. A gyógyszeres kísérletekhez csak azokat a nyulakat használtuk, amelyek intraokuláris nyomása 1823 mmHg volt és szemirritáció jelét nem mutatták.
Az intraokuláris nyomást mmHg-ban minden esetben háromszor határoztuk meg. A készülék,amit használtunk , egy „McKay-Marg applanation tonometer” vek. Az eredmények középértékét feljegyeztük. A tonométert előzetesen kalibráltuk úgy, hogy barbituráttal narkotizált nyulak élő szemének intraokuláris nyomását közvetlenül manometrikusan meghatároztuk. A McKay-Marg belső kalibrációs jeleit minden nyolc vagy ennél kevesebb leolvasás után ellenőriztük.
Általában 16 vagy ennél több találomra kiválasztott nyúl placebo kezelést kapott vagy az egyidejűleg alkal-4198 387 mázott több gyógyszere söpört egyikét. A gyógyszer beadása és minden intraokuláris nyomás-meghatározás előtt irritáció jeleire makroszkopikusan megvizsgáltuk a szaruhártyát, a szivárványhártyát és a kötőhártyát. A pupilla átmérőjét szintén megvizsgáltuk, de részletes méréseket nem végeztünk.
A gyógyszer elkészítése és beadása a gyógyszer-oldatokat naponta frissen készítettük, legfeljebb 1 órával beadásuk előtt. 1%-os oldatokat készítettünk (a koncentrációk a hatóanyagra tömeg/térfogat%-ban vonatkoznak), egy vagy két oldószert (1. oldószert vagy PBS-t, lásd később) használva. Kisebb koncentrációjú oldatokat a megfelelő oldószert használva sorozathígítással készítettünk. Ezeknek az izotóniás oldatoknak a pH-értéke 7,4 vagy 7,0 volt. A kísérleti oldatok 50 pl-ét pipettával beadtuk az öntudatnál levő nyulak bal szemébe. A beadás módja különben azonos volt a proparacairie-ra fent leírt módszerrel. Az 1. oldószerrel vagy az A. vegyület oldataival kezelt nyulak is kaptak 50 pl PBS-t. A timolollal kezelt állatok szintén kaptak 50 pl 1. oldószert vagy az A. vegyület oldatait.
Az adatokat (középérték + standard hiba) analizáltuk, variancia-analízíssel és Dunett- vagy Duncan-féle összehasonlításokkal, és ezeket mint az intraokuláris nyomás maximális változásait fejeztük ki. A koncentrációk mindig a hatóanyagokra és nem sóformáikra vonatkoznak.
A helyi alkalmazásra szolgáló vegyületek feloldásához használt oldószerek összetétele:
Anyag mg/ml
1. oldószer3) PBS^5)
| Din átrium-hidrogén-f oszfát | 10,4 | 10,4 |
| Nátrium-dihidrogén-foszfát | 2,4 | 2,4 |
| Klór-butanol | 5,0 | |
| Hidroxi-propil-metilcellulóz | 5,0 | |
| Tisztított desztillált víz, | ||
| elegendő | 1,0 ml-re | |
| 0,9%-os NaCl, injekciós célra, | ||
| elegendő | 1,0 ml-re | |
| PH | 7,4 | 7,0 |
a) az A. vegyülethez használjuk
b) foszfáttal pufferolt sóoldat, a timololhoz használt oldószer
A kapott eredmények a következők:
Kezelés Maximális változás az intraokuláris nyomásban (mmHg)
1. oldószer magában -0,05 ±0,5
PBS magában —0,5 ±0,5
0,5 %-timolol (2) magában - 3,0 ±0,40 )
0,00001% A. vegyület magában -13 ±0,4
| Kezelés | Maximális változás az intraokuláris nyomásban (mmHg) |
| 0,0001% A. vegyület | |
| magában | -1,7 ±0,8 |
| 0,001% A. vegyület | |
| magában | -3,3 ±03(·υ |
| 0,5% timolol plusz | |
| 0,00001% A. vegyület | -63 ±0,6^1 UH |
| 0,0001% A. vegyület | -6,2 ±0,ó0 X3) |
| 0,001% A. vegyület | -6.2 ±0,óOX3) |
| 0,1% timolol plusz | |
| 0,00001% A. vegyület | -43 ±0,4θ X3) |
| 0,0001% A. vegyület | -6,3 ±0,4θΧ3) |
| 0,001% A. vegyület | -7,0 ±0,40X3) |
(1) Az intraokulári nyomás statisztikusan szignifikáns csökkenése a placebo kezelésének ellenében.
(2) Ebben a kísérletben a timololnak ez a koncentrációja idézte elő az intraokuláris nyomás maximális csökkenését, a timololt mint egyetlen intraokuláris nyomást csökkentő szert használva.
(3) Jelentős eltérés attól a hatástól, amit a timolol vagy az A. vegyület magában idéz elő.
Az oldószerekkel, a timolollal, az A. vegyülettel vagy az A. vegyülettel kombinált timolollal kezelt nyulak egyike sem mutatta akut szemirritáció jelét. A pupillaátmérők nem változtak.
Ez a kísérlet azt bizonyítja, hogy az A. vegyület és c β-adrenerg blokkoló, timolol kombinált alkalmazása az intraokuláris nyomás csökkentésében hatásosabb, mint amit bármelyik szerrel magában elérni lehetne. Levonható az a következtetés, hogy az ACE inhibitor A. vegyület és a β-adrenerg blokkoló timolol kombinált alkalmazása új és hatásosan használható eszköz a humán egyszerű glaukóma szindrómával kapcsolatos megnövekedett intraokuláris nyomás szabályozására.
A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket (az ACF inhibitorokat és β-adrenerg blokkolókat) helyi beadásra alkalmas szemészeti gyógyszerkészítmények alakjában adjuk be a szembe. Ezek a készítmények lehetnek oldatok, szuszpenziók, kenőcsök vagy szilárd inszertek. A találmány szerinti készítmények az egyes komponensek alábbi mennyiségeit tartalmazhatják:
Az ACE inhibitor a gyógyszernek 0,00001-0,1, elsősorban 0,001—0,01 tömeg/térfogat%-a. Humán szembe egységdózis formájában az ACE inhibitort 0,005— 50 pg, előnyösen 0,05-10 pg és elsősorban 0,5-5 μ% mennyiségben alkalmazzuk.
A β-adrenerg blokkoló a gyógyszernek 0,001—1, elsősorban 0,01—0β tömeg/térfogat%-a. Humán szembe, egységdózis formájában a β-adrenerg blokkolót 0,5— 500 pg, előnyösen 5-250 mennyiségben alkalmaztuk. Más koncentrációkat is használhatunk, feltéve, hogy a dózis hatásos az intraokuláris nyomás csökkentésére. így például az előnyös készítményekben a hatóanyagok
198 387 megfelelő koncentrációi kiszámíthatók a találmány szerinti készítmények fentiekben tárgyalt különböző kiviteli alakjai alapján. Az egyedi dózis-szükségletek, vagyis az egyes dózisok mennyisége és a beadás gyakorisága a betegség súlyosságától és a beteg reagálásától függ.
A találmány szerinti eljárás előnyös kiviteli módjánál feltételezzük, hogy mindkét hatóanyagot, vagyis az ACE inhibitort és a β-adrenerg blokkolót egyidejűleg adjuk be és ezeket egy gyógyszerészeti dózisforma tartalmazza, amelyben mindegyik komponens a neki megfelelő, előnyös koncentrációban van jelen.
A leírásban a „glaukómával kapcsolatos megnövekedett intraokuláris nyomás szabályozása” kifejezés a fokozott intraokuláris nyomás - amely a betegség, a glaukóma első diagnoszikai tünete — szabályozását, enyhítését és módosítását jelenti. A kifejezés azt is jelenti, hogy a máskülönben megnövekedett intraokuláris nyomás csökkenése, amit a találmány szerint elértünk, jelentős időtartamon át, például a találmány szerinti készítmény egymást követő dózisai között is megmarad.
Megfelelő dózisformák előállítása céljából a hatóanyagokat célszerűen keverjük egy helyi szemészeti alkalmazásra megfelelő, nem-toxikus, gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval. Tipikus ilyen gyógyszerészetileg elfogadható hordozók például a víz, a víz és vízzel elegyedő oldószerek vagy növényi olajok, így rövidszénláncú alkanolok keverékei, ásványolajalapú zselék és még 0,5—5 tömeg% hidroxi-etil-cellulóz, etil-oleát, karboximetil-cellulóz, polivinilpirrolidon és más vízoldható, szemészetileg elfogadható nem-toxikus polimerek, így például cellulóz-származékok, így metil-cellulóz, alkálifém-karboximetil-cellulóz, hidroxi-etil-cellulóz, hidroxi-propil-cellulóz , hidroxi-propil-metil-cellulóz;
akrilátok, így a poliakrilsav-sók, etil-akrilátok; poliakrilamidok; természetes anyagok, így zselatin, alginátok, pektinek, tragantmézga, karaya, chondrus, agar, akácmézga; keményítő-származékok, így keményítőacetát, hidroxi-etil-keményítő-é terek, hidroxi-propil-ke, ményítő, valamint más szintetikus származékok, így polivinil-alkohol, polivinil-pirrolidon, polivinil-metil-éter, polietilén-oxid, semlegesített karbopol és xantángumi és ezeknek a polimereknek a keverékei. A gyógyszerkészítmények tartalmazhatnak még nem-toxikus segédanyagokat, így emulgeáló, konzerváló, nedvesítő, sűrítő anyagokat és hasonlókat, így például lehet a segédanyag polietilénglikol 200, 300, 400 és 600, karboviasz 1000, 1500, 4000, 6000 és 10 000; baktériumellenes vegyületek, így kvatemer ammóniumvegyületek; fenil-higanysók, amelyek hidegen sterilizáló tulajdonságúak és amelyek használat közben nem ártalmasak; thimerosal, metil- és propil-paraben, benzil-alkohol, fenil-etanol, pufferkomponensek, így alkálifém-klorid, borát-, acetát-, glükonát-pufferok; antioxidánsok, igy nátrium-metabiszulfit, butilezett hidroxi-anizol (BHA), butilezett hidroxi-toluol (BHT) és hasonlók; és más szokásos komponensek, így szorbitán-monolaurát, trietanol-amin, oleátok, polioxietilén-szorbitán-monopalmitát, dioktil-alkálifém-szulf őszükéin át, monotioglicerin, etiléndiamin-tetraecetsav és hasonlók.
A jelen célokra mint hordozóanyagok használhatók még megfelelő szemészeti oldószerek, így a szokásos foszfátpuffer-oldószer rendszerek, izotóniás bórsav oldószerek, izotóniás alkáli-klorid oldószerek, írisz és hasonlók.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények lehetnek szilárd in szeriek alakjában is. így például használhatunk egy szilárd vízoldható polimert mint a gyógyszer hordozóját. A szakirodalomból ismert inszerteket, amelyek jelen célra alkalmazhatók a 15611 számú nagy-britanniai és a 3 993 071, 3 986 510, 3 868 445 és 3 867 510 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások ismertetik. Használhatók szilárd, vizben oldhatatlan inszertek is, mint például az etilén-vinil-acetát kopoBmerbol készítettek.
A találmány szerinti készítmények az ACE inhibitor és a β-adrenerg blokkoló mellett még más terápiás szereket is tartalmazhatnak, így például antibiotikumokat, érzéstelenítőket, valamint az intraokuláris nyomást csökkentő más szereket is.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények ismert eljárásokkal állíthatók elő.
Példa
Szemészeti oldat
| Komponensek | Tömeg |
| 7-[N-(l(S)-karboxi-3-fenil-pro{)il)-S -alanil] -1,4-dit ia-7 -aza-spiro[ 4.4]nonán-8(S)-karbonsav | 0,0001-0,001 |
| Timolol | 0,1-0,5 |
| Benzalkónium-k lórid | 0,01 |
| Dinátrium-hidrogén-foszfát, vízmentes | 1,04 |
| N átrium-dihidrogén-foszfátmonohidrát | 0,24 |
| Nátrium-klorid (elegendő az izotónia beállításához) | |
| Tisztított víz}elegendő | 1,0 ml-hez |
A komponenseket megfelelő keverőben összekeverjük.
Claims (2)
- Szabadalmi igénypontokI. Eljárás helyi kezelésre szolgáló, szemészetileg elfogadható, glaukómával kapcsolatos megnövekedett intraokuláris nyomás csökkentésére és/vagy szabályozására alkalmas gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy 1 -[(1,1 -dimetil-etil)-amino]-3-[(4-morfolinil-1,2,5 ,-tiadiazol-3-il)-oxi]-2-propanolt és 7-[N-(l(S)-karboxi-3-fenil-propil)-(S)-alanil]-l ,4-dit ia-7-aza-spiro[4,4 ]nonán-8(S)-karbonsavat 5—500:0,005—50 tömegaányban egy szemészetileg elfogadható, helyi használatra megfelelő hordozóval összekeverünk.-6198 387
- 2, Az 1. igénypont szerinti e§áiás azzal jellemezve, hogy a 7-[N-(l(S)-karboxi-3-fenil-propil)-(S)-alanil]-l,4-ditia-7-aza-spiro[4,4]nonán-8(S)-karbonsavat és az 12 [(1 ,l-dimetil-etil)-amino]-3-[(4-morfolinil-l,2,5,-tiadiazol-3-il)-oxi]-2-propanolta) 0,025-5:50-250b) 0,005-1:5-125 vagy 5 c) 0,005-1:25-500 tömegarányban keverjük össze.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US75234385A | 1985-07-03 | 1985-07-03 | |
| PCT/US1986/001377 WO1987000055A1 (en) | 1985-07-03 | 1986-07-02 | Antiglaucoma compositions |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT42932A HUT42932A (en) | 1987-09-28 |
| HU198387B true HU198387B (en) | 1989-10-30 |
Family
ID=25025913
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU863471A HU198387B (en) | 1985-07-03 | 1986-07-02 | Process for producing pharmaceutical compositions containing timolol and 7-carboxy-alkyl-amino-acyl-1,4-ditia-7-aza-spiro/4,4/nonane-8-carboxylic acid for treating glaucoma |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0227818B1 (hu) |
| JP (1) | JPS63500306A (hu) |
| KR (1) | KR900004800B1 (hu) |
| AT (1) | ATE80311T1 (hu) |
| AU (1) | AU590315B2 (hu) |
| CA (1) | CA1282005C (hu) |
| DE (1) | DE3686706T2 (hu) |
| DK (1) | DK106587A (hu) |
| FI (1) | FI870890A0 (hu) |
| HU (1) | HU198387B (hu) |
| WO (1) | WO1987000055A1 (hu) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4927807A (en) * | 1987-10-06 | 1990-05-22 | Abbott Laboratories | Glaucoma treatment |
| US5346887A (en) * | 1987-10-06 | 1994-09-13 | Abbott Laboratories | Glaucoma treatment |
| US5036051A (en) * | 1987-10-06 | 1991-07-30 | Abbott Laboratories | Glaucoma treatment |
| US5059589A (en) * | 1988-09-08 | 1991-10-22 | Abbott Laboratories | Glaucoma treatment |
| CA2005753A1 (en) * | 1988-12-19 | 1990-06-19 | Arthur A. Patchett | Angiotensin converting enzyme inhibitors in the treatment of glaucoma |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0114333B1 (en) * | 1982-12-27 | 1990-08-29 | Schering Corporation | Pharmaceutical composition |
| JPS59182021A (ja) * | 1983-03-30 | 1984-10-16 | Tokico Ltd | 歯車の歯欠部の加工方法 |
-
1986
- 1986-07-02 EP EP86904589A patent/EP0227818B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-02 AU AU61279/86A patent/AU590315B2/en not_active Ceased
- 1986-07-02 WO PCT/US1986/001377 patent/WO1987000055A1/en active IP Right Grant
- 1986-07-02 AT AT86904589T patent/ATE80311T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-07-02 JP JP61503768A patent/JPS63500306A/ja active Pending
- 1986-07-02 HU HU863471A patent/HU198387B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-07-02 DE DE8686904589T patent/DE3686706T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-07-02 KR KR1019870700187A patent/KR900004800B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-07-03 CA CA000513000A patent/CA1282005C/en not_active Expired - Fee Related
-
1987
- 1987-03-02 DK DK106587A patent/DK106587A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-03-02 FI FI870890A patent/FI870890A0/fi not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3686706T2 (de) | 1993-01-28 |
| EP0227818A1 (en) | 1987-07-08 |
| EP0227818B1 (en) | 1992-09-09 |
| JPS63500306A (ja) | 1988-02-04 |
| KR870700362A (ko) | 1987-12-28 |
| KR900004800B1 (ko) | 1990-07-06 |
| AU6127986A (en) | 1987-01-30 |
| WO1987000055A1 (en) | 1987-01-15 |
| AU590315B2 (en) | 1989-11-02 |
| HUT42932A (en) | 1987-09-28 |
| FI870890A (fi) | 1987-03-02 |
| CA1282005C (en) | 1991-03-26 |
| FI870890A0 (fi) | 1987-03-02 |
| ATE80311T1 (de) | 1992-09-15 |
| DK106587D0 (da) | 1987-03-02 |
| DE3686706D1 (de) | 1992-10-15 |
| DK106587A (da) | 1987-05-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20210052599A1 (en) | Drug therapy for preventing or treating glaucoma | |
| CA1332811C (en) | Treatment of ocular hypertension with class i calcium channel blocking agents | |
| KR100723189B1 (ko) | 눈에 국소적으로 사용하기 위한 브리모니딘과 티몰롤의조합물 | |
| US6949518B1 (en) | Methods for treating macular degeneration with topiramate | |
| US20100063060A1 (en) | Therapeutic agent for glaucoma comprising Rho Kinhase inhibitor and prostaglandin | |
| Lippa et al. | MK-507 versus sezolamide: comparative efficacy of two topically active carbonic anhydrase inhibitors | |
| Camras et al. | Inhibition of the epinephrine-induced reduction of intraocular pressure by systemic indomethacin in humans | |
| US4330558A (en) | Pharmaceutical composition and method for treating peripheral orthostatic hypotension | |
| Sonntag et al. | Timolol and epinephrine: comparison of efficacy and side effects | |
| AU674335B2 (en) | Ophthalmological preparation | |
| EP0114333B1 (en) | Pharmaceutical composition | |
| JP2001508035A (ja) | 炭酸脱水酵素阻害薬及びキサンタンガムを含有する眼科用組成物 | |
| US20210346350A1 (en) | Methods and compositions for treatment of glaucoma and related conditions | |
| EP0338507A2 (en) | Use of mabuterol and related compounds for intraocular pressure adjustment | |
| EP0509752B1 (en) | Ophthalmic compositions comprising combinations of a carbonic anhydrase inhibitor and a beta-adrenergic antagonist | |
| HU198387B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions containing timolol and 7-carboxy-alkyl-amino-acyl-1,4-ditia-7-aza-spiro/4,4/nonane-8-carboxylic acid for treating glaucoma | |
| EP0695545B1 (en) | Use of diphenylethane derivatives for the manufacture of a medicament for the treatment of glaucoma | |
| US5965620A (en) | Methods and compositions for ATP-sensitive K+ channel inhibition for lowering intraocular pressure | |
| EP3730137B1 (en) | Therapeutic agent for glaucoma comprising an fp agonist and timolol | |
| Bron et al. | Multiple-dose efficacy comparison of the two topical carbonic anhydrase inhibitors sezolamide and MK-927 | |
| US20060287394A1 (en) | Composition and method for treating macular disorders | |
| EP0375299A1 (en) | Combinations of angiotensin converting enzyme, and carbonic anhydrase, inhibitors for treating glaucoma | |
| MK-507 Clinical Study Group | Long-term glaucoma treatment with MK-507, dorzolamide, a topical carbonic anhydrase inhibitor | |
| US4826812A (en) | Antiglaucoma agent | |
| US20240216334A1 (en) | Methods and compositions for treating mydriasis, glaucoma, and other ocularconditions |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |