JP2002332249A - アルギン酸含有組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 広範囲なｐＨ域で安定に高粘度化しうる液状
組成物を提供する。 【解決手段】 アルギン酸誘導体とホウ酸又はその塩と
を含有する液状組成物、及びホウ酸緩衝液を用いてアル
ギン酸含有液状組成物の高粘度化を増強する方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、アルギン酸誘導
体、及びホウ酸及び／又はホウ酸の塩を含有する組成物
に関し、さらに詳しくは、液状の組成物に関する。ま
た、本発明は、ホウ酸又はその塩により、アルギン酸誘
導体が生体由来の流体と接触したときに、高粘度化を増
強する方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】アルギン酸は、Ｃａ²⁺イオンのような2
価以上の陽イオンによって部分的にイオン架橋され、ゲ
ル化（高粘度化）することが広く知られている（例え
ば、FRAGRANCE JOURNAL 1999-4, 76−84）。涙液、汗、
生体局所の分泌液等の生体由来の流体には、Ｃａイオン
が平均約０.１〜３ｍM含有されていることから、涙液と
接触したときゲル化しうるアルギン酸ナトリウム含有の
持続性眼科製剤が提案されている（journal of control
led release 44(1997) 201-208）。しかし、酢酸緩衝液
を使用するこの例では、次のような問題等が起り得る。 酢酸緩衝液の場合、高粘度化を抑制するため、所望の
高粘度化を達成するには、アルギン酸濃度を高くしてお
く必要があり、必然的に製剤の粘度が高くなるので患部
へ適用し難い。また、製剤が、高粘度となるために製造
工程上、取り扱い難い。 酢酸緩衝液は局所刺激性や刺激臭があるので、適用
時の不快感が強い。 酢酸緩衝液は、緩衝能のあるpＨ域が狭い（酸性
側）ので、安定化や可溶化のために、ｐＨが制限される
薬物を組成物に配合できない（配合できる薬物が限定さ
れる）。

【０００３】また、アルギン酸とリン酸緩衝液を含有し
た液に、カルテオロールを配合したゲル点眼剤も開示さ
れている（international journal of pharmaceutics 2
07 (2000) 109-116）。ここでは、カルテオロールとア
ルギン酸とのインターラクションにより、カルテオロー
ルが徐放化されることが示唆されている。しかし、後述
する理由から、点眼したとき安定的にゲル化する点眼剤
を得ることは困難である。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】アルギン酸は２種類の
ウロン酸、即ち、Ｄ−マンヌロン酸（Ｍ）とＬ−グルロ
ン酸（Ｇ）、から構成される直鎖状多糖類であり、マン
ヌロン酸のホモポリマー画分（ＭＭ画分）、グルロン酸
のホモポリマー画分（ＧＧ画分）、及びマンヌロン酸と
グルロン酸がランダムに配列した画分（ＭＧ画分）が任
意に結合した複雑なブロック共重合体である。アルギン
酸のゲル化能力やゲル強度は、ＭとＧの量的比率及び配
列の仕方で大きく影響され、Ｇ比率が高い場合にはゲル
強度が高くなることが知られている（FRAGRANCE JOURNA
L 1999-4, 76−84）。また、分子量の影響に関しては、
Ｍ／Ｇ比、濃度、Ｇ含量が同じ場合、分子量が大きくな
るにつれてゲル化能力やゲル強度が高くなることも知ら
れている。

【０００５】従って、アルギン酸含有製剤では、ゲル化
に関する性質がｐＨや塩濃度等の外的要因のみならず、
アルギン酸のＭ、Ｇの構成比率、ブロックコポリマーの
組成、分子量等、アルギン酸自身の性質とも関係してお
り、生体に適用したときの高粘度化の有無や程度が不確
実であった。即ち、従来は、アルギン酸の特性に基い
て、充分な滞留性を有し及び/又は生体の適用部位で目
的の粘度まで安定的に高粘度化される、安定な品質のア
ルギン酸を含有する液状の組成物を得ることは困難であ
った。

【０００６】本発明は、アルギン酸が有する優れた特性
を有効に利用した汎用性に富む、生体に適用するための
組成物を提供することを目的とするものである。具体的
には、アルギン酸誘導体を含有し、広範囲のｐHで調製
又は製剤化が可能な液状の組成物を提供することを目的
とする。本発明はまた、適用部位で高粘度化し、長時間
滞留できる液状の組成物を提供することを目的とする。
また、本発明は、適用部位に滞留し該部位での有効成分
の放出を持続化し該有効成分の生物学的利用能を増大さ
せる持続性の液状組成物を提供することを目的とする。
さらには、製剤としては粘度が低く、生体の目的部位へ
の適用が容易である一方、投与後、生体の分泌液と接触
した場合には、速やかに高粘度化して投与部位に滞留
し、該部位での有効成分の滞留性を向上させ、有効成分
の生物学的利用能を増大させると共に、長時間にわたっ
て有効成分の効果が持続する液状組成物を提供すること
をも目的とする。

【０００７】また、テルペノイド等の清涼化剤を含有す
る液状組成物である場合には、投与部位において、長時
間にわたって、清涼化効果が持続する液状組成物を提供
することをも目的とする。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の課
題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、ホウ酸又は
その塩が液体中でのアルギン酸誘導体の特性を利用する
のに好適であること、必要に応じて高粘度化を増強する
こと、それが広範囲なｐＨで認められること、また、含
有する薬物等の有効成分の持続性を高めることを見出
し、本発明を完成するに至った。即ち、本発明はアルギ
ン酸誘導体とホウ酸又はその塩とを含有する液状組成物
を提供するものである。本発明はまた、ホウ酸又はその
塩により、アルギン酸誘導体が生体由来の流体と接触し
たときの高粘度化を増強する方法をも提供する。

【０００９】

【発明の実施の形態】本発明の液状組成物は、水性、ア
ルコール性等、液性にはこだわらないが、水性液剤であ
ることが好ましい。本発明の液状組成物の用途として
は、生体由来の流体と接触するものであればよく、医薬
品、医薬部外品、化粧品などに用いることができる。本
発明の液状組成物は、広範囲のｐＨで調製可能であるこ
とから、安定化や可溶化のために製剤のｐＨが制限され
る配合成分の場合でも、容易に製剤化することができ、
また物性の異なる成分同士を安定的に配合することがで
きる。また、本発明の液状組成物は、生体に適用され生
体の分泌液と接触すると、その部位で滞留し、持続的に
有効成分の作用を発揮するので、投与量の減少、副作用
の軽減などが可能となる。

【００１０】本明細書中、本発明の液状組成物が「滞
留」するとは、生体に適用されたとき、適用部位により
長時間とどまることを意味する。その結果、有効成分の
作用はより長時間にわたって持続される。また、本発明
の液状組成物の「高粘度化」とは、生体由来の流体と接
触したとき、接触前の粘度よりも高い粘度に達すること
を意味し、増粘度化をも包含する。本明細書中、「ゲル
化」なる用語は「高粘度化」と相互変換可能に用いられ
ている。ここで、「生体由来の流体」とは、生体が分泌
あるいは産生する液状物質を指し、各種の腺から分泌さ
れる粘液や漿液等の分泌液を含み、例えば、涙、鼻汁、
膣液、直腸粘膜液、耳漏、唾液、汗、漿液等、生体局所
の分泌液、血液等が挙げられるが、これらに限定されな
い。

【００１１】本発明の好ましい態様では、ホウ酸又はそ
の塩により生体由来の流体との接触に際する高粘度化が
増強されているので、低濃度のアルギン酸であっても所
望の粘度に達成することから、適用前の物性が低粘度の
組成物を提供することができる。このような低粘度の組
成物は、適用時に不快なべたつき感がなく、官能性が改
善されており、また、ろ過、分注等の製造工程での取り
扱いも容易であるという特徴を有する。

【００１２】また、本発明の組成物においては、ホウ酸
又はその塩により分泌液等の接触による粘度の上昇を確
実かつ容易に行うことができるので、アルギン酸の量
（濃度）や組成（Ｍ／Ｇ比）に起因する高粘度化の程度
に左右され難く、生体由来の流体との接触時に、安定的
な高粘度化組成物を提供できる。その結果、広範なＭ／
Ｇ比のアルギン酸を用いることができ、汎用性が高く、
また、製剤設計の幅も広くなるという特徴をも有する。

【００１３】本発明の組成物には、生体に適用したと
き、生体由来の流体と接触して高粘度化した後、又は適
度な粘度を維持して適用部位に長時間滞留することを条
件として任意のアルギン酸誘導体を用いることができ
る。「アルギン酸誘導体」とはアルギン酸またはその誘
導体を言い、アルギン酸の塩、エステル、エーテル等が
包含される。本発明の液状組成物に用いることができる
アルギン酸誘導体としてはアルギン酸、アルギン酸のナ
トリウム塩、カリウム塩、トリエタノール塩、アンモニ
ウム塩等のアルギン酸塩、アルギン酸プロピレングリコ
ールエステル等のアルギン酸エステル等が挙げられる
が、これらに限定されない。アルギン酸塩は水溶性のも
のが好ましく、特に、アルギン酸、アルギン酸ナトリウ
ム、アルギン酸カリウムは水溶性でもあり、市販されて
おり入手が容易であるため、好ましい。例えば、アルギ
ン酸、アルギン酸ナトリウム塩及びアルギン酸カリウム
塩は、紀文フードケミファ（株）、君津化学工業
（株）、富士化学工業（株）、Kelco社（UK）、Sigma社
（US）、PRONOVA biopolymer社（ノルウェー）より市販
されている。

【００１４】例えば、アルギン酸（M/G比＝０.５）の
０.２％水溶液のゲル化に必要なＣaイオン濃度は、約0.
2ｍM以上であるが、涙液、汗、生体局所の分泌液等の生
体由来の流体は、Ｃａイオンを平均約0.１〜３ｍM含有
しているので、Ｃａイオンを補充しなくても、これらの
流体とアルギン酸を接触させればゲル化する。しかしな
がら、アルギン酸のゲル化能力や生成したゲルの性質
は、マンヌロン酸とグルロン酸の比（Ｍ／Ｇ比）や、ブ
ロック共重合体を構成しているＭＭ画分、ＧＧ画分、Ｍ
Ｇ画分の割合に依存して変化するものであり、目的の高
粘度化や滞留性を安定的に達成するには、単に接触させ
るだけでは不十分である。

【００１５】本発明の液状組成物は、アルギン酸誘導体
にホウ酸及び／又はホウ酸の塩を併用することにより、
安定な高粘度化が達成されているので、任意のアルギン
酸誘導体を用いることができる。即ち、アルギン酸のマ
ンヌロン酸/グルロン酸比（Ｍ/Ｇ比）は原則として任意
であり、Ｍリッチなものから、Ｇリッチなものまで広範
なアルギン酸誘導体が使用可能である。アルギン酸のＭ
／Ｇ比は、使用目的に応じて適宜選択することができる
が、Ｍ／Ｇ比が小さいほど、高粘度化が起こりやすく、
一般に、４.０以下であることが好ましく、より好まし
くは３.０以下、さらに好ましくは２.０以下、特に好ま
しくは１.０以下である。各画分の含量は、後述の加水
分解法により測定できる。

【００１６】アルギン酸のＧＧ画分の比率としては、0.
3〜１が好ましく、0.4〜0.8がより好ましく、0.5-0.7が
特に好ましい。ＧＧ画分の比率が0.3以上のアルギン酸
は、高粘度化が開始しやすく、短時間で高粘度化が達成
されるため、有効成分の滞留性が高くなり好ましい。な
お、Ｇ含量が100％のとき、数値は１であり、０％のと
き0である。

【００１７】アルギン酸のＭＭ画分の比率としては、0.
4以下であることが好ましく、0.３以下のもの、特に0.2
以下のものが好ましい。ＭＭ画分の比率が0.4以下のア
ルギン酸の場合、高粘度化が開始しやすく、短時間で高
粘度化が達成されるため、有効成分の滞留性が高くな
り、好ましい。なお、Ｍ含量が100％のとき数値は１で
あり、０％のとき０である。

【００１８】本発明の組成物中のアルギン酸誘導体の含
有量は、その種類および配合する成分の種類により適宜
決定されるが、通常0.001-5 W/V％、好ましくは0.005-5
W/V％、より好ましくは0.005-1W/V％、更に好ましく
は、0.01-0.5W/V%である。Ｍ/Ｇ比等の他の条件が同一
である場合、配合量が少ないと一般的に高粘度化が起り
にくく、有効成分の消失速度が速くなる。また、配合量
が多いと、溶媒への分散が悪く製造が困難になり、ま
た、適用時の官能性が悪い上、ゲル化時間が早くなりす
ぎて投与部位への有効成分の分散が悪くなると共に、ゲ
ル内の有効成分の分散が悪くなる。

【００１９】本発明の液状組成物に使用されるホウ酸又
はその塩は、ホウ酸イオンを形成できるものであればよ
く、局所投与用の液剤の製造に通常使用されているもの
から適宜選択することができ、ホウ酸、ホウ砂などを使
用することができる。有効成分や他の添加剤の配合量に
もよるが、本発明の液状組成物中のホウ酸又はその塩の
濃度は、アルギン酸の高粘度化を促進し、かつ、生体局
所に刺激を生じない濃度であることを条件として、任意
である。通常、約0.5-300ｍMが適当であり、1〜200ｍM
であることが好ましく、50〜150ｍMであることが特に好
ましい。

【００２０】本発明の液状組成物のｐHは、生体局所に
刺激を生じないｐHであることを条件として任意である
が、通常、約4-9の範囲であり、好ましくは5-8.5、特に
好ましくは、5-8の範囲とする。ｐＨの調節にはホウ酸
又はホウ酸塩の緩衝能を利用するが、必要に応じて、当
該技術分野で用いられる適当なｐＨ調節剤、他の緩衝剤
などを使用してもよい。

【００２１】本発明の液状組成物は、生体に投与したと
き、適用部位にそのまま滞留する、あるいは生体由来の
流体とアルギン酸誘導体が接触することによって高粘度
化して滞留する製剤である。投与の簡便性、投与時の官
能性、製造の容易性、並びに製造過程から使用に際する
取り扱いの容易性などの要因を考慮して、組成物は低粘
度であることが好ましい。通常、35℃で測定した場合の
粘度が8000mPa・s以下、好ましくは1000mPa・s 以下で
あることが望ましい。特に点眼剤又は点鼻剤の場合は、
50mPa・s以下が適当であり、0.5-20mPa・sが好ましく、
0.8-10mPa・sがより好ましく、1-5mPa・sが特に好まし
い。外用剤の場合には、粘度を8000mPa・s以下、好まし
くは1000mPa・s以下、より好ましくは500mPa・s以下に
調整する。なお、本発明の組成物が眼粘膜以外の局所及
び皮膚に適用される製品であれば、高粘度化の程度が大
きいことが望ましい。また、高粘度化により保水性も向
上する。

【００２２】なお、本発明の液状組成物中のアルギン酸
誘導体の平均分子量(表示粘度)、Ｍ／Ｇ比、ＧＧ画分の
比率、ＭＭ画分の比率、濃度、さらにはホウ酸及び／又
はホウ酸の塩の量を適宜選択することにより、投与局所
での滞留時間、即ち有効成分の作用時間を任意に調整し
うる。高粘度化の程度は使用する部位や目的によって決
定され、適用前の組成物と同程度の粘度から、数千倍の
粘度まで、広範囲に及ぶ。

【００２３】本発明組成物は、生体由来の流体との接触
後、その高粘度化が、ホウ酸又はその塩により増強され
ること、特に２倍以上増強されることが好ましい。

【００２４】さらに、本発明は、アルギン酸誘導体含有
組成物の、生体由来の流体との接触後の高粘度化を、ホ
ウ酸またはその塩により増強する方法を提供する。ま
た、本発明は、アルギン酸誘導体含有組成物の生体由来
の流体との接触による増粘作用を、ホウ酸又はその塩に
より増強する方法をも提供する。

【００２５】これらの粘度値は、既知の円すい−円板回
転粘度形を用いる粘度測定方法（第十三改正日本薬局法
に記載の、一般試験法、36.粘度測定法、第２法回転粘
度計法、「(3)円すい−平板形回転粘度計」の項に記載
の方法）による測定値を基準としている。このような低
粘度の液状組成物を、投与時に所望の程度までゲル化さ
せるのに必要なアルギン酸誘導体と、ホウ酸又は塩の種
類や配合量は、本明細書の記載に従い、当業者が決定す
ることができる。

【００２６】本発明の液状組成物に配合される有効成分
としては、効果の持続が期待されている成分であればよ
く、水溶性物質のみならず難溶性物質も用いることがで
きる。以下、主として本発明の液状組成物が医薬組成物
である場合に関して説明するが、当業者ならば、医薬部
外品や化粧品である場合も、以下の説明に従って実施可
能であることを理解するであろう。

【００２７】液状組成物が医薬組成物である場合、含有
させることができる有効成分として、一般的に局所製剤
あるいは外用剤に使用される薬物や清涼化剤などが挙げ
られる。例えば、エピネフリン、塩酸エピネフリン、塩
酸エフェドリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸ナファ
ゾリン、塩酸ナファゾリン、塩酸フェニレフリン、dl−
塩酸メチルエフェドリン、塩酸オキシメタゾリン等の充
血除去薬、メチル硫酸ネオスチグミン等の筋調節薬、イ
プシロン-アミノカプロン酸、アラントイン、塩化ベル
ベリン、硫酸ベルベリン、アズレンスルホン酸ナトリウ
ム、グリチルリチン酸ニカリウム、硫酸亜鉛、乳酸亜
鉛、塩化リゾチーム、フルオロメトロン、デキサメタゾ
ン、コーチゾン、プレドニゾロン等の抗炎症薬、塩酸ジ
フェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン等の
抗ヒスタミン薬、クロモグリク酸ナトリウム、フマル酸
ケトチフェン、アンレキサノクス、ペミロラストカリウ
ム、トラニラスト、フマル酸エメダスチン、メキタジン
等の抗アレルギー薬、塩酸プロカイン、塩酸リドカイン
等の局所麻酔薬、スルファメトキサゾール、スルファメ
トキサゾールナトリウム、スルフイソキサゾール、スル
フイソミジンナトリウム、セファロスポリン、エリスロ
マイシン、セフメノキシム、クロラムフェニコール、ゲ
ンタマイシン、カナマイシン等の抗菌薬、塩酸ピロカル
ピン、臭化ジスチグミン、硫酸フィゾスチグミン等の縮
瞳薬、硫酸アトロピン、塩酸フェニレフリン等の散瞳
薬、マレイン酸チモロール、塩酸カルテオロール、塩酸
プロプラノロール等の緑内障治療薬、ピレノキシン、グ
ルタチオン等の白内障治療薬、フラビンアデニンジヌク
レオチドナトリウム、シアノコバラミン、酢酸レチノー
ル、パルミチン酸レチノール、塩酸ピリドキシン、パン
テノール、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナト
リウム、酢酸トコフェロール、リボフラビン等のビタミ
ン類、L-アスパラギン酸カリウム、L-アスパラギン酸マ
グネシウム、L-アスパラギン酸マグネシウム・カリウム
（等量混合物）、アミノエチルスルホン酸等のアミノ酸
類、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸等の
多糖類、メントール、カンフル、ボルネオール、ゲラニ
オール、シネトール、アネトール、リモネン、オイゲノ
ールの清涼化剤などを挙げることができる。これらの有
効成分のうち、難溶性成分は、当該技術分野で既知の溶
解補助剤、例えば、ポリソルベート80、ポリオキシエチ
レン硬化ヒマシ油等の界面活性剤、を用いて可溶化して
から使用しても良く、あるいは懸濁させて使用すること
もできる。これらの有効成分は、組成物中に0.0001〜10
％配合できる。また、アルギン酸誘導体は、保湿作用な
どを有するため、有効成分にもなりうる。

【００２８】本発明の液状組成物には、必要に応じて、
リン酸緩衝液、トリス塩酸緩衝液、酢酸緩衝液、炭酸緩
衝液、クエン酸緩衝液等の緩衝剤を加えてもよい。これ
らの緩衝剤は、製剤の安定化や刺激性の低下に有用な場
合がある。

【００２９】さらに本発明の組成物には、本発明の目的
に反しないかぎり、通常、当該技術分野で用いられる他
の成分を、必要に応じて含有させることができる。その
ような成分として、通常、液体、特に水性の組成物に用
いられる添加剤、例えば、塩化ベンザルコニウム、ソル
ビン酸カリウム、塩酸クロロヘキシジン等の保存剤、エ
デト酸Na等の安定化剤、ヒドロキシエチルセルロース、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の増粘剤、塩化
ナトリウム、塩化カリウム、グリセリン、ショ糖、ブド
ウ糖等の等張化剤、ポリソルベート80、ポリオキシエチ
レン硬化ヒマシ油等の界面活性剤、塩化ナトリウム、塩
化カリウム、グリセリン等の等張剤、塩酸、水酸化ナト
リウム等のpH調整剤が挙げられる。

【００３０】本発明の液状組成物は、滞留性が向上され
ており、また、生体由来の流体（局所で分泌される分泌
液を含む）、たとえば、涙液、鼻汁、膣液、直腸粘膜
液、耳漏、汗、漿液、血液等により、詳しくは、それら
に含有されるカルシウムイオンとの相互作用によって高
粘度化されるので、そのような作用を妨げない限り任意
の剤形であってよい。従って、本発明の組成物は医薬
品、医薬部外品、化粧品など、広範な用途を有する。本
発明の液状組成物が医薬品である場合、それは、点眼
剤、点鼻剤、口腔用剤、膣用剤、座剤、外用剤等の形を
とりうる。本発明の組成物は、適用部位で涙液、鼻粘膜
液、唾液、膣液、直腸粘液、汗、漿液等の分泌液や血液
と接触してゲル化し、該部位で有効成分を持続的に作用
させるものであることから、分泌液や血液が存在してい
る部位で用いられる製剤に適している。

【００３１】特に好ましい適用部位は局所の粘膜（眼粘
膜、角膜、鼻粘膜、口腔粘膜、直腸粘膜、膣粘膜など）
又は皮膚である。特に、局所の粘膜に適用することが好
ましい。好ましい製剤は局所粘膜適用製剤であり、この
一例は点眼薬や洗眼薬等の点眼剤及び点鼻剤、及び口腔
粘膜適用製剤である。点鼻剤は、スプレー剤として使用
しても良い。特に点眼剤の場合、滞留性が向上している
ので、涙液中の薬物の濃度が維持され、薬理効果が持続
することから、抗菌薬、抗アレルギー薬、抗ヒスタミン
薬、抗炎症薬、充血除去薬などが配合された点眼剤が好
ましく、特に抗菌点眼薬、アレルギー用点眼薬、抗炎症
用点眼薬が好ましい。また、高粘度化により、眼表面の
保護効果が得られると共に、眼表面の水分保持量が高く
なるため、人工涙液型点眼薬も好ましい。また、高粘度
化により、効果の持続性が発揮されるため、組成物中の
有効成分を減量化でき、有効成分による刺激や副作用を
軽減することができる。

【００３２】さらに、ｌ-メントール、d-メントール、d
l-メントール、α-カンフル、dl-カンフル、d-ボルネオ
ール、ベルガモント油、クールミント、ウイキョウ油、
ハッカ油、ユーカリ油、ゲラニオール等の清涼化剤を配
合したとき、その清涼化効果が持続し、官能性が向上さ
れるので、添加量を少なくしても所望の効果が発揮され
るので、清涼化剤を含有する組成物としても好ましい。
点眼剤、点鼻剤、外用剤が好ましく、これらの清涼化剤
の配合量は、通常、組成物中に0.0001〜1％、好ましく
は0.0001〜0.5％の範囲であり、点眼剤の場合は、0.000
1〜0.1％、好ましくは、0.0001〜0.05％、点鼻剤の場合
は、0.0001〜0.1％、好ましくは、0.0001〜0.05％、外
用剤の場合は、0.001〜1％、好ましくは、0.001〜0.5％
である。

【００３３】以下に実施例を示して、本発明をより詳細
に説明するが、これらは本発明の範囲を限定するもので
はない。

【実施例】以下の実施例及び試験例における粘度の測定
及びアルギン酸の調製は次の方法で行った。 （１）粘度の測定 粘度は、ＷＯ９７／２８８２７に記載の円すい一平板形
回転粘度計を用いる方法で測定した。この方法は、第十
三改正日本薬局法に記載の、一般試験法、36.粘度測定
法、第２法回転粘度計法、「(3)円すい−平板形回転粘
度計」の項に記載の方法と同様である。粘度の測定は、
市販の円すい−平板形回転粘度計と適宜選択されたロー
タとを用いて測定することができ、例えば、そのような
粘度計の例には、Ｅ型粘度計［トキメック(ＴＯＫＩＭ
ＥＣ)製、東機産業（日本）から販売］、シンクローレ
クトリックＰＣ 型(ブルックフィールド、米)、フェラ
ンティシャーリー(フェランティ、英)、ロートビスコR
(ハーケ、独)、ＩＧＫ ハイシャーレオメーター(石田技
研、日本)、島津レオメーターR (島津製作所、日本)、
ワイセンベルグレオゴニオメーター(サンガモ、英)、メ
カニカルスペクトロメーター(レオメトリックス、米)等
がある。これらの市販の粘度計とローターを適宜選択
し、披検試料測定毎にJIS Z8809により規定されている
石油系の炭化水素油（ニュートン流体）を校正用標準液
として適宜調整することにより、35℃における粘度を測
定した。

【００３４】円すい一平板形回転粘度計による測定 基本的には、図１に示すように、円すい１と平円板２と
の間の角度αの隙間に試料を入れ、円すい１又は平円板
２を一定の角速度ω若しくはトルクＴで回転させ、定常
状態に達したときの平円板２又は円すい１が受けるトル
ク若しくは角速度を測定し、試料の粘度ηを次式により
算出する。 η ＝１００×（３α／２πＲ³）・（Ｔ ／ω） η ：試料の粘度（mPa ・s）（Pa ・s ＝10³ mPa・s ） α ：平円板２と円すい１がなす角度（rad） π ：円周率 Ｒ ：円すい１の半径（cm） Ｔ ：平円板２又は円すい１面に作用するトルク（１０
^-7Ｎ・ｍ） ω ：角速度（rad/s）

【００３５】実施例に記載の各組成物の粘度は、Ｅ型粘
度計の1種であるＴＶＥ−20Ｌ形粘度計コーンプレート
タイプ［トキメック(ＴＯＫＩＭＥＣ)製、東機産業（日
本）から販売］を用いて業者の指示に従い、ＷＯ９７／
２８８２７に記載の方法と同様に測定した。測定条件 ：TVE−20L形粘度計コーンプレートタイプに付
属の標準コーンロータ（図１における円すい１に相当）
（α＝1°34'、半径（Ｒ）＝2.4cm）をフルスケール・
トルク67.37×10^-6 Nm のスプリングを介してモータで
回転させる。測定時、粘度計は回転軸が水平面に対して
垂直になるように設置する。被検試料１mlをコーンロー
タの所定の位置（プレート、図１における平円板２に相
当）に載置し、温度が35.0℃になるまで放置する。次い
で、装置を被検試料の粘度に応じた回転数で回転させ、
6分後に、表示された粘度を読み取る。高精度の測定結
果を得るために、被検試料測定前に、JIS Z 8809 によ
り規定されている石油系の炭化水素油（ニュートン流
体）を校正用標準液として用い、測定値が標準液の粘度
に一致するように調整する。この標準液は、20℃、30
℃、40℃における粘度が±0.1％の精度で保証されてい
る。なお、ＴＶE-20L形粘度計コーンプレートタイプ以
外の市販の機種を用い、上記と同様にコーンロータを選
択して実施し、適宜校正することにより、同等の結果を
得ることもできる。

【００３６】被検試料に、塩化カルシウム溶液を添加し
て測定する場合には、添加前に上記の方法で粘度を測定
した後、塩化カルシウム溶液を添加し、添加後の粘度に
応じて装置の回転数を減少させ、同じく6分後に表示さ
れた粘度を読み取る。

【００３７】（２）Ｍ/Ｇ比の測定 アルギン酸ナトリウムのＭ/Ｇ比は既知の方法(Carbohyd
rate Research, 32(1974), 217-225)に記載の方法に準
じて測定した。即ち、アルギン酸は、MM画分、GG画分、
MG画分で加水分解に対する抵抗性と酸に対する溶解性が
異なる。そこで、弱塩酸を用いて、ＭＭ画分、ＧＧ画
分、ＭＧ画分と切断されるような条件で分解したのち、
各画分を常法に従って分画する。次いで、各画分の糖量
をフェノール硫酸法で測定し、下記の式にてＭ/Ｇ比を
算出する。M/G＝(MM画分の糖量+(MG画分の糖量/2))/(GG
画分の糖量+(MG画分の糖量/2))

【００３８】試験例１ アルギン酸ナトリウム溶液のＣ
ａイオンによる高粘度化に対する緩衝液の影響 実験には、Ｍ／Ｇの異なる3種類のアルギン酸ナトリウ
ム（バイオリアクター用ダックアルギン１５０Ｇ，１５
０及び１５０Ｍ、紀文フードケミファ供給）を用いた。
これらアルギン酸ナトリウムの性質は下記の通りであ
る。 各アルギン酸ナトリウム（M/G比＝0.5、0.8、1.0）0.2
ｇを、所定のｐHに調製された、10ｍM〜150ｍMホウ酸緩
衝液、50ｍM酢酸緩衝液、25ｍMクエン酸緩衝液の各溶液
100ｍｌに溶解して調製し、各溶液の粘度をTVE-20L形粘
度計コーンプレートタイプを用い、前述の方法に従って
測定した。次いで、各溶液1ｍｌに、100mＭ塩化カルシ
ウム水溶液20μlを添加して混合後直ちに、TV-20形粘度
計コーンプレートタイプを用い、前述の測定方法に従い
測定した。最終的なカルシウムイオン濃度は1.96ｍMで
あり、生理的な濃度（平均約0.1〜3ｍM）の範囲であ
る。 粘度測定条件： 使用ローター：標準ローター（1°34′、R=24mm） 測定条件 ：Ｃａイオン添加前の回転数20rpm、Ｃａ
イオン添加後の回転数0.3rpm 試料量 ：１ｍL 測定温度 ：35℃ 時間：6分間後の測定値を粘度とした。結果を表１に示
す。

【００３９】表１ Ｃａイオン添加前後における各緩衝
液中、0.2％アルギン酸ナトリウムの粘度

【表１】

【００４０】表１から、緩衝液非添加溶液（水溶液）の
場合に比較して、ホウ酸緩衝液中では、ｐＨ約５〜９と
いう広範なｐＨ域で、カルシウムによるアルギン酸の高
粘度化が顕著に増強されていることが分かる。一方、酢
酸緩衝液やクエン酸緩衝液の場合、それぞれが緩衝能を
発揮するｐＨで緩衝液非添加溶液に比較してむしろ粘度
が低下している。さらに、表１から、ホウ酸緩衝液中で
の高粘度化増強作用はアルギン酸のM/G比に関係なく表
れることが分かる。以上の結果は、ホウ酸イオンの使用
により、ｐＨやアルギン酸のM/G比にかかわらず、生理
的なカルシウムイオン濃度で、組成物の安定的な高粘度
化が達成されることを示すものである。

【００４１】実施例 （１）抗菌性点眼薬の調製 抗菌性点眼薬（実施例１〜実施例４）を表２の処方に従
って調製した。次いで、得られた点眼剤の塩化カルシウ
ム添加前、及び添加後の粘度を、試験例１に記載の方法
に準じて測定した。 調製方法： 表２に従いアルギン酸ナトリウム以外の処方成分を秤
取し、約60mLの精製水を加え加熱溶解(約60℃)した。 アルギン酸ナトリウムは他の成分を加熱溶解した後、
徐々に加えて溶解した。 室温に戻した後、0.1N塩酸又は0.1N水酸化ナトリウム
を加えて所定のpHに調整し、精製水を加えて100mLにメ
スアップした。 平均孔径0.22μｍのセルロースアセテート（CA）メン
ブランでろ過後、点眼ビンに充填した。 同様の方法で、表２に記載の処方に従って、緩衝液不含
の点眼剤（比較例１）及びアルギン酸の代わりに粘稠化
剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有す
る点眼剤（比較例２）を調製した。

【００４２】表２ 処方表（w/v％）

【表２】 *）測定条件： Ｃａイオン添加前の回転数20rpm、Ｃａイオン添加後の
回転数0.3rpm １）M/G比＝0.5、バイオリアクター用ダックアルギン15
0G（前掲） ２）Caイオン添加後の回転数を20rpmとして測定した場
合の粘度：2.95

【００４３】（２）人工涙液型点眼薬の調製 人工涙液型点眼薬（実施例５〜実施例７）を表３の処方
に従って調製した。次いで、得られた点眼剤の塩化カル
シウム添加前、及び添加後の粘度を、試験例１に記載の
方法に準じて測定した。 調製方法： 表３に従いアルギン酸ナトリウム以外の配合成分を秤
取し、約60mLの精製水を加え加熱溶解(約60℃)した。 アルギン酸ナトリウムは他の成分を加熱溶解した後、
徐々に加えて溶解した。 冷後、0.1N塩酸又は0.1N水酸化ナトリウムを加えて所
定のpHに調整し、精製水を加えて100ｍｌにメスアップ
した。 平均孔径0.22μｍのCAメンブランでろ過後、点眼ビン
に充填した。 同様の方法で、表３に記載の処方に従い、アルギン酸ナ
トリウム不含（の点眼剤（比較例３（ヒドロキシエチル
セルロースは含有）及び比較例４）、及びホウ酸緩衝液
不含の点眼剤（比較例５）を調製した。

【００４４】表３ 処方表（w/v％）

【表３】 *）測定条件：Caイオン添加前の回転数20rpm、Caイオン
添加後の回転数20rpm 1）M/G比＝0.5、バイオリアクター用ダックアルギン150
G（前掲） 2）測定条件：Caイオン添加前の回転数100rpm、Caイオ
ン添加後の回転数100rpm

【００４５】（３）点眼薬 表４の処方に従って点眼薬（実施例８〜実施例１３）を
調製した。これらの点眼剤に上記と同様、塩化カルシウ
ム水溶液を添加したところ、ホウ酸又はホウ砂を含有し
ない処方の組成物に比較して、２倍以上の粘度上昇を示
した。 調製方法： 表４に従いアルギン酸ナトリウム以外の配合成分を秤
取し、約60mLの精製水を加え加熱溶解(約60℃)した。 アルギン酸ナトリウムは他の成分を加熱溶解した後、
徐々に加えて溶解した。 冷後、0.1N塩酸又は0.1N水酸化ナトリウムを加えて所
定のpHに調整し、精製水を加えて100mLにメスアップし
た。 平均孔径0.22μｍのCAメンブランでろ過後、点眼ビン
に充填した。

【００４６】表４ 処方表（w/v％）

【表４】 1）実施例8-10、比較例７は、M/G=0.5、実施例11-13
は、M/G=1.1の前記アルギン酸ナトリウムを使用。

【００４７】（４）点眼薬、点鼻薬 上記（２）及び（３）に記載の方法に従い、表５の処方
並びに表６の処方により点眼薬（実施例１４−２５）を
調製した。同様に、上記（２）及び（３）に記載の方法
に準じて、表６の処方により点鼻薬（実施例２６−２
７）を調製し、点鼻用容器に充填した。

【００４８】表５ 処方表（Ｗ／Ｖ％）

【表５】 1）実施例14-15、実施例19は、M/G＝0.5、実施例16-1
8、実施例20は、M/G＝1.1のアルギン酸ナトリウム（前
掲）を使用

【００４９】表６ 処方表（w/v％）

【表６】 1）実施例21-22、実施例26は、M/G＝0.5、実施例23-2
4、実施例27は、M/G＝1.1のアルギン酸ナトリウム（前
掲）を使用 2）実施例25は、M/G＝0.5のアルギン酸（前掲）を使用

【００５０】試験例２ 点眼剤の前眼部滞留性試験 家兎（雄、日本白色種２〜3Kg）3羽を用いて試験を行っ
た。家兎は瞬膜を除去し、１週間以上訓化したものを用
いた。各試験液の投与は兎の同一眼を用い、1週間の間
隔をあけて各溶液の投与を行った。試験１ ：実施例１、比較例１、比較例２の各組成物及び
生理食塩水に、フルオレセイン濃度が0.001%となる様に
添加し、良く混合して調製し、滞留試験を行った。試験２ ：実施例５、比較例３の各組成物び生理食塩水
に、フルオレセイン濃度が0.001%となる様に添加し、よ
く混合して調製し、滞留試験を行った。 方法：予め保てい器に固定したおいた家兎５羽に試験液
30μLをマイクロピペットにて点眼した。点眼後直ちに
眼に光を照射し、強制瞬目を10回行い、試験0時間とし
た。アンテリアフルオロメーター（FL-500，興和）によ
り涙液メニスカスの蛍光強度を適当な時間間隔を置いて
測定し、蛍光強度の減少から涙液中の薬物の消失速度を
評価した。なお、各測定時毎、光照射による強制瞬目を
5回行った。試験１の結果を図２に、試験２の結果を図
３に示す。図２及び図３から、初期第１相の速い薬物消
失速度は、実施例１及び実施例5のいずれの場合も、比
較例や生理食塩水よりも遅いことが分かる。また、第１
相から第２相への移行時間は、実施例の場合、点眼後約
20分以上、比較例の場合、10〜20分、生理食塩水の場
合、5〜15分であり、実施例の製剤の場合に、より滞留
性の延長が認められた。

【００５１】試験例３ 点眼剤の前眼部滞留性試験 被験者10人に対して、実施例９及び比較例７の点眼剤を
用いて、清涼感の持続性を基準として、前眼部への滞留
性試験を行った。まず、被験者は、任意の片眼に、各試
験液２滴を点眼し、点眼後、清涼感が消失するまでの時
間を測定し、滞留（持続）時間とした。試験中、被験者
は自由にまばたきを行った。２時間以上間隔をあけて、
同側の目に別の試験液２滴を点眼し、清涼感の持続時間
を測定した。被験者全てから得た持続時間の均値を求め
た。結果を下記の表に示す。

【表７】

【００５２】

【発明の効果】本発明の液状組成物においては、ホウ酸
またはその塩の存在により、広範囲のｐＨで製剤化が可
能であることから、薬物の安定性に優れた組成物を提供
できる。更に、本発明の液状組成物においては、生体の
適用部位での滞留性が向上しているので、薬物等の有効
成分が局所に滞留して持続的に作用するという特徴を有
する。また、生体由来の流体との接触によるアルギン酸
の高粘度化が増強されているので、粘度の低い製剤とし
て提供することができ、投与時のネバネバ感も少なく使
用感が優れている。即ち、投与前には粘度が低く、流動
性がよいので適用する部位に一定量を投与するまたは塗
布することが容易であり、しかも、投与後速やかに高粘
度化するので、有効成分が投与部位全体にわたって滞留
し、長時間持続的に効果を発揮する。また、保水効果も
大いに期待できる。従って、本発明の組成物は医薬品、
医薬部外品などに用いることができ、特に点眼剤、点鼻
剤、口腔用剤、膣用剤、座剤、外用剤などに有用であ
る。

【図面の簡単な説明】

【図１】 第１図は、粘度測定のための円すい−平板形
回転粘度計の基本的な構造を示す略図である。

【図２】 涙液中の薬物の消失速度を示すグラフであ
る。

【図３】 涙液中の薬物の消失速度を示すグラフである

【符号の説明】

１ 円すい ２ 平円板

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 1/02 Ａ６１Ｐ 1/02 11/02 11/02 15/00 15/00 27/02 27/02 Ｆターム(参考） 4C076 AA12 BB22 BB24 BB25 BB29 BB30 CC03 DD21 DD22 DD26 DD51 EE31 EE36 FF17 4C083 AB032 AB102 AB151 AB152 AB282 AC522 AC581 AC852 AD212 AD282 AD301 AD302 AD532 AD611

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 アルギン酸誘導体とホウ酸及び／又はそ
   の塩とを含有する液状の組成物。
2. 【請求項２】 ホウ酸又はその塩の濃度が、０．５−３
   ００ｍＭである、請求項１に記載の組成物。
3. 【請求項３】 ｐＨが４-９である、請求項１又は請求
   項２に記載の組成物。
4. 【請求項４】 粘度が８０００mPa・s以下である、請求
   項１〜請求項３のいずれか１項に記載の組成物。
5. 【請求項５】 アルギン酸誘導体の濃度が０.００１-５
   W/V％である、請求項１〜請求項４のいずれか１項に記
   載の組成物。
6. 【請求項６】 アルギン酸誘導体のＭ/Ｇの比が４.０以
   下である、請求項１〜請求項５のいずれか１項に記載の
   組成物。
7. 【請求項７】 医薬品、医薬部外品及び化粧品から選択
   されるものである請求項１〜請求項６のいずれか1項に
   記載の組成物。
8. 【請求項８】 点眼剤、点鼻剤、口腔用剤、膣用剤、座
   剤及び外用剤から選択される、請求項１〜請求項６のい
   ずれか１項に記載の組成物。
9. 【請求項９】 充血除去薬、筋調節薬、抗炎症薬、抗ヒ
   スタミン薬、抗アレルギー薬、局所麻酔薬、抗菌薬、縮
   瞳薬、散瞳薬、緑内障治療薬、白内障治療薬、ビタミン
   類、アミノ酸類、多糖類、清涼化剤から選択される１種
   以上の成分を含有する、請求項７又は請求項８に記載の
   組成物。
10. 【請求項１０】 ホウ酸又はその塩により、アルギン酸
    誘導体が生体由来の流体と接触したときの高粘度化を増
    強する方法。