ES2954412T3 - Solución oftálmica - Google Patents
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Abstract
En el presente documento se divulga una formulación oftálmica que comprende inhibidor(es) de la anhidrasa carbónica solos, en una solución acuosa o una combinación de dos agentes reductores de la presión intraocular (PIO) y/o de tratamiento del glaucoma o una combinación de tres agentes reductores de la presión intraocular (PIO) y/o del tratamiento del glaucoma. agentes de tratamiento y un proceso de fabricación de los mismos. La presente invención se refiere además a la(s) composición(es) fabricada(s) mediante el proceso descrito en el presente documento y a métodos para tratar a personas que padecen glaucoma o hipertensión ocular. En particular, las personas son tratadas con inhibidor(es) de la anhidrasa carbónica solos o una combinación de dos agentes reductores de la presión intraocular (PIO) y/o para el tratamiento del glaucoma o una combinación de tres agentes reductores de la presión intraocular (PIO) y/o para el tratamiento del glaucoma para controlar su presión intraocular (PIO). Además, en el presente documento se describen las formulaciones fabricadas que se refieren a una forma altamente solubilizada de fármacos/ingredientes activos poco insolubles para mejorar su biodisponibilidad y capacidad de fabricación. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Solución oftálmica
Campo de la invención
La presente invención se refiere a una formulación oftálmica que comprende uno o más inhibidores de la anhidrasa carbónica (CAI), en una solución acuosa y un proceso de fabricación de la misma.
La formulación o formulaciones oftálmicas de la presente invención se usan en combinación con uno o más segundos agentes terapéuticamente activos a un mamífero que lo necesite, en donde dicho segundo agente terapéuticamente activo puede seleccionarse entre, beta-bloqueantes, análogos de la prostaglandina, prostamidas, agonistas alfa-2 adrenérgicos, mióticos, neuroprotectores y combinaciones de los mismos.
La formulación o formulaciones oftálmicas de la presente invención también pueden usarse en combinación con unos terceros agentes terapéuticamente activos a un mamífero que lo necesite, en donde dicho tercer agente terapéuticamente activo se selecciona entre, pero sin limitaciones, beta-bloqueantes, análogos de la prostaglandina, prostamidas, agonistas alfa-2 adrenérgicos, mióticos, neuroprotectores y combinaciones de los mismos.
La presente invención se refiere a una formulación oftálmica que comprende uno o más inhibidores de la anhidrasa carbónica en una solución acuosa opcionalmente en combinación con segundos agentes reductores de la presión intraocular (IOP) y/o agentes para el tratamiento del glaucoma o además en combinación con terceros agentes reductores de la presión intraocular (IOP) y/o agentes para el tratamiento del glaucoma y uno o más métodos del proceso de fabricación de la misma.
Antecedentes de la invención
La brinzolamida es un inhibidor de la anhidrasa carbónica que se usa para reducir la presión intraocular en pacientes con hipertensión ocular o glaucoma de ángulo abierto. La brinzolamida es químicamente 1,1 -dióxido de (R)-(+)-4-etilamino-2-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-tieno[3,2-e]-1,2-tiazin-6-sulfonamida y tiene la fórmula empírica C12H21N3O5S3. La brinzolamida tiene un peso molecular de 383,5 y un punto de fusión de aproximadamente 131 °C.
Este compuesto se divulga en la patente de EE.UU. N.° 5.378.703 (Dean, et al.). El compuesto también se divulga en la patente europea EP 527801. La Pat. de EE.UU. N.° 6.071.904 divulga procesos para la preparación de una composición oftálmica de brinzolamida.
La brinzolamida en forma de suspensión oftálmica es desarrollada y comercializada por Alcon Laboratories Inc. en Estados Unidos con el nombre comercial Azopt® (suspensión oftálmica de brinzolamida al 1 %). La suspensión de brinzolamida está indicada para reducir la presión intraocular (IOP) elevada en pacientes con glaucoma de ángulo abierto o hipertensión ocular (OHT).
Se han divulgado diversos métodos o técnicas en lo anterior para la preparación de una suspensión oftálmica de brinzolamida.
La solicitud de patente internacional WO 98/25620 enseña que los métodos de esterilización convencionales no pueden emplearse en la fabricación de suspensiones que comprendan brinzolamida, ya que el compuesto se recristaliza como cristales grandes en forma de aguja, tras el enfriamiento, después de someterlo a esterilización en autoclave. De acuerdo con el documento WO 98/25620, la esterilización por calor seco tampoco es adecuada, ya que provoca la fusión del material, mientras que la esterilización por óxido de etileno e irradiación gamma introduce productos de degradación inaceptables.
El documento EP0941094 divulga un proceso para preparar una suspensión de brinzolamida mediante esterilización en autoclave de una suspensión concentrada de brinzolamida y tiloxapol; o brinzolamida y Triton X en frasco de molienda, y mediante molienda de bolas de la suspensión caliente después de la esterilización en autoclave, y a continuación añadiendo la suspensión al resto de los ingredientes. Cabe señalar aquí que las altas temperaturas y presiones del autoclave disolverán la brinzolamida. Después, cuando se complete la esterilización en autoclave, tras enfriarse, la brinzolamida precipita como cristales de forma grande, con un tamaño de partícula de 1000 a 5000 μm. Sin embargo, la inclusión de tiloxapol y/o Triton X en la suspensión permite que los cristales se rompan fácilmente mediante molienda de bolas. La brinzolamida no se puede administrar como estos grandes cristales en forma de aguja, ya que dañarán los ojos. Por consiguiente, los cristales de brinzolamida precipitados han de ser molidos para reducir su tamaño de partícula.
Por tanto, la referencia divulga la esterilización en autoclave de la suspensión de brinzolamida y el tensioactivo y la molienda de bolas adicional de la suspensión. Sin embargo, el inconveniente asociado con este método es que requiere un frasco de molienda en el que la suspensión de brinzolamida se pueda esterilizar inicialmente en autoclave y a continuación se somete a molienda de bolas para reducir aún más el tamaño de los cristales de brinzolamida en
forma de aguja que se forman durante la esterilización en autoclave.
La esterilización por calor seco provoca la fusión del material. La esterilización con óxido de etileno introduce productos de degradación y residuos inaceptables, y la esterilización por irradiación gamma de material micronizado produce productos de degradación inaceptables para el registro reglamentario.
En la mayoría de los casos, la cristalización de principios activos útiles para uso oftálmico como el inhibidor de la anhidrasa carbónica u otros activos, se produce durante la preparación. La esterilización en autoclave a una temperatura de 121 °C y 115 libras de presión aumenta la solubilidad de los activos en la preparación y, a esa temperatura, la brinzolamida se disuelve. Sin embargo, tras el enfriamiento, la brinzolamida precipita como cristales en forma de aguja. Estos cristales en forma de aguja son difíciles de romper y suspender. En diferentes referencias se utiliza tiloxapol en solución para que los cristales sean más fáciles de romper, o se utiliza equipo especial tal como un molino de bolas y/o molino de chorro para romper los cristales grandes en forma de aguja.
La mayoría de las suspensiones de brinzolamida divulgadas en las referencias se enfrentaron al problema de la cristalización y la aglomeración de principios activos durante la preparación, así como durante el almacenamiento. La cristalización o aglomeración del activo conduce a la falta de uniformidad de la dosis, dificultad de administración, irritación de los ojos debido a partículas grandes del fármaco y/o cualquier efecto adverso ocular debido a la alta concentración del fármaco.
De esta manera, sigue existiendo una necesidad médica no satisfecha de formular una forma de dosificación en la que fármacos como la brinzolamida, pero sin limitaciones, de baja solubilidad puedan solubilizarse, para aumentar la permeabilidad y biodisponibilidad del fármaco. Ninguna de las referencias divulgadas anteriormente indica nada sobre una mayor solubilidad de la brinzolamida o su conversión en forma de solución completa.
En el presente documento, los inventores de la presente invención han descubierto de forma sorprendente que con la adición de los polímeros tales como Soluplus® y tensioactivos tales como polisorbato 80 en el principio activo brinzolamida para hacer que la formulación se disuelva completamente en la forma de solución, los inventores de la presente invención han conseguido de manera sorprendente reducir la concentración de la solución de brinzolamida, sin afectar a la seguridad y a la eficacia de la formulación.
El proceso de fabricación de la formulación oftálmica que se describe en el presente documento es eficaz, económico y factible para la preparación a escala comercial, y en el que la formulación no requiere el uso de equipos específicos tal como un molino de bolas y/o un molino de chorro en comparación con la suspensión de brinzolamida conocida en las referencias.
Asimismo, la solución de brinzolamida es fácil de administrar a los pacientes, la variabilidad de la dosificación también se reduce, ya que las desventajas generales de la suspensión, como la sedimentación de las partículas del fármaco, aglutinación, aglomeración no se encuentran en la solución de brinzolamida de la presente invención. De ahí que la formulación de la presente invención se adapte mejor al paciente.
Por tanto, el objetivo de la presente invención es reducir la concentración del principio activo brinzolamida, en donde el principio activo brinzolamida se encuentra en la forma de solución.
Otro objetivo de la presente invención es proporcionar una solución oftálmica que comprenda brinzolamida en combinación con un segundo y/o un tercer agentes reductores de la IOP y/o agentes de tratamiento del glaucoma junto con uno o más ingredientes farmacéuticamente aceptables, en donde la solución oftálmica no requiera el uso de equipos específicos tales como molino de bolas y/o molino de chorro.
En el presente documento, los inventores de la presente invención han formulado una formulación farmacéutica oftálmica estéril, en donde cuando el principio activo con baja solubilidad acuosa (tal como CAIs tales como brinzolamida), en combinación con polímeros como Soluplus® y un tensioactivo como polisorbato 80, se disuelve después del calentamiento por encima de 50 °C, el principio activo brinzolamida no precipita y permanece en forma de solución con la ayuda del solubilizante Soluplus® y un tensioactivo como polisorbato 80.
Las formulaciones oftálmicas descritas en el presente documento que comprenden uno o más inhibidores de la anhidrasa carbónica (CAI) tales como latanoprost, travoprost, unoprostona, tafluprost, bimatoprost y similares, más concretamente, brinzolamida, pueden utilizarse también en combinación con unos segundos agentes reductores de la IOP y/o agentes para el tratamiento del glaucoma, tales como, pero sin limitaciones, beta-bloqueantes, análogos de la prostaglandina, prostamidas, agonistas alfa-2 adrenérgicos, mióticos, neuroprotectores y combinaciones de los mismos, en donde las formulaciones oftálmicas de la presente invención se encuentran en la forma de solución.
Las formulaciones oftálmicas descritas en el presente documento que comprenden uno o más inhibidores de la anhidrasa carbónica (CAI) tales como latanoprost, travoprost, unoprostona, tafluprost, bimatoprost y similares, más concretamente, brinzolamida, pueden utilizarse también en combinación con unos terceros agentes reductores de la IOP y/o agentes para el tratamiento del glaucoma, tales como, pero sin limitaciones, beta-bloqueantes, análogos de
la prostaglandina, prostamidas, agonistas alfa-2 adrenérgicos, mióticos, neuroprotectores y combinaciones de los mismos, en donde las formulaciones oftálmicas de la presente invención se encuentran en la forma de solución.
La presente invención proporciona una formulación oftálmica que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de brinzolamida en forma de solución a aproximadamente la mitad de su dosis actual del 1,0 %, preferentemente en torno al 0,5 % en combinación con un segundo agente terapéuticamente activo y sus metabolitos farmacológicamente activos, sales y racematos de los mismos o además en combinación con un tercer agente terapéuticamente activo y sus metabolitos farmacológicamente activos, sales, solvatos y racematos de los mismos en donde la formulación oftálmica está en la forma de solución. También se describe en el presente documento un método para tratar el glaucoma y la hipertensión ocular y un proceso de fabricación para producir dichas composiciones.
El documento EP 2070518 describe soluciones oftálmicas acuosas que contienen una combinación de ácido hialurónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, hialuronato sódico, y alcohol polivinílico.
El documento WO 91/15486 describe diversas tiofeno sulfonamidas y composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos para su uso en el control de la presión intraocular.
El documento US 2013/157963 describe composiciones y métodos relacionados con el uso oftálmico de copolímeros de injerto de polivinilcaprolactama-acetato de polivinilo-polietilenglicol y sus usos terapéuticos.
El documento JP 2010 037327 describe composiciones acuosas que comprenden brinzolamida disuelta y sus usos farmacéuticos.
Sumario de la invención
La presente divulgación se refiere a una formulación farmacéutica oftálmica estéril en una forma de solución, que comprende uno o más principios activos tales como inhibidores de la anhidrasa carbónica (CAI) como brinzolamida, en combinación con un polímero como Soluplus®, y un tensioactivo como polisorbato 80 y/u otros excipientes farmacéuticamente aceptables.
Específicamente, la presente invención proporciona una formulación oftálmica que comprende brinzolamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en una solución acuosa en combinación con un segundo agente terapéuticamente activo, en donde la formulación comprende además un copolímero de injerto de polivinilcaprolactama-acetato de polivinilo-polietilenglicol y polisorbato 80, en donde el segundo agente terapéuticamente activo se selecciona entre (i) beta-bloqueantes (ii) análogos de prostaglandina, (iii) prostamidas, (iv) agonistas alfa-2 adrenérgicos, (v) mióticos, (vi) neuroprotectores, (vii) fármaco parasimpaticomimético, o, sus metabolitos farmacológicamente activos, sales y racematos y/o mezclas de los mismos, y en donde la formulación está destinada a ser usada en el tratamiento o la prevención de la presión intraocular (IOP) elevada.
Las formulaciones oftálmicas de la presente invención que comprenden brinzolamida pueden usarse en combinación con unos segundos agentes reductores de la IOP y/o agentes para el tratamiento del glaucoma, tales como, betabloqueantes, análogos de la prostaglandina, prostamidas, inhibidores de la anhidrasa carbónica (CAIs), agonistas alfa-2 adrenérgicos, mióticos, neuroprotectores y combinaciones de los mismos, en donde las formulaciones oftálmicas de la presente invención se encuentran en la forma de solución.
Las formulaciones oftálmicas de la presente invención que comprenden brinzolamida pueden usarse en combinación con unos terceras agentes reductores de la IOP y/o agentes para el tratamiento del glaucoma, tales como, betabloqueantes, análogos de la prostaglandina, prostamidas, agonistas alfa-2 adrenérgicos, mióticos, neuroprotectores y combinaciones de los mismos, en donde las formulaciones oftálmicas de la presente invención se encuentran en la forma de solución.
También se describen en el presente documento formulaciones farmacéuticas oftálmicas estériles que comprenden una combinación de inhibidores de la anhidrasa carbónica (CAIs) y prostaglandinas y un polímero como Soluplus® junto con otros excipientes farmacéuticamente aceptables para el tratamiento de personas que padecen glaucoma y elevaciones de la presión intraocular (IOP) asociadas y/o hipertensión ocular.
También se describen en el presente documento formulaciones farmacéuticas oftálmicas estériles que comprenden una combinación de inhibidores de la anhidrasa carbónica (CAIs) y beta-bloqueantes y un polímero como Soluplus® junto con otros excipientes farmacéuticamente aceptables para el tratamiento de personas que padecen glaucoma y elevaciones de la presión intraocular (IOP) asociadas y/o hipertensión ocular.
La presente invención proporciona una formulación oftálmica que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de brinzolamida en forma de solución a aproximadamente la mitad de su dosis actual del 1,0 %, preferentemente en torno al 0,5 % en combinación con un segundo agente terapéuticamente activo y sus metabolitos farmacológicamente activos, sales y racematos de los mismos o además en combinación con un tercer agente terapéuticamente activo y sus metabolitos farmacológicamente activos, sales, solvatos y racematos de los mismos en donde la formulación
oftálmica está en la forma de solución.
También se describe en el presente documento un método para tratar el glaucoma o la hipertensión ocular en un sujeto que necesite dicho tratamiento, comprendiendo el método administrar a un sujeto que lo necesite una formulación oftálmica que comprenda una cantidad farmacéuticamente eficaz de brinzolamida y sus sales farmacológicamente activas de la misma en combinación con un segundo agente terapéuticamente activo y sus metabolitos farmacológicamente activos, sales y racematos de los mismos o además en combinación con un tercer agente terapéuticamente activo y sus metabolitos farmacológicamente activos, sales, solvatos y racematos de los mismos en donde la formulación oftálmica está en la forma de solución.
También se describe en el presente documento un proceso de fabricación de una formulación oftálmica que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de brinzolamida y sus sales farmacológicamente activas de la misma en combinación con un segundo agente terapéuticamente activo y sus metabolitos farmacológicamente activos, sales y racematos de los mismos o además en combinación con un tercer agente terapéuticamente activo y sus metabolitos farmacológicamente activos, sales, solvatos y racematos de los mismos en donde la formulación oftálmica está en la forma de solución.
Descripción detallada de la invención
Como se usa en el presente documento, la expresión "segundo agente terapéuticamente activo" se selecciona entre, pero sin limitaciones, beta-bloqueantes, análogos de la prostaglandina, prostamidas, agonistas alfa-2 adrenérgicos, mióticos, neuroprotectores y combinaciones de los mismos.
Como se usa en el presente documento, la expresión "tercer agente terapéuticamente activo" se selecciona entre, pero sin limitaciones, beta-bloqueantes, análogos de la prostaglandina, prostamidas, agonistas alfa-2 adrenérgicos, mióticos, neuroprotectores y combinaciones de los mismos.
Como se usa en el presente documento, las expresiones "segundo agente terapéuticamente activo" y "segundos agentes reductores de la presión intraocular (IOP) y/o agentes para el tratamiento del glaucoma" se usan indistintamente.
Como se usa en el presente documento, las expresiones "tercer agente terapéuticamente activo" y "terceros agentes reductores de la presión intraocular (IOP) y/o agentes para el tratamiento del glaucoma" se usan indistintamente.
Como se usa en el presente documento, el término "tratar" significa aliviar, reducir o aliviar al menos un síntoma de una enfermedad en un sujeto. Por ejemplo, el término "tratar" puede significar reducir o aliviar la presión intraocular elevada y/o reducir o prevenir un daño mayor o la pérdida de células ganglionares de la retina. Por ejemplo, el tratamiento puede ser la disminución de uno o varios síntomas de un trastorno o la erradicación completa de un trastorno.
Como se usa en el presente documento, la expresión "aplicación tópica" significa aplicación mediante un líquido, solución, suspensión, gel, crema o pomada a la superficie corneal externa de un sujeto.
Como se usa en el presente documento, el término "Soluplus®", siempre que aparezca, es un copolímero de injerto anfílico de polivinilcaprolactama-acetato de polivinilo-polietilenglicol (PVCap-PVAc-PEG).
Como se usa en el presente documento, el término "API", siempre que aparezca, es una abreviatura de "brinzolamida".
Como se usa en el presente documento, la expresión "poco soluble" se refiere a un compuesto químico en relación con su solubilidad en agua o un aceite, como se define en la Farmacopea de los Estados Unidos y el Formulario Nacional (USP-NF). De acuerdo con esta definición, la solubilidad se indica en términos de las partes del disolvente necesarias para disolver una parte del soluto. Un compuesto que es escasamente soluble en un disolvente particular, tal como agua, requiere de 30-100 partes del disolvente para disolver una parte del compuesto. Un compuesto que es ligeramente soluble requiere 100-1000 partes del disolvente. Un compuesto que es muy poco soluble requiere 1000 10.000 partes del disolvente. Un compuesto que es insoluble requiere más de 10.000 partes del disolvente para disolver una parte del soluto.
Un objeto de la presente divulgación es formular una formulación farmacéutica oftálmica estéril, en donde el fármaco/principio activo poco soluble, tales como los inhibidores de la anhidrasa carbónica (CAI), se solubiliza durante el enfriamiento después de la esterilización en autoclave o el enfriamiento después del calentamiento por encima de 50 °C en una forma altamente solubilizada.
La presente divulgación se refiere además a la forma altamente solubilizada de fármacos/principio(s) activo(s) poco insolubles para mejorar su biodisponibilidad y capacidad de fabricación.
La presente divulgación se refiere además a un proceso, en donde la solución de brinzolamida se forma mediante el
uso de ingredientes oftálmicamente aceptables tales como polímeros como Soluplus® {copolímero de injerto de polivinilcaprolactama-acetato de polivinilo-polietilenglicol (PVCap-PVAc-PEG)} y tensioactivos como polisorbato 80 (monooleato de polioxietileno (20) sorbitán), en combinación con un segundo y/o un tercer agentes reductores de la IOP y/o agentes de tratamiento del glaucoma junto con ingrediente(s) farmacéuticamente aceptable(s).
La presente divulgación proporciona adicionalmente un proceso para la preparación de una formulación oftálmica, en donde los inventores de la presente invención han conseguido de manera sorprendente reducir la concentración de brinzolamida, sin afectar a la seguridad y eficacia de la formulación en comparación con la concentración de brinzolamida presente en suspensión y siendo el proceso descrito en el presente documento eficiente, económico y factible para la preparación a escala comercial, y en el que la formulación no requiere el uso de equipos específicos tal como un molino de bolas y/o un molino de chorro.
Además, la divulgación proporciona un proceso que mejora uno o más inconvenientes de los procesos citados en las referencias.
En una realización, los segundos agentes reductores de la IOP y/o agentes de tratamiento del glaucoma se seleccionan del grupo que comprende beta-bloqueantes, análogos de la prostaglandina, prostamidas, agonistas alfa-2 adrenérgicos, mióticos, neuroprotectores, un fármaco parasimpaticomimético, y combinaciones de los mismos. En una realización, el segundo agente es un análogo de prostaglandina seleccionado entre, pero sin limitaciones, latanoprost, travoprost, unoprostona, tafluprost, bimatoprost y similares.
En una realización, el segundo agente es un agonista del receptor alfa-2 seleccionado entre, pero sin limitaciones, brimonidina, apraclonidina y similares.
En una realización, el segundo agente es un antagonista del receptor beta (beta-bloqueantes) seleccionado entre, pero sin limitaciones, timolol, befunolol, carteolol, nipradilol, betaxolol, levobunolol, atenolol, metipranolol y similares. En una realización, el segundo agente es un neuroprotector seleccionado entre, pero sin limitaciones, lubezol, nimodipino y similares.
En una realización, el segundo agente es un fármaco parasimpaticomimético seleccionado entre, pero sin limitaciones, carbacol, ecotiofato, pilocarpina y similares.
En una realización, los terceros agentes reductores de la IOP y/o agentes de tratamiento del glaucoma se seleccionan del grupo que comprende beta-bloqueantes, por ejemplo, pero sin limitaciones, beta-bloqueantes, análogos de la prostaglandina, prostamidas, agonistas alfa-2 adrenérgicos, mióticos, neuroprotectores, un fármaco parasimpaticomimético y combinaciones de los mismos.
En una realización, el tercer agente es un análogo de prostaglandina seleccionado entre, pero sin limitaciones, latanoprost, travoprost, unoprostona, tafluprost, bimatoprost y similares.
En una realización, el tercer agente es un agonista del receptor alfa-2 seleccionado entre, pero sin limitaciones, brimonidina, apraclonidina y similares.
En una realización, el tercer agente es un antagonista del receptor alfa-1 seleccionado entre, pero sin limitaciones, bunazosina y similares.
En una realización, el tercer agente es un antagonista del receptor beta (beta-bloqueantes) seleccionado entre, pero sin limitaciones, timolol, befunolol, carteolol, nipradilol, betaxolol, levobunolol, atenolol, metipranolol y similares. En una realización, el tercer agente es un neuroprotector seleccionado entre, pero sin limitaciones, lubezol, nimodipino y similares.
En una realización, el tercer agente es un análogo de los inhibidores de la anhidrasa carbónica (CAI) seleccionado entre, pero sin limitaciones, dorzolamida, brinzolamida, metazolamida, diclorfenamida, diamox acetazolamida y similares.
En una realización, el tercer agente es un fármaco parasimpaticomimético seleccionado entre, pero sin limitaciones, carbacol, ecotiofato, pilocarpina y similares.
La concentración del agonista del receptor alfa-2 en una gota ocular no está particularmente limitada, pero, en el caso de la brimonidina, una gota ocular que contenga brimonidina a una concentración de 0,01 a 5 % p/v, preferentemente de 0,1 a 0,5 % p/v, más preferentemente 0,1 % p/v, 0,15 % p/v, 0,2 % p/v o 0,5 % p/v puede instilarse una o varias veces al día. Igualmente, en el caso de la apraclonidina, una gota ocular que contenga apraclonidina a una concentración de 0,01 a 5 % p/v, preferentemente de 0,5 a 1 % p/v, más preferentemente 0,5 % p/v o 1 % p/v puede
instilarse una o varias veces al día.
La concentración del antagonista del receptor alfa-1 en una gota ocular no está particularmente limitada, pero, en el caso de la bunazosina, una gota ocular que contenga bunazosina a una concentración de 0,001 a 0,3 % p/v, preferentemente de 0,003 a 0,03 % p/v, más preferentemente 0,01 % p/v puede instilarse una o varias veces al día.
La concentración del antagonista del receptor beta (beta-bloqueantes) en una gota ocular no está particularmente limitada, pero, en el caso del timolol, una gota ocular que contenga timolol a una concentración de 0,01 a 5 % p/v, preferentemente de 0,1 a 0,5 % p/v, más preferentemente 0,1 % p/v, 0,25 % p/v o 0,5 % p/v puede instilarse una o varias veces al día. Igualmente, en el caso del befunolol, una gota ocular que contenga befunolol a una concentración de 0,01 a 5 % p/v, preferentemente de 0,25 a 1 % p/v, más preferentemente 0,25 % p/v, 0,5 % p/v o 1 % p/v puede instilarse una o varias veces al día. En el caso del carteolol, una gota ocular que contenga carteolol a una concentración de 0,01 a 5 % p/v, preferentemente de 1 a 2 % p/v, más preferentemente 1 % p/v o 2 % p/v puede instilarse una o varias veces al día. En el caso del nipradilol, una gota ocular que contenga nipradilol a una concentración de 0,01 a 5 % p/v, preferentemente 0,25 % p/v puede instilarse una o varias veces al día. En el caso del betaxolol, una gota ocular que contenga betaxolol a una concentración de 0,01 a 5 % p/v, preferentemente de 0,25 a 0,5 % p/v, más preferentemente 0,25 % p/v o 0,5 % p/v puede instilarse una o varias veces al día. En el caso del levobunolol, una gota ocular que contenga levobunolol a una concentración de 0,01 a 5 % p/v, preferentemente de 0,25 a 0,5 % p/v, más preferentemente 0,25 % p/v o 0,5 % p/v puede instilarse una o varias veces al día. En el caso del metipranolol, una gota ocular que contenga metipranolol a una concentración de 0,01 a 5 % p/v, preferentemente 0,3 % p/v puede instilarse una o varias veces al día.
La concentración del fármaco parasimpaticomimético en una gota ocular no está particularmente limitada, pero, en el caso de la pilocarpina, una gota ocular que contenga de la pilocarpina a una concentración de 0,01 a 20 % p/v, preferentemente de 0,1 a 5 % p/v, más preferentemente 0,5 % p/v, 1 % p/v, 2 % p/v, 3 % p/v o 4 % p/v puede instilarse una o varias veces al día.
La concentración del inhibidor de la anhidrasa carbónica (IAC) en una gota ocular no está particularmente limitada, pero, en el caso de la dorzolamida, una gota ocular que contenga dorzolamida a una concentración de 0,01 a 5 % p/v, preferentemente de 0,5 a 2 % p/v, más preferentemente 0,5 % p/v, 1 % p/v o 2 % p/v puede instilarse una o varias veces al día. Igualmente, en el caso de la brinzolamida, una gota ocular que contenga brinzolamida a una concentración de 0,01 a 5 % p/v, preferentemente de 0,1 a 2 % p/v, más preferentemente 1 % p/v puede instilarse una o varias veces al día. Igualmente, en el caso de la acetazolamida, puede usarse una gota ocular que contenga acetazolamida a una concentración de 0,01 a 5 % p/v, preferentemente de 1 a 5 % p/v. Por otro lado, en el caso de que la acetazolamida se administre por vía oral, se puede usar una dosis diaria de 250 a 1000 mg.
La concentración de la prostaglandina en una gota ocular no está particularmente limitada, pero, en el caso de latanoprost, una gota ocular que contenga latanoprost a una concentración de 0,0001 a 5 % p/v, preferentemente de 0,0005 a 1 % p/v, más preferentemente de 0,001 % p/v a 0,1 % p/v, aún más preferentemente 0,005 % p/v puede instilarse una o varias veces al día. En el caso de la unoprostona de isopropilo, una gota ocular que contenga unoprostona de isopropilo a una concentración de 0,001 a 5 % p/v, preferentemente de 0,01 a 1 % p/v, más preferentemente de 0,12 % p/v a 0,15 % p/v, aún más preferentemente 0,12 % p/v o 0,15 % p/v puede instilarse una o varias veces al día. En el caso del bimatoprost, una gota ocular que contenga bimatoprost a una concentración de 0,0001 a 5 % p/v, preferentemente de 0,001 a 1 % p/v, más preferentemente de 0,01 % p/v a 0,03 % p/v, aún más preferentemente 0,01 % p/v o 0,03 % p/v puede instilarse una o varias veces al día. En el caso del travoprost, una gota ocular que contenga travoprost a una concentración de 0,0001 a 5 % p/v, preferentemente 0,001 a 1 % p/v, más preferentemente 0,004 % p/v puede instilarse una o varias veces al día.
La concentración del inhibidor de la rho-quinasa en una gota ocular no está particularmente limitada, aunque una gota ocular que contenga el inhibidor de la rho-quinasa en una concentración de 0,0001 a 5 % p/v, preferentemente de 0,001 a 1 % p/v puede instilarse una o varias veces al día.
En cualquier realización de la presente invención, los agentes oftálmicos preferidos son un inhibidor de la anhidrasa carbónica (CAI) tal como latanoprost, travoprost, unoprostona, tafluprost, bimatoprost y similares, más específicamente brinzolamida o una combinación de los mismos, en donde las formulaciones oftálmicas de la presente invención se encuentran en la forma de solución.
Más preferentemente, el agente oftálmico se selecciona del grupo que comprende brinzolamida y dorzolamida, o sales farmacéuticamente aceptables de las mismas, en combinación con beta-bloqueantes o su sal farmacéuticamente aceptable (preferentemente maleato de timolol), o en combinación con análogos de prostaglandina o su sal farmacéuticamente aceptable (preferentemente tartrato de brimonidina) o en combinación con agonistas alfa-2 adrenérgicos.
Las formulaciones de combinación particularmente preferidas de la presente invención son un inhibidor de la anhidrasa carbónica (CAI) y prostaglandinas o un inhibidor de la anhidrasa carbónica (CAI) y agonistas alfa-2 adrenérgicos o un inhibidor de la anhidrasa carbónica (CAI) y prostamidas o un inhibidor de la anhidrasa carbónica (CAI) y betabloqueantes o un inhibidor de la anhidrasa carbónica (CAI) y parasimpaticomiméticos.
Las formulaciones de combinación más particularmente preferidas de la presente invención son un inhibidor de la anhidrasa carbónica (CAI) y prostaglandinas y beta-bloqueantes o un inhibidor de la anhidrasa carbónica (CAI) y agonistas alfa-2 adrenérgicos y beta-bloqueantes o un inhibidor de la anhidrasa carbónica (CAI) y prostamidas y betabloqueantes o un inhibidor de la anhidrasa carbónica (CAI) y parasimpaticomiméticos y beta-bloqueantes.
Los métodos definidos anteriormente comprenden además la aplicación previa, simultánea o secuencial, de un segundo y/o tercer agente oftálmico.
En una realización, la presente invención proporciona una formulación oftálmica que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de brinzolamida en forma de solución a aproximadamente la mitad de su dosis actual del 1.0 %, preferentemente en torno al 0,5 % en combinación con un segundo agente terapéuticamente activo y sus metabolitos farmacológicamente activos, sales y racematos de los mismos o además en combinación con un tercer agente terapéuticamente activo y sus metabolitos farmacológicamente activos, sales, solvatos y racematos de los mismos en donde la formulación oftálmica está en la forma de solución.
También se describe en el presente documento un método para tratar el glaucoma o la hipertensión ocular en un sujeto que necesite dicho tratamiento, comprendiendo el método administrar a un sujeto que lo necesite una formulación oftálmica que comprenda una cantidad farmacéuticamente eficaz de brinzolamida y sus sales farmacológicamente activas de la misma en combinación con un segundo agente terapéuticamente activo y sus metabolitos farmacológicamente activos, sales y racematos de los mismos o además en combinación con un tercer agente terapéuticamente activo y sus metabolitos farmacológicamente activos, sales, solvatos y racematos de los mismos en donde la formulación oftálmica está en la forma de solución.
También se describe en el presente documento un proceso de fabricación de una formulación oftálmica que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de brinzolamida y sus sales farmacológicamente activas de la misma en combinación con un segundo agente terapéuticamente activo y sus metabolitos farmacológicamente activos, sales y racematos de los mismos o además en combinación con un tercer agente terapéuticamente activo y sus metabolitos farmacológicamente activos, sales, solvatos y racematos de los mismos en donde la formulación oftálmica está en la forma de solución.
En una de la realización, se proporciona un proceso para preparar una composición adecuada para preparar formulaciones oftálmicas como las descritas en el presente documento que comprenden solución de brinzolamida. El procedimiento se divide en cuatro etapas principales:
1. Preparación del vehículo de producto restante (RPV)
2. Preparación de agua Milli Q estéril
3. Preparación de la solución que contiene API
4. Preparación a granel
1.0 Preparación del vehículo de producto restante (RPV)
1) T omar el 60 % (del tamaño real del lote) de agua milli Q en un vaso de precipitados de vidrio limpio.
2) Añadir lentamente la cantidad dispensada de edetato disódico seguido de manitol con agitación continua (rpm 800 ± 100).
3) Añadir lentamente la cantidad dispensada de carbómero en la solución anterior a un aumento de rpm (2000 ± 100) por aspersión. Disminuir la velocidad de agitación a 1200 ± 100 después de completar la adición.
4) Después de que el carbómero se haya disuelto completamente, añadir la cantidad dispensada de cloruro de sodio con agitación continua y agitar hasta que la solución sea transparente.
5) Comprobar el pH inicial de la solución y ajustar el pH a 7,5 con una solución 5 N de hidróxido de sodio.
6) Constituir el volumen con agua milli Q hasta un 80 % (del tamaño real del lote).
7) Filtrar la solución a granel a través de filtros PP de 47 mm, 20 micrómetros.
8) Esterilizar en autoclave el RPV a 121 °C durante 30 min en un frasco de vidrio Schott.
Nota: Se prepara un exceso de aproximadamente un 10 % de RPV para compensar la pérdida de RPV durante la filtración y la esterilización en autoclave. Se ha de apreciar que la formulación indica las cantidades exactas. Sin embargo, las cantidades dispensadas estarán en un 10 % de exceso.
2.0 Preparación de agua milli Q estéril
1) En un autoclave de frasco de vidrio Schott suficiente agua que comprenderá el 20 % del peso total del producto. Esto se puede esterilizar en autoclave en un frasco separado, mientras se esteriliza en autoclave el RPV. Esterilización en autoclave a 121 °C durante 30 min.
.0 Preparación de una solución que contiene API
1) Tomar el 10 % (del tamaño real del lote) de una solución al 0,25 % de tiloxapol (si se requiere en la formulación, de lo contrario, simplemente usar agua) añadida en un vaso de precipitados de vidrio limpio.
2) Añadir lentamente la cantidad dispensada de Polisorbato 80 seguido de soluplus en agitación.
3) Añadir lentamente la cantidad dispensada de cloruro de benzalconio a la solución anterior con agitación continua y agitar hasta que la solución sea transparente.
4) Añadirle lentamente la cantidad dispensada de API (brinzolamida, seguido de latanoprost) en agitación continua.
5) Disminuir el pH de la suspensión a aproximadamente 3,5 con ácido clorhídrico 5 N hasta que el API se disuelva por completo.
6) Constituir el volumen de la solución al 20 % de la solución a granel y ajustar el pH de la solución a 6,0 con hidróxido de sodio 5 N
7) Filtrar a través de un filtro de PVDF de 47 mm, 0,45 micrómetros, seguido de un filtro de PVDF de 47 mm, 0,22 micrómetros en un recipiente estéril grande bajo campana de flujo laminar.
4.0 Preparación a granel
1) A la solución de API estéril preparada anteriormente que es el 20 % de la solución a granel, añadir RPV previamente esterilizado en autoclave para constituir el peso al 90 %. Es decir, una adición de aproximadamente el 70 % del RPV en peso.
2) Constituir el volumen con agua milli Q previamente esterilizada hasta el 100,0 % (del tamaño real del lote) 3) Agitar la solución durante 2 horas en condiciones asépticas.
4) Cargar la solución final en frascos previamente esterilizados, aptos para uso oftálmico.
Como se usa en el presente documento, una "combinación de agentes" y términos similares se refieren a una combinación de dos tipos de agentes: (1) inhibidores de la anhidrasa carbónica y/o metabolitos farmacológicamente activos, sales, solvatos y racematos de agentes de CAIs y (2) análogos de prostaglandina y/o metabolitos farmacológicamente activos, sales, solvatos y racematos de análogos de prostaglandina.
Como se usa en el presente documento, una "combinación de agentes" y términos similares se refieren a una combinación de tres tipos de agentes: (1) inhibidores de la anhidrasa carbónica y/o metabolitos farmacológicamente activos, sales, solvatos y racematos de agentes de CAIs y (2) análogos de prostaglandina y/o metabolitos farmacológicamente activos, sales, solvatos y racematos de análogos de prostaglandinas y (3) beta-bloqueantes y/o metabolitos farmacológicamente activos, sales, solvatos y racematos de análogos de prostaglandina.
Los metabolitos farmacológicamente activos incluyen aquellos que son inactivos pero que se convierten en formas farmacológicamente activas en el organismo tras la administración.
La administración de la combinación incluye la administración de la combinación en una única formulación o forma de dosificación unitaria, la administración de los agentes individuales de la combinación simultáneamente pero por separado, o la administración de los agentes individuales de la combinación secuencialmente por cualquier vía adecuada.
La dosificación de los agentes individuales de la combinación puede precisar una administración más frecuente de uno de los agentes en comparación con otro agente de la combinación. Por lo tanto, para permitir la dosificación apropiada, los productos farmacéuticos envasados pueden contener una o más formas de dosificación que contienen la combinación de agentes, y una o más formas de dosificación que contienen una de las combinaciones de los agentes, pero no el(los) otro(s) agente(s) de la combinación.
La dosis óptima de la combinación de agentes usados en los métodos descritos en el presente documento se puede determinar empíricamente para cada individuo que usa los métodos conocidos y dependerá de una diversidad de factores, incluyendo, aunque sin limitación, el grado de evolución de la enfermedad; la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el género y la dieta del individuo; el tiempo de administración; y otros medicamentos que pueda estar tomando el individuo. Las dosificaciones óptimas se pueden establecer usando un ensayo y procedimientos rutinarios que se conocen bien en la técnica.
La frecuencia de dosificación puede variar dependiendo de la formulación usada y la afección particular a tratar o prevenir y del historial médico del paciente/sujeto. En general, se prefiere el uso de la dosificación mínima que es suficiente para proporcionar la terapia eficaz. Los pacientes generalmente se controlan en cuanto a la eficacia terapéutica usando ensayos o pruebas apropiados para la supervisión de la IOP o el daño en la retina para la afección que se trata o previene, que resultará familiar para los expertos comunes en la técnica.
En una realización, la prostaglandina incluye prostaglandinas divulgadas en el documento JP-A-59-1418 (en particular, una prostaglandina natural tal como una prostaglandina F2 alfa), prostaglandinas tales como latanoprost divulgado en el documento JP-T-3-501025, prostaglandinas tales como unoprostona de isopropilo divulgada en el documento JP-A-2-108, prostaglandinas tales como bimatoprost divulgado en el documento JP-T-8-501310, prostaglandinas tales como travoprost divulgado en el documento JP-A-10-182465, prostaglandinas tales como AL-6598 divulgada en Surv
Opthalmol 47 (Suμl. 1): S13-S33, 2002, y prostaglandinas tales como PF-04475270 divulgado en Exp Eye Res. 89: 608-17, 2009. Entre estas, la prostaglandina es preferentemente PGF2alfa o un derivado de PGF2alfa, más preferiblemente unoprostona de isopropilo, latanoprost, travoprost o bimatoprost.
En una realización, el agonista del receptor alfa-2 incluye brimonidina y apraclonidina.
En una realización, el antagonista del receptor alfa-1 incluye bunazosina.
En una realización, el antagonista del receptor beta incluye timolol, befunolol, carteolol, nipradilol, betaxolol, levobunolol y metipranolol.
En una realización, el inhibidor de la anhidrasa carbónica incluye dorzolamida, brinzolamida y acetazolamida.
De acuerdo con una realización de la presente invención, se proporciona una formulación oftálmica estéril preparada mediante el proceso como se describe en el presente documento que comprende brinzolamida en una cantidad del 0,01 % al 5,0 % en peso.
En realizaciones preferidas, la presente invención proporciona formulaciones oftálmicas estériles en forma de líquidos, soluciones, y gotas acuosos.
En otra realización preferida, la presente invención proporciona formulaciones oftálmicas para administración oftálmica tópica que comprenden administrar dicha composición en los ojos.
En una realización más preferida de la presente invención, los excipientes farmacéuticamente aceptables se seleccionan, pero sin limitación, de al menos un polímero, al menos un tensioactivo, al menos un agente de isotonicidad, al menos un agente mejorador de la viscosidad, al menos un disolvente, al menos un tampón, al menos un agente de ajuste del pH, al menos un antioxidante, al menos un agente quelante y al menos un conservante.
En una de las realizaciones, los polímeros que se pueden usar se seleccionan del grupo que consiste en, pero sin limitación, Carbomer® tal como Carbomer 974 P, Soluplus® (copolímero de injerto de polivinilcaprolactama-acetato de polivinilo-polietilenglicol), povidona, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa y mezclas de los mismos, en los que dichos polímeros se pueden usar en una cantidad del 0,01 % al 5,0 %.
En una de las realizaciones, los conservantes que se pueden usar se seleccionan del grupo que consiste en, pero sin limitación, cloruro de bencetonio, fenil etanol, fenilpropanol, acetato fenilmercúrico, nitrato fenilmercúrico, borato fenilmercúrico, acetato o gluconato de clorhexidina, cetrimida, clorocresol, ácido benzoico, alcohol bencílico, butilparabeno, propilparabeno, metilparabeno, clorobutanol, fenoxietanol, metilparabeno sódico, propilparabeno sódico, timerosal, cloruro de benzalconio, peróxido de hidrógeno, clorito de sodio y mezclas de los mismos, en los que dichos conservantes se pueden utilizar en una cantidad del 0,005 % al 0,5 %.
En otra realización, los tensioactivos que pueden usarse se seleccionan del grupo que consiste en, pero sin limitación, laurilsulfato sódico, docusato de sodio, éteres de polioxialquilo, fenil éteres de polioxilalquilo, aceite de ricino polioxilo 40 hidrogenado (Cremophor RH 40), estearatos de polioxilo 40, aceite de ricino polioxi hidrogenado, ésteres de polioxi sorbitán, ésteres de sorbitán, polisorbatos, aceite de ricino de polioxilo 35, monolauratos de sorbitán, poloxámero y mezclas de los mismos, en los que dichos tensioactivos pueden usarse en una cantidad del 0,001 % al 15 %, preferentemente del 0,01 % al 0,5 %.
En otra realización, el tensioactivo no iónico que puede usarse se selecciona del grupo que consiste en, pero no se limita a tiloxapol; ésteres de sorbitán polioxietilenado, tales como polisorbato 20, polisorbato 60 y polisorbato 80; aceites de ricino polioxietilenados, tales como Cremaphor EL; aceites de ricino hidrogenados polietoxilados, tales como HCO-40; y poloxámeros, en los que dichos tensioactivos pueden usarse en una cantidad de aproximadamente 0,01 0,2 %.
En una de las realizaciones, los agentes de tonicidad que se pueden usar se seleccionan del grupo que consiste en, pero sin limitación, manitol, dextrosa, glicerina, cloruro de potasio, cloruro de sodio y mezclas de los mismos, en los que los agentes de tonicidad se pueden usar en una cantidad de aproximadamente el 0,1 % al 5,0 %, o se añaden en una cantidad tal que haga que la presión osmótica de la composición sea idéntica a la de las lágrimas.
En otras realizaciones, el disolvente, preferentemente un disolvente orgánico polar, se selecciona del grupo que consiste en, pero sin limitación, N-metil pirrolidinona, alcoholes alifáticos y aromáticos, etanol, dimetilsulfóxido (DMSO), dimetilacetamida, etoxidiglicol, miristato de isopropilo, triacetina, polietilenglicoles, y propilenglicol.
En otra realización, los agentes potenciadores de la viscosidad que se pueden usar se seleccionan del grupo que consiste en, pero no se limitan a, carboximetilcelulosa de sodio, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carbómero de metilcelulosa, poloxámero, alcohol polivinílico, povidona, óxido de polietileno, carboximetilcelulosa de calcio.
En otra realización de la presente invención, los tampones incluyen acetatos tales como acetato de sodio; fosfatos tales como dihidrogenofosfato de sodio, hidrogenofosfato de disodio, dihidrogenofosfato de potasio e hidrogenofosfato de dipotasio; ácido £-aminocaproico; sales de aminoácidos tales como glutamato de sodio; y ácido bórico y una sal del mismo, en los que el tampón está contenido generalmente en una proporción del 0,01 al 2,0 % p/v con respecto a la composición completa.
En otra realización de la presente invención, el tampón debe tener una capacidad tamponante en el intervalo de pH 4,5 - 8,5.
En una de otra realización de la presente invención, el agente de ajuste del pH incluye, pero sin limitación, ácido clorhídrico, ácido cítrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido tartárico, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio e hidrogenocarbonato de sodio.
En una de otra realización de la presente invención, los agentes quelantes incluyen, pero sin limitación, edetato disódico, edetato trisódico, edetato tetrasódico, pentaacetato de dietilenamina y mezclas de los mismos, en los que el agente quelante generalmente está presente en una cantidad del 0,005 al 0,2 % p/v con respecto a la composición total.
En una de otra realización de la presente invención, los antioxidantes incluyen, pero sin limitación, bisulfito de sodio, bisulfito de potasio, bisulfito de magnesio, bisulfito de calcio, metabisulfito de sodio, metabisulfito de potasio, metabisulfito de calcio, tiosulfato de sodio e hidrogenosulfito de sodio, ácido ascórbico, ascorbato de sodio, tocoferol y sales de sulfito como sulfito de sodio, sulfito de potasio, sulfito de magnesio, sulfito de calcio, en los que la sal de sulfito generalmente está presente en una cantidad del 0,01 al 1,0 % p/v.
En una de otra realización de la presente invención, la formulación farmacéutica oftálmica estéril se puede esterilizar asépticamente usando filtros de membrana tales como PES (polietersulfona), PVDF (fluoruro de polivinilideno) que tiene un tamaño de poro de aproximadamente 0,45 micrómetros a 0,22 micrómetros para filtrar el vehículo de formulación. En otra realización de la presente invención, la formulación oftálmica de brinzolamida preparada de acuerdo con el proceso que se describe en el presente documento puede llenarse en viales de LDPE o HDPE o PET o policarbonato de la capacidad adecuada en volúmenes de 0,5 a 20 ml.
Los principios activos descritos en el presente documento que pueden ser útiles en el tratamiento o prevención de enfermedades asociadas con el ojo u ojos como presión intraocular elevada en pacientes con hipertensión ocular o glaucoma de ángulo abierto, dolor en la superficie ocular, uveítis, escleritis, episcleritis, queratitis, inflamación inducida quirúrgicamente, endoftalmitis, iritis, degeneración macular atrófica, retinitis pigmentaria, retinopatía iatrogénica, lágrimas de la retina, oclusión de venas y arterias retinianas, neuropatía óptica, glaucoma neovascular, neovascularización de la córnea, ciclitis, retinopatía de células falciformes, pterigión, conjuntivitis alérgica estacional, conjuntiva palpebral y bulbar, acné rosácea, queratitis puntual superficial, queratitis por herpes zóster, iritis, ciclitis, conjuntivitis infecciosas seleccionadas, e inflamación posoperatoria después de cirugía ocular.
La presente invención proporciona una formulación farmacéutica oftálmica estéril acuosa para reducir la presión intraocular en un paciente que padece presión intraocular elevada que comprende brinzolamida o su sal farmacéuticamente aceptable como agente activo y un polímero y un segundo o tercer agente terapéuticamente activo opcionalmente junto con excipientes farmacéuticamente aceptables y/o sus mezclas, en donde la formulación está en forma de solución.
En otra realización de la presente invención, la brinzolamida está presente en una cantidad del 0,01 al 5 % p/v de la formulación.
En otra realización de la presente invención, la brinzolamida está presente en una cantidad del 0,1 al 2 % p/v de la formulación.
En otra realización de la presente invención, la brinzolamida está presente en una cantidad del 0,3 al 1,0 % de la formulación.
El segundo agente terapéuticamente activo se selecciona entre el grupo (i) beta-bloqueantes (ii) análogos de prostaglandina, (iii) prostamidas, (iv) agonistas alfa-2 adrenérgicos, (v) mióticos, (vi) neuroprotectores, (vii) fármaco parasimpaticomimético, o, sus metabolitos farmacológicamente activos, sales y racematos y/o mezcla de los mismos.
En otra realización de la presente invención, el segundo agente terapéuticamente activo se selecciona entre un grupo que comprende latanoprost, travoprost, unoprostona, tafluprost, bimatoprost, brimonidina, timolol, pilocarpina y/o, mezclas de los mismos.
En otra realización de la presente invención, el segundo agente terapéuticamente activo es timolol.
En otra realización de la presente invención, el tercer agente terapéuticamente activo, se selecciona entre un grupo que comprende (i) beta-bloqueantes, (ii) análogos de la prostaglandina, (iii) prostamidas, (iv) agonistas alfa-2 adrenérgicos, (v) mióticos, (vi) neuroprotectores, (vii) fármaco parasimpaticomimético o, sus metabolitos farmacológicamente activos, sales, racematos y/o mezcla de los mismos.
En otra realización de la presente invención, el tercer agente terapéuticamente activo se selecciona entre un grupo que comprende latanoprost, travoprost, unoprostona, tafluprost, bimatoprost, brimonidina, apraclonidina, bunazosina, timolol, befunolol, carteolol, nipradilol, betaxolol, levobunolol, atenolol, metipranolol, lubezol, nimodipino, dorzolamida, brinzolamida, metazolamida, diclorfenamida, diamox acetazolamida, carbacol, ecotiofato, pilocarpina y/o mezclas de los mismos.
En otra realización de la presente invención, el tercer agente terapéuticamente activo es latanoprost.
El polímero usado en la presente invención es copolímero de injerto de polivinilcaprolactama-acetato de polivinilopolietilenglicol.
En otra realización de la presente invención, el polímero está presente en una cantidad del 0,01 % al 5,0 % en peso de la formulación.
En otra realización de la presente invención, el polímero está presente en una cantidad del 0,1 al 3,0 % en peso de la formulación.
En otra realización de la presente invención, el polímero está presente en una cantidad del 0,3 al 1,0 % en peso de la formulación.
En la presente invención, la formulación comprende además un tensioactivo que es polisorbato 80.
En otra realización de la presente invención, el tensioactivo está presente en una cantidad del 0,001 % al 15 % en peso de la formulación.
En otra realización de la presente invención, el tensioactivo está presente en una cantidad del 0,01 al 5,0 % en peso de la formulación.
En otra realización de la presente invención, el tensioactivo está presente en una cantidad del 0,05 al 3,0 % en peso de la formulación.
En otra realización de la presente invención, los excipientes farmacéuticamente aceptables se seleccionan del grupo que comprende un agente de tonicidad, un agente mejorador de la viscosidad, un disolvente no acuoso, un tampón, un agente de ajuste de pH, un antioxidante, un agente quelante, un conservante, y/o una combinación de dos o más de los mismos.
En otra realización de la presente invención, la formulación está en forma de líquidos, soluciones, y gotas acuosos.
En la presente invención, la formulación comprende brinzolamida, copolímero de injerto de polivinilcaprolactamaacetato de polivinilo-polietilenglicol, polisorbato 80 y un segundo agente terapéuticamente activo y excipientes farmacéuticamente aceptables y/o mezclas de los mismos.
En otra realización de la presente invención, la formulación comprende brinzolamida, copolímero de injerto de polivinilcaprolactama-acetato de polivinilo-polietilenglicol, polisorbato 80 y latanoprost como segundo agente terapéuticamente activo y excipientes farmacéuticamente aceptables y/o mezclas de los mismos.
En otra realización de la presente invención, la formulación comprende brinzolamida, copolímero de injerto de polivinilcaprolactama-acetato de polivinilo-polietilenglicol, polisorbato 80 y timolol como tercer agente terapéuticamente activo y excipientes farmacéuticamente aceptables y/o mezclas de los mismos.
La formulación de la presente invención tiene aplicación en el tratamiento de la presión intraocular elevada en pacientes con glaucoma o hipertensión ocular.
También se describe en el presente documento un método para tratar la presión intraocular elevada en pacientes con glaucoma o hipertensión ocular en un sujeto que necesite dicho tratamiento, comprendiendo el método administrar a un sujeto que lo necesite una formulación oftálmica que contiene una cantidad farmacéuticamente eficaz de brinzolamida o, sus sales de la misma y, opcionalmente, en combinación con un segundo o tercer agente terapéuticamente activo y sus metabolitos farmacológicamente activos, sales o racematos de los mismos y/o excipientes farmacéuticamente aceptables.
La formulación puede administrarse una vez al día a cada ojo que lo necesite.
La formulación puede administrarse dos o tres veces al día a cada ojo que lo necesite.
La afección tratable puede incluir presión intraocular elevada.
En otra realización de la presente invención, el pH de la formulación varía de 5,5 a 8.
Ejemplos
El término "c.s." siempre que aparece en los ejemplos es una abreviatura de "cantidad suficiente", que es la cantidad del excipiente en dichas cantidades que es suficiente para su uso en la composición de la presente invención. Varias realizaciones ilustrativas pueden formularse como se muestra en la tabla siguiente:
El alcance de la presente invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos, que no pretenden restringir en modo alguno el alcance de la invención.
Fórmula 1:
Método de preparación:
El proceso de fabricación es el siguiente: El procedimiento se divide en cuatro etapas principales
1. Preparación del vehículo de producto restante (RPV)
2. Preparación de agua Milli Q estéril
3. Preparación de la solución que contiene API
4. Preparación a granel
1.0 Preparación del vehículo de producto restante (RPV)
1) T omar el 60 % (del tamaño real del lote) de agua milli Q en un vaso de precipitados de vidrio limpio.
2) Añadir lentamente la cantidad dispensada de edetato disódico seguido de manitol con agitación continua (rpm
800 ± 100).
3) Añadir lentamente la cantidad dispensada de carbómero en la solución anterior a un aumento de rpm (2000 ± 100) por aspersión. Disminuir la velocidad de agitación a 1200 ± 100 después de completar la adición.
4) Después de que el carbómero se haya disuelto completamente, añadir la cantidad dispensada de cloruro de sodio con agitación continua y agitar hasta que la solución sea transparente.
5) Añadir lentamente la cantidad dispensada de cloruro de benzalconio a la solución anterior con agitación continua y agitar hasta que la solución sea transparente.
6) Comprobar el pH inicial de la solución y ajustar el pH a 7,5 con una solución 5 N de hidróxido de sodio.
7) Constituir el volumen con agua milli Q hasta un 80 % (del tamaño real del lote).
8) Filtrar la solución a granel a través de filtros PP de 47 mm, 20 micrómetros.
9) Esterilizar en autoclave el RPV a 121 °C durante 30 min en un frasco de vidrio Schott.
Nota: Se prepara un exceso de aproximadamente un 10 % de RPV para compensar la pérdida de RPV durante la filtración y la esterilización en autoclave. Se ha de apreciar que la formulación indica las cantidades exactas. Sin embargo, las cantidades dispensadas estarán en un 10 % de exceso.
2.0 Preparación de agua milli Q estéril
1) En un autoclave de frasco de vidrio Schott suficiente agua que comprenderá el 20 % del peso total del producto. Esto se puede esterilizar en autoclave en un frasco separado, mientras se esteriliza en autoclave el RPV. Esterilización en autoclave a 121 °C durante 30 min.
3.0 Preparación de una solución que contiene API
1) Tomar el 10 % (del tamaño real del lote) de una solución al 0,25 % de tiloxapol (si se requiere en la formulación, de lo contrario, simplemente usar agua) añadida en un vaso de precipitados de vidrio limpio.
2) Añadir lentamente la cantidad dispensada de Polisorbato 80 seguido de soluplus en agitación.
3) Añadirle lentamente la cantidad dispensada de API en agitación continua.
4) Disminuir el pH de la suspensión a aproximadamente 3,5 con ácido clorhídrico 5 N hasta que el API se disuelva por completo.
5) Constituir el volumen de la solución al 20 % de la solución a granel y ajustar el pH de la solución a 6,0 con hidróxido de sodio 5 N.
6) Filtrar a través de un filtro de PVDF de 47 mm, 0,45 micrómetros, seguido de un filtro de PVDF de 47 mm, 0,22 micrómetros en un recipiente estéril grande bajo campana de flujo laminar.
1.1 Preparación a granel
1) A la solución de API estéril preparada anteriormente que es el 20 % de la solución a granel, añadir RPV previamente esterilizado en autoclave para constituir el peso al 90 %. Es decir, una adición de aproximadamente el 70 % del RPV en peso.
2) Constituir el volumen con agua milli Q previamente esterilizada hasta el 100,0 % (del tamaño real del lote) 3) Agitar la solución durante 2 horas en condiciones asépticas.
4) Cargar la solución final en frascos previamente esterilizados, aptos para uso oftálmico.
Fórmula 2:
Método de preparación:
El proceso de fabricación es el siguiente: El procedimiento se divide en cuatro etapas principales
1. Preparación del vehículo de producto restante (RPV)
2. Preparación de agua Milli Q estéril
3. Preparación de la solución que contiene API
4. Preparación a granel
1.0 Preparación del vehículo de producto restante (RPV)
1) T omar el 60 % (del tamaño real del lote) de agua milli Q en un vaso de precipitados de vidrio limpio.
2) Añadir lentamente la cantidad dispensada de edetato disódico seguido de manitol con agitación continua (rpm 800 ± 100).
3) Añadir lentamente la cantidad dispensada de carbómero en la solución anterior a un aumento de rpm (2000 ± 100) por aspersión. Disminuir la velocidad de agitación a 1200 ± 100 después de completar la adición.
4) Después de que el carbómero se haya disuelto completamente, añadir la cantidad dispensada de cloruro de sodio con agitación continua y agitar hasta que la solución sea transparente.
5) Comprobar el pH inicial de la solución y ajustar el pH a 7,5 con una solución 5 N de hidróxido de sodio.
6) Constituir el volumen con agua milli Q hasta un 80 % (del tamaño real del lote).
7) Filtrar la solución a granel a través de filtros PP de 47 mm, 20 micrómetros.
8) Esterilizar en autoclave el RPV a 121 °C durante 30 min en un frasco de vidrio Schott.
Nota: Se prepara un exceso de aproximadamente un 10 % de RPV para compensar la pérdida de RPV durante la filtración y la esterilización en autoclave. Se ha de apreciar que la formulación indica las cantidades exactas. Sin embargo, las cantidades dispensadas estarán en un 10 % de exceso.
2.0 Preparación de agua milli Q estéril
1) En un autoclave de frasco de vidrio Schott suficiente agua que comprenderá el 20 % del peso total del producto. Esto se puede esterilizar en autoclave en un frasco separado, mientras se esteriliza en autoclave el RPV. Esterilización en autoclave a 121 °C durante 30 min.
3.0 Preparación de una solución que contiene API
1) Tomar el 10 % (del tamaño real del lote) de una solución al 0,25 % de tiloxapol (si se requiere en la formulación, de lo contrario, simplemente usar agua) añadida en un vaso de precipitados de vidrio limpio.
2) Añadir lentamente la cantidad dispensada de Polisorbato 80 seguido de soluplus en agitación.
3) Añadir lentamente la cantidad dispensada de cloruro de benzalconio a la solución anterior con agitación continua y agitar hasta que la solución sea transparente.
4) Añadirle lentamente la cantidad dispensada de API (brinzolamida, seguido de latanoprost) en agitación continua.
5) Disminuir el pH de la suspensión a aproximadamente 3,5 con ácido clorhídrico 5 N hasta que el API se disuelva por completo.
6) Constituir el volumen de la solución al 20 % de la solución a granel y ajustar el pH de la solución a 6,0 con hidróxido de sodio 5 N
7) Filtrar a través de un filtro de PVDF de 47 mm, 0,45 micrómetros, seguido de un filtro de PVDF de 47 mm, 0,22 micrómetros en un recipiente estéril grande bajo campana de flujo laminar.
4.0 Preparación a granel
1) A la solución de API estéril preparada anteriormente que es el 20 % de la solución a granel, añadir RPV previamente esterilizado en autoclave para constituir el peso al 90 %. Es decir, una adición de aproximadamente el 70 % del RPV en peso.
2) Constituir el volumen con agua milli Q previamente esterilizada hasta el 100,0 % (del tamaño real del lote) 3) Agitar la solución durante 2 horas en condiciones asépticas.
4) Cargar la solución final en frascos previamente esterilizados, aptos para uso oftálmico.
Fórmula 3:
continuación
Método de preparación:
El proceso de fabricación es el siguiente: El procedimiento se divide en cuatro etapas principales
1.0 Preparación del vehículo de producto restante (RPV)
1) T omar el 60 % (del tamaño real del lote) de agua milli Q en un vaso de precipitados de vidrio limpio.
2) Añadir lentamente la cantidad dispensada de edetato disódico seguido de manitol con agitación continua (rpm 800 ± 100).
3) Añadir lentamente la cantidad dispensada de carbómero en la solución anterior a un aumento de rpm (2000 ± 100) por aspersión. Disminuir la velocidad de agitación a 1200 ± 100 después de completar la adición.
4) Después de que el carbómero se haya disuelto completamente, añadir la cantidad dispensada de cloruro de sodio con agitación continua y agitar hasta que la solución sea transparente.
5) Añadir lentamente la cantidad dispensada de cloruro de benzalconio a la solución anterior con agitación continua y agitar hasta que la solución sea transparente.
6) Comprobar el pH inicial de la solución y ajustar el pH a 6,0 con una solución 5 N de hidróxido de sodio.
7) Constituir el volumen con agua milli Q hasta un 80 % (del tamaño real del lote).
8) Filtrar la solución a granel a través de filtros PP de 47 mm, 20 micrómetros.
9) Esterilizar en autoclave el RPV a 121 °C durante 30 min en un frasco de vidrio Schott.
Nota: Se prepara un exceso de aproximadamente un 10 % de RPV para compensar la pérdida de RPV durante la filtración y la esterilización en autoclave. Se ha de apreciar que la formulación indica las cantidades exactas. Sin embargo, las cantidades dispensadas estarán en un 10 % de exceso.
2.0 Preparación de agua milli Q estéril
1) En un autoclave de frasco de vidrio Schott suficiente agua que comprenderá el 20 % del peso total del producto. Esto se puede esterilizar en autoclave en un frasco separado, mientras se esteriliza en autoclave el RPV. Esterilización en autoclave a 121 °C durante 30 min.
3.0 Preparación de una solución que contiene API
1) T omar el 10 % (del tamaño real del lote) de agua milli Q estéril en un vaso de precipitados de vidrio limpio. 2) Añadir lentamente la cantidad dispensada de Polisorbato 80 seguido de soluplus en agitación.
3) Añadirle lentamente la cantidad dispensada de API (timolol, seguido de brinzolamida) en agitación continua.
4) Disminuir el pH de la suspensión a aproximadamente 3,5 con ácido clorhídrico 5 N hasta que el API se disuelva por completo.
5) Constituir el volumen de la solución al 20 % de la solución a granel y ajustar el pH de la solución a 6,0 con hidróxido de sodio 5 N
6) Filtrar a través de un filtro de PVDF de 47 mm, 0,45 micrómetros, seguido de un filtro de PVDF de 47 mm, 0,22 micrómetros en un recipiente estéril grande bajo campana de flujo laminar.
4.0 Preparación a granel
1) A la solución de API estéril preparada anteriormente que es el 20 % de la solución a granel, añadir RPV previamente esterilizado en autoclave para constituir el peso al 90 %. Es decir, una adición de aproximadamente el 70 % del RPV en peso.
2) Constituir el volumen con agua milli Q previamente esterilizada hasta el 100,0 % (del tamaño real del lote) 3) Agitar la solución durante 2 horas en condiciones asépticas.
4) Cargar la solución final en frascos previamente esterilizados, aptos para uso oftálmico.
Fórmula 4:
continuación
ESTUDIOS DE ESTABILIDAD:
Una formulación farmacéutica oftálmica estéril de la presente invención se prepara mediante el proceso descrito en el presente documento en la memoria descriptiva y se prueba su estabilidad en condiciones al estrés durante 4 semanas a 50 °C y en condiciones aceleradas durante un mes a 40 °C, a no más del 25 % de humedad relativa (HR). Los resultados de los mismos se proporcionan en la Tabla 1.
Un estudio acelerado comprende colocar la formulación que se rellena en frascos de LDPE opaco de 3 piezas de 10 ml, boquilla de LDPE opaco y tapón de color naranja. (Esterilizados mediante esterilización por gas ETO) y manteniéndolos a 40 °C, a no más del 25 % de humedad relativa (HR) en la oscuridad.
Como entienden los expertos en la materia, cuando el fármaco comprenda brinzolamida, las impurezas medidas preferentemente incluyen la Impureza A 1,1 -dióxido de (S)-4-(etilamino)-3,4-dihidro-2-(3-metoxipropil)-2H-tieno[3,2-e]-1,2-tiazin-6-sulfonamida; Impureza B, 1,1 -dióxido de (R)-4-(amino)-3,4-dihidro-2-(3-metoxipropil)-2H-tieno[3,2-e]-1,2-tiazin-6-sulfonamida, Impureza C 1,1 -dióxido de (S)-4-(hidroxi)-3,4-dihidro-2-(3-metoxipropil)-2H-tieno[3,2-e]-1,2-tiazin-6-sulfonamida, y la Impureza D 6-(amino-hidroxi-oxo-6-sulfanil)-2-(3-metoxipropil)-1,1-dioxo-3H-tieno[3,2-e]tiazin-4-ona e impurezas totales, así como la identificación de la cantidad de cualquier impureza independiente no especificada.
Como entienden los expertos en la materia, cuando el fármaco comprenda timolol, las impurezas medidas preferentemente incluyen Impureza-1 3-cloro-4(N-morfolino-1,2,5-tiadiazol), e impurezas totales, así como la identificación de la cantidad de cualquier impureza independiente no especificada.
Tabla 1: Datos de estabilidad de la formulación de brinzolamida y timolol (Fórmula 3) preparada mediante el proceso divulgado en la memoria descriptiva en una condición de estabilidad al estrés (4 semanas/50 °C) y acelerada (1 m 4 ° NMT 2 HR .
continuación
RESULTADOS:
Los resultados de la estabilidad al estrés a 50 °C durante 4 semanas para la formulación 3:
El contenido de brinzolamida medido es de 100,1 % (Límite: 90,0-110,0 %) que se encuentra en el intervalo límite aceptable, todas las impurezas conocidas (Impureza A; B; C y D) están dentro del intervalo límite aceptable como se muestra en la tabla 1, y la impureza total medida es del 0,2 % (límite: NMT 2,0 %) que se encuentra en el intervalo límite aceptable.
El contenido de timolol medido es de 102,8 % (Límite: 90,0-110,0 %) que se encuentra en el intervalo límite aceptable, la impureza conocida (Impureza 1) está por debajo del nivel de detección y la impureza total medida es de 0,02 % (Límite: NMT 1,5 %) que se encuentra en el intervalo límite aceptable.
Los resultados de la estabilidad acelerada a 40 °C y NMT del 25 % de HR durante un mes para la formulación 3:
El contenido de brinzolamida medido es de 100 % (Límite: 90,0-110,0 %) que se encuentra en el intervalo límite aceptable, todas las impurezas conocidas (Impureza A; B; C y D) están dentro del intervalo límite aceptable como se muestra en la tabla 1, y la impureza total medida es del 0,19 % (límite: NMT 2,0 %) que se encuentra en el intervalo límite aceptable.
El contenido de timolol medido es de 102,7 % (Límite: 90,0-110,0 %) que se encuentra en el intervalo límite aceptable, la impureza conocida (Impureza 1) está por debajo del nivel de detección y la impureza total medida es de 0,03 % (Límite: NMT 1,5 %) que se encuentra en el intervalo límite aceptable.
El resto de los otros parámetros, tales como pH; osmolalidad y los parámetros físicos están dentro de las especificaciones, es decir, lo que se declara en la etiqueta.
Por consiguiente, de los datos de estabilidad anteriores se concluye que todas las formulaciones son estables y cumplen con las especificaciones.
Claims (10)
1. Una formulación oftálmica que comprende brinzolamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en una solución acuosa en combinación con un segundo agente terapéuticamente activo, en donde la formulación comprende además un copolímero de injerto de polivinilcaprolactama-acetato de polivinilo-polietilenglicol y polisorbato 80, en donde el segundo agente terapéuticamente activo se selecciona entre (i) beta-bloqueantes (ii) análogos de prostaglandina, (iii) prostamidas, (iv) agonistas alfa-2 adrenérgicos, (v) mióticos, (vi) neuroprotectores, (vii) fármaco parasimpaticomimético, o, sus sales y racematos y/o mezclas de los mismos, y en donde la formulación está destinada a ser usada en el tratamiento o la prevención de una presión intraocular (IOP) elevada.
2. La formulación de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el segundo agente terapéuticamente activo se selecciona entre latanoprost, travoprost, unoprostona, tafluprost, bimatoprost, brimonidina, timolol, pilocarpina o mezclas de los mismos.
3. La formulación de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el segundo agente terapéuticamente activo es timolol.
4. La formulación de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el segundo agente terapéuticamente activo es latanoprost.
5. La formulación de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el copolímero de injerto de polivinilcaprolactama-acetato de polivinilo-polietilenglicol está presente en una cantidad de 0,1 a 5,0 % en peso de la formulación.
6. La formulación de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el polisorbato 80 está presente en una cantidad de 0,001 % a 15 %; preferentemente en una cantidad de 0,01 a 5,0 % y, más preferentemente, en una cantidad de 0,05 a 3,0 % en peso de la formulación.
7. La formulación de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la formulación comprende además un excipiente farmacéuticamente aceptable seleccionado entre un agente de tonicidad, un agente mejorador de la viscosidad, un disolvente no acuoso, un tampón, un agente de ajuste de pH, un antioxidante, un agente quelante, un conservante, y/o una combinación de dos o más de los mismos.
8. La formulación de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la formulación está en forma de líquidos, soluciones y gotas acuosos.
9. La formulación de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la formulación comprende brinzolamida presente en una cantidad de 0,01 a 2 % p/v de la formulación, copolímero de injerto de polivinilcaprolactama-acetato de polivinilopolietilenglicol, polisorbato 80 y un segundo agente terapéuticamente activo que es bien timolol o bien latanoprost y excipientes farmacéuticamente aceptables y/o mezclas de los mismos, en donde la formulación está en forma de solución.
10. La formulación de acuerdo con la reivindicación 1, para su uso en el tratamiento de pacientes con glaucoma o hipertensión ocular.
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