TWI814709B - 保存效果或光穩定性經改善之眼科藥用組成物 - Google Patents
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Abstract
本發明所解決的問題為提供具有卡替洛爾的增強防腐有效性及/或改善的光穩定性的眼科藥用組成物。該問題可藉由組合卡替洛爾或其醫藥可接受鹽與依地酸或其醫藥可接受鹽而予以解決。
Description
本發明關於包含為β阻斷劑之卡替洛爾(carteolol)之眼科藥用組成物、製備該眼科藥用組成物的方法及其醫藥用途。本發明亦關於用於卡替洛爾之增強防腐有效性、改善光穩定性、及/或降低分解性。
卡替洛爾已知為具有化學名稱為5-[3-[(1,1-二甲基乙基)胺基]-2-羥基丙氧基]-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮之β阻斷劑，且已知治療有效於青光眼及高眼壓的眼科用途。滴眼劑通常需要含有防腐藥劑或防腐劑以避免使用時併入微生物之污染。該等防腐藥劑或防腐劑通常包括苯札氯銨(苯札氯銨)、苄索氯銨(benzethonium chloride)、氯己定葡萄糖酸鹽(chlorhexidine gluconate)、對羥基苯甲酸酯類(parabens)、氯丁醇(chlorobutanol)、及山梨酸鹽(sorbate)。然而，該等防腐藥劑及防腐劑可負面影響人類組織如角膜。
替代使用防腐藥劑或防腐劑，已知藉由添 加硼酸或其鹽，對滴眼劑賦予防腐有效性的方法等，然而，可能引起如眼緣炎之超敏症狀為副作用(參照PTL 1)。
無防腐藥劑或防腐劑的滴眼劑包括單一劑量包裝及單次用拋棄式滴眼劑，即單位劑量滴眼劑，其中單一劑量係經個別包裝。例如，PTL 2揭示其中單一劑量經個別包裝之包括鹽酸鹽卡替洛爾的無抑菌劑的滴眼劑。然而，該單一劑量滴眼劑，對於每次投藥需要拋棄式個別容器，且就保存設備的成本及穩當性等而言，可能不適合於長期連續投藥。
需要長期連續投藥的眼疾的治療，如青光眼及高眼壓，需要具有高防腐有效性的安定滴眼劑。
某些β阻斷劑在光照射下分解，而卡替洛爾為該等β阻斷劑之一者。因此，通常在保存及使用中需要保護包含卡替洛爾的滴眼劑免於光照。
[PTL 1]WO2011/013794小冊
[PTL 2]CN101461780A
藉由本發明所解決的問題之一為提供具有卡替洛爾之增強的防腐有效性及/或改善的穩定性的眼科用藥用組成物。另一問題為提供用於卡替洛爾之增強防腐有效性、改善光穩定性、及/或降低分解性的方法。
本發明者們經由強力的研究已發現該等問題可藉由組合卡替洛爾或其醫藥可接受鹽與依地酸(edetic acid)或其醫藥可接受鹽而解決，且達成本發明。
本發明之一態樣係提供一種眼科藥用組成物，其包含卡替洛爾或其醫藥可接受鹽以及依地酸或其醫藥可接受鹽。
本發明之另一具體例亦提供用依地酸或其醫藥可接受鹽之增強卡替洛爾或其醫藥可接受鹽的防腐有效性的方法，包含組合卡替洛爾或其醫藥可接受鹽以及依地酸或其醫藥可接受鹽。
本發明之又一具體例亦提供用依地酸或其醫藥可接受鹽及/或維持劑(sustaining agent)之改善卡替洛爾或其醫藥可接受鹽的光穩定性或降低分解性的方法，包含組合卡替洛爾或其醫藥可接受鹽與依地酸或其醫藥可接受鹽及/或維持劑。
本發明之又一具體例亦提供用於製備包含卡替洛爾或其醫藥可接受鹽以及依地酸或其醫藥可接受鹽之眼科藥用組成物的方法，包含混合卡替洛爾或其醫藥可接受鹽以及依地酸或其醫藥可接受鹽。
本發明之藥用組成物可具有防腐有效性或防治微生物生長而無防腐藥劑或防腐劑。本發明之藥用組成物亦可改善光穩定性。本發明之藥用組成物可具有增強的防腐有效性及/或改善的光穩定性，且其亦有用於治療如青光眼或高眼壓之需要長時期連續投藥的疾病。
本發明中，對卡替洛爾或其醫藥可接受鹽添加依地酸或其醫藥可接受鹽，其可本質地而微弱地防治微生物生長，可增強卡替洛爾或其醫藥可接受鹽的防腐有效性或抗菌功效以及允許提供無防腐藥劑或防腐劑的滴眼劑，結果為具有低的光穩定性的卡替洛爾之光穩定性經改善。此外，添加張力劑，例如丙二醇，及/或維持劑，例如海藻酸，可增強卡替洛爾或其醫藥可接受鹽之防腐有效性或抗菌功效或改善的光穩定性。
本發明可包括下文所述具體例。
項1. 一種眼科藥用組成物，包含卡替洛爾或其醫藥可接受鹽及依地酸或其醫藥可接受鹽。
項2. 一種用於改善卡替洛爾或其醫藥可接受鹽的防腐有效性及/或光穩定性的眼科藥用組成物，其包含依地酸或其醫藥可接受鹽。
項3. 如項1或2的組成物，進一步包含張力劑。張力劑的實例包括丙二醇、甘油、聚乙二醇、海藻糖、麥芽糖、蔗糖、葡萄糖、山梨醇、甘露醇、氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、氯化鎂、及其組合。
項4. 如項1至3中任一項的組成物，進一步包含維持劑。維持劑的實例包括羥基乙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、羥基丙基纖維素、聚乙烯醇、羧乙烯聚合物、聚乙烯吡咯啶酮、羧甲基纖維素、聚丙烯酸、聚丙烯酸鈉、海藻酸、海藻酸鈉、及其組合。
項5. 如項1至4中任一項的組成物，進一步包含緩衝劑及pH調節劑。
項6. 如項1至5中任一項的組成物，進一步包含前列腺素F2α衍生物。前列腺素F2α衍生物的實例包括拉坦前列腺素(latanoprost)、比馬前列腺素(bimatoprost)、曲伏前列腺素(travoprost)、及他氟前列腺素(tafluprost)。
項7. 如項1至6中任一項的組成物，進一步包含碳酸酐酶抑制劑。碳酸酐酶抑制劑的實例包括多佐胺(dorzolamide)、布林佐胺(brinzolamide)、乙醯佐胺(acetazolamide)、及其醫藥可接受鹽。
項8. 如項1至7中任一項的組成物，進一步包含具有眼壓降低功效的另一藥劑如腎上腺素α2促效劑及ROCK(Rho激酶)抑制劑。腎上腺素α2促效劑的實例包括酒石酸溴莫尼定(brimonidine tartrate)、鹽酸地匹福林(dipivefrin hydrochloride)、及克氯尼定(clonidine)。ROCK抑制劑的實例包括鹽酸利帕蘇迪水合物(ripasudil hydrochloride hydrate)及甲磺酸奈他蘇迪(netarsudil mesylate)。
項9. 如項1至8中任一項的組成物，其中卡替洛爾或其醫藥可接受鹽對於該組成物的總量之含量範圍為0.1至5 w/v%。
項10.如項1至9中任一項的組成物，其中依地酸或其醫藥可接受鹽對於該組成物的總量之含量範圍為0.01至0.2w/v%。
項11.如項1至10中任一項的組成物，其中依地酸或其醫藥可接受鹽對於包含在組成物的卡替洛爾或其醫藥可接受鹽的含量之比例範圍為0.002至2.0 w/w。
項12.如項1至11中任一項的組成物，其中pH範圍為5.0至8.0。
項13.如項1至12中任一項的組成物，其係滴眼劑型態。
項14.如項1至13中任一項的組成物，其係水性滴眼劑型態或懸浮滴眼劑型態。
項15.如項1至14中任一項的組成物，其係使用作為多劑量型滴眼劑。
項16.如項1至15中任一項的組成物，其係用於治療青光眼或高眼壓。
項17.如項1至16中任一項的組成物，其係與前列腺素調配物組合使用。該前列腺素調配物意指包含前列腺素F2α衍生物的調配物。
項18.一種用依地酸或其醫藥可接受鹽增強卡替洛爾或其醫藥可接受鹽的防腐有效性的方法，包含組合卡替洛爾或其醫藥可接受鹽與依地酸或其醫藥可接受鹽。
項19.一種依地酸或其醫藥可接受鹽的用途，其係用於
增強卡替洛爾或其醫藥可接受鹽的防腐有效性。
項20.一種用丙二醇增強卡替洛爾或其醫藥可接受鹽的防腐有效性的方法，包含組合卡替洛爾或其醫藥可接受鹽與丙二醇。
項21.一種丙二醇的用途，其係用於增強卡替洛爾或其醫藥可接受鹽的防腐有效性。
項22.一種依地酸或其醫藥可接受鹽及丙二醇的組合的用途，其係用於增強卡替洛爾或其醫藥可接受鹽的防腐有效性。
項23.一種用依地酸或其醫藥可接受鹽改善卡替洛爾或其醫藥可接受鹽的光穩定性的方法，包含組合卡替洛爾或其醫藥可接受鹽與依地酸或其醫藥可接受鹽。
項24.一種依地酸或其醫藥可接受鹽的用途，其係用於改善卡替洛爾或其醫藥可接受鹽的光穩定性。
項25.一種用海藻酸或其醫藥可接受鹽改善卡替洛爾或其醫藥可接受鹽的光穩定性的方法，包含組合卡替洛爾或其醫藥可接受鹽與海藻酸或其醫藥可接受鹽。
項26.一種海藻酸或其醫藥可接受鹽的用途，其係用於改善卡替洛爾或其醫藥可接受鹽的光穩定性。
項27.一種依地酸或其醫藥可接受鹽及海藻酸或其醫藥可接受鹽的組合的用途，其係用於改善卡替洛爾或其醫藥可接受鹽的光穩定性。
項28.一種用於製備眼科藥用組成物的方法，包含混合卡替洛爾或其醫藥可接受鹽與依地酸或其醫藥可接受鹽，可視需要同時具有pH調節劑、或丙二醇、海藻酸或其組合的步驟，其中該pH調節劑係經混合以使所得組成物的pH範圍為5.0至8.0，以及丙二醇、海藻酸、或其組合係經混合以使所得組成物的滲透壓比範圍為0.8至1.2。
本發明包括下述說明的具體例以及其任何組合。本文所使用成分的起始物質可為如水合物之溶劑合物形式或無水物，只要為醫藥可接受的即可。
本發明之藥用組成物包含卡替洛爾或其醫藥可接受鹽及依地酸或其醫藥可接受鹽。
本發明之藥用組成物可無須防腐藥劑或防腐劑而展現防腐有效性。該防腐藥劑或防腐劑包括，但不限於，苯札氯銨(苯札氯銨)、氯化苯索寧(benzethonium chloride)、氯己定葡萄糖酸鹽(chlorhexidine gluconate)、對羥基苯甲酸酯類(parabens)、氯丁醇(chlorobutanol)、及山梨酸酯(sorbate)。本發明藥用組成物的一具體例可不包含防腐藥劑或防腐劑。本發明藥用組成物的另一具體例可不包含硼酸或其鹽。本發明藥用組成物的再一具體例可包含硼酸或其鹽。
一具體例中，本發明之藥用組成物可包含卡替洛爾或其醫藥可接受鹽對於該組成物的總量為含量範圍0.1至5 w/v%。卡替洛爾或其醫藥可接受鹽對於該組成物總量的較佳含量(濃度)包括範圍0.5及2.5 w/v%。更佳的範圍為1至2 w/v%。
卡替洛爾的醫藥可接受鹽包括卡替洛爾與無機酸的鹽。較佳者為鹽酸鹽卡替洛爾。
本發明的藥用組成物可進一步包含依地酸或其醫藥可接受鹽對於該組成物的總量為含量範圍0.01至0.2 w/v%。依地酸或其醫藥可接受鹽對於該組成物總量的較佳含量(濃度)包括範圍0.01及0.15 w/v%。更佳的範圍為0.02至0.1 w/v%，再佳的範圍為0.03至0.07 w/v%。
包含於該組成物的依地酸或其醫藥可接受鹽的含量對於包含於該組成物的卡替洛爾或其醫藥可接受鹽的含量可為比例範圍0.002至2.0 w/w。較佳比例範圍為0.004至0.3 w/w，更佳為0.008至0.2 w/w，再佳為0.015至0.07 w/w，特佳為0.025至0.06 w/w。
依地酸的醫藥可接受鹽包括依地酸(乙二胺四乙酸：EDTA)與無機酸的鹽。較佳者為依地酸二鈉鹽水合物。
依地酸或其醫藥可接受鹽可增強卡替洛爾或其醫藥可接受鹽本身具有的防腐有效性，改善光穩定性，及/或降低卡替洛爾的分解性。
本發明之藥用組成物可視需要進一步包含添加劑成分如張力劑、維持劑、緩衝劑、pH調節劑、助溶劑及溶劑。
該張力劑包括，但不限於，丙二醇、甘油、聚乙二醇、海藻糖、麥芽糖、蔗糖、葡萄糖、山梨醇、甘露醇、氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、氯化鎂、及其組合。較佳者為丙二醇或氯化鈉。
包含於組成物的張力劑的含量(濃度)包括，但不限於，例如組成物之滲透壓比範圍為0.8及1.2的含量，較佳範圍為0.9及1.0。該含量具體範圍為0.5至2.0 w/v%，較佳為1.0至1.6 w/v%。
包含於該組成物的張力劑含量對於包含於該組成物的卡替洛爾或其醫藥可接受鹽的含量可為範圍0.08至20 w/w，較佳為0.16至4 w/w，更佳為0.2至2 w/w。
包含於該組成物的張力劑含量對於依地酸或其醫藥可接受鹽的含量可為範圍3至200 w/w，較佳為4至100 w/w，更佳為6至70 w/w。
該維持劑包括，但不限於，羥基乙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、羥基丙基纖維素、聚乙烯醇、羧乙烯聚合物、聚乙烯吡咯啶酮、羧基甲基纖維素、聚丙烯酸、聚丙烯酸鈉、海藻酸、海藻酸鈉、及其組合。較佳者為海藻酸。
包含於該組成物的維持劑含量(濃度)包括，但不限於，含量範圍0.1至5 w/v%。較佳者為含量範圍0.5至2 w/v%，更佳為0.8至1.2 w/v%。
包含於組成物的維持劑含量對於包含於該組成物的卡替洛爾或其醫藥可接受鹽的含量可為比例範圍0.25至2 w/w，較佳為0.4至1.2 w/w。
包含於該組成物的維持劑含量對於包含於該組成物的依地酸或其醫藥可接受鹽的含量可為比例範圍5至100 w/w，較佳為10至40 w/w。
該緩衝劑包括，但不限於，磷酸鹽如磷酸鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸鉀、磷酸二氫鉀、及磷酸氫二鉀，硼酸及硼酸鹽如硼酸鈉及硼酸鉀，檸檬酸及檸檬酸鹽如檸檬酸鈉及檸檬酸二鈉，乙酸及乙酸鹽如乙酸鈉、乙酸鉀，碳酸鹽如碳酸鈉及碳酸氫鈉，及其組合。較佳者為磷酸鹽。更佳者為磷酸二氫鈉及磷酸氫二鈉。
包含於組成物的緩衝劑的含量(濃度)包括，但不限於，含量範圍0.01至1 w/v%，較佳為0.04至0.4 w/v%。
該pH調節劑包括，但不限於，酸如鹽酸、乳酸、檸檬酸、磷酸及乙酸，及鹼金屬鹼如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉及碳酸氫鈉。較佳者為鹽酸或氫氧化鈉。
包含於組成物的pH調節劑的含量(濃度)包括，但不限於，使該組成物的pH值調節成為範圍5.0及8.5的含量。較佳地，組成物的pH值調節成為範圍5.0及8.0。更佳地，pH值調節成為範圍6.0至8.0，再佳地為範圍6.2及7.2。
該助溶劑包括，但不限於，蔬菜脂質及油如聚山梨醇酯80、聚氧伸乙基氫化菌麻油60、聚乙二醇(macrogol)4000、聚乙烯醇、泰洛沙泊(tyloxapol)、聚氧伸乙基聚氧伸丙基二醇、聚乙二醇硬脂酸酯(polyoxyl stearate)、及大豆油。較佳為聚山梨醇酯80。
包含於組成物的助溶劑的含量(濃度)包括，但不限於，含量範圍0.05至5 w/v%，較佳為0.1至3 w/v%，更佳為0.1至2 w/v%。
該溶劑包括，但不限於，純化水、無菌純 化水、及注射用水。較佳者為無菌純化水或注射用水。
本發明之藥用組成物可進一步包含前列腺素F2α衍生物。包含於組成物的前列腺素F2α衍生物對於組成物總量的含量可為範圍0.0005至0.1 w/v%。包含於組成物的前列腺素F2α衍生物對於組成物總量的較佳含量(濃度)可為範圍0.001至0.05 w/v%，更佳為0.0015至0.03 w/v%。
前列腺素F2α衍生物包括，但不限於，拉坦前列腺素、比馬前列腺素、曲伏前列腺素、及他氟前列腺。
另一具體例中，本發明可為與包含前列腺素F2α衍生物調配物(後文中亦稱為「前列腺素調配物」)組合使用的藥用組成物。本發明之藥用組成物可同時或於前列腺素F2α衍生物投藥之前或之後一定時間對個體投藥。
本發明之藥用組成物可進一步包含碳酸酐酶抑制劑。包含於組成物之碳酸酐酶抑制劑對於組成物總量的含量可為範圍0.1至5 w/v%。包含於組成物之碳酸酐酶抑制劑對於組成物總量的較佳含量(濃度)可為範圍0.5至2.5 w/v%，更佳為1至2 w/v%。
碳酸酐酶抑制劑包括，但不限於，多佐胺、布林佐胺、乙醯佐胺、及其醫藥可接受鹽。
本發明之藥用組成物可進一步包含具有眼壓降低功效之另一藥劑。包含於組成物的具有眼壓降低功效之藥劑對於該組成物總量的含量可為範圍0.1至5 w/v%。包含於組成物的具有眼壓降低功效之藥劑對於該組成物總量的較佳含量(濃度)可為範圍0.5至2.5 w/v%，更佳為1至2 w/v%。
具有眼壓降低功效之藥劑包括，但不限於，腎上腺素α2促效劑及ROCK(Rho激酶)抑制劑。腎上腺素α2促效劑的實例包括酒石酸溴莫尼定、鹽酸地匹福林、及克氯尼定。ROCK抑制劑的實例包括鹽酸利帕蘇迪水合物及甲磺酸奈他蘇迪。
本發明之藥用組成物較佳可為眼科溶液形式。更佳者為包含水性溶劑如純化水、無菌純化水或注射用水之水性滴眼劑或懸浮滴眼劑。本發明之藥用組成物亦可為單位劑量形式滴眼劑，其中單一劑量係經個別包裝，或可為可重複使用之多劑量形式滴眼劑。較佳者為多劑量形式滴眼劑。
本發明之藥用組成物可有用於治療青光眼如原發性隅角開放性青光眼(primary open-angle glaucoma)、原發性隅角閉鎖性青光眼(primary closed-angle glaucoma)、發育性青光眼(developmental glaucoma)、繼發性青光眼(secondary glaucoma)、正常眼壓性青光眼(normal tension glaucoma)、及眼疾病如高眼壓。卡替洛爾可降低眼內壓，以及本發明之藥用組成物亦可有用於治療青光眼如原發性隅角開放性青光眼、原發性隅角閉鎖性青光眼、發育性青光眼、繼發性青光眼、正常眼壓性青光眼、及眼疾病如高眼壓。
本發明之一具體例提供包含卡替洛爾或其醫藥可接受鹽及依地酸或其醫藥可接受鹽的藥用組成物，其中卡替洛爾或其醫藥可接受鹽除了其主要功效以外所具有的微弱防腐有效性係經增強。
另一具體例中，依地酸或其醫藥可接受鹽可於與卡替洛爾或其醫藥可接受鹽的混合溶液中增強卡替洛爾或其醫藥可接受鹽的防腐有效性。卡替洛爾或其醫藥可接受鹽的防腐有效性可進一步藉由對該混合溶液添加張力劑而增強。
本發明之另一具體例係提供包含卡替洛爾或其醫藥可接受鹽及依地酸或其醫藥可接受鹽的藥用組成物，其中卡替洛爾或其醫藥可接受鹽的低的光穩定性係經改善或其分解性係降低。
另一具體例中，依地酸或其醫藥可接受鹽可於與卡替洛爾或其醫藥可接受鹽的混合溶液中改善卡替洛爾或其醫藥可接受鹽的光穩定性或降低分解性。對該混合溶液添加維持劑可進一步改善卡替洛爾或其醫藥可接受鹽的光穩定性或進一步降低卡替洛爾或其醫藥可接受鹽的分解性。
本發明之另一具體例係提供用於製備眼科藥用組成物的方法。本發明之用於製備的方法包含混合卡替洛爾或其醫藥可接受鹽與依地酸或其醫藥可接受鹽的步驟。卡替洛爾或其醫藥可接受鹽及依地酸或其醫藥可接受鹽可視需要與上述之pH調節劑混合而使所得藥用組成物的pH調節成為範圍5.0及8.5，較佳為5.0及8.0，更佳為 6.0及8.0，再佳為6.0及7.2。卡替洛爾或其醫藥可接受鹽及依地酸或其醫藥可接受鹽亦可視需要與上述之張力劑、維持劑或其組合混合。可添加該張力劑而使所得藥用組成物的滲透壓比調節成為範圍0.8及1.2，較佳為0.9及1.1。
本發明，以下述試驗及實施例更詳細說明本發明，但不侷限於該等。除非另行指明，本文中濃度意指單位體積重量百分比，亦即「w/v%」，其同義於「g/100mL」。
<防腐有效性測試>
下述試驗中對於測試溶液之防腐有效性係根據日本藥典第17版所記載之防腐有效性的測試方法予以評估，參考文獻資訊。
具體地，係使用如大腸桿菌(Escherichia coli)ATCC 8739、綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa)ATCC 9027、金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)ATCC 6538之細菌，及/或如白色念珠菌(Candida albicans)ATCC 10231及黑黴菌(Aspergillus brasiliensis)ATCC 16404之真菌，製備對應的菌液。各菌液接種至測試溶液使成為包含105至106CFU(菌落形成單位)/mL，以及所得物儲存於20至25℃。存活細菌計數係於接種後第7、14及28日測定。防腐有效性以對於所接種細菌之計數之細菌計數的變化為基準而測定。對於如大腸桿菌、綠膿桿菌及金黃色葡萄球菌，測定 為「充分」的情況是其中細菌計數於接種後第7日降低1.0對數值(log)或更多，以及於接種後第14日降低3.0對數值或更多，以及其中於接種後第28日的細菌計數的降低係等於或低於接種後第14日。對於如白色念珠菌及黑黴菌之真菌，測定為「充分」的情況是接種後第7日的細菌計數，等於或低於接種的細菌計數，以及接種後第14及28日的細菌計數係等於或低於接種的細菌計數。
<試驗1>：對於卡替洛爾的防腐有效性測試
對於卡替洛爾的防腐有效性係根據下述方法評估。
<製備實施例1至10的測試溶液>
實施例1至10的測試溶液的成分示於表1。測量鹽酸鹽卡替洛爾、無水磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉二水合物及NaCl，使其等添加量成為溶液的滲透壓比調節為0.9至1.1，且對欲溶解的混合物添加無菌純化水。溶液的pH值藉由添加5N氫氧化鈉或1%鹽酸調節為5.0、6.0、7.0、8.0或8.5，且對溶液添加無菌純化水以獲得規定容積。溶液經由0.22-μm-膜過濾器過濾，以及5mL之各溶液裝載至測試溶液用之無菌玻璃容器。
<製備比較例1至4：不含有鹽酸鹽卡替洛爾的測試溶液>
比較例1至4的測試溶液的成分示於表1。測量無水磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉二水合物及NaCl，使其等添加量成為溶液的滲透壓比調節為0.9至1.1，且對欲溶解的混合物添加無菌純化水。溶液的pH值藉由添加5N氫氧化鈉或 1%鹽酸調節為5.0、6.0、7.0或8.0，且對溶液添加無菌純化水以獲得規定容積。溶液經由0.22-μm-膜過濾器過濾，以及5mL之各溶液裝載至測試溶液用之無菌玻璃容器。
測定實施例1至10及比較例1至4的測試溶液的防腐有效性。對於各實施例及比較例的防腐有效性的測試結果示於表2。
由對於各細菌的防腐有效性的測試結果而言，展現實施例1至10對於真菌之防腐有效性測試為充分以及基本上顯示對抗細菌之防腐有效性同樣充分。不含有鹽酸鹽卡替洛爾的比較例1至4於防腐有效性測試中均為不充分。結果顯示鹽酸鹽卡替洛爾具有防腐有效性。
<試驗2>：添加依地酸二鈉水合物對於防腐有效性的功效
藉由依地酸二鈉水合物之鹽酸鹽卡替洛爾的防腐有效性的增強係根據下述方法證實。
<製備實施例11至15的測試溶液>
實施例11至15的測試溶液的成分示於表3。測量鹽酸鹽卡替洛爾、無水磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉二水合物及 NaCl，使其等添加量成為溶液的滲透壓比調節為0.9至1.1，且對欲溶解的混合物添加無菌純化水。溶液的pH值藉由添加5N氫氧化鈉或1%鹽酸調節為5.0、6.0或7.0，且對溶液添加無菌純化水以獲得規定容積。溶液經由0.22-μm-膜過濾器過濾，以及5mL之各溶液裝載至測試溶液用之無菌玻璃容器。
<製備比較例5至8：不含有鹽酸鹽卡替洛爾的測試溶液>
比較例5至8的測試溶液的成分示於表4。測量依地酸二鈉水合物、無水磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉二水合物、及NaCl，使其等添加量成為溶液的滲透壓比調節為0.9至1.1，且對混合物添加規定容積的無菌純化水。溶液的pH值藉由添加5N氫氧化鈉或1%鹽酸調節為5.0、6.0、7.0或8.0，且對溶液添加無菌純化水以獲得規定容積。溶液經由0.22-μm-膜過濾器過濾，以及5mL之各溶液裝載至測試溶液用之無菌玻璃容器。
測定實施例11至15及比較例5至8的測試溶液對抗如大腸桿菌、綠膿桿菌及金黃色葡萄球菌之細菌的防腐有效性。對於各實施例及比較例的防腐有效性的測試結果示於表5。
實施例11至15基本上顯現對抗細菌的防腐有效性，但比較例5至8於防腐有效性測試中為不充分。結果顯示鹽酸鹽卡替洛爾及依地酸二鈉水合物的組合增強防腐有效性。
<試驗3>：添加丙二醇對於防腐有效性的功效
添加丙二醇對於鹽酸鹽卡替洛爾的防腐有效性的功效係根據下述方法於pH 5.0及6.0證實。
<實施例16至19的測試溶液>
實施例16至19的測試溶液的成份示於表6。測量鹽酸鹽卡替洛爾、無水磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉二水合物依地酸二鈉水合物、及丙二醇而製備表6所示組成物。對欲溶解的混合物添加無菌純化水。溶液的pH值藉由添加1%鹽酸調節為5.0或6.0，且對溶液添加無菌純化水以獲得規 定容積。溶液經由0.22-μm-膜過濾器過濾，以及5mL之各溶液裝載至測試溶液用之無菌玻璃容器。
<製備比較例9至16的測試溶液>
比較例9至16的測試溶液的組成示於表7。混合鹽酸鹽卡替洛爾、無水磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉二水合物、及丙二醇(對於比較例9至12)，無水磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉二水合物丙二醇、及NaCl，使其等添加量成為溶液的滲透壓比經調節為0.9至1.1(對於比較例13及14)，或依地酸二鈉水合物、無水磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉二水合物丙二醇、及NaCl，使其等添加量成為溶液的滲透壓比調節為0.9至1.1(對於比較例15及16)至溶解。溶液的pH值藉由添加1%鹽酸調節為5.0或6.0，且對溶液添加無菌純化水以獲得規定容積。溶液經由0.22-μm-膜過濾器過濾，以及5mL之各溶液裝載至測試溶液用之無菌玻璃容器。
測定實施例16至19及比較例9至16的測試溶液對抗細菌如大腸桿菌、綠膿桿菌及金黃色葡萄球菌的防腐有效性。對於各實施例及比較例的防腐有效性的測試結果示於表8。
其中對包含鹽酸鹽卡替洛爾及依地酸二鈉水合物的組成物添加丙二醇的實施例16至19符合對抗大腸桿菌、綠膿桿菌及金黃色葡萄球菌所有三者的要件而於防腐有效性測試中為充分。其含有鹽酸鹽卡替洛爾但不含有依地酸二鈉水合物的比較例9至12不符合對抗大腸桿菌或綠膿桿菌的要件而為不充分。不含有鹽酸鹽卡替洛爾或依地酸二鈉水合物但含有丙二醇的比較例13及14於防腐有效性測試中為不充分。不含有鹽酸鹽卡替洛爾但含有丙二醇及依地酸二鈉水合物的比較例15及16不符合防腐有效性測試中的要件而為不充分。結果解明於鹽酸鹽卡替洛爾、依地酸二鈉水合物、及丙二醇的組合顯示防腐有效性。
<試驗4>：添加海藻酸對於防腐有效性的功效
藉由海藻酸之鹽酸鹽卡替洛爾防腐有效性的增強係根據下述方法證實。
<製備實施例20及21的測試溶液>
實施例20及21的測試溶液的組成示於表9。測量鹽酸鹽卡替洛爾、無水磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉二水合物依地酸二鈉水合物、丙二醇、及海藻酸而製備示於表9的組 成物，對欲溶解的混合物添加無菌純化水及5N氫氧化鈉。溶液的pH值藉由添加5N氫氧化鈉調節為6.7，且對溶液添加無菌純化水以獲得規定容積。溶液經由0.22-μm-膜過濾器過濾，以及5mL之各溶液裝載至測試溶液用之無菌玻璃容器。
<製備比較例17及18的測試溶液：不含有海藻酸的測試溶液>
比較例17及18的測試溶液的組成示於表9。測量鹽酸鹽卡替洛爾、無水磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉二水合物依地酸二鈉水合物、及丙二醇而製備示於表9的組成物。對欲溶解的混合物添加無菌純化水。溶液的pH值藉由添加5N氫氧化鈉調節為6.7，且對溶液添加無菌純化水以獲得規定容積。溶液經由0.22-μm-膜過濾器過濾，以及5mL之各溶液裝載至測試溶液用之無菌玻璃容器。
測定實施例20及21與比較例17及18的測試溶液對抗如大腸桿菌、綠膿桿菌及金黃色葡萄球菌之細菌的防腐有效性。對於各實施例及比較例之防腐有效性的測試結果示於表10。
<試驗5>：添加依地酸二鈉水合物對於光穩定性的功效
藉由依地酸二鈉水合物之鹽酸鹽卡替洛爾的光穩定性的改善係根據下述方法證實。
<實施例22至25的測試溶液>
實施例22至25的測試溶液的組成示於表11。混合鹽酸鹽卡替洛爾、無水磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉二水合物及依地酸二鈉水合物而製備示於表11的組成物。對欲溶解的混合物添加無菌純化水。溶液的pH值藉由添加5N氫氧化鈉調節為6.7，且對溶液添加無菌純化水以獲得規定容積。溶液經由0.22-μm-膜過濾器過濾，以及5mL之各溶液裝載至測試溶液用之無菌玻璃容器。
<製備比較例19及20的測試溶液：不含有依地酸二鈉水合物的測試溶液>
比較例19及20的測試溶液的組成示於表12。混合鹽酸鹽卡替洛爾、無水磷酸氫二鈉、及磷酸二氫鈉二水合物而製備示於表12的組成物。對欲溶解的混合物添加無菌純化水。溶液的pH值藉由添加5N氫氧化鈉調節為6.7，且對溶液添加無菌純化水以獲得規定容積。溶液經由0.22-μm-膜過濾器過濾，以及5mL之各溶液裝載至測試溶液用之無菌玻璃容器。
測定實施例22至25與比較例19及20的測試溶液的光穩定性。以來自白燈之具有3000 Lx亮度的白光以及來自化學燈之具有50μW/cm2光強度的紫外光照射400小時。光照後之各樣品溶液與儲存於4℃無光照黑暗處的樣品溶液比較，且於各樣品溶液中測定分解產物中鹽酸鹽卡替洛爾光解下所產生的3,4-脫氫卡替洛爾的量及分解產物的總量。結果示於表13。鹽酸鹽卡替洛爾的分解產物於高效液相層析(HPLC)分析。
(3,4-脫氫卡替洛爾的量測定用HPLC條件)
管柱：液相層析用5μm之十八矽基化矽膠係負載於內直徑4.6mm及長度15cm的不鏽鋼管。
移動相：對1-己烷磺酸鈉(1.51g)添加乙酸(100；3mL)及水(1000mL)，且溶解混合物。對該溶液(830mL)添加乙 腈(170mL)。
偵測器：紫外吸收儀
為鹽酸鹽卡替洛爾光解產物之3,4-脫氫卡替洛爾的量及分解產物的總量係藉由對卡替洛爾溶液添加依地酸二鈉水合物而為濃度依賴性降低。結果顯示依地酸二鈉水合物改善鹽酸鹽卡替洛爾的光穩定性。
<試驗6>：添加海藻酸對於光穩定性的功效
藉由海藻酸之鹽酸鹽卡替洛爾的光穩定性的改善係根據下述方法證實。
<實施例26至29、60、及61的測試溶液>
實施例26至29、60、及61的測試溶液的組成示於表14。測量鹽酸鹽卡替洛爾、無水磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉二水合物依地酸二鈉水合物、丙二醇、及海藻酸而製備示於表14的組成物。對混合物添加無菌純化水。對混合物添加5N氫氧化鈉且攪拌至溶解。溶液的pH值藉由添加5N 氫氧化鈉調節為6.7，且對溶液添加無菌純化水以獲得規定容積。溶液經由0.22-μm-膜過濾器過濾，以及5mL之各溶液裝載至測試溶液用之無菌玻璃容器。
<製備比較例21至28的測試溶液：不含有依地酸二鈉水合物及/或海藻酸的測試溶液>
比較例21至28的測試溶液示於表15。測量鹽酸鹽卡替洛爾、無水磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉二水合物依地酸二鈉水合物、丙二醇、及NaCl，使其等添加量成為溶液的滲透壓比調節為0.9至1.1，而製備示於15的組成物，且對對欲溶解的混合物添加無菌純化水。然後，對於比較例21及25，對溶液添加海藻酸且攪拌，以及對混合物添加5N氫氧化鈉以溶解海藻酸。溶液的pH值藉由添加5N氫氧化鈉調節為6.7，且對溶液添加無菌純化水以獲得規定容積。溶液經由0.22-μm-膜過濾器過濾，以及5mL之各溶液裝載至測試溶液用之無菌玻璃容器。
測定實施例26至29、60、及61與比較例21至28的光穩定性。以來自白燈之具有3000 Lx亮度的白光以及來自化學燈之具有50μW/cm2光強度的紫外光照射400小時。測定光照後之各樣品溶液中，分解產物中鹽酸鹽卡替洛爾光解下所產生的3,4-脫氫卡替洛爾的量及分解產物的總量。結果示於表16。光解下的鹽酸鹽卡替洛爾分解產物係於高效液相層析(HPLC)分析。
(3,4-脫氫卡替洛爾的量測定用HPLC條件)
管柱：液相層析用5μm之十八矽基化矽膠係負載於內直徑4.6mm及長度15cm的不鏽鋼管。
移動相：對1-己烷磺酸鈉(1.51g)添加乙酸(100；3mL) 及水(1000mL)，且溶解混合物。對溶液(830mL)添加乙腈(170mL)。
偵測器：紫外吸收儀
對包含鹽酸鹽卡替洛爾及依地酸二鈉水合物的溶液添加海藻酸，顯著地降低鹽酸鹽卡替洛爾的光解，且當海藻酸或依地酸二鈉水合物之一者或二者皆不添加時，為鹽酸鹽卡替洛爾光解下的分解產物的3,4-脫氫卡替洛爾增加。相較於僅添加海藻酸(比較例21及25)或依地 酸二鈉水合物(比較例23、24、27、及28)的樣品，3,4-脫氫卡替洛爾的量及分解產物的總量在不含有海藻酸及依地酸二鈉水合物的比較例22及26中顯著增加。該等結果建議海藻酸及依地酸二鈉水合物降低鹽酸鹽卡替洛爾的光解且改善光穩定性。其亦建議海藻酸及依地酸二鈉水合物的組合改善鹽酸鹽卡替洛爾的光穩定性。
<測試結果的評估>
結果展現本發明之藥用組成物於日本藥典第17版，參考資訊，所記載的防腐有效性測試中為充分，以及降低鹽酸鹽卡替洛爾的光解，導致光照下的穩定性。
本發明中，展現對β阻斷劑添加依地酸二鈉水合物，視需要的張力劑，例如丙二醇，及/或維持劑，例如海藻酸，使得β阻斷劑維持防腐有效性而不需要會引起副作用疑慮之防腐劑如苯札氯銨及硼酸，甚至是在傳統滴眼劑瓶允許使用多劑量的情況。亦展現本發明之藥用組成物具有如此優良的光穩定性而活性成分不於光照下分解，即便儲存組成物而無免於光照的保護。
<調配例1>：包含前列腺素F2α衍生物的調配物的調配實施例
實施例30至39及比較例29係根據下述方法製備。
<實施例30>
測量及混合拉坦前列腺素(0.005g)、聚山梨醇酯80(0.1g)、及純化水(80g)，且混合物溫熱至60℃以溶解。然後，混合物冷卻至室溫。對此溶液添加鹽酸鹽卡替洛爾 (2.0g)、海藻酸(1.0g)、硼酸(1.0g)、及依地酸二鈉水合物(0.1g)。混合物藉由添加氫氧化鈉而溶解，且混合物的pH值經調節為6.5。然後，對混合物添加純化水使得總量為100g。溶液經由孔徑0.2-μm-膜過濾器過濾以製備實施例30。
<實施例31>
測量及混合拉坦前列腺素(0.005g)、聚山梨醇酯80(0.1g)、及純化水(80g)，且混合物溫熱至60℃以溶解。 然後，混合物冷卻至室溫。對此溶液添加鹽酸鹽卡替洛爾(2.0g)、海藻酸(1.0g)、氯化鈉(0.4g)、磷酸二氫鈉二水合物(0.04g)、無水磷酸氫二鈉(0.04g)、及依地酸二鈉水合物(0.1g)。混合物藉由添加氫氧化鈉溶解，且混合物的pH值經調節為6.5。溶液經由孔徑0.2-μm-膜過濾器過濾以製備實施例31。
<實施例32>
測量而混合拉坦前列腺素(0.005g)及純化水(80g)，且混合物溫熱至60℃以溶解。然後，混合物冷卻至室溫。對此溶液添加鹽酸鹽卡替洛爾(2.0g)、海藻酸(1.0g)、氯化鈉(0.4g)、磷酸二氫鈉二水合物(0.04g)、無水磷酸氫二鈉(0.04g)、及依地酸二鈉水合物(0.1g)。混合物藉由添加氫氧化鈉溶解，且混合物的pH值經調節為6.5。然後，對混合物添加純化水使得總量為100g。溶液經由孔徑0.2-μm-膜過濾器過濾以製備實施例32。
<實施例33、36、及39>
實施例33、36、及39係根據實施例30所記載的方法製備。
<實施例34、35、37、及38>
實施例34、35、37、及38係根據實施例31所記載的方法製備。
<比較例29>
測量及混合拉坦前列腺素(0.005g)、聚山梨醇酯80(0.2g)、及純化水(80g)，且混合物溫熱至60℃以溶解。然後，混合物冷卻至室溫。對此溶液添加海藻酸(1.0g)、硼酸(1.5g)、及依地酸二鈉水合物(0.2g)。混合物藉由添加氫氧化鈉溶解，且混合物的pH值經調節為6.5。然後，對混合物添加純化水使得總量為100g。溶液經由孔徑0.2-μm-膜過濾器過濾為比較例29。
<調配例2>
不含有苯札氯銨的實施例40至47係根據下述方法製備。
<實施例40>
測量及混合純化水(80g)、鹽酸鹽卡替洛爾(1.0g)、海藻酸(1.0g)、丙二醇(1.3g)、磷酸二氫鈉二水合物(0.04g)、無水磷酸氫二鈉(0.04g)、及依地酸二鈉水合物(0.01g)。藉由添加氫氧化鈉且攪拌溶解混合物以及該混合物的pH 值經調節為6.7。然後，對混合物添加純化水使得總量為100g。攪拌該溶液及經由孔徑0.2-μm-膜過濾器過濾以製備實施例40。
<實施例41至47>
實施例41至47係根據實施例40記載的方法而製備。
<調配例3>：包含碳酸酐酶抑制劑的調配物的調配實施例
實施例48至59係根據下述方法製備。
<實施例48>
測量且於水中溶解鹽酸鹽卡替洛爾(2.0g)、鹽酸多佐胺(1.113g)、依地酸二鈉水合物(0.01g)、D-甘露醇(2.0g)、及檸檬酸鈉水合物(0.3g)。所得溶液以孔徑0.2μm的膜過濾器過濾而無菌化。溶液與藉由溶解羥基乙基纖維素(0.5g)於水中的步驟所獲得的溶液組合且藉由高壓蒸氣無菌化。合併溶液的pH值藉由添加氫氧化鈉經調節為5.7。然後，對該溶液添加純化水以製備具有總量100g的實施例48。
<實施例49至51>
實施例49至51係根據實施例48記載的方法製備。
<實施例52>
測量及溶解純化水(80g)、鹽酸鹽卡替洛爾(2.0g)、鹽酸多佐胺(1.113g)、依地酸二鈉水合物(0.01g)、丙二醇(0.7g)、及檸檬酸鈉水合物(0.3g)。溶液的pH值藉由添加氫氧化鈉經調節為5.7。然後，對溶液添加純化水使為總量100g。攪拌該溶液且經由孔徑0.2μm的膜過濾器過濾以製備實施例52。
<實施例53至55>
實施例53至55係根據實施例52揭示的方法製備。
<實施例56>
測量泰洛沙泊(0.025g)裝載至圓柱型玻璃容器且藉由添加經加熱至60℃的純化水(6g)而溶解。對溶液添加布林佐胺(1.0g)及釔氧化鋯珠粒(12g)，以及密封該容器且於121℃加熱20分鐘。冷卻混合物，且然後於50rpm旋轉20小時而成為布林佐胺懸浮物。分別測量鹽酸鹽卡替洛爾(2.0g)、依地酸二鈉水合物(0.01g)、及丙二醇(1.0g)且溶解於純化水(50g)。於60℃，對溶液添加其中卡波姆(carbopol)(0.4g)係均質地分散於純化水(25g)的溶液。所得溶液於121℃加熱20分鐘，以及之後該溶液的pH值藉由添加使用作為溶劑之氫氧化鈉經調節為7.2。過濾布林佐胺懸浮物以移除釔氧化鋯珠粒且與溶劑合併，以及對混合物添加純化水使成為100g以製備實施例56。
<實施例57至59>
實施例57至59係根據實施例56揭示的方法製備。
<試驗7>：實施例30至39及比較例29之調配物的防腐有效性測試
根據防腐有效性測試，評估實施例30至39及比較例29之調配物的防腐有效性。結果示於下表。
本發明之藥用組成物可具有增強的防腐有效性及/或改善的光穩定性，且其可有用於治療眼疾病如青光眼及高眼壓。
Claims (2)
- 一種用依地酸或其醫藥可接受鹽增強卡替洛爾或其醫藥可接受鹽的防腐有效性的方法，包含：應用包括卡替洛爾或其醫藥接受鹽、依地酸或其醫藥可接受鹽、拉坦前列腺素、及海藻酸或其醫藥可接受鹽之組成物。
- 一種用依地酸或其醫藥可接受鹽及/或海藻酸或其醫藥可接受鹽改善卡替洛爾或其醫藥可接受鹽的光穩定性的方法，包含：應用包括卡替洛爾或其醫藥接受鹽、依地酸或其醫藥可接受鹽、拉坦前列腺素、及海藻酸或其醫藥可接受鹽之組成物。
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| US8772337B2 (en) * | 2007-07-20 | 2014-07-08 | Laboratoires Thea | Preservative-free prostaglandin-based ophthalmic solution |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 期刊 Sechoy, Odile, et al. "A new long acting ophthalmic formulation of carteolol containing alginic acid.", International journal of pharmaceutics, 207(1-2), 109-116. 2000. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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