JPH11189537A - プロスタグランジン類の医薬用途 - Google Patents
プロスタグランジン類の医薬用途Info
- Publication number
- JPH11189537A JPH11189537A JP35994797A JP35994797A JPH11189537A JP H11189537 A JPH11189537 A JP H11189537A JP 35994797 A JP35994797 A JP 35994797A JP 35994797 A JP35994797 A JP 35994797A JP H11189537 A JPH11189537 A JP H11189537A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- prostaglandin
- pgj
- induction
- active ingredient
- inos
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 一酸化窒素および／または炎症性プロスタグ
ランジン類がその発症や病状の悪化に関与する各種疾
患、就中炎症性疾患、敗血症ショック等の疾患に対し、
誘導型一酸化窒素合成酵素および／または誘導型シクロ
オキシゲナーゼの誘導を阻害することにより予防・治療
し得る医薬組成物の提供。 【解決手段】 プロスタグランジンＤ2 、プロスタグラ
ンジンＪ2 、Δ12- プロスタグランジンＪ2 および15-d
eoxy- Δ12,14 - プロスタグランジンＪ2 からなる群よ
り選択される少なくとも１種を有効成分とする誘導型一
酸化窒素合成酵素および／または誘導型シクロオキシゲ
ナーゼの誘導阻害剤。プロスタグランジンＤ2 、プロス
タグランジンＪ2 、Δ12- プロスタグランジンＪ2 およ
び15-deoxy- Δ12,14 - プロスタグランジンＪ2 からな
る群より選択される少なくとも１種を有効成分とする、
当該両酵素の誘導阻害が有効な疾患、就中炎症性疾患、
敗血症ショックの予防・治療剤。
ランジン類がその発症や病状の悪化に関与する各種疾
患、就中炎症性疾患、敗血症ショック等の疾患に対し、
誘導型一酸化窒素合成酵素および／または誘導型シクロ
オキシゲナーゼの誘導を阻害することにより予防・治療
し得る医薬組成物の提供。 【解決手段】 プロスタグランジンＤ2 、プロスタグラ
ンジンＪ2 、Δ12- プロスタグランジンＪ2 および15-d
eoxy- Δ12,14 - プロスタグランジンＪ2 からなる群よ
り選択される少なくとも１種を有効成分とする誘導型一
酸化窒素合成酵素および／または誘導型シクロオキシゲ
ナーゼの誘導阻害剤。プロスタグランジンＤ2 、プロス
タグランジンＪ2 、Δ12- プロスタグランジンＪ2 およ
び15-deoxy- Δ12,14 - プロスタグランジンＪ2 からな
る群より選択される少なくとも１種を有効成分とする、
当該両酵素の誘導阻害が有効な疾患、就中炎症性疾患、
敗血症ショックの予防・治療剤。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はプロスタグランジン
Ｄ2 ならびにその代謝産物を有効成分とする医薬組成物
に関するものであって、更に詳しくは誘導型一酸化窒素
合成酵素および／または誘導型シクロオキシゲナーゼ誘
導阻害剤ならびに誘導型一酸化窒素合成酵素および／ま
たは誘導型シクロオキシゲナーゼの誘導を阻害すること
が有効な疾患の予防・治療剤に関する。
Ｄ2 ならびにその代謝産物を有効成分とする医薬組成物
に関するものであって、更に詳しくは誘導型一酸化窒素
合成酵素および／または誘導型シクロオキシゲナーゼ誘
導阻害剤ならびに誘導型一酸化窒素合成酵素および／ま
たは誘導型シクロオキシゲナーゼの誘導を阻害すること
が有効な疾患の予防・治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】炎症時には生体が種々の外来刺激に反応
して、様々なサイトカインを遊離し、防御反応の域を越
えた過剰の炎症反応が惹起されると考えられている。特
に、痛み、腫張、発熱などの炎症反応にはシクロオキシ
ゲナーゼによるアラキドン酸代謝物である、ある種のプ
ロスタグランジン（以下ＰＧともいう）類が重要な役割
を果たしており、その中でも特にＰＧＥ2 が重要な炎症
メディエーターであると考えられてきた。また、近年、
受容体ノックアウトマウスの研究から炎症メディエータ
ーとしてのＰＧＩ2 の役割が注目されてきている。従来
の、非ステロイド系の炎症疾患治療薬はシクロオキシゲ
ナーゼ活性を阻害することにより、上述の炎症性ＰＧ類
の産生を抑制するものであった。しかし、これらの非ス
テロイド系抗炎症薬は対症療法を期待するものであり、
根本治療としては充分なものとは言えない。また、長期
投与により、消化性潰瘍、腎障害、肝障害などの副作用
の発現が報告されている。近年、胃や腎臓に常時存在す
るシクロオキシゲナーゼ（シクロオキシゲナーゼ−１、
以下ＣＯＸ−１とも略す）とは異なる酵素として、炎症
時に誘導される、すなわち炎症時のシクロオキシゲナー
ゼ活性の増大をもたらす誘導型シクロオキシゲナーゼ
（シクロオキシゲナーゼ−２、以下ＣＯＸ−２とも略
す）の存在が明らかになってきた。さらに、このＣＯＸ
−２の誘導が大腸ガンの発症・増悪にも重要な役割を果
たしていることが明らかになっている（H. Sano ら, Ca
ncer Res., 55: 3785-3789, 1995）。そこで、消化性潰
瘍や腎障害を起こさない非ステロイド系抗炎症薬および
大腸ガン治療薬として、選択的ＣＯＸ−２阻害剤の研究
開発が進められているが、まだ満足すべき治療効果を有
するものは得られていない。また、これらの選択的ＣＯ
Ｘ−２阻害剤も従来の非選択的シクロオキシゲナーゼ阻
害剤同様、対症療法薬に留まる。副腎皮質ステロイド剤
は核内転写因子を阻害することにより種々の炎症性サイ
トカインやＣＯＸ−２の誘導を阻害し、強力な抗炎症作
用を有する。しかし、主としてそのホルモン作用に関係
した感染症の誘発・増悪、満月様顔貌、消化性潰瘍、副
腎皮質機能不全、血栓性静脈炎、骨そしょう症、糖尿病
などの副作用が強く、長期投与が難しいという欠点を有
する。
して、様々なサイトカインを遊離し、防御反応の域を越
えた過剰の炎症反応が惹起されると考えられている。特
に、痛み、腫張、発熱などの炎症反応にはシクロオキシ
ゲナーゼによるアラキドン酸代謝物である、ある種のプ
ロスタグランジン（以下ＰＧともいう）類が重要な役割
を果たしており、その中でも特にＰＧＥ2 が重要な炎症
メディエーターであると考えられてきた。また、近年、
受容体ノックアウトマウスの研究から炎症メディエータ
ーとしてのＰＧＩ2 の役割が注目されてきている。従来
の、非ステロイド系の炎症疾患治療薬はシクロオキシゲ
ナーゼ活性を阻害することにより、上述の炎症性ＰＧ類
の産生を抑制するものであった。しかし、これらの非ス
テロイド系抗炎症薬は対症療法を期待するものであり、
根本治療としては充分なものとは言えない。また、長期
投与により、消化性潰瘍、腎障害、肝障害などの副作用
の発現が報告されている。近年、胃や腎臓に常時存在す
るシクロオキシゲナーゼ（シクロオキシゲナーゼ−１、
以下ＣＯＸ−１とも略す）とは異なる酵素として、炎症
時に誘導される、すなわち炎症時のシクロオキシゲナー
ゼ活性の増大をもたらす誘導型シクロオキシゲナーゼ
（シクロオキシゲナーゼ−２、以下ＣＯＸ−２とも略
す）の存在が明らかになってきた。さらに、このＣＯＸ
−２の誘導が大腸ガンの発症・増悪にも重要な役割を果
たしていることが明らかになっている（H. Sano ら, Ca
ncer Res., 55: 3785-3789, 1995）。そこで、消化性潰
瘍や腎障害を起こさない非ステロイド系抗炎症薬および
大腸ガン治療薬として、選択的ＣＯＸ−２阻害剤の研究
開発が進められているが、まだ満足すべき治療効果を有
するものは得られていない。また、これらの選択的ＣＯ
Ｘ−２阻害剤も従来の非選択的シクロオキシゲナーゼ阻
害剤同様、対症療法薬に留まる。副腎皮質ステロイド剤
は核内転写因子を阻害することにより種々の炎症性サイ
トカインやＣＯＸ−２の誘導を阻害し、強力な抗炎症作
用を有する。しかし、主としてそのホルモン作用に関係
した感染症の誘発・増悪、満月様顔貌、消化性潰瘍、副
腎皮質機能不全、血栓性静脈炎、骨そしょう症、糖尿病
などの副作用が強く、長期投与が難しいという欠点を有
する。
【０００３】一方、一酸化窒素（以下ＮＯともいう）は
最初に内皮細胞由来弛緩因子として発見され、血管拡張
や抗血小板作用などにより循環系の恒常性維持に関与し
ていると考えられている。一酸化窒素合成酵素として
は、神経細胞中に恒久的に存在するＮ−ｃＮＯＳ（ｎＮ
ＯＳもしくはType Iともいう）および血管内皮細胞中に
恒久的に存在するＥ−ｃＮＯＳ（ｅＮＯＳもしくは Typ
e III ともいう）といった構成型の一酸化窒素合成酵素
の他に誘導型一酸化窒素合成酵素（ｉＮＯＳ、ｍａｃＮ
ＯＳもしくはType II ともいう、以下ｉＮＯＳとも略
す）が知られている。内皮細胞ではＥ−ｃＮＯＳにより
アルギニンを基質として一酸化窒素が合成される。一
方、マクロファージ、血管平滑筋細胞、内皮細胞などで
は種々のサイトカインや内毒素によりｉＮＯＳが誘導さ
れる。ｉＮＯＳにより産生される一酸化窒素も通常は抗
菌作用、抗ウイルス作用、殺ガン作用などを有し、生体
防御的な役割を果たしている。しかし、通常の生体制御
を逸脱したｉＮＯＳの慢性的ないし過剰量の誘導は持続
的ないし大量の一酸化窒素合成をもたらし、種々の炎症
性疾患、敗血症ショック、自己免疫疾患などの発症およ
び増悪に関与していると考えられている（J. K. Kerwin
ら, Med. Res. Rev. 14, 23-74, 1994、H. Kolb ら, Im
munology Today 13, 157-160, 1992）。現在までにアル
ギニン誘導体、アミジノ誘導体等、多数のｉＮＯＳ阻害
剤が見いだされているが、いまだ満足すべき治療作用が
明らかになったものはなく、また、これらの酵素阻害薬
はあくまでも対症療法薬にすぎず、根本的治療効果は期
待できない。また、完璧なｉＮＯＳ選択性を示す化合物
は知られておらず、残存するＥ−ｃＮＯＳ阻害作用が副
作用や病態増悪をもたらす可能性も否定できない。一
方、副腎皮質ステロイド剤は核内転写因子を阻害するこ
とによりｉＮＯＳの誘導を阻害するが、強い副作用のた
め充分な投与量および投与期間での治療が難しく、ｉＮ
ＯＳが関与する種々の炎症性疾患、敗血症ショック、自
己免疫疾患等に対して充分な治療効果は得られていな
い。
最初に内皮細胞由来弛緩因子として発見され、血管拡張
や抗血小板作用などにより循環系の恒常性維持に関与し
ていると考えられている。一酸化窒素合成酵素として
は、神経細胞中に恒久的に存在するＮ−ｃＮＯＳ（ｎＮ
ＯＳもしくはType Iともいう）および血管内皮細胞中に
恒久的に存在するＥ−ｃＮＯＳ（ｅＮＯＳもしくは Typ
e III ともいう）といった構成型の一酸化窒素合成酵素
の他に誘導型一酸化窒素合成酵素（ｉＮＯＳ、ｍａｃＮ
ＯＳもしくはType II ともいう、以下ｉＮＯＳとも略
す）が知られている。内皮細胞ではＥ−ｃＮＯＳにより
アルギニンを基質として一酸化窒素が合成される。一
方、マクロファージ、血管平滑筋細胞、内皮細胞などで
は種々のサイトカインや内毒素によりｉＮＯＳが誘導さ
れる。ｉＮＯＳにより産生される一酸化窒素も通常は抗
菌作用、抗ウイルス作用、殺ガン作用などを有し、生体
防御的な役割を果たしている。しかし、通常の生体制御
を逸脱したｉＮＯＳの慢性的ないし過剰量の誘導は持続
的ないし大量の一酸化窒素合成をもたらし、種々の炎症
性疾患、敗血症ショック、自己免疫疾患などの発症およ
び増悪に関与していると考えられている（J. K. Kerwin
ら, Med. Res. Rev. 14, 23-74, 1994、H. Kolb ら, Im
munology Today 13, 157-160, 1992）。現在までにアル
ギニン誘導体、アミジノ誘導体等、多数のｉＮＯＳ阻害
剤が見いだされているが、いまだ満足すべき治療作用が
明らかになったものはなく、また、これらの酵素阻害薬
はあくまでも対症療法薬にすぎず、根本的治療効果は期
待できない。また、完璧なｉＮＯＳ選択性を示す化合物
は知られておらず、残存するＥ−ｃＮＯＳ阻害作用が副
作用や病態増悪をもたらす可能性も否定できない。一
方、副腎皮質ステロイド剤は核内転写因子を阻害するこ
とによりｉＮＯＳの誘導を阻害するが、強い副作用のた
め充分な投与量および投与期間での治療が難しく、ｉＮ
ＯＳが関与する種々の炎症性疾患、敗血症ショック、自
己免疫疾患等に対して充分な治療効果は得られていな
い。
【０００４】さらに種々の炎症性疾患ではＣＯＸ−２と
ｉＮＯＳが同時に誘導され、それにより産生された炎症
性ＮＯおよびＰＧ類が相加的ないし相乗的に発症ないし
病態の進展に関与している。また、ＮＯおよびＰＧ類は
ＣＯＸ−２とｉＮＯＳの誘導および活性に対して複雑に
影響しあっていると考えられている。従って、ＣＯＸ−
２あるいはｉＮＯＳの、それぞれ単独での誘導ないし活
性阻害だけでなく、両酵素の誘導ないし活性を同時に阻
害することができる化合物が有用であると考えられる。
しかしながら、現在のところ強い副作用を有するステロ
イド類を除いては、両酵素の誘導ないし活性を同時に阻
害する、炎症性ＮＯおよびＰＧ類の関与する疾患の予防
・治療に有効な化合物は見いだされていない。
ｉＮＯＳが同時に誘導され、それにより産生された炎症
性ＮＯおよびＰＧ類が相加的ないし相乗的に発症ないし
病態の進展に関与している。また、ＮＯおよびＰＧ類は
ＣＯＸ−２とｉＮＯＳの誘導および活性に対して複雑に
影響しあっていると考えられている。従って、ＣＯＸ−
２あるいはｉＮＯＳの、それぞれ単独での誘導ないし活
性阻害だけでなく、両酵素の誘導ないし活性を同時に阻
害することができる化合物が有用であると考えられる。
しかしながら、現在のところ強い副作用を有するステロ
イド類を除いては、両酵素の誘導ないし活性を同時に阻
害する、炎症性ＮＯおよびＰＧ類の関与する疾患の予防
・治療に有効な化合物は見いだされていない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、その発症な
いし病状の進展にＮＯおよび／またはＰＧ類が関与する
各種疾患、例えば炎症性疾患、敗血症ショック等の疾患
に対する、副作用の少ない根本治療を確立すべく、ｉＮ
ＯＳ誘導阻害作用および／またはＣＯＸ−２誘導阻害作
用を有するプロスタグランジン類を有効成分とする医薬
組成物を提供することを目的とする。
いし病状の進展にＮＯおよび／またはＰＧ類が関与する
各種疾患、例えば炎症性疾患、敗血症ショック等の疾患
に対する、副作用の少ない根本治療を確立すべく、ｉＮ
ＯＳ誘導阻害作用および／またはＣＯＸ−２誘導阻害作
用を有するプロスタグランジン類を有効成分とする医薬
組成物を提供することを目的とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは上記の課題
に鑑み、種々研究を重ねた結果、プロスタグランジンＤ
2 （以下ＰＧＤ2 という）、プロスタグランジンＪ
2 （以下ＰＧＪ2 という）、Δ12- プロスタグランジン
Ｊ2 （以下Δ12- ＰＧＪ2 という）および15-deoxy- Δ
12,14 - プロスタグランジンＪ2 （以下15-d- Δ12,14
- ＰＧＪ2 という）が血管平滑筋およびマクロファージ
におけるｉＮＯＳおよび／またはＣＯＸ−２の誘導を阻
害することを見いだした。また、本発明者らはこれらの
化合物がｉＮＯＳおよび／またはＣＯＸ−２の誘導が関
与すると考えられる炎症性疾患、敗血症ショック等の治
療に有効であることを見いだし、本発明を完成するに至
った。
に鑑み、種々研究を重ねた結果、プロスタグランジンＤ
2 （以下ＰＧＤ2 という）、プロスタグランジンＪ
2 （以下ＰＧＪ2 という）、Δ12- プロスタグランジン
Ｊ2 （以下Δ12- ＰＧＪ2 という）および15-deoxy- Δ
12,14 - プロスタグランジンＪ2 （以下15-d- Δ12,14
- ＰＧＪ2 という）が血管平滑筋およびマクロファージ
におけるｉＮＯＳおよび／またはＣＯＸ−２の誘導を阻
害することを見いだした。また、本発明者らはこれらの
化合物がｉＮＯＳおよび／またはＣＯＸ−２の誘導が関
与すると考えられる炎症性疾患、敗血症ショック等の治
療に有効であることを見いだし、本発明を完成するに至
った。
【０００７】すなわち、本発明は以下のとおりである。 （１）ＰＧＪ2 、Δ12- ＰＧＪ2 および15-d- Δ12,14
- ＰＧＪ2 からなる群より選択される少なくとも１種を
有効成分とするｉＮＯＳ誘導阻害剤。 （２）ＰＧＤ2 、ＰＧＪ2 、Δ12- ＰＧＪ2 および15-d
- Δ12,14 - ＰＧＪ2 からなる群より選択される少なく
とも１種を有効成分とするＣＯＸ−２誘導阻害剤。 （３）ＰＧＪ2 、Δ12- ＰＧＪ2 および15-d- Δ12,14
- ＰＧＪ2 からなる群より選択される少なくとも１種を
有効成分とするｉＮＯＳの誘導阻害が有効な疾患の予防
・治療剤。 （４）ＰＧＤ2 、ＰＧＪ2 、Δ12- ＰＧＪ2 および15-d
- Δ12,14 - ＰＧＪ2 からなる群より選択される少なく
とも１種を有効成分とするＣＯＸ−２の誘導阻害が有効
な疾患の予防・治療剤。 （５）ＰＧＤ2 、ＰＧＪ2 、Δ12- ＰＧＪ2 および15-d
- Δ12,14 - ＰＧＪ2 からなる群より選択される少なく
とも１種を有効成分とする、ＣＯＸ−２およびｉＮＯＳ
の誘導阻害が有効な疾患の予防・治療剤。 （６）該疾患が炎症性疾患である上記（３）乃至（５）
に記載の予防・治療剤。 （７）該疾患が敗血症ショックである上記（３）乃至
（５）に記載の予防・治療剤。
- ＰＧＪ2 からなる群より選択される少なくとも１種を
有効成分とするｉＮＯＳ誘導阻害剤。 （２）ＰＧＤ2 、ＰＧＪ2 、Δ12- ＰＧＪ2 および15-d
- Δ12,14 - ＰＧＪ2 からなる群より選択される少なく
とも１種を有効成分とするＣＯＸ−２誘導阻害剤。 （３）ＰＧＪ2 、Δ12- ＰＧＪ2 および15-d- Δ12,14
- ＰＧＪ2 からなる群より選択される少なくとも１種を
有効成分とするｉＮＯＳの誘導阻害が有効な疾患の予防
・治療剤。 （４）ＰＧＤ2 、ＰＧＪ2 、Δ12- ＰＧＪ2 および15-d
- Δ12,14 - ＰＧＪ2 からなる群より選択される少なく
とも１種を有効成分とするＣＯＸ−２の誘導阻害が有効
な疾患の予防・治療剤。 （５）ＰＧＤ2 、ＰＧＪ2 、Δ12- ＰＧＪ2 および15-d
- Δ12,14 - ＰＧＪ2 からなる群より選択される少なく
とも１種を有効成分とする、ＣＯＸ−２およびｉＮＯＳ
の誘導阻害が有効な疾患の予防・治療剤。 （６）該疾患が炎症性疾患である上記（３）乃至（５）
に記載の予防・治療剤。 （７）該疾患が敗血症ショックである上記（３）乃至
（５）に記載の予防・治療剤。
【０００８】
【発明の実施の形態】本発明に係わるＰＧＤ2 、ＰＧＪ
2 、Δ12- ＰＧＪ2 および15-d- Δ12,14 -ＰＧＪ2 は
アラキドン酸代謝物として生体内に存在することが知ら
れている化合物であって、以下に示す構造を有するもの
である。
2 、Δ12- ＰＧＪ2 および15-d- Δ12,14 -ＰＧＪ2 は
アラキドン酸代謝物として生体内に存在することが知ら
れている化合物であって、以下に示す構造を有するもの
である。
【０００９】
【化１】
【００１０】本発明の誘導型一酸化窒素合成酵素誘導阻
害剤および誘導型シクロオキシゲナーゼ誘導阻害剤ある
いは予防・治療剤に有効成分として含められる当該化合
物は、有機合成の公知の製造技術により製造することが
できる化合物であり、研究用試薬としても市販されてい
る（例えばCAYMAN CHEMICAL 、BIOMOL、和光純薬等）。
さらにＰＧＤ2 はプロスタグランジンＨ2 から、又ＰＧ
Ｊ2 はＰＧＤ2 から、Δ12- ＰＧＪ2 および15-d- Δ
12,14 - ＰＧＪ2 はＰＧＪ2 から、公知の手法により適
宜半合成することもできる。本発明の有効成分である各
種ＰＧ類は、取り扱いやすさ、安定性、安全性等に鑑
み、適宜必要に応じて適当な溶媒で溶解および／または
希釈して用いることができる。当該化合物は単独で、又
は２種以上を併用して用いることができる。
害剤および誘導型シクロオキシゲナーゼ誘導阻害剤ある
いは予防・治療剤に有効成分として含められる当該化合
物は、有機合成の公知の製造技術により製造することが
できる化合物であり、研究用試薬としても市販されてい
る（例えばCAYMAN CHEMICAL 、BIOMOL、和光純薬等）。
さらにＰＧＤ2 はプロスタグランジンＨ2 から、又ＰＧ
Ｊ2 はＰＧＤ2 から、Δ12- ＰＧＪ2 および15-d- Δ
12,14 - ＰＧＪ2 はＰＧＪ2 から、公知の手法により適
宜半合成することもできる。本発明の有効成分である各
種ＰＧ類は、取り扱いやすさ、安定性、安全性等に鑑
み、適宜必要に応じて適当な溶媒で溶解および／または
希釈して用いることができる。当該化合物は単独で、又
は２種以上を併用して用いることができる。
【００１１】本発明の有効成分であるＰＧＤ2 、ＰＧＪ
2 、Δ12- ＰＧＪ2 および15-d- Δ 12,14 - ＰＧＪ
2 は、ヒトをはじめウシ、ウマ、イヌ、マウス、ラット
等の哺乳動物に対しｉＮＯＳおよび／またはＣＯＸ−２
の誘導を阻害する作用を有するので、これらの酵素に起
因する各種疾患の予防・治療剤としての用途が示唆され
る。ｉＮＯＸおよび／またはＣＯＸ−２の誘導に起因す
る疾患としては、炎症性疾患、敗血症ショック、自己免
疫疾患、大腸ガン、虚血性脳疾患、Ｉ型糖尿病等が例示
される。炎症性疾患としては急性炎症あるいは慢性炎症
に係わるものが挙げられる。より具体的には関節リウマ
チを含む種々の関節炎や潰瘍性大腸炎等が例示される。
2 、Δ12- ＰＧＪ2 および15-d- Δ 12,14 - ＰＧＪ
2 は、ヒトをはじめウシ、ウマ、イヌ、マウス、ラット
等の哺乳動物に対しｉＮＯＳおよび／またはＣＯＸ−２
の誘導を阻害する作用を有するので、これらの酵素に起
因する各種疾患の予防・治療剤としての用途が示唆され
る。ｉＮＯＸおよび／またはＣＯＸ−２の誘導に起因す
る疾患としては、炎症性疾患、敗血症ショック、自己免
疫疾患、大腸ガン、虚血性脳疾患、Ｉ型糖尿病等が例示
される。炎症性疾患としては急性炎症あるいは慢性炎症
に係わるものが挙げられる。より具体的には関節リウマ
チを含む種々の関節炎や潰瘍性大腸炎等が例示される。
【００１２】医薬品として使用する場合、経口的投与、
非経口的投与（例えば血管（静脈、動脈）内投与、直腸
内投与、関節腔内投与等）によって生体内に投与するこ
とができる。投与形態としては、例えば、錠剤、カプセ
ル剤、シロップ剤等の経口投与形態、溶液、乳剤、懸濁
剤等の液状の注射剤、点滴剤、坐薬、点眼剤、点鼻剤、
貼付剤、吸入剤等の非経口投与形態が例示されるが、特
に注射による投与が望ましい。
非経口的投与（例えば血管（静脈、動脈）内投与、直腸
内投与、関節腔内投与等）によって生体内に投与するこ
とができる。投与形態としては、例えば、錠剤、カプセ
ル剤、シロップ剤等の経口投与形態、溶液、乳剤、懸濁
剤等の液状の注射剤、点滴剤、坐薬、点眼剤、点鼻剤、
貼付剤、吸入剤等の非経口投与形態が例示されるが、特
に注射による投与が望ましい。
【００１３】前記投与形態の製剤は、本化合物に、通常
の担体、賦形剤、結合剤、安定化剤等の製剤上必要な添
加剤を配合し、常套手段で製剤化することにより製造で
きる。例えば製剤が粉末、顆粒、錠剤等の場合、固形製
剤を製造するのに好適な任意の製薬担体、例えば賦形
剤、滑沢剤、崩壊剤、結合剤等を用いて製造することが
でき、コーティング剤でコーティングしてもよい。ま
た、製剤がシロップや液剤の場合、例えば安定化剤、懸
濁化剤、矯味剤、芳香剤等を適宜に選択して製造するこ
とができる。注射剤を製造するには、有効成分を塩酸、
水酸化ナトリウム、乳糖、乳酸ナトリウム、酢酸、リン
酸一水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウムなどのpH
調整剤、塩化ナトリウム、ブドウ糖などの等張化剤とと
もに注射用蒸留水に溶解し、無菌的に調製する。プロピ
レングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ
油、エタノール、ポリソルベート８０などの不活性な非
水性の希釈剤を用いて調製してもよい。さらにマンニト
ール、デキストリン、シクロデキストリン、ゼラチンな
どを加えて、真空凍結乾燥し、用時溶解用注射剤として
もよい。また、安定化および病巣到達性を改善するため
公知の方法により、リポソーム製剤を調製して注射剤と
して用いることもできる。また、カカオ脂、脂肪酸のト
リ、ジ、モノグリセリド、ポリエチレングリコールなど
の坐剤用基剤を用いて直腸内投与製剤を調製してもよ
い。さらにポリエチレングリコール、ポリプロピレング
リコール、グリセリン、グリセロゼラチン等の水溶性基
剤、白色ワセリン、ハードファット、パラフィン、流動
パラフィン、プラスチベース、ラノリン、精製ラノリン
等の油性基剤等を用いて適当な粘度に調製し直腸内注入
軟膏を調製することもできる。経肺的投与製剤を製造す
るには、本発明の有効成分を通常の噴霧剤に溶解または
分散して耐圧容器に充填する。更に、公知の方法でリポ
ソーム製剤として経肺的に投与することもできる。
の担体、賦形剤、結合剤、安定化剤等の製剤上必要な添
加剤を配合し、常套手段で製剤化することにより製造で
きる。例えば製剤が粉末、顆粒、錠剤等の場合、固形製
剤を製造するのに好適な任意の製薬担体、例えば賦形
剤、滑沢剤、崩壊剤、結合剤等を用いて製造することが
でき、コーティング剤でコーティングしてもよい。ま
た、製剤がシロップや液剤の場合、例えば安定化剤、懸
濁化剤、矯味剤、芳香剤等を適宜に選択して製造するこ
とができる。注射剤を製造するには、有効成分を塩酸、
水酸化ナトリウム、乳糖、乳酸ナトリウム、酢酸、リン
酸一水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウムなどのpH
調整剤、塩化ナトリウム、ブドウ糖などの等張化剤とと
もに注射用蒸留水に溶解し、無菌的に調製する。プロピ
レングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ
油、エタノール、ポリソルベート８０などの不活性な非
水性の希釈剤を用いて調製してもよい。さらにマンニト
ール、デキストリン、シクロデキストリン、ゼラチンな
どを加えて、真空凍結乾燥し、用時溶解用注射剤として
もよい。また、安定化および病巣到達性を改善するため
公知の方法により、リポソーム製剤を調製して注射剤と
して用いることもできる。また、カカオ脂、脂肪酸のト
リ、ジ、モノグリセリド、ポリエチレングリコールなど
の坐剤用基剤を用いて直腸内投与製剤を調製してもよ
い。さらにポリエチレングリコール、ポリプロピレング
リコール、グリセリン、グリセロゼラチン等の水溶性基
剤、白色ワセリン、ハードファット、パラフィン、流動
パラフィン、プラスチベース、ラノリン、精製ラノリン
等の油性基剤等を用いて適当な粘度に調製し直腸内注入
軟膏を調製することもできる。経肺的投与製剤を製造す
るには、本発明の有効成分を通常の噴霧剤に溶解または
分散して耐圧容器に充填する。更に、公知の方法でリポ
ソーム製剤として経肺的に投与することもできる。
【００１４】本発明の予防・治療剤を患者に投与する場
合、好ましい投与量は患者の年齢、体重、病態などによ
り異なるが、例えば各種炎症性疾患に対して投与する場
合であれば通常１日約１μg 〜５００mgを１乃至数回に
わけて投与することが望ましい。２種以上の有効成分を
併用する場合、適宜増減することができる。また、疾患
によっては注射剤として点滴持続投与を行うことが望ま
しい場合もある。
合、好ましい投与量は患者の年齢、体重、病態などによ
り異なるが、例えば各種炎症性疾患に対して投与する場
合であれば通常１日約１μg 〜５００mgを１乃至数回に
わけて投与することが望ましい。２種以上の有効成分を
併用する場合、適宜増減することができる。また、疾患
によっては注射剤として点滴持続投与を行うことが望ま
しい場合もある。
【００１５】
【実施例】以下、試験例を挙げて本発明をより具体的に
説明するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。試験例１ ：血管平滑筋におけるｉＮＯＳ誘導阻害作用試
験 血管平滑筋をリポポリサッカライド（ＬＰＳ）などで刺
激するとｉＮＯＳが誘導され、そこに基質であるアルギ
ニンが存在するとＮＯが産生され、血管が弛緩すること
が知られている(Shibanoら, Am. J. Physiol., 264: H4
03-H407, 1993)。そこで本発明の有効成分である各種Ｐ
Ｇ類のｉＮＯＳ誘導阻害作用を、アルギニン存在下での
血管弛緩反応抑制作用として調べた。
説明するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。試験例１ ：血管平滑筋におけるｉＮＯＳ誘導阻害作用試
験 血管平滑筋をリポポリサッカライド（ＬＰＳ）などで刺
激するとｉＮＯＳが誘導され、そこに基質であるアルギ
ニンが存在するとＮＯが産生され、血管が弛緩すること
が知られている(Shibanoら, Am. J. Physiol., 264: H4
03-H407, 1993)。そこで本発明の有効成分である各種Ｐ
Ｇ類のｉＮＯＳ誘導阻害作用を、アルギニン存在下での
血管弛緩反応抑制作用として調べた。
【００１６】(1) 試験方法 雄性Ｗｉｓｔａｒラットから腸間膜動脈を摘出し、一対
の内皮細胞除去らせん条標本を作成した。これらの血管
標本をＦ−１０培地（GIBCO BRL 製）で１５分間プレイ
ンキュベートした後ＬＰＳ（１００μＭ、Difco 製）を
添加し６時間インキュベートした。この血管標本を充分
洗浄した後、標本槽に懸垂し３７℃で通気下に等尺性張
力変化を測定した。すなわち標本の上端を等尺性トラン
スデューサー（Ｔ７−８−２４０、オリエンティック）
に連結し、増幅器（１８０Ｓ、日本電気三栄）を介し
て、レクチノグラフ（日本電気三栄）上に張力変化を記
録した。Ｕ−４６６１９（CAYMANより入手）（１０
-8Ｍ）で収縮させ、Ｌ−アルギニンを累積的に適用し、
弛緩の程度を各々測定した（アルギニン濃度は表１に記
載）。最後に塩酸パパベリン（大日本製薬、１０-4Ｍ）
を添加することにより最大弛緩反応を引き起し、それま
でのアルギニンによる弛緩をこの最大弛緩に対する相対
値として表した。結果を表１に示す。被験化合物とし
て、本発明の有効成分であるＰＧＪ2 、 15-d-Δ12,14
- ＰＧＪ2 およびΔ12- ＰＧＪ2 （ともにCAYMAN CHEMI
CAL より入手）ならびに他のＰＧ類であるＰＧＩ2 （フ
ナコシより入手）、ＰＧＦ 2α（和光純薬より入手）お
よびＰＧＢ2 （BIOMOL Research Laboratories, Inc.
より入手）をそれぞれ１０-5Ｍの濃度で用いた。一方、
ＮＯ合成阻害剤であるＬ−ＮＡＭＥ（ＮG −ｎｉｔｒｏ
−Ｌ−ａｒｇｉｎｉｎｅ ｍｅｔｈｙｌ ｅｓｔｅｒ、
シグマ）を１０-4Ｍの濃度で用いた。Ｌ−ＮＡＭＥ以外
の被験化合物はＬＰＳ添加５分前に、Ｌ−ＮＡＭＥはＬ
ＰＳ処置後、Ｌ−アルギニン添加の２０分前に、それぞ
れ、一対の血管標本の一方に適用し、他方に被験化合物
を溶解する際に用いた溶媒（ＰＧＦ2αおよびＬ−ＮＡ
ＭＥに対しては蒸留水を、ＰＧＢ2 およびＰＧＩ2 に対
してはエタノールを、ＰＧＪ2 、 15-d-Δ12,14 - ＰＧ
Ｊ2 およびΔ12- ＰＧＪ2 に対してはメチルアセテート
を本実験では用いた）の同容量を適用した。
の内皮細胞除去らせん条標本を作成した。これらの血管
標本をＦ−１０培地（GIBCO BRL 製）で１５分間プレイ
ンキュベートした後ＬＰＳ（１００μＭ、Difco 製）を
添加し６時間インキュベートした。この血管標本を充分
洗浄した後、標本槽に懸垂し３７℃で通気下に等尺性張
力変化を測定した。すなわち標本の上端を等尺性トラン
スデューサー（Ｔ７−８−２４０、オリエンティック）
に連結し、増幅器（１８０Ｓ、日本電気三栄）を介し
て、レクチノグラフ（日本電気三栄）上に張力変化を記
録した。Ｕ−４６６１９（CAYMANより入手）（１０
-8Ｍ）で収縮させ、Ｌ−アルギニンを累積的に適用し、
弛緩の程度を各々測定した（アルギニン濃度は表１に記
載）。最後に塩酸パパベリン（大日本製薬、１０-4Ｍ）
を添加することにより最大弛緩反応を引き起し、それま
でのアルギニンによる弛緩をこの最大弛緩に対する相対
値として表した。結果を表１に示す。被験化合物とし
て、本発明の有効成分であるＰＧＪ2 、 15-d-Δ12,14
- ＰＧＪ2 およびΔ12- ＰＧＪ2 （ともにCAYMAN CHEMI
CAL より入手）ならびに他のＰＧ類であるＰＧＩ2 （フ
ナコシより入手）、ＰＧＦ 2α（和光純薬より入手）お
よびＰＧＢ2 （BIOMOL Research Laboratories, Inc.
より入手）をそれぞれ１０-5Ｍの濃度で用いた。一方、
ＮＯ合成阻害剤であるＬ−ＮＡＭＥ（ＮG −ｎｉｔｒｏ
−Ｌ−ａｒｇｉｎｉｎｅ ｍｅｔｈｙｌ ｅｓｔｅｒ、
シグマ）を１０-4Ｍの濃度で用いた。Ｌ−ＮＡＭＥ以外
の被験化合物はＬＰＳ添加５分前に、Ｌ−ＮＡＭＥはＬ
ＰＳ処置後、Ｌ−アルギニン添加の２０分前に、それぞ
れ、一対の血管標本の一方に適用し、他方に被験化合物
を溶解する際に用いた溶媒（ＰＧＦ2αおよびＬ−ＮＡ
ＭＥに対しては蒸留水を、ＰＧＢ2 およびＰＧＩ2 に対
してはエタノールを、ＰＧＪ2 、 15-d-Δ12,14 - ＰＧ
Ｊ2 およびΔ12- ＰＧＪ2 に対してはメチルアセテート
を本実験では用いた）の同容量を適用した。
【００１７】
【表１】
【００１８】(2) 結果 表１からも明らかなようにＰＧＪ2 、Δ12- ＰＧＪ2 お
よび 15-d-Δ12,14 -ＰＧＪ2 はＬ−アルギニンによる
弛緩反応を抑制したが、ＰＧＩ2 およびＰＧＢ 2 では抑
制されず、ＰＧＦ 2αで処理したものに至ってはむしろ
弛緩反応を増強した。なお、いずれのＰＧ類も、ＬＰＳ
処理後、Ｌ−アルギニン添加２０分前に標本槽に適用し
た場合には、Ｌ−アルギニンによる弛緩反応に影響を及
ぼさなかった。以上の結果からＰＧＪ2 、Δ12- ＰＧＪ
2 および 15-d-Δ12,14 - ＰＧＪ 2 は血管におけるｉＮ
ＯＳ誘導阻害作用を有し、ＮＯを産生するというｉＮＯ
Ｓの活性は阻害しないこと、また他のＰＧ類はこのよう
なｉＮＯＳ誘導阻害作用を有さないことが示された。
よび 15-d-Δ12,14 -ＰＧＪ2 はＬ−アルギニンによる
弛緩反応を抑制したが、ＰＧＩ2 およびＰＧＢ 2 では抑
制されず、ＰＧＦ 2αで処理したものに至ってはむしろ
弛緩反応を増強した。なお、いずれのＰＧ類も、ＬＰＳ
処理後、Ｌ−アルギニン添加２０分前に標本槽に適用し
た場合には、Ｌ−アルギニンによる弛緩反応に影響を及
ぼさなかった。以上の結果からＰＧＪ2 、Δ12- ＰＧＪ
2 および 15-d-Δ12,14 - ＰＧＪ 2 は血管におけるｉＮ
ＯＳ誘導阻害作用を有し、ＮＯを産生するというｉＮＯ
Ｓの活性は阻害しないこと、また他のＰＧ類はこのよう
なｉＮＯＳ誘導阻害作用を有さないことが示された。
【００１９】試験例２：マクロファージにおけるｉＮＯ
Ｓ誘導阻害作用 マクロファージをＬＰＳおよびインターフェロン−γ
（ＩＦＮ−γ）で刺激するとｉＮＯＳが誘導され、多量
のＮＯが遊離されるが、このＮＯは速やかにＮＯ 2 およ
びＮＯ3 に変換されることが知られている(Y. Liら, Im
munopharmacol. 30:177-186, 1995)。そこで、本発明の
有効成分について、マクロファージ培養上清中のＮＯ2
およびＮＯ3 の蓄積量を指標にｉＮＯＳ誘導阻害作用を
調べた。
Ｓ誘導阻害作用 マクロファージをＬＰＳおよびインターフェロン−γ
（ＩＦＮ−γ）で刺激するとｉＮＯＳが誘導され、多量
のＮＯが遊離されるが、このＮＯは速やかにＮＯ 2 およ
びＮＯ3 に変換されることが知られている(Y. Liら, Im
munopharmacol. 30:177-186, 1995)。そこで、本発明の
有効成分について、マクロファージ培養上清中のＮＯ2
およびＮＯ3 の蓄積量を指標にｉＮＯＳ誘導阻害作用を
調べた。
【００２０】(1) 試験方法 マウス由来マクロファージ（Ｊ７７４Ａ．１、大日本製
薬より入手）を１０ｃｍシャーレでＦＢＳ（１０％、Ca
usera International 製）含むＤＭＥＭ培地（GIBCO-BR
L 製）で継代培養し、実験に用いた。尚、当該ＤＭＥＭ
培地には、塩酸アルギニン８４ｍｇ／Ｌが含有されてい
る。１０6 ｃｅｌｌ／ｍｌの細胞密度の細胞懸濁液を調
製し、２４穴プレートの各ウェルに１ｍｌずつ加え、３
７℃、５％ＣＯ2 存在下で２時間インキュベートした。
培地を取り除き洗浄後、ＬＰＳ（Ｂ４，シグマ、１μｇ
／ｍｌ）、ＩＦＮ−γ（GIBCO-BRL 、１００Ｕ／ｍｌ）
および所定濃度（表２に記載）の被験化合物を含むＤＭ
ＥＭ培地で３７℃、２０時間インキュベートし、上清中
のＮＯ2 およびＮＯ3 の蓄積量を測定した。被験化合物
あるいは被験化合物を溶解する際に用いた溶媒（ＰＧＦ
2α、Ｌ−ＮＡＭＥおよびシクロヘキシミドに対しては
蒸留水を、ＰＧＢ2 、ＰＧＩ2 およびデキサメサゾンに
対してはエタノールを、ＰＧＪ2 、 15-d-Δ12,14 - Ｐ
ＧＪ2 およびΔ12- ＰＧＪ2 に対してはメチルアセテー
トを本実験では用いた）の同容量をＬＰＳおよびＩＦＮ
−γと同時に適用した。溶媒処置細胞の培養上清中のＮ
Ｏ2 およびＮＯ3 濃度と比較して、各被験化合物による
ＮＯ（ここではＮＯ2 ＋ＮＯ3）生成（ｉＮＯＳ誘導）
抑制率を算出した。ＮＯ2 ＋ＮＯ3 の濃度は酸化窒素分
析システム（ＥＮＯ−１０、株式会社エイコム）により
測定した。別に、ＬＰＳとインキュベーションした後で
被験化合物あるいは溶媒を適用し（適用濃度は上述）、
ＤＭＥＭ培地（上述の如く、ｉＮＯＳの基質であるＬ−
アルギニンを含有している）中で６時間インキュベート
した。６時間インキュベート後、培養上清中のＮＯ2 お
よびＮＯ3 の蓄積量を測定して、被験化合物の酵素活性
阻害作用の有無を確認した。被験化合物としては、試験
例１で用いたものの他に、蛋白合成阻害剤であるシクロ
ヘキシミドおよび合成副腎皮質ホルモンであるデキサメ
サゾンを用いた。結果を表２に示す。
薬より入手）を１０ｃｍシャーレでＦＢＳ（１０％、Ca
usera International 製）含むＤＭＥＭ培地（GIBCO-BR
L 製）で継代培養し、実験に用いた。尚、当該ＤＭＥＭ
培地には、塩酸アルギニン８４ｍｇ／Ｌが含有されてい
る。１０6 ｃｅｌｌ／ｍｌの細胞密度の細胞懸濁液を調
製し、２４穴プレートの各ウェルに１ｍｌずつ加え、３
７℃、５％ＣＯ2 存在下で２時間インキュベートした。
培地を取り除き洗浄後、ＬＰＳ（Ｂ４，シグマ、１μｇ
／ｍｌ）、ＩＦＮ−γ（GIBCO-BRL 、１００Ｕ／ｍｌ）
および所定濃度（表２に記載）の被験化合物を含むＤＭ
ＥＭ培地で３７℃、２０時間インキュベートし、上清中
のＮＯ2 およびＮＯ3 の蓄積量を測定した。被験化合物
あるいは被験化合物を溶解する際に用いた溶媒（ＰＧＦ
2α、Ｌ−ＮＡＭＥおよびシクロヘキシミドに対しては
蒸留水を、ＰＧＢ2 、ＰＧＩ2 およびデキサメサゾンに
対してはエタノールを、ＰＧＪ2 、 15-d-Δ12,14 - Ｐ
ＧＪ2 およびΔ12- ＰＧＪ2 に対してはメチルアセテー
トを本実験では用いた）の同容量をＬＰＳおよびＩＦＮ
−γと同時に適用した。溶媒処置細胞の培養上清中のＮ
Ｏ2 およびＮＯ3 濃度と比較して、各被験化合物による
ＮＯ（ここではＮＯ2 ＋ＮＯ3）生成（ｉＮＯＳ誘導）
抑制率を算出した。ＮＯ2 ＋ＮＯ3 の濃度は酸化窒素分
析システム（ＥＮＯ−１０、株式会社エイコム）により
測定した。別に、ＬＰＳとインキュベーションした後で
被験化合物あるいは溶媒を適用し（適用濃度は上述）、
ＤＭＥＭ培地（上述の如く、ｉＮＯＳの基質であるＬ−
アルギニンを含有している）中で６時間インキュベート
した。６時間インキュベート後、培養上清中のＮＯ2 お
よびＮＯ3 の蓄積量を測定して、被験化合物の酵素活性
阻害作用の有無を確認した。被験化合物としては、試験
例１で用いたものの他に、蛋白合成阻害剤であるシクロ
ヘキシミドおよび合成副腎皮質ホルモンであるデキサメ
サゾンを用いた。結果を表２に示す。
【００２１】
【表２】
【００２２】(2) 結果 ＬＰＳおよびＩＦＮ−γの共存下でインキュベーション
を行なった細胞の培養上清中には経時的にＮＯ2 および
ＮＯ3 量が増大し、インキュベーション２、４、６、
８、１０、１２および２０時間後のＮＯ2 ＋ＮＯ3 濃度
はそれぞれ０．２±０．０２、０．３±０．０３、１．
６±１．１、８．０±１．５、１３．０±２．２、１
７．９±１．２および２９．７±１．３μＭ（ｎ＝４）
であった。この間、蛋白合成阻害剤であるシクロヘキシ
ミドを処置しておくとＮＯ2 およびＮＯ3 産生が著明に
減弱した。デキサメサゾンおよびＬ−ＮＡＭＥの適用で
は殆ど影響しなかった。ＰＧＪ2 、Δ12- ＰＧＪ2 およ
び 15-d-Δ12,14 - ＰＧＪ2 をＬＰＳおよびＩＦＮ−γ
とのインキュベーションの間に処置しておくと、培養上
清中のＮＯ2 およびＮＯ3 の蓄積が顕著に減少した。一
方他のＰＧ類であるＰＧＩ2 ではＮＯ2 およびＮＯ3 産
生の抑制はみられず、ＰＧＦ 2αおよびＰＧＢ2に至っ
てはＮＯ2 およびＮＯ3 の産生をむしろ促進する結果と
なった。また、ＬＰＳ処置後に被験化合物を適用した場
合には、Ｌ−ＮＡＭＥのみがＮＯ2 およびＮＯ3 の産生
を抑制した。以上の結果から、本発明の有効成分である
ＰＧＪ2 、Δ12- ＰＧＪ2 および 15-d-Δ12,14 - ＰＧ
Ｊ2 は培養マクロファージにおけるｉＮＯＳ誘導阻害作
用を有し、且つ、いったん誘導されたｉＮＯＳの活性そ
のものには影響を及ぼさないことが明らかとなった。
を行なった細胞の培養上清中には経時的にＮＯ2 および
ＮＯ3 量が増大し、インキュベーション２、４、６、
８、１０、１２および２０時間後のＮＯ2 ＋ＮＯ3 濃度
はそれぞれ０．２±０．０２、０．３±０．０３、１．
６±１．１、８．０±１．５、１３．０±２．２、１
７．９±１．２および２９．７±１．３μＭ（ｎ＝４）
であった。この間、蛋白合成阻害剤であるシクロヘキシ
ミドを処置しておくとＮＯ2 およびＮＯ3 産生が著明に
減弱した。デキサメサゾンおよびＬ−ＮＡＭＥの適用で
は殆ど影響しなかった。ＰＧＪ2 、Δ12- ＰＧＪ2 およ
び 15-d-Δ12,14 - ＰＧＪ2 をＬＰＳおよびＩＦＮ−γ
とのインキュベーションの間に処置しておくと、培養上
清中のＮＯ2 およびＮＯ3 の蓄積が顕著に減少した。一
方他のＰＧ類であるＰＧＩ2 ではＮＯ2 およびＮＯ3 産
生の抑制はみられず、ＰＧＦ 2αおよびＰＧＢ2に至っ
てはＮＯ2 およびＮＯ3 の産生をむしろ促進する結果と
なった。また、ＬＰＳ処置後に被験化合物を適用した場
合には、Ｌ−ＮＡＭＥのみがＮＯ2 およびＮＯ3 の産生
を抑制した。以上の結果から、本発明の有効成分である
ＰＧＪ2 、Δ12- ＰＧＪ2 および 15-d-Δ12,14 - ＰＧ
Ｊ2 は培養マクロファージにおけるｉＮＯＳ誘導阻害作
用を有し、且つ、いったん誘導されたｉＮＯＳの活性そ
のものには影響を及ぼさないことが明らかとなった。
【００２３】試験例３：腹腔マクロファージにおけるｉ
ＮＯＳ誘導阻害作用 (1) 試験方法 雄性ＩＣＲマウス（７週齢）の腹腔常在性マクロファー
ジを常法（徳永徹、吉田彪、赤川清子編、「マクロファ
ージ実験マニュアル」p12-18、講談社サイエンティフィ
ク）に従い採取し、ＤＭＥＭ培地（上述の如く、当該Ｄ
ＭＥＭ培地には塩酸アルギニン８４ｍｇ／Ｌが含有され
ている）で１０6 ｃｅｌｌ／ｍｌの細胞密度の細胞懸濁
液を調製した。９６穴プレートの各ウェルに該細胞懸濁
液を０．２ｍｌずつ加え、３７℃、５％ＣＯ2 存在下で
１時間インキュベートした。培地を取り除き洗浄後、Ｌ
ＰＳ（１０μｇ／ｍｌ）および所定濃度（表３に記載）
の被験化合物あるいは当該被験化合物を溶解する際に用
いた溶媒（ＰＧＦ 2αおよびシクロヘキシミドに対して
は蒸留水を、デキサメサゾンに対してはエタノールを、
ＰＧＪ2 、 15-d-Δ12,14 - ＰＧＪ2 およびΔ12- ＰＧ
Ｊ2 に対してはメチルアセテートを本実験では用いた）
の同容量を含むＤＭＥＭ培地で３７℃、２０時間インキ
ュベートし、培養上清中のＮＯ2 およびＮＯ3 濃度を測
定した。当該濃度測定は試験例２に準じて行った。溶媒
で処置した細胞の培養上清中のＮＯ2およびＮＯ3 濃度
と比較して、被験化合物によるＮＯ（ここではＮＯ2 ＋
ＮＯ3）生成（ｉＮＯＳ誘導）抑制率を算出した。被験
化合物として、本発明の有効成分であるＰＧＪ2 、Δ12
- ＰＧＪ2 および15-d-Δ12,14 - ＰＧＪ2 、ならびに
他のＰＧ類としてＰＧＦ 2α、さらにシクロヘキシミド
およびデキサメサゾンを用いた。結果を表３に示す。
ＮＯＳ誘導阻害作用 (1) 試験方法 雄性ＩＣＲマウス（７週齢）の腹腔常在性マクロファー
ジを常法（徳永徹、吉田彪、赤川清子編、「マクロファ
ージ実験マニュアル」p12-18、講談社サイエンティフィ
ク）に従い採取し、ＤＭＥＭ培地（上述の如く、当該Ｄ
ＭＥＭ培地には塩酸アルギニン８４ｍｇ／Ｌが含有され
ている）で１０6 ｃｅｌｌ／ｍｌの細胞密度の細胞懸濁
液を調製した。９６穴プレートの各ウェルに該細胞懸濁
液を０．２ｍｌずつ加え、３７℃、５％ＣＯ2 存在下で
１時間インキュベートした。培地を取り除き洗浄後、Ｌ
ＰＳ（１０μｇ／ｍｌ）および所定濃度（表３に記載）
の被験化合物あるいは当該被験化合物を溶解する際に用
いた溶媒（ＰＧＦ 2αおよびシクロヘキシミドに対して
は蒸留水を、デキサメサゾンに対してはエタノールを、
ＰＧＪ2 、 15-d-Δ12,14 - ＰＧＪ2 およびΔ12- ＰＧ
Ｊ2 に対してはメチルアセテートを本実験では用いた）
の同容量を含むＤＭＥＭ培地で３７℃、２０時間インキ
ュベートし、培養上清中のＮＯ2 およびＮＯ3 濃度を測
定した。当該濃度測定は試験例２に準じて行った。溶媒
で処置した細胞の培養上清中のＮＯ2およびＮＯ3 濃度
と比較して、被験化合物によるＮＯ（ここではＮＯ2 ＋
ＮＯ3）生成（ｉＮＯＳ誘導）抑制率を算出した。被験
化合物として、本発明の有効成分であるＰＧＪ2 、Δ12
- ＰＧＪ2 および15-d-Δ12,14 - ＰＧＪ2 、ならびに
他のＰＧ類としてＰＧＦ 2α、さらにシクロヘキシミド
およびデキサメサゾンを用いた。結果を表３に示す。
【００２４】
【表３】
【００２５】(2) 結果 ＬＰＳ共存下でインキュベーションを行なった腹腔マク
ロファージの培養上清中には経時的にＮＯ2 およびＮＯ
3 の蓄積量が増大した。この間、蛋白合成阻害剤である
シクロヘキシミドあるいは合成副腎皮質ホルモンである
デキサメサゾンを加えておくとＮＯ2 およびＮＯ3 の蓄
積量が顕著に減少した。本発明の有効成分であるＰＧＪ
2 、Δ12- ＰＧＪ2 および 15-d-Δ12,14 - ＰＧＪ2 を
処置することによりＮＯ2 およびＮＯ3 の蓄積量が顕著
に減少したが、ＰＧＦ 2αとのインキュベーションでは
ＮＯ2 およびＮＯ3 の産生量は減少しなかった。以上の
結果からＰＧＪ2 、Δ12- ＰＧＪ2 および 15-d-Δ
12,14 - ＰＧＪ2 は腹腔マクロファージにおけるｉＮＯ
Ｓ誘導阻害作用を有することが明らかになった。
ロファージの培養上清中には経時的にＮＯ2 およびＮＯ
3 の蓄積量が増大した。この間、蛋白合成阻害剤である
シクロヘキシミドあるいは合成副腎皮質ホルモンである
デキサメサゾンを加えておくとＮＯ2 およびＮＯ3 の蓄
積量が顕著に減少した。本発明の有効成分であるＰＧＪ
2 、Δ12- ＰＧＪ2 および 15-d-Δ12,14 - ＰＧＪ2 を
処置することによりＮＯ2 およびＮＯ3 の蓄積量が顕著
に減少したが、ＰＧＦ 2αとのインキュベーションでは
ＮＯ2 およびＮＯ3 の産生量は減少しなかった。以上の
結果からＰＧＪ2 、Δ12- ＰＧＪ2 および 15-d-Δ
12,14 - ＰＧＪ2 は腹腔マクロファージにおけるｉＮＯ
Ｓ誘導阻害作用を有することが明らかになった。
【００２６】試験例４：腹腔マクロファージにおけるＣ
ＯＸ−２誘導阻害作用 マクロファージをＬＰＳで刺激するとＣＯＸ−２が誘導
され、ＰＧＥ2 が生成されることが知られている(M. Th
ivierge ら, J. Immunol. 154: 6593-6599) 。そこで、
ＬＰＳで刺激したマクロファージを用い、ＰＧＥ2 産生
を指標にＣＯＸ−２の誘導について調べた。
ＯＸ−２誘導阻害作用 マクロファージをＬＰＳで刺激するとＣＯＸ−２が誘導
され、ＰＧＥ2 が生成されることが知られている(M. Th
ivierge ら, J. Immunol. 154: 6593-6599) 。そこで、
ＬＰＳで刺激したマクロファージを用い、ＰＧＥ2 産生
を指標にＣＯＸ−２の誘導について調べた。
【００２７】(1) 試験方法 試験例３に準じて雄性ＩＣＲマウスの腹腔常在性マクロ
ファージを常法に従い採取し、ＤＭＥＭ培地で１０6 ｃ
ｅｌｌ／ｍｌの細胞密度の細胞懸濁液を調製した。９６
穴プレートの各ウェルに該細胞懸濁液を０．２ｍｌずつ
加え、３７℃、５％ＣＯ2 存在下で１時間インキュベー
トした。ＣＯＸ−１の活性を阻害するため予めアスピリ
ン（１ｍＭ）を含むＤＭＥＭ培地で３０分間インキュベ
ートした。次いで細胞を十分に洗浄後、ＤＭＥＭ培地に
交換して、さらに３０分間インキュベートした。培地を
取り除き洗浄後、ＬＰＳ（１０μｇ／ｍｌ）および所定
濃度（表４に記載）の被験化合物あるいは当該被験化合
物を溶解する際に用いた溶媒（ＰＧＦ 2αおよびシクロ
ヘキシミドに対しては蒸留水を、ＰＧＤ2 、ＰＧＩ 2 お
よびデキサメサゾンに対してエタノールを、ＰＧＪ2 、
15-d-Δ12,14 - ＰＧＪ2 およびΔ12- ＰＧＪ2 に対し
てはメチルアセテートを本実験では用いた）の同容量を
含むＤＭＥＭ培地で３７℃、２０時間インキュベートし
た。インキュベーション終了時に細胞をよく洗浄した
後、ＣＯＸ−２の基質であるアラキドン酸（終濃度 ３
０μＭ）を添加して、３７℃、５％ＣＯ2 存在下で３０
分間インキュベートした。インキュベーションした後、
培養上清のＰＧＥ2 濃度を測定した。ＰＧＥ2 濃度はPr
ostaglandin Ｅ2 Enzyme Immunoassay Kit (CAYMAN) に
より測定した。溶媒処置細胞の培養上清のＰＧＥ2 濃度
と比較して、被験化合物によるＰＧＥ2 生成（ＣＯＸ−
２誘導）抑制率を算出した。別に、ＬＰＳとのインキュ
ベーションの後に被験化合物あるいは溶媒を適用し（適
用濃度は上述）、ＣＯＸ−２の基質であるアラキドン酸
を含有するＤＭＥＭ培地で３７℃、５％ＣＯ 2 存在下で
３０分間インキュベートした後の培養上清のＰＧＥ2 濃
度を測定して、被験化合物の酵素活性阻害作用の有無を
確認した。被験化合物としては、本発明の有効成分であ
るＰＧＤ2 、ＰＧＪ2 、Δ12- ＰＧＪ2 および 15-d-Δ
12,14 - ＰＧＪ2 ならびに他のＰＧ類としてＰＧＩ2 お
よびＰＧＦ 2α、さらにシクロヘキシミドおよびデキサ
メサゾンを用いた。結果を表４に示す。
ファージを常法に従い採取し、ＤＭＥＭ培地で１０6 ｃ
ｅｌｌ／ｍｌの細胞密度の細胞懸濁液を調製した。９６
穴プレートの各ウェルに該細胞懸濁液を０．２ｍｌずつ
加え、３７℃、５％ＣＯ2 存在下で１時間インキュベー
トした。ＣＯＸ−１の活性を阻害するため予めアスピリ
ン（１ｍＭ）を含むＤＭＥＭ培地で３０分間インキュベ
ートした。次いで細胞を十分に洗浄後、ＤＭＥＭ培地に
交換して、さらに３０分間インキュベートした。培地を
取り除き洗浄後、ＬＰＳ（１０μｇ／ｍｌ）および所定
濃度（表４に記載）の被験化合物あるいは当該被験化合
物を溶解する際に用いた溶媒（ＰＧＦ 2αおよびシクロ
ヘキシミドに対しては蒸留水を、ＰＧＤ2 、ＰＧＩ 2 お
よびデキサメサゾンに対してエタノールを、ＰＧＪ2 、
15-d-Δ12,14 - ＰＧＪ2 およびΔ12- ＰＧＪ2 に対し
てはメチルアセテートを本実験では用いた）の同容量を
含むＤＭＥＭ培地で３７℃、２０時間インキュベートし
た。インキュベーション終了時に細胞をよく洗浄した
後、ＣＯＸ−２の基質であるアラキドン酸（終濃度 ３
０μＭ）を添加して、３７℃、５％ＣＯ2 存在下で３０
分間インキュベートした。インキュベーションした後、
培養上清のＰＧＥ2 濃度を測定した。ＰＧＥ2 濃度はPr
ostaglandin Ｅ2 Enzyme Immunoassay Kit (CAYMAN) に
より測定した。溶媒処置細胞の培養上清のＰＧＥ2 濃度
と比較して、被験化合物によるＰＧＥ2 生成（ＣＯＸ−
２誘導）抑制率を算出した。別に、ＬＰＳとのインキュ
ベーションの後に被験化合物あるいは溶媒を適用し（適
用濃度は上述）、ＣＯＸ−２の基質であるアラキドン酸
を含有するＤＭＥＭ培地で３７℃、５％ＣＯ 2 存在下で
３０分間インキュベートした後の培養上清のＰＧＥ2 濃
度を測定して、被験化合物の酵素活性阻害作用の有無を
確認した。被験化合物としては、本発明の有効成分であ
るＰＧＤ2 、ＰＧＪ2 、Δ12- ＰＧＪ2 および 15-d-Δ
12,14 - ＰＧＪ2 ならびに他のＰＧ類としてＰＧＩ2 お
よびＰＧＦ 2α、さらにシクロヘキシミドおよびデキサ
メサゾンを用いた。結果を表４に示す。
【００２８】
【表４】
【００２９】(2) 結果 ＬＰＳ共存下でインキュベーションを行なった腹腔マク
ロファージではＣＯＸ−２が誘導され、ＬＰＳ洗浄後ア
ラキドン酸を添加することによりＰＧＥ2 が産生され
た。ＬＰＳ処置時に、蛋白合成阻害剤であるシクロヘキ
シミドあるいは合成副腎皮質ホルモンであるデキサメサ
ゾンを加えておくとＣＯＸ−２誘導が阻害され、ＰＧＥ
2 の産生が顕著に減少した。また、本発明の有効成分で
あるＰＧＤ 2 、ＰＧＪ2 、Δ12- ＰＧＪ2 および 15-d-
Δ12,14 - ＰＧＪ2 を処置することによりＰＧＥ2 の産
生が顕著に減少した。しかしながらこれらの化合物をＬ
ＰＳ処置後、アラキドン酸添加時に一緒に処置した場合
にはＰＧＥ2 の産生には変化は殆ど見られなかった。以
上の結果からＰＧＤ2 、ＰＧＪ2 、Δ12- ＰＧＪ2 およ
び 15-d-Δ12,14 - ＰＧＪ2 は腹腔マクロファージにお
けるＣＯＸ−２誘導阻害作用を有することが明らかとな
り、且つＰＧＥ2 を産生するというＣＯＸ−２活性その
ものには影響を与えないことが示された。さらに、ＰＧ
Ｊ2 、Δ12- ＰＧＪ2 および 15-d-Δ12,14 - ＰＧＪ2
に関しては試験例３と併せ、ｉＮＯＳの誘導抑制作用な
らびにＣＯＸ−２誘導抑制作用を併せ持つ化合物である
ことが示唆された。尚、ＰＧＤ2 については、すでにｉ
ＮＯＳ誘導抑制作用が細胞レベルで報告されている（名
越洋ら、Japan. Circ. J.61 (Suppl 1): 219, 1997 ）
ことからＰＧＤ2 についてもｉＮＯＳおよびＣＯＸ−２
の両酵素の誘導を同時に阻害することが示された。
ロファージではＣＯＸ−２が誘導され、ＬＰＳ洗浄後ア
ラキドン酸を添加することによりＰＧＥ2 が産生され
た。ＬＰＳ処置時に、蛋白合成阻害剤であるシクロヘキ
シミドあるいは合成副腎皮質ホルモンであるデキサメサ
ゾンを加えておくとＣＯＸ−２誘導が阻害され、ＰＧＥ
2 の産生が顕著に減少した。また、本発明の有効成分で
あるＰＧＤ 2 、ＰＧＪ2 、Δ12- ＰＧＪ2 および 15-d-
Δ12,14 - ＰＧＪ2 を処置することによりＰＧＥ2 の産
生が顕著に減少した。しかしながらこれらの化合物をＬ
ＰＳ処置後、アラキドン酸添加時に一緒に処置した場合
にはＰＧＥ2 の産生には変化は殆ど見られなかった。以
上の結果からＰＧＤ2 、ＰＧＪ2 、Δ12- ＰＧＪ2 およ
び 15-d-Δ12,14 - ＰＧＪ2 は腹腔マクロファージにお
けるＣＯＸ−２誘導阻害作用を有することが明らかとな
り、且つＰＧＥ2 を産生するというＣＯＸ−２活性その
ものには影響を与えないことが示された。さらに、ＰＧ
Ｊ2 、Δ12- ＰＧＪ2 および 15-d-Δ12,14 - ＰＧＪ2
に関しては試験例３と併せ、ｉＮＯＳの誘導抑制作用な
らびにＣＯＸ−２誘導抑制作用を併せ持つ化合物である
ことが示唆された。尚、ＰＧＤ2 については、すでにｉ
ＮＯＳ誘導抑制作用が細胞レベルで報告されている（名
越洋ら、Japan. Circ. J.61 (Suppl 1): 219, 1997 ）
ことからＰＧＤ2 についてもｉＮＯＳおよびＣＯＸ−２
の両酵素の誘導を同時に阻害することが示された。
【００３０】試験例５：マウス敗血症モデルに対する作
用試験 マウスにＬＰＳを投与すると血管壁細胞、肝臓等におい
てｉＮＯＳが誘導され、過剰のＮＯが産生され、血圧低
下、多臓器不全を経て死亡することが知られている（い
わゆる敗血症ショックに相当する）。そこで実際本発明
の有効成分である各種のＰＧ類のマウス敗血症モデルに
対する効果を調べた。
用試験 マウスにＬＰＳを投与すると血管壁細胞、肝臓等におい
てｉＮＯＳが誘導され、過剰のＮＯが産生され、血圧低
下、多臓器不全を経て死亡することが知られている（い
わゆる敗血症ショックに相当する）。そこで実際本発明
の有効成分である各種のＰＧ類のマウス敗血症モデルに
対する効果を調べた。
【００３１】(1) 試験方法 15-d- Δ12,14 - ＰＧＪ2 （１ｍｇ／ｋｇ）あるいは当
該化合物を溶解する際に用いた溶媒（蒸留水）の同容量
を雄性ＩＣＲマウス（７週齢）の腹腔内に投与し、続い
て敗血症ショックを引き起こすべくその１０分後にＬＰ
Ｓ（１０ｍｇ／ｋｇ）を静脈内投与した。ＬＰＳ投与後
再び、１時間毎に計５回15-d- Δ12,14- ＰＧＪ2 （１
ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内投与した。ＬＰＳ投与後６時間後
に当該マウスから採血し、血清中のＮＯ2 ＋ＮＯ3 の濃
度を測定した。当該濃度測定は試験例２に準じて行っ
た。また、４８時間後のマウス死亡率を溶媒投与群と比
較した。結果を表５に示す。
該化合物を溶解する際に用いた溶媒（蒸留水）の同容量
を雄性ＩＣＲマウス（７週齢）の腹腔内に投与し、続い
て敗血症ショックを引き起こすべくその１０分後にＬＰ
Ｓ（１０ｍｇ／ｋｇ）を静脈内投与した。ＬＰＳ投与後
再び、１時間毎に計５回15-d- Δ12,14- ＰＧＪ2 （１
ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内投与した。ＬＰＳ投与後６時間後
に当該マウスから採血し、血清中のＮＯ2 ＋ＮＯ3 の濃
度を測定した。当該濃度測定は試験例２に準じて行っ
た。また、４８時間後のマウス死亡率を溶媒投与群と比
較した。結果を表５に示す。
【００３２】
【表５】
【００３３】(2) 結果 ＬＰＳ投与マウスでは血中ＮＯ2 ＋ＮＯ3 の蓄積量が著
明に増大し（無処置マウスでは１７．５±３５．９μ
Ｍ、ｎ＝６）、さらに１２例中１０例が死亡した。15-d
- Δ12,14 - ＰＧＪ2 の反復投与によりマウス血清中の
ＮＯ2 ＋ＮＯ3 濃度が有意に低下し、４８時間後の死亡
率も減少した。以上の結果から、本発明の有効成分であ
る15-d- Δ12,14 - ＰＧＪ2 はｉＮＯＳ誘導を阻害する
ことによりｉＮＯＳにより産生されるＮＯに起因する敗
血症ショック死の予防に有用であることが示唆された。
明に増大し（無処置マウスでは１７．５±３５．９μ
Ｍ、ｎ＝６）、さらに１２例中１０例が死亡した。15-d
- Δ12,14 - ＰＧＪ2 の反復投与によりマウス血清中の
ＮＯ2 ＋ＮＯ3 濃度が有意に低下し、４８時間後の死亡
率も減少した。以上の結果から、本発明の有効成分であ
る15-d- Δ12,14 - ＰＧＪ2 はｉＮＯＳ誘導を阻害する
ことによりｉＮＯＳにより産生されるＮＯに起因する敗
血症ショック死の予防に有用であることが示唆された。
【００３４】試験例６：ラットカラゲニン胸膜炎抑制試
験 カラゲニン胸膜炎にはｉＮＯＳによるＮＯ産生およびＣ
ＯＸ−２によるＰＧＥ 2 の産生が関与していることが報
告されている(W. R. Tracey ら, JPET 273:1295-1299
(1995) およびA. Tomlinsonら, Br. J. Pharmacol 113:
693-698 (1994))。そこで本発明の有効成分である15-d-
Δ12,14 - ＰＧＪ2 のラットカラゲニン胸膜炎に対す
る作用を検討した。
験 カラゲニン胸膜炎にはｉＮＯＳによるＮＯ産生およびＣ
ＯＸ−２によるＰＧＥ 2 の産生が関与していることが報
告されている(W. R. Tracey ら, JPET 273:1295-1299
(1995) およびA. Tomlinsonら, Br. J. Pharmacol 113:
693-698 (1994))。そこで本発明の有効成分である15-d-
Δ12,14 - ＰＧＪ2 のラットカラゲニン胸膜炎に対す
る作用を検討した。
【００３５】(1) 試験方法 雄性ＳＤラット（７週齢）にλ−カラゲニンの２％注射
用生理食塩水溶液０．１ｍｌを胸腔内投与し、カラゲニ
ン胸膜炎を誘発した。15-d- Δ12,14 - ＰＧＪ 2 （１ｍ
ｇ／ｋｇ）あるいは当該化合物を溶解する際に使用した
溶媒（リン酸緩衝液（ｐＨ７．２））のみの同容量をλ
−カラゲニン溶液投与１５分前に胸腔内投与した。８時
間後に胸腔滲出液量、蛋白質量、白血球数、ＮＯ2 およ
びＮＯ3濃度ならびにＰＧＥ2 濃度を測定した。結果を
表６に示す。
用生理食塩水溶液０．１ｍｌを胸腔内投与し、カラゲニ
ン胸膜炎を誘発した。15-d- Δ12,14 - ＰＧＪ 2 （１ｍ
ｇ／ｋｇ）あるいは当該化合物を溶解する際に使用した
溶媒（リン酸緩衝液（ｐＨ７．２））のみの同容量をλ
−カラゲニン溶液投与１５分前に胸腔内投与した。８時
間後に胸腔滲出液量、蛋白質量、白血球数、ＮＯ2 およ
びＮＯ3濃度ならびにＰＧＥ2 濃度を測定した。結果を
表６に示す。
【００３６】
【表６】
【００３７】λ−カラゲニンをラット胸腔内に投与する
ことにより、胸腔滲出液量、蛋白質量、白血球数、ＮＯ
2 およびＮＯ3 の濃度ならびにＰＧＥ2 濃度が上昇した
（ラットカラゲニン胸膜炎）。一方、15-d- Δ12,14 -
ＰＧＪ2 を投与することによりこれらの上昇を有意に抑
制した。以上の結果から、15-d- Δ12,14 - ＰＧＪ2は
カラゲニン投与により引き起こされる、しいてはｉＮＯ
ＳおよびＣＯＸ−２の関与する炎症反応を抑制すること
が明らかになった。
ことにより、胸腔滲出液量、蛋白質量、白血球数、ＮＯ
2 およびＮＯ3 の濃度ならびにＰＧＥ2 濃度が上昇した
（ラットカラゲニン胸膜炎）。一方、15-d- Δ12,14 -
ＰＧＪ2 を投与することによりこれらの上昇を有意に抑
制した。以上の結果から、15-d- Δ12,14 - ＰＧＪ2は
カラゲニン投与により引き起こされる、しいてはｉＮＯ
ＳおよびＣＯＸ−２の関与する炎症反応を抑制すること
が明らかになった。
【００３８】
【発明の効果】以上の結果から明らかなように有効成分
であるＰＧＤ2 ならびにその代謝産物であるＰＧＪ2 、
Δ12- ＰＧＪ2 および 15-d-Δ12,14 - ＰＧＪ2 はｉＮ
ＯＳおよび／またはＣＯＸ−２の誘導を抑制する作用を
有している。これらの化合物のｉＮＯＳおよび／または
ＣＯＸ−２の誘導抑制作用は、両酵素の誘導により産生
されるＮＯあるいは炎症性のＰＧ類に起因すると考えら
れてきた疾患、例えば炎症性疾患、敗血症ショック等の
疾患に対して効果を有する。従来の、ｉＮＯＳあるいは
ＣＯＸ−２の活性そのものを阻害する医薬組成物とは異
なり、本願発明はｉＮＯＳあるいはＣＯＸ−２の、さら
には両酵素の誘導を同時に抑制する、新しい作用機構を
有するものである。
であるＰＧＤ2 ならびにその代謝産物であるＰＧＪ2 、
Δ12- ＰＧＪ2 および 15-d-Δ12,14 - ＰＧＪ2 はｉＮ
ＯＳおよび／またはＣＯＸ−２の誘導を抑制する作用を
有している。これらの化合物のｉＮＯＳおよび／または
ＣＯＸ−２の誘導抑制作用は、両酵素の誘導により産生
されるＮＯあるいは炎症性のＰＧ類に起因すると考えら
れてきた疾患、例えば炎症性疾患、敗血症ショック等の
疾患に対して効果を有する。従来の、ｉＮＯＳあるいは
ＣＯＸ−２の活性そのものを阻害する医薬組成物とは異
なり、本願発明はｉＮＯＳあるいはＣＯＸ−２の、さら
には両酵素の誘導を同時に抑制する、新しい作用機構を
有するものである。
Claims (7)
- 【請求項１】 プロスタグランジンＪ2 、Δ12- プロス
タグランジンＪ2 および15-deoxy- Δ12,14 - プロスタ
グランジンＪ2 からなる群より選択される少なくとも１
種を有効成分とする誘導型一酸化窒素合成酵素誘導阻害
剤。 - 【請求項２】 プロスタグランジンＤ2 、プロスタグラ
ンジンＪ2 、Δ12-プロスタグランジンＪ2 および15-de
oxy- Δ12,14 - プロスタグランジンＪ2 からなる群よ
り選択される少なくとも１種を有効成分とする誘導型シ
クロオキシゲナーゼ誘導阻害剤。 - 【請求項３】 プロスタグランジンＪ2 、Δ12- プロス
タグランジンＪ2 および 15-deoxy-Δ12,14 - プロスタ
グランジンＪ2 からなる群より選択される少なくとも１
種を有効成分とする誘導型一酸化窒素合成酵素の誘導阻
害が有効な疾患の予防・治療剤。 - 【請求項４】 プロスタグランジンＤ2 、プロスタグラ
ンジンＪ2 、Δ12 -プロスタグランジンＪ2 および 15-
deoxy-Δ12,14 - プロスタグランジンＪ2 からなる群よ
り選択される少なくとも１種を有効成分とする誘導型シ
クロオキシゲナーゼの誘導阻害が有効な疾患の予防・治
療剤。 - 【請求項５】 プロスタグランジンＤ2 、プロスタグラ
ンジンＪ2 、Δ12 -プロスタグランジンＪ2 および 15-
deoxy-Δ12,14 - プロスタグランジンＪ2 からなる群よ
り選択される少なくとも１種を有効成分とする、誘導型
シクロオキシゲナーゼおよび誘導型一酸化窒素合成酵素
の誘導阻害が有効な疾患の予防・治療剤。 - 【請求項６】 該疾患が炎症性疾患である請求項３乃至
５に記載の予防・治療剤。 - 【請求項７】 該疾患が敗血症ショックである請求項３
乃至５に記載の予防・治療剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP35994797A JPH11189537A (ja) | 1997-12-26 | 1997-12-26 | プロスタグランジン類の医薬用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP35994797A JPH11189537A (ja) | 1997-12-26 | 1997-12-26 | プロスタグランジン類の医薬用途 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11189537A true JPH11189537A (ja) | 1999-07-13 |
Family
ID=18467120
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP35994797A Pending JPH11189537A (ja) | 1997-12-26 | 1997-12-26 | プロスタグランジン類の医薬用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH11189537A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1170594A2 (en) * | 2000-07-07 | 2002-01-09 | Pfizer Products Inc. | Methods for the identification of compounds useful for the treatment of disease states mediated by Prostaglandin D2 |
| WO2002085372A1 (fr) * | 2001-04-19 | 2002-10-31 | Teika Pharmaceutical Co., Ltd. | Medicaments et trousses medicales |
| CN103619168A (zh) * | 2011-06-29 | 2014-03-05 | 宾州研究基金会 | 用于治疗白血病的组合物、方法和药盒 |
-
1997
- 1997-12-26 JP JP35994797A patent/JPH11189537A/ja active Pending
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1170594A2 (en) * | 2000-07-07 | 2002-01-09 | Pfizer Products Inc. | Methods for the identification of compounds useful for the treatment of disease states mediated by Prostaglandin D2 |
| EP1170594A3 (en) * | 2000-07-07 | 2003-08-06 | Pfizer Products Inc. | Methods for the identification of compounds useful for the treatment of disease states mediated by Prostaglandin D2 |
| WO2002085372A1 (fr) * | 2001-04-19 | 2002-10-31 | Teika Pharmaceutical Co., Ltd. | Medicaments et trousses medicales |
| US7816399B2 (en) | 2001-04-19 | 2010-10-19 | Teika Pharmaceutical Co., Ltd. | Medicines and medicinal kits |
| CN103619168A (zh) * | 2011-06-29 | 2014-03-05 | 宾州研究基金会 | 用于治疗白血病的组合物、方法和药盒 |
| US8802680B2 (en) | 2011-06-29 | 2014-08-12 | The Penn State Research Foundation | Compositions, methods and kits for treating leukemia |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Gong et al. | Curcumin improves LPS-induced preeclampsia-like phenotype in rat by inhibiting the TLR4 signaling pathway | |
| EP3142655B1 (en) | Compositions and methods of treating cardiac fibrosis with ifetroban | |
| JP2024009140A (ja) | Ｔｒｐｖ２受容体アゴニストを用いる拡張期心機能不全の治療 | |
| TW201322977A (zh) | 合成的三□系化合物及其使用於治療疾病之方法 | |
| JPH04504726A (ja) | アナフィラキシーの遅反応性物質に対する拮抗薬としてのリポキシンａ↓４およびその誘導体の使用 | |
| JP2013532635A (ja) | トロンボキサン−ａ２受容体アンタゴニストでの肝腎症候群および肝性脳症の治療方法 | |
| Wu et al. | Lipoxin A4 reduces hyperoxia-induced lung injury in neonatal rats through PINK1 signaling pathway | |
| Liu et al. | Maslinic acid protects against pressure overload-induced cardiac hypertrophy in mice | |
| HUT69684A (en) | Use of terpene compounds for reduced release of arachidonic acid and of inflammation mediators | |
| JPH11189537A (ja) | プロスタグランジン類の医薬用途 | |
| US20070072937A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising alpha-lipoic acid for inflammatory diseases | |
| AU2017216861A1 (en) | Dimethyl fumarate (DMF) for prevention or treatment of gout, acne, diabetes, vitiligo and/or pyoderma gangrenosum | |
| PT2335695E (pt) | Utilização de aminaftona para a preparação dum medicamento para tratar arteriopatias | |
| AU2014259352B2 (en) | Use of landiolol hydrochloride in the long-term treatment of tachyarrhythmias | |
| AU2016285566A1 (en) | Thromboxane receptor antagonists in AERD/asthma | |
| Ermert et al. | Cyclooxygenase-2–dependent and thromboxane-dependent vascular and bronchial responses are regulated via p38 mitogen-activated protein kinase in control and endotoxin-primed rat lungs | |
| WO2023223951A1 (ja) | ＩＬ－６及び／又はＩＬ－１β抑制剤 | |
| US20230270726A1 (en) | Compositions and Methods of Treating Cardiac Fibrosis with Ifetroban | |
| US20230129262A1 (en) | Methods and pharmaceutical compositions of thromboxane a2 receptor antagonist for the treatment of covid-19 | |
| US20220347163A1 (en) | Compositions and methods for providing cardioprotective effects | |
| AU2015203036A1 (en) | Methods of Treating Hepatorenal Syndrom and Hepatic Encephalopathy with Thromboxane-A2 Receptor Antagonists | |
| WO2010021385A1 (ja) | Ａｎｃａ関連血管炎治療薬 | |
| KR20070032156A (ko) | 레스베라트롤을 함유하는 염증 질환 치료용 약제조성물 | |
| JP2014136677A (ja) | 早産治療剤 | |
| Li | Beneficial Effects of Soluble Epoxide Hydrolase Inhibitors in Cardiovascular Diseases: Insight Gained Using Metabolomic Approaches |