JP2006298907A - 点眼剤 - Google Patents
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Abstract
【課題】一酸化窒素供与性化合物を単独で使用するよりも、より眼圧低下効果が増強され、多剤を併用することなく緑内障、高眼圧症等を治療することができる点眼剤を提供すること。
【解決手段】一酸化窒素供与性化合物およびアルギン酸若しくはその塩を含有することを特徴とする点眼剤並びに、一酸化窒素供与性化合物を有効成分とする点眼剤に、アルギン酸若しくはその塩を添加することを特徴とする一酸化窒素供与性化合物の効力増強方法およびアルギン酸若しくはその塩を有効成分とする一酸化窒素供与性化合物の効力増強剤。
【選択図】なし
【解決手段】一酸化窒素供与性化合物およびアルギン酸若しくはその塩を含有することを特徴とする点眼剤並びに、一酸化窒素供与性化合物を有効成分とする点眼剤に、アルギン酸若しくはその塩を添加することを特徴とする一酸化窒素供与性化合物の効力増強方法およびアルギン酸若しくはその塩を有効成分とする一酸化窒素供与性化合物の効力増強剤。
【選択図】なし
Description
本発明は点眼剤に関し、より詳細には、一酸化窒素供与性化合物と、アルギン酸若しくはその塩とを含有し、緑内障、高眼圧症等の治療用に用いられる点眼剤に関する。
緑内障とは、その眼が耐え得る以上の眼内圧上昇によって視機能が障害を受ける難治性の疾患であり、その治療法としては主に薬物によるものと、手術によるものとがある。
また、高眼圧症とは、正常値を超える高眼圧が認められるものの、視野異常を伴わない病態をいい、長期的には緑内障に発展する可能性が高いとされているものであり、その治療法として、薬物治療を行うことが一般的に推奨されている。
これら疾患の薬物治療としては、ピロカルピン、エピネフリン、β遮断薬、ある種のプロスタグランジン等の点眼薬を用いる方法や、アセタゾラミド等の炭酸脱水酵素阻害剤や高浸透圧剤を全身投与する方法が行われている。
しかし、症例によっては、これらの治療薬1剤だけでは効果が不足し、充分な眼圧低下が得られないこともあり、そのため、実際の治療においては、点眼と全身投与、または複数の点眼剤の併用というように、多剤が併用されることが一般的である。具体的には、β遮断薬とプロスタグランジン関連薬、および炭酸脱水酵素阻害薬が組み合わせられることが多い(非特許文献1)。
多剤併用について、より具体的には、例えば、ベタキソロールとイソプロピルウノプロストンの併用(非特許文献2)や、一酸化窒素供与性化合物とプロスタグランジン化合物の併用(特許文献1)等が知られている。
しかしながら、多剤併用は効果増強をもたらすものの、これによるコンプライアンスの低下、患者の医療費用負担の増加、副作用の増加、薬剤医療費の高騰等の多くの問題を有しており、単独の使用で、より優れた眼圧低下効果を有する薬剤が求められていた。
眼科診療プラクティス, 4,vol.5,2−6(2001) 緑内障 , 148,vol.9(1999) WO02/85372号公報
眼科診療プラクティス, 4,vol.5,2−6(2001) 緑内障 , 148,vol.9(1999)
本発明は、斯かる実情に鑑みなされたものであり、より優れた眼圧低下作用を有する、緑内障、高眼圧症等の治療に使用することができる点眼剤の提供をその課題とするものである。
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を行った結果、一酸化窒素供与性化合物を含有する点眼剤にアルギン酸若しくはその塩を併用することにより、一酸化窒素供与性化合物の眼圧低下効果が著しく増強されることを見出し、本発明を完成した。
すなわち本発明は、一酸化窒素供与性化合物およびアルギン酸若しくはその塩を含有することを特徴とする点眼剤である。
また本発明は、一酸化窒素供与性化合物を有効成分とする点眼剤に、アルギン酸若しくはその塩を添加することを特徴とする一酸化窒素供与性化合物の効力増強方法である。
更に本発明は、アルギン酸若しくはその塩を有効成分とする一酸化窒素供与性化合物の効力増強剤である。
本発明の点眼剤は、一酸化窒素供与性化合物を単独で使用する点眼剤よりも、眼圧低下効果が増強されたものであり、他の剤を併用することなく緑内障、高眼圧症等を治療することができる。
また、一酸化窒素供与性化合物を有効成分とする点眼剤に、本発明の一酸化窒素供与性化合物の効力増強剤を利用することにより、その効力を増強することが可能となる。
本発明の点眼剤において使用される一酸化窒素供与性化合物とは、生体内で一酸化窒素を遊離する化合物を指す。この一酸化窒素供与性化合物としては、特に限定するものではないが、その具体例として、ニプラジロール、ニトロプルシッドナトリウム、ニトログリセリン、硝酸イソソルビド、N−ニトロソアセチルペニシルアミン、3−モルホリノーシドノニミン塩酸塩、S−ニトロソ−N−アセチル−DL−ペニシラミン(SNAP)、S−ニトロソグルタチオン、4−フェニル−3−フロキサンカルボニトリル、ニコランジル、アルギニン、亜硝酸ナトリウム等が挙げられる。
このうち、その作用の強さおよび安全性の面から、ニプラジロール、ニトロプルシッド
ナトリウム等が好ましい。
ナトリウム等が好ましい。
また、本発明の点眼剤に用いられるアルギン酸は、褐藻類、特にマコンブなどから抽出、精製される細胞壁粘性多糖である。このものは、β−1,4結合のD−マンヌロン酸とα−1,4結合のL−グルロン酸が連なった鎖状構造を有し、原料の種類によって両構成糖の割合は異なっている。このアルギン酸の塩、特にそのカリウム塩やナトリウム塩は水溶性で、水に溶けると糊状の液となり、その粘性を利用して食品添加剤、乳化安定剤等として市販されている。
本発明に用いられるアルギン酸としては、上記褐藻類から抽出、精製したものや、その塩として、市販されているものの何れであっても良い。また、アルギン酸の塩としては、アルギン酸のカリウム塩、ナトリウム塩等のアルカリ金属塩が好ましく、特にアルギン酸ナトリウムが好ましい。何れの場合も、そのM/G比(D−マンヌロン酸とL−グルロン酸の比)は1.0以上であることが好ましい。
本発明の点眼剤は、例えば、上記一酸化窒素供与性化合物とアルギン酸またはその塩を常法に従い、適当な溶媒に加え製剤化することにより製造される。
本発明の点眼剤における一酸化窒素供与性化合物の含有量は特に限定はないが、通例点眼剤全体に対し、0.01〜5質量%であり、0.05〜2質量%が好ましく、特に、0.1〜1質量%が好ましい。0.01質量%未満だと眼圧低下効果が小さく、5質量%より多いと、溶解性、副作用の面で問題が生じる場合がある。
また、アルギン酸若しくはその塩の含有量も特に限定はなく、上記一酸化窒素供与性化合物の眼圧降下を増強させることができる程度であれば良く、具体的には、点眼剤全体に対し、0.01〜2質量%が好ましく、0.05〜1質量%が特に好ましい。0.01質量%未満だと一酸化窒素供与性化合物の眼圧低下効果を充分に増強させることができず、2質量%より多いと、点眼剤がスラリー状になり、使用が困難になる場合がある。
本発明の点眼剤には、上記必須成分である一酸化窒素供与性化合物や、アルギン酸若しくはその塩以外に、点眼剤において従来公知の任意成分、例えば、緩衝剤、粘稠剤、安定化剤、等張化剤、防腐剤等を配合することが出来る。
このうち、緩衝剤としては、クエン酸塩、リン酸塩、酢酸塩、アミノ酸塩等公知のものが挙げられる。
また、粘稠剤としては、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルメロース、ポリエチレングリコール、コンドロイチン、それらの塩等が挙げられる。
更に、安定化剤としては、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メタ亜硫酸水素ナトリウム等の酸化防止剤;エデト酸ナトリウム、シクロデキストリン、クエン酸、クエン酸塩等のキレート剤等が挙げられる。
更にまた、等張化剤としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム等の塩類;グリセリン、プロピレングリコール等の多価アルコール;ブドウ糖、ショ糖等の糖類;キシリトール、ソルビトール等の糖アルコール;ポリエチレングリコール等のポリエーテル;タウリン等のアミドスルホン酸等が挙げられる。
また更に、防腐剤としては塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、クロロブタノール、パラオキシ安息香酸エステル、チメロサール、ソルビン酸、ソルビン酸塩、グルコン酸クロルヘキシジン等が挙げられる。
本発明の点眼剤において、その室温でのpHは、4.5〜8.5が好ましく、更に好ましくは、5.5〜8、特に好ましくは、6〜8である。pHの測定は、室温下にてpHメーター(例えばFisher Scientific社製 accumet model 25 pH/ion meter等)を用いて測定される。
一方、本発明は、一酸化窒素供与性化合物を有効成分とする点眼剤に、アルギン酸若しくはその塩を添加することを特徴とする一酸化窒素供与性化合物の効力増強方法およびこのために使用されるアルギン酸若しくはその塩を有効成分とする一酸化窒素供与性化合物の効力増強剤をも含むものである。
すなわち、本願発明のように最初から一酸化窒素供与性化合物とアルギン酸若しくはその塩とを添加する点眼剤にしなくても、既に存在する一酸化窒素供与性化合物を有効成分とする点眼剤(以下、「従来点眼剤」という)と、通常のアルギン酸若しくはその塩を有効成分とする効力増強剤を組み合わせることにより、同様な効果を得ることができる。
従来点眼剤と、効力増強剤の組み合わせ方法としては、従来点眼剤中に効力増強剤を加え、均一に混合してから点眼する方法や、それぞれ別個に点眼し、混合させる方法等が挙げられる。
なお、従来点眼剤と、効力増強剤の使用比率は、それぞれの有効成分である一酸化窒素供与性化合物とアルギン酸若しくはその塩とが、上記したような量範囲とすればよい。
次に、実施例を挙げて本発明を更に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではなく、本発明を逸脱しない範囲内において、これらに種々変更を加えることが可能である。
実 施 例 1
ニトロプルシッドナトリウムとアルギン酸ナトリウムを含有する点眼剤:
リン酸水素二ナトリウム(12水和物)0.399g、リン酸二水素カリウム(無水物)0.08gおよび塩化ナトリウム0.74gを精製水に溶解し、この溶液に0.1N塩酸5mL、ニトロプルシッドナトリウム(2水和物)0.1gおよびアルギン酸ナトリウム0.1gを加え溶解し、更に精製水を添加し、全量を100mLとした。この点眼剤の室温でのpHは、6.5であった。ここで、アルギン酸ナトリウムとしては、キミカアルギン(株式会社キミカ製;M/G比 約1.2)を用いた。このものは、8質量%の水分を含有しているものである。
ニトロプルシッドナトリウムとアルギン酸ナトリウムを含有する点眼剤:
リン酸水素二ナトリウム(12水和物)0.399g、リン酸二水素カリウム(無水物)0.08gおよび塩化ナトリウム0.74gを精製水に溶解し、この溶液に0.1N塩酸5mL、ニトロプルシッドナトリウム(2水和物)0.1gおよびアルギン酸ナトリウム0.1gを加え溶解し、更に精製水を添加し、全量を100mLとした。この点眼剤の室温でのpHは、6.5であった。ここで、アルギン酸ナトリウムとしては、キミカアルギン(株式会社キミカ製;M/G比 約1.2)を用いた。このものは、8質量%の水分を含有しているものである。
実 施 例 2
ニプラジロールとアルギン酸を含有する点眼剤:
ニプラジロール0.25g、アルギン酸0.1g、リン酸二水素カリウム(無水物)0.08gおよびグリセリン2.0gを精製水に溶解し、この溶液に、10w/v%の塩化ベンザルコニウム液0.02mLを加え、更に精製水を添加し、全量を100mLとした。この点眼剤の室温でのpHは、7.0であった。ここで、アルギン酸としては、キミカアシッド(株式会社キミカ製;M/G比 約1.2)を用いた。このものは、8質量%の水分を含有しているものである。
ニプラジロールとアルギン酸を含有する点眼剤:
ニプラジロール0.25g、アルギン酸0.1g、リン酸二水素カリウム(無水物)0.08gおよびグリセリン2.0gを精製水に溶解し、この溶液に、10w/v%の塩化ベンザルコニウム液0.02mLを加え、更に精製水を添加し、全量を100mLとした。この点眼剤の室温でのpHは、7.0であった。ここで、アルギン酸としては、キミカアシッド(株式会社キミカ製;M/G比 約1.2)を用いた。このものは、8質量%の水分を含有しているものである。
比 較 例 1
ニトロプルシッドナトリウムのみを含有する点眼剤:
リン酸水素ニナトリウム(12水和物)0.399g、リン酸二水素カリウム(無水物)0.08gおよび塩化ナトリウム0.74gを精製水に溶解し、この溶液にニトロプルシッドナトリウム0.1gおよび0.1N塩酸5mLを加え溶解し、更に精製水を添加し、全量を100mLとした。この点眼液の室温でのpHは6.5であった。
ニトロプルシッドナトリウムのみを含有する点眼剤:
リン酸水素ニナトリウム(12水和物)0.399g、リン酸二水素カリウム(無水物)0.08gおよび塩化ナトリウム0.74gを精製水に溶解し、この溶液にニトロプルシッドナトリウム0.1gおよび0.1N塩酸5mLを加え溶解し、更に精製水を添加し、全量を100mLとした。この点眼液の室温でのpHは6.5であった。
比 較 例 2
ニプラジロールのみを含有する点眼剤:
ニプラジロール0.25gを精製水に加え、希塩酸を0.28mL加えて溶解し、この溶液にリン酸水素ニナトリウム(12水和物)0.399g、リン酸二水素カリウム(無水物)0.08g、塩化ナトリウム0.74gおよび10w/v%の塩化ベンザルコニウム液0.02mLを加えて溶解し、更に精製水を添加し、全量を100mLとした。この点眼液の室温でのpHは7.0であった。
ニプラジロールのみを含有する点眼剤:
ニプラジロール0.25gを精製水に加え、希塩酸を0.28mL加えて溶解し、この溶液にリン酸水素ニナトリウム(12水和物)0.399g、リン酸二水素カリウム(無水物)0.08g、塩化ナトリウム0.74gおよび10w/v%の塩化ベンザルコニウム液0.02mLを加えて溶解し、更に精製水を添加し、全量を100mLとした。この点眼液の室温でのpHは7.0であった。
比 較 例 3
市販点眼剤(レスキュラ):
市販の点眼薬であるアステラス製薬製レスキュラ(登録商標)点眼液(イソプロピルウノプロストン点眼液)をそのまま用いた。
市販点眼剤(レスキュラ):
市販の点眼薬であるアステラス製薬製レスキュラ(登録商標)点眼液(イソプロピルウノプロストン点眼液)をそのまま用いた。
比 較 例 4
市販点眼剤(レスキュラ)にアルギン酸ナトリウムを加えた点眼剤:
アルギン酸ナトリウム(実施例1と同じ)0.01gにレスキュラ(登録商標)点眼液を加え溶解し、更にレスキュラ点眼液を添加し、全量を10mLとした。
市販点眼剤(レスキュラ)にアルギン酸ナトリウムを加えた点眼剤:
アルギン酸ナトリウム(実施例1と同じ)0.01gにレスキュラ(登録商標)点眼液を加え溶解し、更にレスキュラ点眼液を添加し、全量を10mLとした。
比 較 例 5
市販点眼剤(チモプトール):
市販の点眼薬である、萬有製薬株式会社製チモプトール(登録商標)(マレイン酸チモロール点眼液)をそのまま用いた。
市販点眼剤(チモプトール):
市販の点眼薬である、萬有製薬株式会社製チモプトール(登録商標)(マレイン酸チモロール点眼液)をそのまま用いた。
比 較 例 6
市販点眼剤(チモプトール)にアルギン酸ナトリウムを加えた点眼剤:
アルギン酸ナトリウム(実施例1と同じ)0.01gにチモプトール(登録商標)を加え溶解し、更にチモプトールを添加し、全量を10mLとした。
市販点眼剤(チモプトール)にアルギン酸ナトリウムを加えた点眼剤:
アルギン酸ナトリウム(実施例1と同じ)0.01gにチモプトール(登録商標)を加え溶解し、更にチモプトールを添加し、全量を10mLとした。
試 験 例 1
雄性白色家兎を兎用固定器に固定し、左眼に試料50μL点眼し、右眼は無処置とした。その後、参天製薬社製ベノキシール(登録商標)0.4%液(塩酸オキシプロカイン点眼剤)を点眼して表面麻酔し、圧平式眼圧計を用いて、点眼前と点眼後60分、120分および180分後の左右の眼圧を測定した。
雄性白色家兎を兎用固定器に固定し、左眼に試料50μL点眼し、右眼は無処置とした。その後、参天製薬社製ベノキシール(登録商標)0.4%液(塩酸オキシプロカイン点眼剤)を点眼して表面麻酔し、圧平式眼圧計を用いて、点眼前と点眼後60分、120分および180分後の左右の眼圧を測定した。
左眼の眼圧(mmHg)から右眼の眼圧(mmHg)を引いた値を眼圧変化量(mmHg)とした。同様に1試料につき5例行い平均値を求めた。その結果を以下に示す。
ニトロプルシッドナトリウムおよびアルギン酸ナトリウムを含む実施例1の点眼剤と、ニトロプルシッドナトリウムを含むがアルギン酸ナトリウムを含まない比較例1の点眼剤とを比較した結果、60分ないし180分の時点において、その眼圧低下の程度に有意な差が認められ、アルギン酸ナトリウムがニトロプルシッドナトリウムの眼圧低下効果を増強していることが判明した(図1)。
また、ニプラジロールおよびアルギン酸を含む実施例2の点眼剤と、ニプラジロールを含むがアルギン酸を含まない比較例2の点眼剤とを比較した結果、60分ないし180分の時点において、その眼圧低下の程度に有意な差が認められた。これより、アルギン酸がニプラジロールの眼圧低下効果を増強することが判明した(図2)。
しかしながら、レスキュラをそのまま使用した比較例3およびレスキュラにアルギン酸ナトリウムを加えた比較例4を比較した結果では、両者の眼圧低下の程度に有意な差は認められなかった(図3)。さらに、チモプトールをそのまま使用した比較例5およびチモプトールにアルギン酸ナトリウムを加えた比較例6を比較した結果でも、両者の眼圧低下の程度に有意な差は認められなかった(図4)。これらの試験結果より、アルギン酸(塩)が、一酸化窒素供与性化合物に特異的に作用して、その眼圧低下効果を増強させることが分かった。
本発明の点眼剤は一酸化窒素供与性化合物を単独で使用した場合に比べ、眼圧低下効果が増強されるので、緑内障、高眼圧症等の治療に多剤を併用する必要がないものである。従って、上記疾患治療での、多剤を併用することによる副作用や、患者費用負担の問題を解決することができるものである。
Claims (11)
- 一酸化窒素供与性化合物およびアルギン酸若しくはその塩を含有することを特徴とする点眼剤。
- アルギン酸若しくはその塩を眼圧低下効果増強剤として含有するものである請求項1記載の点眼剤。
- 一酸化窒素供与性化合物が、ニプラジロールまたはニトロプルシッドナトリウムである請求項1または請求項2記載の点眼剤。
- アルギン酸の塩がアルギン酸ナトリウムである請求項1ないし請求項3の何れかの請求項記載の点眼剤。
- 点眼剤全体に対し、一酸化窒素供与性化合物の含有量が、0.01〜5質量%であり、アルギン酸若しくはその塩の含有量が、0.01〜2質量%である請求項1ないし請求項4の何れかの請求項記載の点眼剤。
- pHが4.5〜8.5である請求項1ないし請求項5の何れかの請求項記載の点眼剤。
- 緑内障または高眼圧症の治療用のものである請求項1ないし請求項6の何れかの請求項記載の点眼剤。
- 一酸化窒素供与性化合物を有効成分とする点眼剤に、アルギン酸若しくはその塩を添加することを特徴とする一酸化窒素供与性化合物の効力増強方法。
- 一酸化窒素供与性化合物が、ニプラジロールまたはニトロプルシッドナトリウムである請求項8記載の請求項記載の一酸化窒素供与性化合物の効力増強方法。
- 点眼剤全体に対し、アルギン酸若しくはその塩の添加量が、0.01〜2質量%である請求項8または請求項9記載の一酸化窒素供与性化合物の効力増強方法。
- アルギン酸若しくはその塩を有効成分とする一酸化窒素供与性化合物の効力増強剤。
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JP2005081420 | 2005-03-22 | ||
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010132572A (ja) * | 2008-12-02 | 2010-06-17 | Teika Seiyaku Kk | 眼科用剤 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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JP2002511430A (ja) * | 1998-04-09 | 2002-04-16 | ラボラトワール ショーバン ソシエテ アノニム | βブロッカーを含有する眼用医薬組成物 |
WO2002085372A1 (fr) * | 2001-04-19 | 2002-10-31 | Teika Pharmaceutical Co., Ltd. | Medicaments et trousses medicales |
JP2002332249A (ja) * | 2001-03-08 | 2002-11-22 | Rohto Pharmaceut Co Ltd | アルギン酸含有組成物 |
-
2006
- 2006-03-20 JP JP2006076083A patent/JP2006298907A/ja active Pending
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