CN1836667B - 滴眼剂 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种用于治疗青光眼、高眼压症等的滴眼剂，该滴眼剂含有一氧化氮供给性化合物以及海藻酸或海藻酸的盐。本发明还提供一氧化氮供给性化合物的效力增强方法以及一氧化氮供给性化合物的效力增强剂，在所述一氧化氮供给性化合物的效力增强方法中，在以一氧化氮供给性化合物为有效成分的滴眼剂中添加海藻酸或海藻酸的盐；所述一氧化氮供给性化合物的效力增强剂的有效成分为海藻酸或海藻酸的盐。

Description

滴眼剂 

技术领域

本发明涉及滴眼剂，更详细地，本发明涉及含有一氧化氮供给性化合物以及海此外，本发明提供一氧化氮供给性化合物的效力增强方法，其特征在于，在以一氧化氮供给性化合物为有效成分的滴眼剂中，添加海藻酸或海藻酸的盐。 

眼是由于眼内压上升至眼部难以忍受的程度而使视机能受到障碍的难治性疾病，作为其治疗方法，主要依靠药物，有时也依靠手术。 

此外，高眼压症是有超过正常值的高眼压但并不伴随有视野异常的病态，长期持续高眼压会导致发展为青光眼的可能性高，作为其治疗方法，一般推荐进行药物治疗。 

作为这些疾病的药物治疗，可以采取如下方法：使用毛果芸香碱、肾上腺素、β阻断药、某种前列腺素等滴眼药的方法；用乙酰唑胺等碳酸脱水酶阻断剂或高渗透压剂全身给药的方法。 

但是，由病例可知，只利用这些治疗药物的1种，效果并不充分，有时不能充分地降低眼压。因此，实际治疗中，一般并用多种药物，例如，同时进行滴眼给药和全身给药；或并用多种滴眼剂。具体地，大多组合使用β阻断药和前列腺素拟似药以及碳酸脱水酶阻断药(非专利文献1)。 

对于并用多种药物，更具体地来说，已知例如有倍他洛尔和异丙基乌诺前列酮的并用(非专利文献2)，或一氧化氮供给性化合物和前列腺素化合物的并用(专利文献1)等。 

但是，并用多种药物虽然使效果增强，但却会导致顺应性降低、患者的医疗费用增加、副作用增加、药剂医疗费显著增加等很多问题，因而需要有单独使用就可以具有更优异的降低眼压效果的药剂。 

[非专利文献1]眼科诊疗实践，4，vol.5，2-6(2001)

[非专利文献2]青光眼，148，vol.9(1999) 

[专利文献1]WO02/85372号公报 

发明内容

本发明是鉴于上述问题而提出的，其目的在于提供下述滴眼剂，所述滴眼剂具有更优异的降低眼压的作用，可以用于青光眼、高眼压症等的治疗。 

本发明人为了解决上述问题进行了精心研究，结果发现，通过在含有一氧化氮供给性化合物的滴眼剂中并用海藻酸或海藻酸的盐，可以显著增强一氧化氮供给性化合物降低眼压的效果，从而完成了本发明。 

即，本发明的滴眼剂，其特征在于，其含有一氧化氮供给性化合物，还含有海藻酸或海藻酸的盐作为降低眼压效果增强剂。 

此外，本发明提供一氧化氮供给性化合物的效力增强方法，其特征在于，在以一氧化氮供给性化合物为有效成分的滴眼剂中，添加海藻酸或海藻酸的盐。 

进一步，本发明提供一氧化氮供给性化合物的效力增强剂，其以海藻酸或海藻酸的盐为有效成分。 

与单独使用一氧化氮供给性化合物的滴眼剂相比，本发明的滴眼剂增强了降低眼压的效果，不用与其他药物并用就可以治疗青光眼、高眼压症等。 

此外，通过在以一氧化氮供给性化合物为有效成分的滴眼剂中利用本发明的一氧化氮供给性化合物的效力增强剂，可以增强其效力。 

附图说明

图1图示说明了实施例1的滴眼剂和比较例1的滴眼剂对降低眼压的差别。其中，ΔIOP表示眼压变化量。 

图2图示说明了实施例2的滴眼剂和比较例2的滴眼剂对降低眼压的差别。其中，ΔIOP表示眼压变化量。 

图3图示说明了比较例3的滴眼剂和比较例4的滴眼剂对降低眼压 的差别。其中，ΔIOP表示眼压变化量。 

图4图示说明了比较例5的滴眼剂和比较例6的滴眼剂对降低眼压的差别。其中，ΔIOP表示眼压变化量。 

具体实施方式

本发明的滴眼剂中使用的一氧化氮供给性化合物，指的是在生物体内游离出一氧化氮的化合物。作为该一氧化氮供给性化合物并不特别限定，作为其具体例子，可以举出：尼普地洛、硝普钠、硝酸甘油、硝酸异山梨酯、N-亚硝基乙酰基青霉胺、3-吗啉代-斯德酮亚胺盐酸盐(3-モルホリノ一シドノニミン盐酸盐)、S-亚硝基-N-乙酰基-DL-青霉胺(SNAP)、S-亚硝基谷胱甘肽、4-苯基-3-氧化呋咱二唑腈(4-フエニル-3-フロキサンカルボニトリル)、尼可地尔、精氨酸、亚硝酸钠等。 

其中，考虑到其作用的强度和安全性，优选为尼普地洛、硝普钠等。 

此外，本发明的滴眼剂中使用的海藻酸是从褐藻类，特别是从真昆布(マコンブ，Laminaria japonica Areschoug)等提取、精制的细胞壁粘多糖。该海藻酸具有β-1，4键的D-甘露糖醛酸和α-1，4键的L-古罗糖醛酸排列的链状结构，根据原料的种类，两构成糖的比率不同。该海藻酸的盐，特别是其钾盐或钠盐是水溶性的，溶于水即成为糊状的液体，利用其粘性，被作为食品添加剂、乳化稳定剂等出售。 

作为本发明使用的海藻酸，可以是从上述褐藻类提取、精制的海藻酸，作为其盐，可以是市售的任意一种。此外，作为海藻酸的盐，优选为海藻酸的钾盐、钠盐等碱金属盐，特别优选为海藻酸钠。在任意情况下，其M/G比(D-甘露糖醛酸和L-古罗糖醛酸的比)优选大于等于1.0。 

本发明的滴眼剂例如可将上述一氧化氮供给性化合物以及海藻酸或海藻酸的盐按照常规方法添加至适当的溶剂中进行制剂化以此进行制造。 

对于本发明的滴眼剂中的一氧化氮供给性化合物的含量并不特别限定，对于特定的全部滴眼剂，该含量为0.01质量％～5质量％，优选为0.05质量％～2质量％，特别优选为0.1质量％～1质量％。小于0.01质量％时，降低眼压的效果小；大于5质量％时，有时在溶解性、副作用方面存在问题。 

此外，对于海藻酸或海藻酸的盐的含量并不特别限定，只要是可以达到增强上述一氧化氮供给性化合物降低眼压的程度即可，具体来说，相对于全部滴眼剂，该含量优选为0.01质量％～2质量％，特别优选为0.05质量％～1质量％。小于0.01质量％时，不能充分地增强一氧化氮供给性化合物降低眼压的效果；大于2质量％时，滴眼剂可能成为浆状，难以使用。 

本发明的滴眼剂中，除了作为上述必须成分的一氧化氮供给性化合物、海藻酸或海藻酸的盐以外，在滴眼剂中可以配合以往公知的任意成分，例如，缓冲剂、粘稠剂、稳定剂、等渗剂、防腐剂等。 

其中，作为缓冲剂，可以举出柠檬酸盐、磷酸盐、乙酸盐、氨基酸等公知的缓冲剂。 

此外，作为粘稠剂，可以举出聚乙烯醇、羟丙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡啶酮、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙二醇、软骨素、以及上述物质的盐等。 

进一步，作为稳定剂，可以举出亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠等抗氧化剂；依地酸钠、环糊精、柠檬酸、柠檬酸等螯合剂等。 

进一步，作为等渗剂，可以举出氯化钠、氯化钾等盐类；甘油、丙二醇等多元醇；葡萄糖、蔗糖等糖类；木糖醇、山梨糖醇等糖醇；聚乙二醇等聚醚；牛磺酸等氨基磺酸等。 

此外，进一步，作为防腐剂，可以举出苯扎氯铵、氯化苯甲乙氧铵、氯丁醇、对羟基苯甲酸酯、乙基汞邻巯基苯甲酸钠、山梨酸、山梨酸盐、葡糖酸洗必太等。 

对于本发明的滴眼剂，其室温下的pH值优选为4.5～8.5，进一步优选为5.5～8，特别优选为6～8。pH值的测定在室温下使用pH计(例如，Fisher Scientific社制accumet model 25pH/ion meter等)来进行。 

另一方面，本发明还包括一氧化氮供给性化合物的效力增强方法以及一氧化氮供给性化合物的效力增强剂；所述一氧化氮供给性化合物的效力增强方法的特征在于，在以一氧化氮供给性化合物为有效成分的滴眼剂中，添加海藻酸或海藻酸的盐；所述一氧化氮供给性化合物的效力增强剂用于增强一氧化氮供给性化合物的效力，使用的海藻酸或海藻酸的盐作为有效成分。

即，如本申请的发明所述，即使在最初时未制成添加一氧化氮供给性化合物和海藻酸或海藻酸的盐的滴眼剂，而是将以一氧化氮供给性化合物为有效成分的滴眼剂(下文称为现有滴眼剂)和通常的以海藻酸或海藻酸的盐为有效成分的效力增强剂组合使用，也可以得到同样的效果。 

作为组合现有滴眼剂、效力增强剂的方法，可以举出如下方法：在现有滴眼剂中添加效力增强剂，均一地混合后来进行滴眼的方法；分别进行滴眼而使其混合的方法等。 

而且，对于现有滴眼剂和效力增强剂的使用比率，只要作为各自有效成分的一氧化氮供给性化合物和海藻酸或海藻酸的盐在上述的含量范围内即可。 

[实施例] 

接着举出实施例来对本发明进行进一步说明，但是本发明不限于这些实施例，在不脱离本发明的范围内，对这些实施例可以进行各种变更。 

实施例1 

含有硝普钠和海藻酸钠的滴眼剂 

将0.399g的磷酸氢二钠(12水合物)、0.08g的磷酸二氢钾(无水物)和0.74g氯化钠溶解于精制水中，在该溶液中添加溶解5ml的0.1N盐酸、0.1g的硝普钠(2水合物)和0。1g的海藻酸钠，进一步添加精制水，使总量为100ml。该滴眼剂在室温下的pH值为6.5。其中，使用KIMICA ALGIN(株式会社喜美克(キミカ)制；M/G比约为1.2)作为海藻酸钠。该滴眼剂含有8质量％的水分。 

实施例2 

含有尼普地洛和海藻酸的滴眼剂 

将0.25g的尼普地洛、0.1g的海藻酸、0.08g的磷酸二氢钾(无水物)和2.0g的甘油溶解于精制水中，在该溶液中加入0.02ml的10w/v％的苯 扎氯铵溶液，进一步添加精制水，使总量为100ml。该滴眼剂在室温下的pH值为7.0。其中，使用KIMICA ACID(株式会社喜美克制；M/G比约为1.2)作为海藻酸。该滴眼剂含有8质量％的水分。 

比较例1 

仅含有硝普钠的滴眼剂 

将0.399g的磷酸氢二钠(12水合物)、0.08g的磷酸二氢钾(无水物)和0.74g的氯化钠溶解于精制水中，在该溶液中添加溶解0.1g的硝普钠和5ml的0.1N盐酸，进一步添加精制水，使总量为100ml。该滴眼液在室温下的pH值为6.5。 

比较例2 

仅含有尼普地洛的滴眼剂 

在精制水中，加入0.25g的尼普地洛，再加入0.28ml的稀盐酸进行溶解，在该溶液中加入0.399g的磷酸氢二钠(12水合物)、0.08g的磷酸二氢钾(无水物)、0.74g的氯化钠和0.02ml的10w/v％的苯扎氯铵溶液，进一步添加精制水，使总量为100ml。该滴眼剂在室温下的pH值为7.0。 

比较例3 

市售滴眼剂(レスキユラ) 

直接使用市售滴眼剂--アステラス制药公司的レスキユラ(注册商标)滴眼液(异丙基乌诺前列酮滴眼液)。 

比较例4 

在市售滴眼剂(レスキユラ)中加有海藻酸钠的滴眼剂 

添加レスキユラ(注册商标)滴眼液来溶解0.01g的海藻酸钠(与实施例1相同)，进一步添加レスキユラ滴眼液，使总量为10ml。 

比较例5 

市售滴眼剂(チモプト一ル) 

直接使用市售滴眼剂--万有制药株式会社制的チモプト一ル(注册商标)(马来酸噻吗洛尔滴眼液)。 

比较例6 

在市售滴眼剂(チモプト一ル)中加有海藻酸钠的滴眼剂 

添加チモプト—ル(注册商标)滴眼液来溶解0.01g的海藻酸钠(与实施例1相同)，进一步添加レスキユラ滴眼液，使总量为10ml。 

试验例1 

将雄性白色家兔固定于兔用固定器上，在左眼滴样品50μl，对右眼不进行处理。然后，用参天制药社制的ベノキシ—ル(注册商标)0.4％液(盐酸氧普鲁卡因滴眼剂)滴眼来进行表面麻醉，使用压平式眼压计，在滴眼前和滴眼后60分钟、120分钟以及180分钟左右测定眼压。 

将左眼的眼压(mmHg)减去右眼的眼压(mmHg)得到的值作为眼压变化量(mmHg)。对于1个样品，进行5例平行试验，求平均值。其结果如下所示。 

[表1] 

对含有硝普钠和海藻酸钠的实施例1的滴眼剂和含有硝普钠而不含海藻酸钠的比较例1的滴眼剂进行比较，由比较结果可知，在60分钟～180分钟的时间内，两者在降低眼压的程度上存在显著差别，所以判定海藻酸钠增强了硝普钠降低眼压的效果(图1)。 

此外，对含有尼普地洛和海藻酸的实施例2的滴眼剂和含有尼普地洛而不含海藻酸的比较例2的滴眼剂进行比较，由比较结果可知，在60分钟～180分钟的时间内，两者在降低眼压的程度上存在显著差别，所以判定海藻酸增强了尼普地洛降低眼压的效果(图2)。 

但是，对直接使用レスキユラ的比较例3和在レスキユラ中加有海藻酸钠的比较例4进行比较，由比较结果可知，两者在降低眼压的程度 上不存在显著差别(图3)。进一步，对直接使用チモプト—ル的比较例5和在チモプト—ル中加有海藻酸钠的比较例6进行比较，由比较结果可知，两者在降低眼压的程度上不存在显著差别(图4)。由这些试验结果可知，海藻酸(盐)对一氧化氮供给性化合物有特异性的作用，增强了其降低眼压的效果。 

产业上的可利用性 

与单独使用一氧化氮供给性化合物相比，本发明的滴眼剂增强了降低眼压的效果，因而将其用于青光眼、高眼压症等的治疗时不必并用多种药物。因此，通过利用本发明的滴眼剂，可以解决上述疾病治疗时由于并用多种药物导致的副作用或患者费用负担的问题。

Claims (7)

1.一种滴眼剂，其特征在于，其含有一氧化氮供给性化合物，还含有海藻酸或海藻酸的盐作为降低眼压效果增强剂，相对于全部滴眼剂，一氧化氮供给性化合物的含量为0.01质量％～5质量％，海藻酸或海藻酸的盐的含量为0.01质量％～2质量％。

2.如权利要求1所述的滴眼剂，其中，所述一氧化氮供给性化合物是尼普地洛或硝普钠。

3.如权利要求1或2所述的滴眼剂，其中，所述海藻酸的盐是海藻酸钠。

4.如权利要求1或2所述的滴眼剂，其中，海藻酸或海藻酸的盐的含量为0.05质量％～1质量％。

5.如权利要求1或2所述的滴眼剂，其pH值为4.5～8.5。

6.如权利要求1或2所述的滴眼剂，其用于青光眼或高眼压症的治疗。

7.一种一氧化氮供给性化合物的效力增强剂，其以海藻酸或海藻酸的盐为有效成分。

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