JP2003267892A - 熱ゲル化人工涙液 - Google Patents
熱ゲル化人工涙液Info
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Abstract
長時間にわたり眼表面に水分を補給し、かつ、涙液油層
を保護する熱ゲル化人工涙液を提供する。 【解決手段】 メチルセルロース及びタウリンを含有す
る熱ゲル化人工涙液。
Description
関する。さらに詳しくは、ドライアイなどの治療を目的
とする熱ゲル化人工涙液に関する。
水分を保持し、潤滑させる。このような涙液の供給が低
下すると目の水分が脱水し、不快となる。この症状をド
ライアイという。ドライアイ治療を目的とする組成物が
市販されているが、これらの組成物は、一般に、涙液を
補う水性物質である。
眼球表面に多量の水分を添加するという人工涙液の局所
適用によりドライアイ症状を一時的に緩和することが挙
げられる。一般的な人工涙液としては、無機塩類を添加
した水性点眼剤が挙げられる。しかしながら、このよう
な水性点眼剤は点眼後速やかに眼球表面から排出される
ため、眼球表面の水分を維持するためには頻繁に人工涙
液を点眼しなければならず、ドライアイの患者にとって
は非常に苦痛であった。
遅延と、さらに大量の水分を補給することを目的として
水溶性ポリマーを配合した人工涙液が市販されている。
このような水溶性ポリマーの例としては、ポリビニルア
ルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたは
カルボキシメチルセルロースが挙げられる。このような
水溶性ポリマーの配合により、人工涙液の眼球表面から
の排出は若干遅延したが、まだ充分ではなく、さらなる
人工涙液の眼球表面上での滞留性が求められている。
製剤の一つとしてゲル状点眼剤が考案されている。しか
しながら、このようなゲル状点眼剤は粘性が高く投与す
るのが困難であるばかりか、点眼後不快な感触があり、
投与時に苦痛を伴うことが知られている。
ために、最近ゲル点眼剤の中でも特に眼球表面上のトリ
ガーに応答して、眼球表面上で組成物がゾル状態からゲ
ル状態に相転移する点眼剤がいくつか開示されている。
米国特許第4188373号にはプルロニック(商品名
PLURONIC)の水性組成物が熱によってゲル化
し、プルロニックの濃度を調整することによって希望の
ゾル−ゲル転移温度が得られる熱ゲル化水性医薬組成物
が開示されている。
強度増加効果をトリガーにしたゾル−ゲル相転移を示す
組成物が開示されている。特許2729859号では、
薬理的治療または診断に用いられる有効量の薬剤を含有
する可逆性熱ゲル化水性医薬組成物であって、メチルセ
ルロース(メトキシル基の含有率が26〜33%の範囲
であるもの)0.2〜2w/v%、クエン酸1.2〜
2.3w/v%及びポリエチレングリコール0.5〜1
3w/v%と組成物のpHを3〜10の範囲に調整する
ために十分な量の医薬的に容認し得るpH調整剤を含有
する組成物について開示している。
め、油層が存在する。この油層が何らかの原因で乱れる
と眼球表面から水分が消失しドライアイの原因となるこ
とが知られている。この油層を保護するための技術とし
て、米国特許第4,914,088号の発明では、帯電
したリン脂質を目に投与すると、眼球表面に分散し脂質
層に相当する膜を形成し、油層を保護することが提案さ
れている。
素油と膜形成蝋をゲル化させることにより形成されたゲ
ル化油を、好ましくは水中油型エマルションの状態で、
眼に投与する方法が提案されている。しかしながら、既
存の人工涙液では涙液油層を保護する作用がなく、また
既存の涙液油層を保護する技術では水分補給作用がない
など、未だ改良の余地が多く残されているのが現状であ
る。
鑑み、眼球表面に水分を補給し、かつ、角膜表面上にあ
る涙液油層を保護することができる熱ゲル化人工涙液を
提供することを目的とするものである。
水分を補給し、かつ、涙液油層を保護する人工涙液の開
発に向けて鋭意検討した。その結果、メチルセルロース
を含有する人工涙液は、熱によってゲルを形成し、この
ゲルは涙液油層を保護する作用があることが分かった。
また、メチルセルロースを含有する人工涙液にタウリン
を配合すると、上記人工涙液のゲル化温度が低下するこ
とも見いだした。タウリンは、目の乾きや疲れ目に効く
有効成分として知られているが、熱ゲル化製剤のゲル化
温度を低下させ得ることは今まで全く知られていない。
本発明はこれら知見によって完成されたものである。
メチルセルロース及びタウリンを含有するものである。
本発明の熱ゲル化人工涙液は、点眼によって眼球表面で
ゲル化し、点眼後15分以上にわたって眼球表面に水分
を補給し、かつ、涙液油層を保護することができる。本
発明の熱ゲル化人工涙液を点眼すると、人工涙液が眼球
表面の熱に反応し、眼球表面にゲルを形成する。本発明
の熱ゲル化人工涙液によって形成されるゲルは、涙液油
層を破壊することなく、涙液油層の形態を維持し、か
つ、長時間にわたって眼球表面で滞留し水分を補給する
ことができる。
ルセルロースとタウリンの配合によって人工涙液の熱ゲ
ル化温度を眼球表面の温度に調整することが可能であ
る。これにより、点眼によって眼球表面でゲルを形成し
やすくなり、水分の補給と涙液油層の保護効果を高める
ことができる。また、本発明の熱ゲル化人工涙液は点眼
時には液体状態であるため、初めからゲル状製剤を投与
する場合に比較して、投与しやすく点眼時の不快感も大
幅に減少させることが可能である。以下に本発明を詳述
する。
などの治療を目的としたものであり、メチルセルロース
及びタウリンを含有する。本発明の熱ゲル化人工涙液に
配合されるメチルセルロース(以下、MCと略称する)
としては特に限定されず、いずれのMCでも単独または
混合して使用することができる。良好に熱ゲル化すると
いう観点から、2w/v%水溶液とした時の20℃にお
ける粘度が3〜12000ミリパスカル・秒の範囲のも
のが好ましい。メトキシル基の含有率は水に対する溶解
性の観点から26〜33%の範囲が好ましい。さらにM
Cはその水溶液の粘度により区別され、例えば、市販品
の品種には表示粘度4、15、25、100、400、
1500、8000(数字は2w/v%水溶液の20℃
粘度のミリパスカル・秒)のものがあり、容易に入手可
能である。好ましくは表示粘度4のMCが、眼球表面で
良好にゲル化し、かつ、調製した人工涙液の粘度が小さ
く、使用しやすいため好ましい。MCの概要、規格、用
途、使用量及び商品名などについては医薬品添加物事典
(日本医薬品添加物協会編集、薬事日報社発行)に詳細
に記載されている。
ロースとタウリンのほか、ポリエチレングリコール、ク
エン酸、及び、クエン酸の薬学的に許容される塩からな
る群より選択される少なくとも1種を含有することが好
ましい。特に、ポリエチレングリコール、並びに、クエ
ン酸及び/又はクエン酸の薬学的に許容される塩を配合
することが好ましい。
リエチレングリコール(以下、PEGと略称する)とし
ては特に限定されないが、重量平均分子量が300〜5
0000のものが好ましく、1000〜20000のも
のが特に好ましい。重量平均分子量が300以上の場合
には眼球表面の温度による液体−ゲル相転移を起こしや
すく、重量平均分子量が50000以下の場合には液体
状態での粘度が高くなりすぎないため好ましい。また、
2種以上のPEGを混合して重量平均分子量を上記の至
適範囲内に調整することも可能である。
−600、−1000、−1540、−2000、−4
000、−6000、−20000、−50000、−
500000、−2000000及び−4000000
の商品名で和光純薬工業(株)から、マクロゴール−2
00、−300、−400、−600、−1000、−
1540、−4000、−6000、−20000の商
品名で日本油脂(株)から販売されているものを使用す
ることができる。PEGの概要、規格、用途、使用量及
び商品名などについては医薬品添加物事典(日本医薬品
添加物協会編集、薬事日報社発行)に詳細に記載されて
いる。
エン酸の薬学的に許容し得る塩としては、ナトリウム
塩、カリウム塩などが挙げられる。
ロースを0.2〜9.0w/v%含有することが好まし
い。MCの濃度が0.2w/v%以上の場合、眼球表面
の温度でゲル化しやすいので好ましく、MCの濃度が
9.0w/v%以下の場合、人工涙液の粘度が取り扱い
やすい範囲に調整できるため好ましい。より好ましくは
0.5w/v%以上、さらに好ましくは1.0w/v%
以上である。また、より好ましくは8.0w/v%以
下、さらに好ましくは7.0w/v%以下である。特
に、本発明の熱ゲル化人工涙液がメチルセルロースとタ
ウリンのほか、ポリエチレングリコール、並びに、クエ
ン酸及び/又はその薬学的に許容される塩を含有する場
合、メチルセルロースの配合量は、1.0w/v%以上
が好ましく、5.0w/v%以下が好ましい。さらに
4.0w/v%以下が好ましい。
0.01〜10w/v%含有することが好ましい。タウ
リンの濃度が0.01〜10w/v%の範囲内では、人
工涙液のゲル化温度を眼球表面の温度付近に調整するこ
とが容易になるため好ましい。より好ましくは0.1w
/v%以上、さらに好ましくは0.3w/v%以上であ
る。また、より好ましくは2.0w/v%以下、さらに
好ましくは1.0w/v%以下である。特に、本発明の
熱ゲル化人工涙液がメチルセルロースとタウリンのほ
か、ポリエチレングリコール、並びに、クエン酸及び/
又はその薬学的に許容される塩を含有する場合、タウリ
ンの配合量は、0.1w/v%以上が好ましく、1.0
w/v%以下が好ましい。
グリコールを配合する場合、ポリエチレングリコールの
濃度は0.1〜13.0w/v%であることが好まし
い。ポリエチレングリコールの濃度が13w/v%以下
の場合は人工涙液の粘度が取り扱いやすい範囲にあるの
で好ましく、0.1w/v%以上の場合は眼球表面の温
度による液体−ゲル相転移を起こしやすいので好まし
い。より好ましくは1.0w/v%以上、さらに好まし
くは2.0w/v%以上である。また、より好ましくは
10.0w/v%以下、さらに好ましくは7.0w/v
%以下であり、特に好ましくは5.0w/v%以下であ
る。
/又はその薬学的に許容される塩を配合する場合、その
濃度は0.1〜4.0w/v%であることが好ましい。
クエン酸及びその薬学的に許容される塩の濃度が4.0
w/v%以下の場合、眼刺激が小さいので好ましい。ま
た0.1w/v%以上の場合、眼球表面による液体−ゲ
ル相転移を起こしやすいので好ましい。より好ましくは
1.0w/v%以上である。また、より好ましくは2.
3w/v%以下である。
れ以下では液体であり、ヒト等の哺乳類の眼球表面でゲ
ル化することが所望されることから、本発明の熱ゲル化
人工涙液のゲル化温度(液体−ゲル相転移を起こす温
度)は、16〜40℃であることが好ましい。より好ま
しくは20℃以上であり、さらに好ましくは25℃以上
である。また、より好ましくは36℃以下であり、さら
に好ましくは34℃以下である。
に対する有効成分として、塩化ナトリウム、塩化カリウ
ム、塩化カルシウム、リン酸2水素ナトリウム、リン酸
2水素カリウム等の無機塩類の他に、ブドウ糖などの糖
類、L−アスパラギン酸等のアミノ酸類又はその薬学的
に許容される塩、ポリビニルアルコール、ポリビニルピ
ロリドン、ヒドロキシエチルセルロース等の高分子化合
物を配合しても良い。これら有効成分の配合量は期待さ
れる薬効が得られる濃度であれば特に制限はない。
10に調整され、特に眼刺激の点よりpH5〜8で調整
されることが好ましい。本発明の人工涙液のpHを調整
するために、通常添加される種々のpH調整剤を使用し
てもよい。例えば、酸類、塩基類、アミノ酸類等が挙げ
られる。酸類としては、例えば、アスコルビン酸、塩
酸、グルコン酸、酢酸、乳酸、ホウ酸、リン酸、硫酸、
クエン酸などが挙げられる。塩基類としては、例えば、
水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化マグネシウム、モノエタノールアミン、ジエ
タノールアミン、トリエタノールアミンなどが挙げられ
る。アミノ酸類としては、グリシン、ヒスチジン、イプ
シロンアミノカプロン酸などが挙げられる。
て、薬学的に許容し得る等張化剤、可溶化剤、保存剤及
び防腐剤などを含有してもよい。等張化剤としてはキシ
リトール、マンニトール、ブドウ糖等の糖類、プロピレ
ングリコール、グリセリン、塩化ナトリウム、塩化カリ
ウムなどが挙げられる。可溶化剤としては、ポリソルベ
ート80、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及びシクロ
デキストリンが挙げられる。
化ベンゼトニウム及びグルコン酸クロルヘキシジンなど
の逆性石鹸類、パラヒドロキシ安息香酸メチル、パラヒ
ドロキシ安息香酸プロピル、パラヒドロキシ安息香酸ブ
チル等のパラベン類、クロロブタノール、フェニルエチ
ルアルコール及びベンジルアルコールなどのアルコール
類、デヒドロ酢酸ナトリウム、ソルビン酸及びソルビン
酸カリウムなどの有機酸及びその塩類が使用できる。
チルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルア
ルコール、プロピレングリコール、ジエチレングリコー
ルもしくはポリアクリル酸ナトリウム等の増粘剤、ED
TA(エチレンジアミン四酢酸)及びそれらの薬学的に
許容される塩、トコフェロール及びその誘導体、亜硫酸
ナトリウムなどの安定化剤が挙げられる。
特に限定されず、例えば、メチルセルロースと、必要に
応じてポリエチレングリコールを70℃以上の熱水に分
散させ、氷冷する。ここに、タウリンと、必要に応じて
クエン酸及び/又はその薬学的に許容される塩、無機塩
類、その他の有効成分、添加剤などを添加溶解し良く混
合する。得られた溶液のpHを必要に応じてpH調整剤
で調整し、滅菌精製水でメスアップし本発明の熱ゲル化
人工涙液を調製する。調製した本発明の熱ゲル化人工涙
液をメンブランフィルターによるろ過滅菌後、プラスチ
ック製点眼ボトルに充填する。本発明の熱ゲル化人工涙
液は、哺乳類、特にヒトの目に適用する点眼剤として用
いられる。
説明するが、本発明はこれら実施例のみに限定されるも
のではない。
(登録商標)SM−4)及びポリエチレングリコール
(マクロゴール4000、日本油脂(株)製)を所定量
混合し、ここに85℃に加熱した滅菌精製水を添加し、
攪拌することで分散させた。均一に分散したことを確認
後、攪拌しながら氷冷した。全体が澄明になったことを
確認し、クエン酸ナトリウム、タウリン、さらに20w
/v%グルコン酸クロルヘキシジン水溶液を所定量徐々
に添加し、溶解後均一に混合した。さらに、1NのNa
OH又は1NのHClでpHを7.4に調整後、滅菌精
製水で所定の容量にし、本発明の熱ゲル化人工涙液を調
製した(実施例1〜3)。比較例として、タウリンを添
加しない熱ゲル化人工涙液を、本発明の人工涙液と同様
な方法で調製し、比較用人工涙液とした(比較例1〜
3)。次に、調製した本発明の熱ゲル化人工涙液及び比
較用人工涙液の温度と粘度の関係を検討し、各人工涙液
のゲル化温度を求めた。結果を表1に示す。なお、表
中、各成分の配合量はすべてw/v%で表す。
涙液は、ゲル化温度が低く、眼球表面温度でゲル化しう
ることが示された。
験) 1)試験方法 試料溶液の調製 実施例1の調製法に準じ、表2の処方の熱ゲル化人工涙
液を調製した(表中、各成分の配合量はすべてw/v%
で表す)。この人工涙液のゲル化温度は32℃であっ
た。比較用人工涙液として、市販のマイティア(登録商
標)(千寿製薬社製)を使用した。マイティア(登録商
標)及び表2の処方の熱ゲル化人工涙液に、有効成分の
指標としてフルオレセインナトリウム(和光純薬工業株
式会社製)を0.5%となるように加えた溶液を調製し
試料溶液とした。
眼液量は50μLとした。 涙液量の測定 涙液量の測定は、点眼前、点眼後5分、15分、30分
及び60分に行った。涙液量は結膜嚢内にシルマー試験
紙を1分間挿入し、フルオレセインにより染色された部
分の長さを測定し求めた。 フルオレセイン量の測定 フルオレセイン量の測定は点眼後5分、15分、30分
及び60分に行った。各時点のフルオレセイン量はシル
マー試験紙に染み込んだフルオレセインを抽出、アンテ
リアフルオロメーター FL−500(興和株式会社
製)にて測定し、FL−500内に内蔵された検量線に
よってフルオレセイン量を算出した。
涙液点眼前の涙液量に差は認められなかった。点眼後5
から60分まで表2の処方の熱ゲル化人工涙液点眼群は
人工涙液マイティア(登録商標)点眼群に比し結膜嚢内
における涙液量の増加が認められ、特に15分および6
0分では有意な増加であった(図1)。従って本発明の
熱ゲル化人工涙液は人工涙液マイティア(登録商標)と
比較して、涙液の保持能力が高いことが明らかとなっ
た。
は人工涙液マイティア(登録商標)点眼群に比し結膜嚢
内におけるフルオレセイン量の増加が認められ、特に6
0分では有意な増加であった(図2)。従って本発明の
熱ゲル化人工涙液は人工涙液マイティア(登録商標)と
比較して、涙液中における有効成分の保持能力が高いこ
とが明らかとなった。
眼によって眼球表面でゲル化できる熱ゲル化人工涙液で
あって、長時間にわたり眼球表面に水分を補給し、か
つ、涙液油層を保護する熱ゲル化人工涙液を提供するこ
とができる。
マイティア(登録商標)を白色家兎に点眼した後の、涙
液量の経時変化を示したグラフ
方の熱ゲル化人工涙液又は人工涙液マイティア(登録商
標)を白色家兎に点眼した後の、涙液中のフルオレセイ
ン量の経時変化を示したグラフ
Claims (4)
- 【請求項1】 メチルセルロース及びタウリンを含有す
ることを特徴とする熱ゲル化人工涙液。 - 【請求項2】 さらに、ポリエチレングリコール、クエ
ン酸及びその薬学的に許容される塩からなる群より選ば
れる少なくとも1種を含有することを特徴とする請求項
1に記載の熱ゲル化人工涙液。 - 【請求項3】 点眼によって眼球表面でゲル化し、点眼
後15分以上にわたって眼球表面に水分を補給し、か
つ、涙液油層を保護することを特徴とする請求項1又は
2記載の熱ゲル化人工涙液。 - 【請求項4】 タウリンの配合によってゲル化温度が低
下したことを特徴とする請求項1〜3のいずれか1項に
記載の熱ゲル化人工涙液。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2002074971A JP4263418B2 (ja) | 2002-03-18 | 2002-03-18 | 熱ゲル化人工涙液 |
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---|---|---|---|
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Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004026953A1 (ja) * | 2002-09-18 | 2004-04-01 | Wakamoto Pharmaceutical Co.,Ltd. | 透明な可逆性熱ゲル化水性組成物 |
WO2006022291A1 (ja) | 2004-08-27 | 2006-03-02 | Senju Pharmaceutical Co, .Ltd. | ドライアイ治療用点眼液 |
JP2006131580A (ja) * | 2004-11-09 | 2006-05-25 | Rohto Pharmaceut Co Ltd | 粘膜適用組成物 |
CN103720641A (zh) * | 2013-11-25 | 2014-04-16 | 中国中医科学院中药研究所 | 牛磺酸眼用在体凝胶制剂及其制备方法 |
WO2018199180A1 (ja) * | 2017-04-25 | 2018-11-01 | わかもと製薬株式会社 | 熱ゲル化人工涙液 |
-
2002
- 2002-03-18 JP JP2002074971A patent/JP4263418B2/ja not_active Expired - Fee Related
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WO2018199180A1 (ja) * | 2017-04-25 | 2018-11-01 | わかもと製薬株式会社 | 熱ゲル化人工涙液 |
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