BR112020017841A2 - Composição farmacêutica que compreende timolol - Google Patents
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Abstract
a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica que compreende bloqueador de receptor beta 1(ß1) timolol e um veículo líquido que compreende um alcano semifluorado. a composição farmacêutica da presente invenção pode ser útil para administração tópica, por exemplo, administração tópica oftálmica e para uso no tratamento de glaucoma, pressão intraocular aumentada, hipertensão ocular e/ou um sintoma associado aos mesmos.
Description
[0001] A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica que compreende a) timolol e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e b) um veículo líquido que compreende alcano semifluorado. A composição farmacêutica da presente invenção pode ser útil para administração tópica, especialmente administração tópica oftálmica.
[0002] As composições farmacêuticas sob a forma líquida representam um dos tipos preferenciais de formulações de fármaco. Determinadas vias de administração tópica, como administração oftálmica, tipicamente exigem a forma líquida para fornecer uma entrega eficiente do ingrediente ativo e um modo de uso com maior conveniência e aceitação pelo paciente (patient-friendly).
[0003] O tipo mais simples de formulação líquida é uma solução, como uma solução aquosa do ingrediente farmacêutico ativo. Em determinados casos, entretanto, o desenvolvimento de uma formulação mais complexa como uma suspensão pode ser considerado. Por exemplo, se uma substância farmacêutica tiver solubilidade insatisfatória em sistemas solventes aquosos ou outros biocompatíveis, ou se for hidroliticamente lábil, uma solução simples pode não ser viável ou representar a melhor escolha.
[0004] Timolol pertence a uma classe de compostos denominados beta-bloqueadores. Timolol em sua forma oral é usado para tratar pressão sanguínea alta e prevenir ataques cardíacos. Em sua forma oftálmica é usado para tratar glaucoma de ângulo aberto.
[0005] Os beta-bloqueadores atuam bloqueando os receptores beta no nível do corpo ciliar e reduzindo a produção de humor aquoso, reduzindo assim a pressão intraocular (IOP). Dois tipos de beta-bloqueadores tópicos estão disponíveis para uso no tratamento de glaucoma: beta- bloqueadores não seletivos, que bloqueiam tanto adrenoceptores beta 1 (β1) como beta 2 (β2); e beta- bloqueadores cardiosseletivos, que bloqueiam apenas receptores beta 1.
[0006] Timolol é um antagonista do receptor beta-adrenérgico não seletivo. Timolol, quando aplicado topicamente no olho, tem a ação de reduzir a pressão intraocular elevada, assim como a normal, seja acompanhada de glaucoma ou não. A pressão intraocular elevada é um fator de risco principal na patogênese da perda de campo visual glaucomatoso e danos no nervo óptico.
[0007] A pressão intraocular aumentada é um distúrbio frequente do olho, que está frequentemente associado a danos no nervo óptico, nesse caso a doença é glaucoma. Na ausência de dano no nervo óptico, a condição é chamada de hipertensão ocular.
[0008] A pressão intraocular normal é geralmente definida como estando na faixa de 10 a 21 mmHg. A pressão resulta predominantemente do equilíbrio entre a taxa de produção e a taxa de drenagem do humor aquoso no olho. Além disso, é influenciada pela espessura e rigidez da córnea. A pressão intraocular tipicamente flutua em torno de 15 a 16 mmHg com amplitudes de até 6 mmHg. Por exemplo, geralmente diminui à noite devido a uma produção reduzida de humor aquoso. Ela também responde a vários fatores fisiológicos como exercícios, frequência cardíaca, respiração, ingestão de líquidos, bem como determinados tipos de fármacos sistêmicos ou tópicos.
[0009] O humor aquoso é produzido pelos corpos ciliares do olho, de onde flui para a câmara posterior. A composição do humor aquoso é muito similar àquela de plasma sanguíneo, porém difere do último por um teor proteico mais baixo. Seus principais constituintes são água (99%), eletrólitos (íons inorgânicos para manter o pH fisiológico), baixas quantidades de albumina e β- globulinas, ascorbato, glicose, lactato e aminoácidos.
[0010] A partir da câmara posterior, o humor aquoso é distribuído através da pupila da íris na câmara anterior do olho. A partir daqui, ele flui através da denominada malha trabecular, que é uma área de tecido esponjoso revestida por trabeculócitos cuja principal função é drenar o humor em um conjunto de tubos chamados canal de Schlemm, de onde o humor entra na circulação sanguínea. O fluxo de humor da rede trabecular para o canal de Schlemm ocorre através de duas vias diferentes: tanto diretamente através da veia aquosa para a veia episcleral como indiretamente através de canais coletores para a veia episcleral pelo plexo intraescleral. Esta via de efluxo trabecular é responsável pela maior fração de humor aquoso drenado. Além disso, há uma segunda via de drenagem principal que é o efluxo uveoscleral, que é relativamente independente da pressão intraocular e normalmente é responsável por apenas 5 a 10% da drenagem de humor aquoso em seres humanos saudáveis.
[0011] Timolol oftálmico está disponível no mercado como uma solução (líquida) e uma solução formadora de gel de liberação prolongada (longa ação) (líquido que se torna um gel espesso quando instilado no olho). Colírios de timolol são geralmente instilados uma ou duas vezes ao dia, em intervalos uniformemente espaçados, até que a pressão no olho seja controlada (cerca de 4 semanas). Então, o mesmo pode ser instilado uma vez ao dia. A solução formadora de gel de timolol é geralmente instilada uma vez ao dia.
[0012] Timoptic® (solução oftálmica de maleato de timolol) é indicada no tratamento de pressão intraocular elevada em pacientes com hipertensão ocular ou glaucoma de ângulo aberto. Timoptic® é fornecido como uma solução aquosa tamponada isotônica estéril de maleato de timolol em duas dosagens. Cada ml de Timoptic® a 0,25% contém 2,5 mg de timolol (3,4 mg de maleato de timolol). Cada ml de Timoptic® a 0,5% contém 5 mg de timolol (6,8 mg de maleato de timolol). Como ingredientes inativos, são incluídos fosfato de sódio monobásico e dibásico, hidróxido de sódio, água para injeção e cloreto de benzalcônio a 0,01% como conservante.
[0013] Os efeitos de maleato de timolol sobre a pressão intraocular em pacientes com glaucoma de ângulo aberto crônico em comparação com epinefrina ou pilocarpina foram descritos em Drugs, janeiro de 1979;17(1):38-55.
[0014] O documento nº US6335335 B2 descreve um método para promover a penetração de um beta bloqueador no olho e para aprimorar a retenção do beta bloqueador nos tecidos oculares incorporando-se um C3-C7 ácido graxo em um colírio contendo o beta bloqueador. Os componentes altamente solúveis em água encontram no epitélio corneano altamente hidrofóbico uma barreira para a penetração dos componentes no olho. Portanto, é necessário instilar o colírio contendo os componentes em altas doses ou muitas vezes, de modo que uma quantidade suficiente dos componentes penetre nos tecidos oculares para reduzir a pressão intraocular. Entretanto, a fim de separar o efeito sistêmico do beta bloqueador, para obter mais efeito na redução da pressão intraocular e para obter a ação prolongada do beta bloqueador, é preferencial promover a penetração dos fármacos no olho e prolongar a retenção do fármaco no olho do que instilar uma quantidade alta do colírio e instilar muitas vezes.
[0015] Um objetivo da presente invenção é fornecer uma formulação farmacêutica inovadora que compreenda timolol e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que possa ser útil como um medicamento, particularmente para aplicações tópicas. Um objetivo adicional da presente invenção é encontrar um tratamento de pressão intraocular aumentada, por exemplo, em associação a glaucoma de ângulo aberto ou hipertensão ocular, que supere pelo menos uma das limitações ou desvantagens associadas às formulações da técnica anterior.
[0016] Um objetivo adicional da presente invenção é fornecer formulações líquidas de timolol e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo que sejam eficazes na redução da pressão intraocular com dosagem alvo reduzida em comparação com as soluções de timolol comerciais.
[0017] Objetivos adicionais da invenção se tornarão evidentes com base na seguinte descrição, exemplos e reivindicações de patente.
[0018] Em um primeiro aspecto, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende:
[0019] (a) timolol e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e
[0020] (b) um veículo líquido que compreende um alcano semifluorado.
[0021] Em um segundo aspecto, a presente invenção fornece a composição do primeiro aspecto da invenção para uso como um medicamento, mais especificamente para o tratamento de glaucoma, pressão intraocular aumentada, hipertensão ocular e/ou um sintoma associado aos mesmos.
[0022] Em um outro aspecto, a presente invenção fornece um método para o tratamento de glaucoma, pressão intraocular aumentada, hipertensão ocular e/ou um sintoma associado aos mesmos, que compreende administrar ao olho de um indivíduo que precisa do mesmo uma composição farmacêutica de acordo com o primeiro aspecto da presente invenção.
[0023] Em ainda um outro aspecto, a presente invenção fornece um kit que compreende a composição farmacêutica de acordo com o primeiro e o segundo aspecto da invenção e um recipiente para conter a composição farmacêutica.
[0024] A Figura 1 é uma representação gráfica dos resultados da medição do estudo de pressão intraocular in-vivo de acordo com o Exemplo 2 abaixo em que é administrada uma suspensão de timolol a uma concentração de 0,5% (p/v) em 1-perfluoroexil-octano (F6H8) uma vez ao dia.
[0025] A Figura 2 é uma representação gráfica dos resultados da medição do estudo de pressão intraocular in-vivo de acordo com o Exemplo 2 abaixo em que é administrada uma suspensão de timolol a uma concentração de 1,37% (p/v) em 1-perfluoroexil-octano (F6H8) uma vez ao dia.
[0026] A Figura 3 é uma representação gráfica dos resultados da medição do estudo de pressão intraocular in-vivo de acordo com o Exemplo 2 abaixo em que é administrada uma suspensão de timolol a uma concentração de 0,5% (p/v) em 1-perfluoroexil-octano (F6H8) duas vezes ao dia.
[0027] Foi constatado pelos inventores que a composição da invenção supera surpreendentemente várias desvantagens de formulações de timolol anteriormente conhecidas.
[0028] Em um primeiro aspecto, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende:
[0029] (a) timolol e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e
[0030] (b) um veículo líquido que compreende um alcano semifluorado.
[0031] A composição farmacêutica de acordo com a presente invenção compreende como um primeiro constituinte (a) timolol e/ou um sal farmaceuticamente aceitável de timolol. O composto timolol, nome IUPAC(2S)-1-(terc-
butilamino)-3-{[4-(morfolin-4-il)-1,2,5-tiadiazol-3- il]oxi}propan-2-ol, conforme usado no presente documento tem a fórmula estrutural (Ia) (Ia)
[0032] com a fórmula química C13H24N4O3S e massa molecular de 316,42 g/mol. Timolol é comercialmente disponível sob a forma de sua (base de (S)-timolol) de base livre conforme descrito e mostrado pela fórmula (Ia) acima, assim como a forma de sais farmaceuticamente aceitáveis tal como, por exemplo maleato de timolol de fórmula (Ib), nome IUPAC sal maleato de (2S)-1-(terc-butilamino)-3-[(4- morfolin-4-il-1,2,5-tiadiazol-3-il)oxi]propan-2-ol, massa molecular de 432,492 g/mol.
(Ib),
[0033] A base livre de timolol também pode ser fornecida sob a forma de base de (S)-timolol hemi- hidratado, conforme representado na fórmula (Ic) e que tem a fórmula química C26H50N8O7S2 e massa molecular de 650,324 g/mol.
(Ic)
[0034] A composição farmacêutica compreende timolol e/ou um sal farmaceuticamente aceitável de timolol que significa que a composição pode compreender timolol sob a forma de sua base livre como, por exemplo, mostrada na fórmula (Ia), tanto individualmente como em combinação ou uma mistura de sais farmaceuticamente aceitáveis diferentes de timolol. Além disso, a presente composição farmacêutica pode compreender timolol sob a forma de um sal, como o maleato de timolol da fórmula (Ib) tanto individualmente como sob a forma de uma mistura com outros sais farmaceuticamente aceitáveis de timolol conforme descrito acima.
[0035] Em uma modalidade preferida da presente Invenção, entretanto, a composição farmacêutica da presente Invenção compreende timolol sob a forma de maleato de timolol ou base de (S)-timolol hemi-hidratado. Em outra modalidade preferida, a composição farmacêutica da presente invenção compreende como o componente a) um selecionado dentre maleato de timolol e base de (S)-timolol hemi- hidratado. De preferência, a composição farmacêutica da presente invenção compreende como componente a) maleato de timolol. Mais preferencialmente, a composição farmacêutica da presente invenção compreende como componente a) o levoisômero de maleato de timolol.
[0036] De preferência, o timolol e/ou outro sal farmaceuticamente aceitável de timolol conforme descrito acima está presente na composição farmacêutica de acordo com a presente invenção em uma quantidade terapeuticamente eficaz. O termo “uma quantidade terapeuticamente eficaz” como usado no presente documento, se refere a uma dose, concentração ou intensidade que é útil para produzir um efeito farmacológico desejado.
[0037] Como um segundo constituinte (b), a composição farmacêutica de acordo com a presente invenção compreende um veículo líquido que compreende uma alcano semifluorado. Algumas das principais vantagens da presente invenção são proporcionadas pela presença de um alcano semifluorado na composição, funcionando como um veículo líquido para formar uma solução, dispersão ou uma suspensão. O termo ‘alcano semifluorado’ como usado no presente documento significa um composto em que um segmento de hidrocarboneto linear ou ramificado perfluorado, de preferência, o segmento de hidrocarboneto linear é fixado a um segmento de hidrocarboneto linear.
[0038] Em modalidades preferenciais, entretanto, a composição farmacêutica da presente invenção ou, mais especificamente, o veículo líquido da composição farmacêutica da presente invenção compreende um alcano semifluorado da fórmula geral (II) CF3(CF2)n(CH2)mCH3 (II),
[0039] em que o índice n é um número inteiro selecionado dentre 2 a 10, e m é um número inteiro selecionado dentre 2 a 10. De preferência, o veículo líquido da composição farmacêutica da presente invenção compreende um alcano semifluorado da fórmula geral (II) em que o índice n é um número inteiro selecionado dentre 3 a 7, e m é um número inteiro selecionado dentre 4 a 7, mais preferencialmente, em que o índice n é um número inteiro selecionado dentre 3 a 5, e m é um número inteiro selecionado dentre 4 a 7.
[0040] Consequentemente, o dito alcano semifluorado como usado na composição da presente invenção pode ser, de preferência, selecionado dentre CF3(CF2)3- (CH2)4CH3 (F4H5), CF3(CF2)3-(CH2)5CH3 (F4H6), CF3(CF2)3- (CH2)6CH3 (F4H7), CF3(CF2)3-(CH2)7CH3 (F4H8), CF3(CF2)4- (CH2)4CH3 (F5H5), CF3(CF2)4-(CH2)5CH3 (F5H6), CF3(CF2)4- (CH2)6CH3 (F5H7), CF3(CF2)4-(CH2)7CH3 (F5H8), CF3(CF2)5- (CH2)4CH3 (F6H5), CF3(CF2)5-(CH2)5CH3 (F6H6), CF3(CF2)5- (CH2)6CH3 (F6H7), CF3(CF2)5-(CH2)7CH3 (F6H8), CF3(CF2)7- (CH2)7CH3 (F8H8). Com mais preferência, o dito alcano semifluorado pode ser selecionado dentre CF3(CF2)3-(CH2)4CH3 (F4H5), CF3(CF2)5-(CH2)5CH3 (F6H6), CF3(CF2)5-(CH2)7CH3 (F6H8) e CF3(CF2)5-(CH2)9CH3 (F6H10). Com a máxima preferência, o dito alcano semifluorado pode ser selecionado dentre CF3(CF2)3-(CH2)4CH3 (F4H5) e CF3(CF2)5-(CH2)7CH3 (F6H8).
[0041] Uma nomenclatura alternativa para os alcanos semifluorados especificados como observado entre parênteses abaixo e como pode ser adicionalmente usado no presente documento, se baseia na fórmula geral FnHm, em que F significa o segmento de hidrocarboneto perfluorado linear, H significa o segmento de hidrocarboneto não fluorado linear e n, m é o número de átomos de carbono do respectivo segmento. Por exemplo, F4H5 pode ser usado para denotar 1-perfluorobutil-pentano ou CF3(CF2)3-(CH2)4CH3 (que pode também ser, alternativamente expresso como a fórmula F(CF2)4(CH2)5H), que tem um segmento perfluorado linear F com quatro carbonos (n = 4) e um segmento de hidrocarboneto não fluorado linear com cinco carbonos (m = 5). Além disso, F6H8 pode ser usado para denotar 1-perfluoroexil-octano ou CF3(CF2)5-(CH2)7CH3 (que pode também ser, alternativamente expresso como a fórmula F(CF2)4(CH2)8H), que tem um segmento perfluorado linear F com seis carbonos (n = 6) e um segmento de hidrocarboneto não fluorado linear com oito carbonos (m = 8).
[0042] A composição farmacêutica da invenção que compreende dentre "um" alcano semifluorado deve ser entendida no presente documento, como compreendendo pelo menos um alcano semifluorado da Fórmula (II), conforme descrito acima Opcionalmente, entretanto, a composição pode compreender mais de um, por exemplo, uma mistura de dois ou mais alcanos semifluorados da Fórmula (II), ou seja, de qualquer uma das espécies de alcanos semifluorados conforme descrito acima.
[0043] Em uma modalidade preferencial, a composição farmacêutica de acordo com a presente invenção compreende um alcano semifluorado da Fórmula (II) que é selecionado dentre 1-perfluoroexil-octano (CF3(CF2)5- (CH2)7CH3 (F6H8)) e 1-perfluorobutil-pentano (CF3(CF2)3- (CH2)4CH3 (F4H5)). Em uma modalidade preferencial específica da presente Invenção, o alcano semifluorado da Fórmula (II) é 1-perfluoroexil-octano (CF3(CF2)5(CH2)7CH3, F6H8).
[0044] Em ainda uma outra modalidade, o veículo líquido da composição farmacêutica da presente invenção pode consistir em um alcano semifluorado da Fórmula (II) como especificado acima. Nesse contexto também, o termo “um” alcano semifluorado será entendido como pelo menos um alcano semifluorado, porém pode também incluir a opção de mais de um, ou uma pluralidade de compostos alcano semifluorado. Consequentemente, em uma modalidade, a composição pode consistir em mais de um alcano semifluorado da Fórmula (II) como especificado acima.
[0045] Em uma outra modalidade, a composição farmacêutica de acordo com a presente invenção pode compreender (a) timolol e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (b) um veículo líquido que compreende ou consiste essencialmente em um alcano semifluorado da fórmula geral (II) conforme definido acima, ou um alcano semifluorado selecionado dentre qualquer um, ou combinação dos compostos alcano semifluorado conforme definido acima, e opcionalmente, (c) um ou mais excipientes.
[0046] Como usado no presente documento, o termo “consiste” e termos relacionados “consistindo” ou “consistem” deve ser entendido como significando que nenhuma outra característica, exceto aquelas precedidas pelo termo está presente. No contexto de composições, se qualquer outro constituinte ou componente estiver presente na composição, exceto aqueles precedidos por tal termo, então ele está presente apenas em quantidades traço ou residuais de modo a não conferir nenhuma vantagem técnica ou relevância em relação ao objetivo da invenção, como pode ser adicionalmente entendido pelo termo “essencialmente” ou “substancialmente” usado em conjunto com estes termos (por exemplo, “consistindo essencialmente em”). Deve ser entendido que as impurezas isoméricas ou olefínicas que se originam da síntese de alcanos semifluorados e que estão presentes apenas em quantidades traço ou residuais, visto que não podem ser removidas quantitativamente após a purificação, e que não conferem qualquer vantagem técnica ou relevância em relação ao objetivo da presente invenção, se enquadram na definição acima de tal outro constituinte ou componente. Em contrapartida, o termo "que compreende" ou termos relacionados "compreende" ou "compreendem" no contexto das presentes composições, deve ser entendido como significando que outras características, além daquelas precedidas pelo termo, podem estar presentes na composição.
[0047] Em uma modalidade adicional, o veículo líquido da presente composição farmacêutica conforme definido em qualquer uma das modalidades anteriores descritas acima, compreende, de preferência, um alcano semifluorado ou opcionalmente, uma mistura de alcanos semifluorados em uma quantidade de pelo menos 70% (p/p), 75% (p/p), 85% (p/p), 90% (p/p), 95% (p/p), 98% (p/p),
98.5% (p/p), 99% (p/p), 99,5% (p/p), 99,8% (p/p) ou pelo menos 99,9% (p/p) de um alcano semifluorado ou uma mistura de alcanos semifluorados conforme descrito acima, em relação ao peso total do veículo líquido. Em uma modalidade preferencial, o veículo líquido da presente composição farmacêutica compreende um alcano semifluorado em uma quantidade de pelo menos 98% p/p.
[0048] Em uma outra modalidade, o veículo líquido da presente invenção consiste essencialmente em 100% (p/p) de um alcano semifluorado ou mistura de alcanos semifluorados.
[0049] O termo “% (p/p)” como usado no presente documento e exceto onde indicado em contrário se refere à quantidade de um componente de uma composição como uma porcentagem em peso em relação ao peso total do veículo líquido da presente composição farmacêutica (com ‘p’ denotando peso).
[0050] Em uma modalidade particularmente preferencial, o veículo líquido da composição farmacêutica de acordo com a presente invenção compreende 1- perfluoroexil-octano (CF3(CF2)5-(CH2)7CH3 (F6H8)). Em uma outra modalidade preferencial, o veículo líquido da composição farmacêutica da presente invenção consiste essencialmente em 1-perfluoroexil-octano (F6H8). É entendido que um veículo líquido que consiste essencialmente em 1-perfluoroexil-octano pode compreender em quantidades traço ou residuais impurezas isoméricas ou olefínicas (como 2-perfluoroexil-octano ou 1-perfluoroexil- octeno) que se originam de síntese de F6H8 que não pode ser quantitativamente removida após a purificação.
[0051] Em modalidades adicionalmente preferenciais, o veículo líquido da composição farmacêutica de acordo com a presente invenção compreende 1- perfluorobutil-pentano (CF3(CF2)3-(CH2)4CH3 (F4H5)). Em uma outra modalidade preferencial, o veículo líquido da composição farmacêutica da presente invenção consiste essencialmente em 1-perfluorobutil-pentano (F4H5). É entendido que um veículo líquido que consiste essencialmente em 1-perfluorobutil-pentano pode compreender em quantidades traço ou residuais impurezas isoméricas ou olefínicas (como 2-perfluorobutil-pentano ou 1-
perfluorobutil-pentano) que se originam de síntese de F4H5 que não pode ser quantitativamente removida após a purificação.
[0052] Os alcanos semifluorados líquidos conforme descrito acima são química e fisiologicamente inertes, incolores e estáveis. Suas densidades típicas estão na faixa de 1,1 a 1,7 g/cm³, e sua tensão superficial pode ser tão baixa quanto 19 mN/m. Os alcanos semifluorados do tipo RFRH são insolúveis em água, porém também um tanto anfifílicos, com o aumento da lipofilicidade correlacionando-se com o aumento do tamanho do segmento não fluorado.
[0053] O veículo líquido da composição farmacêutica que compreende um alcano semifluorado conforme descrito acima pode compreender também um agente solubilizante adicional, como um ou mais solventes ou cossolventes. Em modalidades específicas, o veículo líquido da presente composição farmacêutica pode compreender um cossolvente, de preferência, um cossolvente orgânico.
[0054] Como usado no presente documento, o termo “agente solubilizante” pode denotar um composto ou solvente ou um cossolvente, de preferência, um solvente orgânico, que é miscível com o alcano semifluorado ou a mistura de alcanos semifluorados diferentes do presente veículo líquido e que aumenta ou facilita a solubilidade, ou a dispersibilidade do componente ativo timolol no veículo líquido selecionado que compreende um alcano semifluorado conforme descrito acima.
[0055] Exemplos de cossolventes orgânicos potencialmente úteis incluem glicerol, propileno glicol,
polietileno glicol e etanol. Entretanto, a concentração do cossolvente deve ser, de preferência, baixa em relação àquela do alcano semifluorado ou da mistura de alcano semifluorado. O cossolvente compreendido no veículo líquido da composição farmacêutica de acordo com a invenção pode ser etanol. Se um cossolvente orgânico como etanol for usado, é recomendável manter o mesmo a ou abaixo de um nível de aproximadamente 10% (p/p) ou 5% (p/p) ou ainda 3% (p/p) em relação ao peso total do veículo líquido. De preferência, o teor de etanol é de cerca de 0,1 a cerca de 2% (p/p), e mais preferencialmente não mais que cerca de 1% (p/p) em relação ao peso total do veículo líquido. Em algumas modalidades, o veículo líquido da presente composição de acordo com a invenção, entretanto, são é isento de um cossolvente orgânico.
[0056] Em outras modalidades, o agente solubilizante, que pode ser opcionalmente compreendido pelo veículo líquido da presente composição farmacêutica, pode estar presente, de preferência, em uma quantidade de até 3% (p/p) ou, de preferência, de até 2,5% (p/p) em relação ao peso total do veículo líquido. Em uma modalidade preferencial, o veículo líquido compreende um agente solubilizante em quantidades tão baixas quanto até 1% (p/p), de preferência, até 0,5% (p/p) em relação ao peso total do veículo líquido. Em uma outra modalidade preferencial, o veículo líquido compreende adicionalmente um agente solubilizante em uma quantidade de cerca de 2,5% a 0,5% (p/p), de preferência, de cerca de 1% a 0,5% (p/p) em relação ao peso do veículo líquido.
[0057] Em algumas modalidades, o agente solubilizante pode ser um excipiente líquido como, por exemplo, um cossolvente orgânico adicional conforme descrito acima e/ou um óleo selecionado dentre óleos de glicerídeo, ceras líquidas e parafina líquida, ou um solvente orgânico que exibe um alto grau de biocompatibilidade.
[0058] Exemplos de excipientes líquidos potencialmente úteis compreendem excipientes oleosos que podem ser usados em combinação com um ou mais alcanos semifluorados e incluem óleos triglicerídeos, óleo mineral, triglicerídeos de cadeia média (MCT), ácidos graxos oleosos, miristato de isopropila, álcoois graxos oleosos, ésteres de sorbitol e ácidos graxos, ésteres de sacarose oleosos ou qualquer outra substância que seja fisiologicamente tolerada pelo olho. Em uma modalidade preferencial, o veículo líquido compreende um agente solubilizante sob a forma de um excipiente líquido. Exemplos adicionais de agentes solubilizantes potencialmente úteis como usado no presente documento são solventes orgânicos. Solventes orgânicos preferenciais incluem glicerol, propileno glicol, polietileno glicol e etanol. Em ainda outras modalidades preferenciais, o veículo líquido da presente composição farmacêutica pode compreender etanol como o agente solubilizante, de preferência, em uma quantidade de até 1% (p/p), com mais preferência, de até 0,8% (p/p) e, com a máxima preferência, de até 0,5% (p/p) em relação ao peso total do veículo líquido da presente composição farmacêutica.
[0059] A composição farmacêutica da presente invenção compreende, como um constituinte a), o ingrediente ativo timolol e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de preferência maleato de timolol, conforme descrito acima. A presente composição farmacêutica pode compreender timolol e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em uma quantidade de cerca de 0,1% (p/v) a cerca de 10% (p/v), ou de cerca de 0,1% (p/v) a cerca de 5% (p/v), ou de cerca de 0,2% (p/v) a cerca de 3% (p/v), ou de cerca de 0,2% (p/v) a cerca de 2% (p/v), ou de cerca de 0,5% (p/v) a cerca de 2% (p/v), ou de cerca de 0,5% (p/v) a cerca de 1,5% (p/v).
[0060] Em modalidades preferenciais, a presente composição farmacêutica compreende timolol e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de preferência, maleato de timolol ou (S)-timolol hemi-hidratado, com máxima preferência, maleato de timolol, em uma concentração que corresponde a uma concentração de base livre de timolol de cerca de 0,5% (p/v) a cerca de 2,0% (p/v), de preferência, de cerca de 0,5% (p/v) a cerca de 1,5% (p/v).
[0061] Em uma modalidade preferencial, a composição farmacêutica da presente invenção compreende a) maleato de timolol, de preferência, a uma concentração de cerca de 0,4 a 3,4% (p/v), mais preferencialmente, de cerca de 0,6 a cerca de 3% (p/v), ainda mais preferencialmente, de cerca de 0,68 a cerca de 2,7% (p/v), com máxima preferência a uma concentração de cerca de 0,68% a cerca de 2,1% (p/v).
[0062] Exceto onde indicado em contrário, o termo “% (p/v)” como usado no presente documento em conjunto com a presente composição farmacêutica denota a quantidade de um componente de uma composição como uma porcentagem em peso em relação ao volume total da composição (com ‘w’ denotando o peso e ‘v’ denotando o volume). Por exemplo, 0,05% (p/v) pode ser entendido como relacionado a 0,5 mg de um componente em 1 ml da composição, e 0,1% (p/v) corresponderia a 1,0 mg de um componente em 1 ml da composição.
[0063] O componente ativo timolol e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de preferência, maleato de timolol ou (S)-timolol hemi-hidratado, mais preferencialmente, maleato de timolol conforme descrito acima, pode ser dissolvido, disperso ou suspenso no veículo líquido que compreende um alcano semifluorado conforme descrito a seguir. Consequentemente, a composição farmacêutica líquida da presente invenção pode estar sob a forma de uma solução, de preferência, uma solução transparente ou sob a forma de uma suspensão.
[0064] Em modalidades preferenciais, a composição farmacêutica da presente invenção é fornecida sob a forma de uma suspensão. Uma suspensão pode ser definida como um tipo de dispersão, uma dispersão sendo um sistema que tem pelo menos uma fase contínua (ou coerente) e pelo menos uma fase descontínua (ou interna) que é dispersa na fase contínua. Em uma suspensão, a fase dispersa está no estado sólido. De preferência, as suspensões úteis para praticar a presente invenção são líquidas, pelo menos à temperatura fisiológica, que significa que a fase contínua é um líquido. Tipicamente, as suspensões também são líquidas à temperatura ambiente.
[0065] De preferência, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica em que as partículas de timolol e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de preferência, maleato de timolol ou (S)-timolol hemi- hidratado, mais preferencialmente, maleato de timolol, como a fase dispersa são suspensas em um veículo líquido que compreende um alcano semifluorado, por exemplo, um alcano semifluorado da fórmula (II) conforme definido acima como a fase contínua. Consequentemente, em modalidades preferenciais da presente invenção, o timolol e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é suspenso no veículo líquido que compreende um alcano semifluorado.
[0066] Em uma modalidade adicionalmente preferencial, as partículas de timolol e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de preferência, de maleato de timolol ou (S)-timolol hemi-hidratado, mais preferencialmente, maleato de timolol, são partículas sólidas.
[0067] Em modalidades adicionalmente preferenciais, a composição farmacêutica da presente invenção compreende timolol e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo suspenso no veículo líquido b), a uma concentração que corresponde a uma concentração de base livre de timolol de 0,3 a 2,5% (p/v), de preferência, de 0,5 a 2,0% (p/v), mais preferencialmente, de cerca de 0,5 a 1,5% (p/v). Por exemplo, considerando que 1,3668 mg de maleato de timolol correspondem a 1,0 mg de base livre de timolol, em uma modalidade preferencial da presente invenção, o componente a) é maleato de timolol suspenso a uma concentração de cerca de 0,4 a cerca de 3,4% (p/v), de preferência, de cerca de 0,6 a cerca de 3% (p/v), mais preferencialmente de cerca de 0,68 a cerca de 2,7% (p/v),
com máxima preferência a uma concentração de cerca de 0,68% a cerca de 2,1% (p/v).
[0068] O tamanho de partícula do timolol e/ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é, de preferência abaixo de cerca de 100 µm, o que significa que a maioria das partículas, por exemplo, pelo menos cerca de 90% das mesmas, tem um tamanho abaixo de 100. O tipo de diâmetro de partícula considerado como tamanho de partícula dependerá do método usado para a distribuição de tamanho de partícula, que por sua vez é selecionado para ser adequado para o tipo de material sólido e a faixa aproximada de tamanho. Por exemplo, difração de laser ou dispersão dinâmica de luz (também conhecida como espectroscopia de correlação de fótons ou dispersão de luz quase elástica) são métodos adequados para determinar tamanhos de partícula na faixa coloidal e de baixo mícron, enquanto a análise de sedimentação, análise granulométrica ou fotoanálise podem ser selecionadas para tamanhos de partícula maiores.
[0069] Em uma outra modalidade preferencial, pelo menos cerca de 90% do timolol suspenso e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo têm um tamanho de partícula não maior que cerca de 20 µm, de preferência, não maior que cerca de 15 µm. Em uma modalidade da máxima preferência, pelo menos 90% das partículas suspensas de timolol e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo têm um tamanho menor que cerca de 10 m, mais preferencialmente, têm um tamanho menor que cerca de 5 µm. Especialmente para administração oftálmica, pelo menos cerca de 90% das partículas suspensas de timolol e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo têm um tamanho menor que cerca de 20 µm, de preferência, com pelo menos cerca de 90% das partículas suspensas com um tamanho não maior que cerca de 15 µm, com mais preferência, não maior que cerca de 10 µm, com máxima preferência, não maior que cerca de 5 µm, como medido por técnicas de distribuição de tamanho de partícula do estado da técnica (por exemplo, difração de laser, dispersão dinâmica de luz).
[0070] A composição farmacêutica que compreende timolol e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de preferência, maleato de timolol, especialmente quando suspensa em um veículo líquido que compreende um alcano semifluorado exibe estabilidade vantajosa, especialmente em relação ao tamanho das partículas suspensas. Como é conhecido de outras composições farmacêuticas sob a forma de suspensões, as partículas suspensas podem se agregar e, dependendo das forças pelas quais as partículas se atraem, os agregados assim formados podem ser bastante difíceis de ressuspender. Um outro problema associado a isso é que em suspensões com tamanhos de partícula não uniformes, há uma tendência de partículas menores se dissolverem gradualmente, enquanto as partículas maiores crescem através da deposição de material dissolvido sobre suas superfícies (amadurecimento de Ostwald). Como resultado, a distribuições de tamanho de partícula de uma suspensão pode se tornar mais ampla ao longo do tempo. As partículas que crescem além de um determinado tamanho podem ser inadequadas para o uso pretendido; por exemplo, elas podem obstruir uma cânula de injeção ou, no caso de administração oftálmica, irritar ou ainda danificar a superfície ocular.
[0071] Ao contrário disto, foi constatado que a composição farmacêutica da presente invenção que compreende timolol e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, especialmente quando fornecida sob a forma de uma suspensão pode ser armazenada durante períodos prolongados de tempo sem alterar significativamente sua distribuição de tamanho de partícula. Consequentemente, a composição farmacêutica da presente invenção que compreende timolol e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de preferência, maleato de timolol ou base de (S)-timolol hemi-hidratado, mais preferencialmente, maleato de timolol, sob a forma de uma suspensão pode ser armazenada por períodos de tempo prolongados, como, por exemplo durante até 1 ano, ou até 6 meses, ou até 3 meses, ou até 2 meses ou até 1 mês sem alterar significativamente sua distribuição de tamanho de partícula das partículas suspensas. Em modalidades exemplificativas, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende timolol e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo sob a forma de uma suspensão, em que pelo menos cerca de 90% das partículas suspensas de timolol e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo têm um tamanho não maior que cerca de 15 µm, após três semanas de armazenamento à temperatura ambiente. O termo temperatura ambiente como usado no presente documento deve ser entendido como uma temperatura na faixa de 20 a 25 °C.
[0072] Em outra modalidade exemplificativa, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende timolol e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo sob a forma de uma suspensão, em que pelo menos cerca de 90% das partículas suspensas de timolol e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo têm um tamanho não maior que cerca de 10 µm, após três semanas de armazenamento à temperatura ambiente.
[0073] Ao contrário de algumas suspensões conhecidas na técnica anterior, a composição farmacêutica da presente invenção quando presente sob a forma de uma suspensão geralmente não exige tensoativo, ou, se for o caso, apenas pequenas quantidades de tensoativo, para sua estabilização física. Esta é uma vantagem significativa, pois os tensoativos têm um potencial substancial de irritação e toxicidade local, especialmente quando administrados ao olho ou por injeção. De acordo com uma das modalidades preferenciais, a composição farmacêutica da invenção é substancialmente isenta de tensoativo. Em uma outra modalidade preferencial, a quantidade total de tensoativo ou tensoativos, se mais de um tensoativo for incorporado, é não é maior que 5% (p/p), em particular não maior que cerca de 3% (p/p) ou, de preferência, não é maior que cerca de 1% (p/p), respectivamente, em relação ao peso total da composição final. Em outras modalidades preferenciais, a quantidade é não maior que cerca de 0,5% (p/p) ou não maior que cerca de 0,25% (p/p), respectivamente.
[0074] Nesse contexto, os alcanos semifluorados conforme descrito no presente documento, embora tenham algumas propriedades anfifílicas devido à sua estrutura química que inclui grupos alquila fluorados e não fluorados (ou alquileno) caracterizados por graus diferentes de lipofilicidade, não são entendidos como estando dentro do escopo de tensoativos.
[0075] Os tensoativos que podem estar ausentes ou apenas presentes em pequenas quantidades incluem tensoativos não iônicos, catiônicos, aniônicos e zwitteriônicos como comumente usados como excipientes em vários tipos de composições farmacêuticas, por exemplo, agentes umectantes, emulsificantes, agentes dispersantes, solubilizantes e similares. Exemplos de tensoativos que podem ser considerados potencialmente úteis incluem tiloxapol, poloxâmeros como Pluronic F68LF ou Lutrol F68, Pluronic L-G2LF e Pluronic L62D, polissorbatos como polissorbato 20 e polissorbato 80, derivados de óleo de rícino de polioxietileno, ésteres de sorbitano, estearatos de polioxila, lecitinas, fosfolipídeos purificados ou sintéticos, e misturas de dois ou mais dos mesmos.
[0076] A composição farmacêutica da invenção pode compreender adicionalmente excipientes na faixa de até cerca de 10% (p/v), com mais preferência, até cerca de 5% (p/v), com mais preferência ainda, até cerca de 2% (p/v) como, por exemplo, líquidos orgânicos não fluorados, por exemplo, para modificar as propriedades do veículo líquido, como a viscosidade. Tal outro líquido pode ser um óleo selecionado dentre óleos de glicerídeo, ceras líquidas e parafina líquida, ou um solvente orgânico que exibe um alto grau de biocompatibilidade, ou uma mistura de mais de um excipiente líquido.
[0077] Exemplos de excipientes oleosos potencialmente úteis que podem ser usados em combinação com um ou mais alcanos semifluorados conforme descrito acima podem incluir óleos de triglicerídeo (ou seja, óleo de soja, óleo de oliva, óleo de gergelim, óleo de semente de algodão, óleo de rícino, óleo de amêndoa doce), óleo mineral (ou seja, petrolato e parafina líquida), triglicerídeos de cadeia média (MCT), ácidos graxos oleosos, miristato de isopropila, álcoois graxos oleosos, ésteres de sorbitol e ácidos graxos, ésteres de sacarose oleosa, ou qualquer outra substância oleosa que seja fisiologicamente tolerada pelo olho.
[0078] A composição da presente invenção pode, naturalmente, compreender excipientes farmacêuticos adicionais como exigido ou útil. Os excipientes potencialmente úteis incluem ácidos, bases, antioxidantes, estabilizantes, sinergistas, agentes corantes e agentes espessantes. Em uma modalidade preferencial, entretanto, o veículo líquido da composição farmacêutica de acordo com a presente invenção é isento de quaisquer excipientes.
[0079] Além disso, a invenção fornece um meio de formulação de composições farmacêuticas, de preferência, composições farmacêuticas oftálmicas que compreendem timolol e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de preferência, maleato de timolol, que são microbiologicamente estáveis. Isso se deve ao fato de que os alcanos semifluorados como compreendidos pelo veículo líquido das presentes composições e como descrito acima, normalmente não são propensos à contaminação microbiana. Então, é possível formular composições oftálmicas isentas de conservantes que sejam mais bem toleradas por muitos pacientes, em particular pacientes que sofrem de uma doença ou condição oftálmica. A composição oftálmica isenta de conservantes pode ser fornecida tanto em um formato de dose múltipla como de dose única.
[0080] Consequentemente, embora a composição farmacêutica da presente invenção possa compreender um conservante farmaceuticamente aceitável, em uma modalidade preferencial, a composição farmacêutica da presente invenção é isenta de um conservante. Isto é especialmente útil quando a composição da presente invenção é fornecida não só em formas de dosagem para uso único (forma de dosagem única), mas especialmente em forma de dosagem múltipla com uma pluralidade de doses.
[0081] Em uma outra modalidade, água pode também estar presente na composição farmacêutica da presente invenção, entretanto, de preferência, em pequenas quantidades de até 1,0% (p/p) ou ainda de apenas até 0,1% (p/p) ou menos, com base na composição final (forma de dosagem final). Em uma modalidade preferencial, a composição farmacêutica, de preferência, o veículo líquido da composição farmacêutica da presente invenção é essencialmente isento de água, enquanto a água residual pode ser atribuída ao teor de água residual potencial do ingrediente ativo timolol e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, especialmente maleato de timolol. O termo ‘essencialmente’ como usado no presente documento significa, se presente, então em quantidades traço ou residuais de modo a não conferir nenhuma vantagem técnica ou relevância em relação ao objetivo da invenção.
[0082] Por exemplo, 1-perfluoroexil-octano (F6H8) ou 1-perfluorobutil-pentano (F4H5) como alcanos semifluorados preferenciais em algumas modalidades da presente invenção não compreendem qualquer água, ou têm um teor de água de não mais do que a solubilidade máxima de água em 1-perfluoroexil-octano ou em 1-perfluorobutil- pentano; por exemplo, 1-perfluorobutil-pentano tem um teor de água menor que 1,6 x 10-4 mg/ml como determinado por métodos conhecidos na técnica para análise de umidade, como métodos de titulação de Karl-Fischer.
[0083] Em modalidades preferenciais, a composição farmacêutica da presente invenção consiste essencialmente em maleato de timolol e um alcano semifluorado selecionado dentre 1-perfluorobutil-pentano (F4H5) e 1-perfluoroexil-octano (F6H8). Em outras modalidades, a composição farmacêutica da presente invenção consiste essencialmente em maleato de timolol e 1- perfluoroexil-octano (F6H8), mais especificamente em maleato de timolol suspenso em 1-perfluoroexil-octano (F6H8).
[0084] Em modalidades exemplificativas, a composição farmacêutica da presente invenção consiste em de cerca de 90 a cerca de 99,99% (p/p), com mais preferência, de cerca de 95 a cerca de 99,9% (p/p), com mais preferência, de 97 a 99% (p/p), com mais preferência ainda de 98 a 99% (p/p) do veículo líquido que compreende um alcano semifluorado como descrito acima, de preferência, um alcano semifluorado selecionado dentre F4H5 e F6H8, com base no peso da composição final.
[0085] As suspensões líquidas podem ser preparadas por métodos convencionais. O timolol sólido e/ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de preferência, maleato de timolol ou (S)-timolol hemi-hidratado, mais preferencialmente, maleato de timolol, pode ser suspenso no veículo líquido que compreende o alcano semifluorado.
Alternativamente, as partículas de timolol e/ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de preferência, maleato de timolol ou (S)-timolol hemi-hidratado, mais preferencialmente, maleato de timolol, podem ser precipitadas in situ adicionando-se uma solução tipicamente orgânica do ingrediente ativo (e, opcionalmente, um ou mais excipientes sólidos) sob condições controladas ao veículo à base de alcano semifluorado.
[0086] Métodos de trituração ou moagem convencionais que usam equipamento padrão, como um moinho de esferas, moinho de martelo, moinho de rolos, moinho coloidal, moinho de jato, ou similares podem ser usados. Se o tamanho de partícula deve ser reduzido após a preparação de uma suspensão, ultrassonicação bem como vários tipos de homogeneizadores podem ser usados, como moinhos coloidais ou homogeneizadores de alta pressão.
[0087] Em uma modalidade preferencial, os tamanhos de partícula de timolol e/ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de preferência, maleato de timolol ou (S)-timolol hemi-hidratado, mais preferencialmente, maleato de timolol, quando fornecido sob a forma de uma suspensão líquida, são ajustados primeiramente combinando-se as partículas de fármaco com um veículo líquido que compreende ou consiste em um alcano semifluorado conforme descrito em qualquer uma das modalidades acima, seguido de uma etapa de moagem ou trituração de acordo com qualquer um dos métodos acima.
[0088] A composição farmacêutica sob a forma suspensa em um veículo líquido que compreende um alcano semifluorado fornece várias propriedades vantajosas sobre formulações convencionais aquosas ou não à base de alcano semifluorado, especialmente em relação à administração tópica para uso oftálmico. Por exemplo, quando compostos perfluorados convencionais são usados como veículos líquidos, as suspensões tendem a se separar muito rapidamente por flotação da fase dispersa, ou por sua sedimentação, dependendo das densidades relativas da fase dispersa e da fase contínua. Isto é acompanhado por uma rápida formação de agregados de partículas que podem ser densos e insatisfatoriamente redispersíveis. A rápida flutuação ou sedimentação torna a dosagem precisa e reproduzível muito desafiadora, se não impossível. Por exemplo, se uma suspensão oftálmica assentar muito rapidamente após a agitação, a primeira dosagem de um recipiente cheio, se não for retirada imediatamente após a agitação, conterá um número menor que o pretendido de partículas de fármaco, a menos que o recipiente seja mantido de cabeça para baixo, caso em que mais do que a quantidade pretendida de partículas de fármaco será dispensada Quando o mesmo recipiente estiver quase vazio e as últimas doses forem dispensadas, a dose de fármaco retirada por volume será muito alta se fosse baixa no início e vice-versa.
[0089] Além disso, os agregados podem obstruir facilmente os canais de dispensação ou aberturas de recipientes e, dessa forma, levar à dosagem errônea. Se dispensados do recipiente, eles podem causar irritação da conjuntiva ou da córnea, dependendo de seu tamanho, formato e dureza.
[0090] Em contrapartida, as suspensões à base de alcano semifluorado que compreendem timolol e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com algumas modalidades da invenção permanecem finamente dispersas e homogêneas. Se ocorrer flotação ou sedimentação, ela ocorre lentamente, deixando tempo suficiente para o paciente retirar a dose após agitar o recipiente. A formação de agregados grandes não é observada. Após a flotação ou sedimentação, as partículas de fármaco são facilmente redispersas por agitação suave e parecem reter amplamente sua distribuição de tamanho de partícula original. De preferência, a composição farmacêutica da presente invenção é uma suspensão, em que as partículas de timolol e/ou um sal farmaceuticamente aceitável, de preferência, maleato de timolol, são redispersíveis, por exemplo, por agitação suave.
[0091] Essas propriedades de suspensões à base de alcano semifluorado de timolol e/ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo resultam em qualidade farmacêutica superior e características de desempenho para o uso de timolol, por exemplo, no tratamento de doenças oculares. O nível de conveniência ao paciente e/ou provedor de cuidados de saúde é consideravelmente aumentado. Ainda mais importante, a precisão de dosagem, ou seja, a precisão e reprodutibilidade de dosagem, é consideravelmente aprimorada em relação a outros tipos de suspensões farmacêuticas. Isso causará um efeito terapêutico mais confiável e um risco reduzido de efeitos adversos que resultam de superdosagem.
[0092] Uma outra vantagem surpreendente das composições atualmente descritas sob a forma de suspensões de timolol e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo suspensas em um alcano semifluorado é que elas parecem formar gotículas muito pequenas quando dispensadas de um conta-gotas como um conta-gotas para os olhos. Sem se ater à teoria, acredita-se que o tamanho de gotícula pequena é um resultado de uma interação das propriedades exclusivas do alcano semifluorado em termos de densidade, viscosidade e tensão superficial. Em qualquer caso, acredita-se que para a administração tópica no olho, uma pequena gota ou volume de administração é altamente vantajoso, pois a capacidade do saco lacrimal de aceitar e reter o fluido é extremamente limitada. De fato, é muito comum que a administração de uma formulação de colírio convencional à base de água ou óleo leve imediatamente a uma descarga de uma fração substancial do medicamento administrado bem como de algum fluido lacrimal. Ao mesmo tempo, há o risco de que parte da dose administrada seja absorvida sistemicamente pelo canal nasolacrimal. Então, se uma dose eficaz de um ingrediente ativo pode ser incorporada em um pequeno volume de líquido que pode ser dispensado como uma gotícula muito pequena, isso também deve contribuir para uma confiabilidade e reprodutibilidade de dosagem substancialmente aumentadas, aumentando assim a segurança e a eficácia da terapia.
[0093] Uma outra vantagem da invenção que se baseia no uso de alcanos semifluorados é que eles podem ser projetados ou misturados para um comportamento de evaporação idealmente ajustado após a administração. Dessa forma, é possível formular, por exemplo, uma composição oftálmica que aplica timolol ou um sal do mesmo eficientemente ao olho de modo que os veículos líquidos sejam subsequentemente eliminados por evaporação. Isto está em nítido contraste com veículos de colírio oleosos ou perfluorados que não evaporam facilmente e, dessa forma, formam resíduos não fisiológicos no local de administração, por exemplo, no saco lacrimal.
[0094] Em um segundo aspecto, a presente invenção fornece a composição farmacêutica de acordo com o primeiro aspecto da invenção, ou seja, a composição farmacêutica que compreende:
[0095] (a) timolol e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e
[0096] (b) um veículo líquido que compreende um alcano semifluorado para uso como um medicamento.
[0097] A composição farmacêutica incluindo todas as modalidades da mesma conforme descrito acima para o primeiro aspecto da invenção é especialmente útil para a terapia ou prevenção de doenças ou condições ou quaisquer sintomas associados às mesmas relacionados ao olho de um indivíduo, de preferência, ao olho de um indivíduo humano.
[0098] A composição farmacêutica da presente invenção pode ser especialmente útil como uma composição oftálmica e pode ser administrada ao olho de um indivíduo. Mais especificamente, a composição farmacêutica da presente invenção pode ser administrada topicamente ao olho de um indivíduo, por exemplo, à pálpebra, saco ocular, superfície ocular e/ou a um tecido oftálmico de um paciente. De preferência, a composição farmacêutica da presente invenção pode ser topicamente administrada a uma superfície externa do olho de um paciente ou a um tecido oftálmico que é prontamente acessível pelo paciente ou por outra pessoa que está administrando a composição farmacêutica ao olho do paciente em necessidade da mesma.
[0099] A presente composição farmacêutica, especialmente quando usada como líquido de viscosidade baixa ou mais alta (geralmente na faixa de 1 a 3,5 mPa s) pode ser vantajosamente administrada sob a forma de gotas ou por aspersão ou por injeção. Com a máxima preferência, entretanto, a composição farmacêutica líquida da presente invenção, especialmente quando fornecida sob a forma de uma suspensão, pode ser administrada como gotas, mais especificamente como colírios que serão administrados topicamente ao olho.
[0100] Dependendo da extensão da doença, ou se ambos os olhos do paciente que será tratado são ou não afetados, as gotas ou colírios da presente composição farmacêutica oftálmica podem ser administrados apenas a um dos olhos ou a ambos os olhos do paciente. A presente composição farmacêutica pode fornecer tamanhos de gotícula quando administrada a partir de conta-gotas convencional com um volume geralmente na faixa de cerca de 5 a cerca de 15 µl. Este pequeno tamanho de gotícula geralmente facilita a administração gota a gota e, além disso, facilita a dosagem precisa da composição farmacêutica da presente invenção. Consequentemente, a composição farmacêutica da presente invenção pode ser administrada como gotas únicas com um volume de cerca de 5 a 15 µl por dose por olho, de preferência, com um volume de cerca de 8 a 15 µl por dose por olho, com mais preferência, com um volume de cerca de 9 a 12 µl por dose por olho, com mais preferência ainda, com um volume de cerca de 10 a 12 µl por dose por olho e, com a máxima preferência, com um volume de cerca de 11 µl por dose por olho.
[0101] Dependendo da necessidade, a composição de acordo com a presente invenção pode ser administrada uma vez (qd), duas vezes (bid), três vezes (tid) ou quatro vezes times (qid) ao dia por olho. De preferência, a composição de acordo com a presente invenção é administrada até duas vezes ao dia por olho. Em uma modalidade preferencial, a composição da presente invenção é administrada duas vezes (bid) ao dia. Em uma modalidade mais preferencial, a composição da presente invenção é administrada uma vez (qd) ao dia.
[0102] A composição farmacêutica de acordo com a presente invenção é especialmente útil no tratamento de glaucoma, pressão intraocular aumentada (IOP), hipertensão ocular e/ou um sintoma associado aos mesmos.
[0103] A presente invenção fornece composições farmacêuticas líquidas estáveis, especialmente suspensões líquidas estáveis que compreendem timolol e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Essas composições podem ser topicamente administradas e permitem a administração do ingrediente ativo timolol em dosagens mais baixas em comparação com formulações líquidas conhecidas, reduzindo assim os efeitos colaterais associados ao ingrediente ativo e componentes adicionais das ditas formulações líquidas conhecidas, em particular no tratamento de glaucoma.
[0104] Com base nisto, a composição farmacêutica para o uso da presente invenção permite uma redução significativa de tamanho de gotícula e de volume de dose alvo como descrito acima associada à mesma e, portanto, como apresentado acima, para uma redução significativa da dose diária total de timolol administrada para uso no tratamento de glaucoma, pressão intraocular aumentada, hipertensão ocular e/ou um sintoma associado aos mesmos. Consequentemente, em uma modalidade preferencial da presente composição farmacêutica para uso no tratamento de glaucoma, pressão intraocular aumentada (IOP), hipertensão ocular e/ou um sintoma associado aos mesmos, compreende timolol e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de preferência, maleato de timolol, suspenso no veículo líquido que compreende um alcano semifluorado a uma concentração que corresponde a uma concentração de base livre de timolol de 0,3 a 2,5% (p/v), de preferência, a uma concentração de 0,5 a 2,0% (p/v), mais preferencialmente, de cerca de 0,5 a 1,5% (p/v). Nas ditas modalidades preferenciais, o veículo líquido compreende ou consiste essencialmente em um alcano semifluorado, conforme definido pela Fórmula (II) ou qualquer um dos alcanos semifluorados conforme definido acima, como um alcano semifluorado selecionado dentre 1-perfluorobutil pentano ou 1- perfluoroexil octano. Em modalidades adicionais, a composição farmacêutica para o uso de acordo com a presente invenção pode ser administrada em um volume de dose por olho de 10 a 12 µl em que o timolol e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser suspenso no veículo líquido a uma concentração de pelo menos 0,3% (p/v), de preferência, de pelo menos 0,5% (p/v).
[0105] Em uma modalidade preferencial da presente invenção, a dose única de timolol como base livre administrada por olho é de cerca de 33 a cerca de 280, de preferência, de cerca de 55 a cerca de 220, mais preferencialmente, de cerca de 55 a cerca de 165, com máxima preferência de cerca de 55 a cerca de 150. Em uma modalidade mais preferencial, a composição farmacêutica para uso no tratamento de glaucoma, pressão intraocular aumentada (IOP), hipertensão ocular e/ou um sintoma associado aos mesmos compreende a) maleato de timolol suspenso em um alcano semifluorado, de preferência, F6H8, em que a dose de timolol, como uma base livre, administrada por olho é de cerca de 55 a cerca de 165, mais preferencialmente, de cerca de 55 a cerca de 150.
[0106] Em uma outra modalidade, a composição farmacêutica para uso no tratamento de glaucoma, pressão intraocular aumentada (IOP), hipertensão ocular e/ou um sintoma associado aos mesmos, pode ser administrada a indivíduos concomitantemente que sofrem de doença do olho seco e/ou hipertensão e/ou doenças cardíacas relacionadas. Dessa forma, a composição farmacêutica para uso no tratamento de glaucoma, pressão intraocular aumentada (IOP), hipertensão ocular e/ou um sintoma associado aos mesmos, é eficaz em não exacerbar comorbidades, como olho seco e/ou hipertensão e/ou doenças cardíacas relacionadas.
[0107] Em uma outra modalidade preferencial, a composição farmacêutica para uso no tratamento de glaucoma, pressão intraocular aumentada (IOP), hipertensão ocular e/ou um sintoma associado aos mesmos é eficaz na redução de efeitos colaterais derivados do tratamento de glaucoma ou hipertensão ocular com beta bloqueadores não seletivos em dosagens mais altas, em que os ditos efeitos colaterais são exacerbação de doença obstrutiva crônica das vias aéreas e/ou broncoespasmo e/ou sintomas de olho seco.
[0108] Em um terceiro aspecto, a presente invenção fornece um método para o tratamento de glaucoma, pressão intraocular aumentada, hipertensão ocular e/ou um sintoma associado a ela, que compreende administrar ao olho de um indivíduo que precisa do mesmo uma composição farmacêutica de acordo com o primeiro aspecto da invenção, ou seja, uma composição farmacêutica que compreende:
[0109] (a) timolol e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e
[0110] (b) um veículo líquido que compreende um alcano semifluorado.
[0111] Consequentemente, o método de acordo com esse aspecto da presente invenção compreende:
[0112] - fornecer uma composição que compreende:
[0113] (a) timolol e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e
[0114] (b) um veículo líquido que compreende um alcano semifluorado, e
[0115] - administrar topicamente a dita composição a uma superfície do olho do indivíduo, ou do paciente.
[0116] Deve ser observado que para o método de acordo com esse aspecto da invenção, todas as modalidades e modalidades preferenciais conforme descrito acima em conjunto com os outros aspectos da invenção se aplicam respectivamente. O indivíduo, ou paciente em uma modalidade pode ser um ser humano. Em uma outra modalidade, o indivíduo pode ser um indivíduo ou um paciente veterinário.
[0117] Em ainda um aspecto adicional, a presente invenção fornece o uso da composição farmacêutica de acordo com o primeiro aspecto da invenção, ou seja, uma composição farmacêutica que compreende:
[0118] (a) timolol e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e
[0119] (b) um veículo líquido que compreende um alcano semifluorado
[0120] para a fabricação de um medicamento para o tratamento de glaucoma, pressão intraocular aumentada, hipertensão ocular e/ou um sintoma associado aos mesmos. Deve ser observado que para fabricação de um medicamento de acordo com esse aspecto da invenção, todas as modalidades e modalidades preferenciais conforme descrito acima em conjunto com os outros aspectos da invenção se aplicam respectivamente.
[0121] Em ainda um aspecto adicional, a presente invenção fornece um kit farmacêutico que compreende a composição conforme descrito acima em conjunto com qualquer aspecto da invenção, a saber, uma composição farmacêutica que compreende:
[0122] (a) timolol e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e
[0123] (b) um veículo líquido que compreende um alcano semifluorado,
[0124] e um recipiente adaptado para conter a composição farmacêutica. De preferência, o recipiente que contém a composição farmacêutica da presente invenção compreende adicionalmente um distribuidor de gotas ou dispositivo adaptado para administrar a composição farmacêutica.
[0125] Em modalidades específicas do kit de acordo com esse aspecto da presente invenção, o recipiente tem um meio de aplicação como um dispositivo de gotejamento adaptado para administrar topicamente a composição ao olho de um indivíduo ou paciente, mais especificamente meios de aplicação para administração tópica por gotejamento a uma superfície do olho de um indivíduo ou paciente. Em uma das modalidades preferenciais, o meio de aplicação é adaptado para dispensar a composição farmacêutica por gotejamento em volumes menores que cerca 15 µl por gota. Em modalidades adicionais, o meio de aplicação é adaptado para aplicar gotas com um volume menor que cerca de 13 µl, 12 µl ou 11 µl, respectivamente. Em particular, volumes de gota menores que 12 µl são atualmente considerados muito úteis em vista da capacidade de retenção limitada de um dos locais de administração preferenciais, a parte frontal do olho. A título de esclarecimento, tais tamanhos de gotículas pequenas são principalmente permitidos pela incorporação do alcano semifluorado (ou alcanos semifluorados) de acordo com a invenção, e conta-gotas comuns para colírios que normalmente aplicam gotas aquosas de cerca de 30 a 60 µl são capazes de dispensar gotas muito menores de formulações à base de alcanos semifluorados.
[0126] No kit de acordo com esse aspecto da invenção, o recipiente pode conter uma dose única ou uma pluralidade de doses da presente composição farmacêutica que compreende timolol e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um veículo líquido que compreende um alcano semifluorado conforme descrito acima.
[0127] Além disso, o kit de acordo com esse aspecto da invenção pode compreender adicionalmente instruções para uso do recipiente para administração tópica por gotejamento da composição a uma superfície do olho de um paciente. As instruções ou orientações de uso, de preferência, compreendidas pelo kit de acordo com este aspecto da invenção podem estar em qualquer forma adequada para instruir o usuário sobre como realizar a administração tópica no olho afetado do paciente ou indivíduo. Elas podem estar em qualquer forma legível ou tangível, de preferência, na forma impressa ou em qualquer forma legível por máquina ou computador, de preferência, na forma de uma etiqueta óptica legível por máquina, como, por exemplo, um código de barras ou um código QR. Em uma modalidade particularmente preferencial, as instruções para uso são fornecidas sob a forma de um folheto informativo, produto ou bula ou como um rótulo incluso.
[0128] A seguir estão os itens numerados compreendidos pela presente invenção:
[0129] 1. Uma composição farmacêutica que compreende:
[0130] (a) timolol e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;
[0131] (b) um veículo líquido que compreende um alcano semifluorado.
[0132] 2. A composição farmacêutica de acordo com o item 1, que compreende um alcano semifluorado da fórmula (II) CF3(CF2)n(CH2)mCH3 (II),
[0133] em que
[0134] n é um número inteiro de 3 a 7, e
[0135] m é um número inteiro de 4 a 7;
[0136] ou
[0137] em que
[0138] n é um número inteiro de 2 a 10, e
[0139] m é um número inteiro de 2 a 10.
[0140] 3. A composição farmacêutica de acordo com o item 1 ou 2, em que o alcano semifluorado é selecionado dentre o grupo que consiste em 1- perfluorobutil-pentano (CF3(CF2)3(CH2)4CH3; F4H5), 1- perfluoroexil-octano (CF3(CF2)5(CH2)7CH3, F6H8), 1- perfluoroexil-hexano (CF3(CF2)5(CH2)5CH3, F6H6) e 1- perfluoroexil-decano (CF3(CF2)5(CH2)9CH3, F6H10), de preferência, um selecionado dentre o grupo que consiste em 1-perfluorobutil-pentano (CF3(CF2)3(CH2)4CH3, F4H5), e 1- perfluoroexil-octano (CF3(CF2)5(CH2)7CH3, F6H8).
[0141] 4. A composição farmacêutica de acordo com qualquer item anterior, em que o veículo líquido compreende um cossolvente.
[0142] 5. A composição farmacêutica de acordo com qualquer item anterior, em que o veículo líquido compreende pelo menos 85% (p/p) de um alcano semifluorado ou uma mistura de alcanos semifluorados diferentes.
[0143] 6. A composição farmacêutica de acordo com qualquer item anterior, em que o veículo líquido consiste essencialmente em um alcano semifluorado ou uma mistura de alcanos semifluorados diferentes.
[0144] 7. A composição farmacêutica de acordo com qualquer item anterior, em que o timolol e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é suspenso no veículo líquido que compreende um alcano semifluorado.
[0145] 8. A composição farmacêutica de acordo com qualquer item anterior, em que o componente a) é maleato de timolol.
[0146] 9. A composição farmacêutica de acordo com qualquer item anterior, em que a concentração de base livre de timolol é de cerca de 0,3 a cerca de 2,5% (p/v).
[0147] 10. A composição farmacêutica de acordo com qualquer item anterior, em que o componente a) é maleato de timolol suspenso b) no veículo líquido.
[0148] 11. A composição farmacêutica de acordo com qualquer item anterior, em que a composição é essencialmente isenta de água e/ou um conservante.
[0149] 12. A composição farmacêutica de acordo com qualquer item anterior, em que a composição é isenta de excipientes adicionais.
[0150] 13. A composição farmacêutica de acordo com qualquer item anterior, em que a composição é isenta de um tensoativo.
[0151] 14. A composição farmacêutica de acordo com qualquer item anterior, que compreende timolol sob a forma de maleato de timolol e um alcano semifluorado selecionado dentre 1-perfluorobutil-pentano (F4H5) e 1- perfluoroexil-octano (F6H8).
[0152] 15. A composição farmacêutica, de acordo com quaisquer itens anteriores, em que a composição compreende a) timolol sob a forma de maleato de timolol e b) 1-perfluoroexil-octano (F6H8).
[0153] 16. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer um dos itens 7 a 15, em que pelo menos cerca de 90% das partículas suspensas de timolol e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo têm um tamanho não maior que cerca de 15 µm.
[0154] 17. A composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos itens 7 a 16, em que pelo menos cerca de 90% das partículas suspensas de timolol e/ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo têm um tamanho não maior que cerca de 15 µm após três semanas de armazenamento à temperatura ambiente.
[0155] 18. A composição farmacêutica de acordo com qualquer item anterior para uso como um medicamento.
[0156] 19. A composição farmacêutica para uso de acordo com o item 18, para o tratamento de glaucoma, pressão intraocular aumentada, hipertensão ocular e/ou um sintoma associado aos mesmos.
[0157] 20. A composição farmacêutica para uso de acordo com o item 18 ou 19, em que a composição é administrada ao olho de um indivíduo.
[0158] 21. A composição farmacêutica para uso de acordo com qualquer um dos itens 18 a 20, em que a composição é administrada topicamente ao olho de um indivíduo.
[0159] 22. A composição farmacêutica para o uso de acordo com qualquer um dos itens 18 a 21, em que a composição farmacêutica é administrada em um volume de dose por olho de cerca de 8 a cerca de 15 µl, de preferência, de cerca de 10 a cerca de 12 µl.
[0160] 23. A composição farmacêutica para o uso de acordo com qualquer um dos itens 18 a 22, em que a concentração de timolol como base livre é de cerca de 0,3 a cerca de 2,5% (p/v), de preferência, de cerca de 0,5 a cerca de 2,0% (p/v), mais preferencialmente, de cerca de 0,5 a 1,5% (p/v).
[0161] 24. A composição farmacêutica para o uso de acordo com qualquer um dos itens 18 a 23, em que timolol e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é suspenso no veículo líquido.
[0162] 25. A composição farmacêutica para o uso de acordo com qualquer um dos itens 18 a 24, em que a composição é administrada até quatro vezes ao dia, de preferência, a composição é administrada duas vezes ao dia, mais preferencialmente, uma vez ao dia.
[0163] 26. Um método para o tratamento de glaucoma, pressão intraocular aumentada, hipertensão ocular e/ou um sintoma associado aos mesmos, que compreende administrar ao olho de um indivíduo que precisa do mesmo uma composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos itens 1 a 17.
[0164] 27. O uso de uma composição farmacêutica de qualquer um dos itens 1 a 17 para a fabricação de um medicamento para o tratamento de glaucoma, pressão intraocular aumentada, hipertensão ocular e/ou um sintoma associado à mesma.
[0165] 28. Um kit que compreende: a composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos itens 1 a 17 e um recipiente para conter a composição farmacêutica.
[0166] 29. O kit de acordo com o item 28, em que o recipiente compreende um distribuidor de gotas para administrar a composição farmacêutica.
[0167] 30. O kit de acordo com o item 29, em que o recipiente compreende meios de aplicação para administração tópica por gotejamento a uma superfície do olho de um paciente, sendo que os ditos meios de aplicação, de preferência, são adaptados para aplicar a composição por gotejamento em volumes menores que cerca de 15 µl.
[0168] 31. O kit de acordo com qualquer item 28 a 30, em que o recipiente contém uma única dose ou uma pluralidade de doses da composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17.
[0169] 32. O kit de acordo com qualquer um dos itens 28 a 31, que compreende adicionalmente instruções para uso do recipiente para administração tópica por gotejamento da composição a uma superfície do olho de um paciente.
[0170] 33. Um método de tratamento de glaucoma, pressão intraocular aumentada, hipertensão ocular ou um sintoma associado aos mesmos, sendo que o método compreende administrar a um olho de um ser humano com glaucoma, pressão intraocular aumentada, hipertensão ocular ou um sintoma associado aos mesmos, uma composição que compreende a) timolol e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e b) um veículo líquido que compreende um alcano semifluorado, em que o timolol e/ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é, de preferência, suspenso no veículo líquido, em que o dito método é terapeuticamente eficaz para tratar glaucoma, pressão intraocular aumentada, hipertensão ocular ou um sintoma associado aos mesmos.
[0171] 34. O método de acordo com o item 33, em que o componente a) é maleato de timolol e em que a concentração de base livre de timolol é de cerca de 0,3 a 2,5% (p/v), de preferência, de cerca de 0,5 a 2,0% (p/v), mais preferencialmente, de cerca de 0,5 a cerca de 1,5% (p/v).
[0172] 35. O método de acordo com qualquer um dos itens 33 a 34, em que o volume da dose alvo da composição por olho é de cerca de 10 a cerca de 12 µl, de preferência, cerca de 11 µl.
[0173] 36. O método de acordo com qualquer um dos itens 33 a 35, em que o alcano semifluorado é selecionado dentre F6H8 e F4H5.
[0174] 37. O método de acordo com o item 36, em que o alcano semifluorado é F6H8.
[0175] 38. O método de acordo com qualquer um dos itens 33 a 37, em que a composição é administrada até duas vezes ao dia, de preferência, uma vez ao dia.
[0176] 39. O método de acordo com qualquer um dos itens 33 a 38, em que a composição é substancialmente isenta de água e de conservante.
[0177] A Figura 1 é uma representação gráfica dos resultados da medição da pressão intraocular in-vivo após a administração uma vez ao dia de uma suspensão de timolol a uma concentração de 0,5% (p/v) em 1- perfluoroexil-octano (F6H8) versus uma formulação de timolol em solução aquosa a uma concentração de 0,5% (p/v). O gráfico mostra a progressão cronológica da pressão intraocular média (IOP) como medida em mmHg.
[0178] A Figura 2 é uma representação gráfica dos resultados da medição da pressão intraocular in-vivo após a administração uma vez ao dia de uma suspensão de timolol a uma concentração de 1,37% (p/v) em 1- perfluoroexil-octano (F6H8) versus uma formulação de timolol em solução aquosa a uma concentração de 0,5% (p/v). O gráfico mostra a progressão cronológica da pressão intraocular média (IOP) como medida em mmHg.
[0179] A Figura 3 é uma representação gráfica dos resultados da medição da pressão intraocular in-vivo após a administração duas vezes ao dia de uma suspensão de timolol a uma concentração de 0,5 % (p/v) em 1- perfluoroexil-octano (F6H8) versus uma formulação de timolol em solução aquosa a uma concentração de 0,5% (p/v). O gráfico mostra a progressão cronológica da pressão intraocular média (IOP) como medida em mmHg.
[0180] Os exemplos a seguir servem para ilustrar a invenção; entretanto, esses não são entendidos como limitadores do escopo da invenção.
[0181] Exemplo 1: preparação de suspensões de timolol
[0182] 109,34 mg de maleato de timolol, número CAS 26921-17-5 (LKT Labs; pureza a 99,5%) foram introduzidos em um vaso de 25 ml, preenchido com esferas de aço inoxidável, diâmetro de 2 mm. Posteriormente, 8 ml de 1-perfluoroexil-octano (F6H8) foram adicionados, o vaso foi fechado e a moagem realizada com um moinho de esferas planetário (PM 100, Retsch GmbH Alemanha) durante 3 horas a 150 rpm com um intervalo de 10 minutos (com mudança de direção). Após a moagem, a suspensão assim formada foi transferida para um frasco de vidro, agitada em um agitador
Vortex durante um mínimo de 30 segundos, e vedado. Considerando que 1,3668 mg de maleato de timolol correspondem a 1,0 mg de base livre de timolol, a suspensão de Timolol a 1,0% (p/v) (10 mg/ml) em F6H8 foi obtida.
[0183] Após o mesmo procedimento conforme descrito acima, uma suspensão de timolol de 15 mg/ml foi preparada.
[0184] Uma suspensão com a concentração de 5 mg/ml foi diluída da solução estoque de 10 mg/ml diluindo- se a suspensão com F6H8.
[0185] A suspensão de timolol de 10 mg/ml foi armazenada em um frasco de vidro à temperatura ambiente e a distribuição de tamanho de partícula (PSD) foi determinada por difração de laser (HELOS 2412, realizada com uma cubeta de 50 ml). A Tabela 1 abaixo mostra as distribuições de tamanho de partícula para suspensões de Timolol diferentes após o armazenamento à temperatura ambiente (RT).
TABELA 1:
[0186] Tamanho de partícula por difração de laser (Helos H2412) realizada com cubeta de 50 ml e lentes R2 (faixa de medição de lentes R2 0,25 a 87,5 µm). Formulação X50 X90 X99 Condições de (μm) (μm) (μm) armazenamento 5 mg/ml de 6,02 10,37 15,53 2 dias de Timolol em F6H8 armazenamento à RT 10 mg/ml de 5,80 10,23 15,83 3 dias de Timolol em F6H8 armazenamento à RT 15 mg/ml de 6,35 11,25 16,53 3 dias de Timolol em F6H8 armazenamento à RT
[0187] Tamanho de partícula por difração de laser (Helos H2412) com tratamento de ultrassom. Realizada com cubeta de 50 ml e lentes R1 (faixa de medição de lentes R1 0,18 a 35 µm). Formulação X50 (μm) X90 (μm) X99 (μm) Condições de armazenamento 5 mg/ml de 3,22 3,94 4,18 2 dias de Timolol em armazenamento F6H8 à RT 10 mg/ml de 3,18 3,92 4,17 5 dias de Timolol em armazenamento F6H8 à RT 15 mg/ml de 3,15 3,89 4,17 5 dias de Timolol em armazenamento F6H8 à RT
[0188] X50: diâmetro médio de partícula determinado em uma base volumétrica, ou seja, 50 % por volume das partículas são menores que o diâmetro fornecido e 50 % são maiores.
[0189] X90: diâmetro de partícula correspondente a 90 % da distribuição cumulativa de subtamanho determinada em uma base volumétrica, ou seja, 90% das partículas têm um diâmetro menor que o valor fornecido X90.
[0190] X99: diâmetro de partícula correspondente a 99 % da distribuição cumulativa de subtamanho determinada em uma base volumétrica, ou seja, 99% das partículas têm um diâmetro menor que o valor fornecido X99.
[0191] Todas as suspensões de Timolol em F6H8 puro com concentrações de 5 mg/ml, 10 mg/ml e 15 mg/ml, preparadas por um processo de moagem por esferas conforme descrito acima, mostraram uma aparência óptica, homogeneidade da suspensão e uma adequação para re- homogeneização das suspensões assentadas que foram classificadas como positivas para estudos pré-clínicos em modelos animais.
[0192] Exemplo 2: Medição de pressão intraocular (IOP) em um estudo em animais
[0193] Um estudo em animais utilizando 8 cães normotensos foi realizado para avaliar a farmacodinâmica de uma composição que compreende Timolol e um alcano semifluorado em relação à sua capacidade de reduzir a IOP (pressão intraocular) em comparação com uma solução comercial de Timolol que é administrada sob a forma de uma solução aquosa. A configuração e o design do estudo foram os seguintes:
[0194] Os cães foram selecionados para participação no estudo com base na saúde geral, peso corporal, resultados de exames oftálmicos, resposta ao desafio de IOP e os seguintes critérios:
[0195] - superfície ocular normal e saudável;
[0196] - nenhum procedimento ocular invasivo pelo menos um mês antes do estudo; particularmente procedimentos que envolvem a córnea ou segmento ocular anterior em geral;
[0197] - nenhum tratamento com corticosteroide tópico ou sistêmico por pelo menos um mês;
[0198] - suspensão (washout) da medicação de estudo ocular tópico anterior proporcional ao período de suspensão típico usado para estudos clínicos (pelo menos uma semana)
[0199] O estudo foi realizado de acordo com o plano como resumido na Tabela 2 abaixo. A dose ocular tópica da respectiva solução de Timolol ou suspensão de Timolol foi administrada à parte central ou superior da córnea através de uma micropipeta e espalhada pela superfície do olho. Após a administração da dose, o olho foi permitido fechar naturalmente. Cada animal foi contido por aproximadamente um minuto para evitar a esfregação dos olhos. TABELA 2: Nível de Frequênc Regime de Doses Dose Volume ia de Alvo de Dose Dose (µg/olho Alvo Ocular Tópico ) (µl/olho
QD Timolol a Timolol em 11 (OS) durante 0,5% (=5 F6H8 (5 150 55 8 dias mg/ml)* mg/ml) 30 (OD) Nível de Frequênc Regime de Doses Dose Volume ia de Alvo de Dose Dose (µg/olho Alvo Ocular Tópico )
(µl/olho
QD Timolol a Timolol em 11 (OD) durante 0,5% (=5 F6H8 (13,7 150 150 8 dias mg/ml)* mg/ml) 30 (OS) *: solução aquosa OD: Olho direito OS: Olho esquerdo QD: Uma vez ao dia BID: Duas vezes ao dia
[0200] Em um primeiro estudo, conforme esquematizado na Tabela 2, uma suspensão de Timolol (5 mg/ml) in F6H8 foi administrada ao olho esquerdo versus uma solução aquosa de Timolol (5 mg/ml), que foi administrada ao olho direito. A pressão intraocular (IOP) foi medida a 0 (imediatamente pré-dose), 2, 4 e 6 horas após a dose nos dias 1, 2, 3, 6 e 7; a -1, 0 (imediatamente pré-dose), 1, 2, 4 ,6, 24 e 48 horas após a dose no dia 8 usando um tonômetro (TonoVet). Três leituras por olho foram feitas. Os resultados estão resumidos na Figura 1, mostrando o desenvolvimento da pressão intraocular média (IOP) durante o tratamento, conforme descrito acima.
[0201] Em um segundo estudo, conforme esquematizado na Tabela 2, uma suspensão de Timolol (13,7 mg/ml) em F6H8 foi administrada ao olho direito versus uma solução aquosa de Timolol (5 mg/ml) que foi administrada ao olho esquerdo. A pressão intraocular (IOP) foi medida a 0 (imediatamente pré-dose), 2, 4 e 6 horas após a dose nos dias 1, 2, 3, 6 e 7; a -1, 0 (imediatamente pré-dose), 1, 2, 4 ,6, 24 e 48 horas após a dose no dia 8 usando um tonômetro (TonoVet). Três leituras por olho foram feitas. Os resultados estão resumidos na Figura 1, mostrando o desenvolvimento da pressão intraocular média (IOP) durante o tratamento, conforme descrito acima.
[0202] Em um terceiro estudo, 11 de uma suspensão de Timolol (5 mg/ml) em F6H8 foram administrados duas vezes ao dia durante 8 dias ao olho esquerdo 30 de uma solução aquosa de Timolol (5 mg/ml), que foi administrada ao olho direito. A pressão intraocular (IOP) foi medida a 0 (imediatamente pré-dose), 2, 4 e 6 horas após a dose nos dias 1, 2, 3, 6 e 7; a -1, 0 (imediatamente pré-dose), 1, 2, 4 ,6, 24 e 48 horas após a dose no dia 8 usando um tonômetro (TonoVet). Três leituras por olho foram feitas. Os resultados estão resumidos na Figura 3, mostrando o desenvolvimento da pressão intraocular média (IOP) durante o tratamento, conforme descrito acima.
[0203] As composições de acordo com a presente invenção mostraram uma diminuição da pressão intraocular.
Claims (15)
1. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende: (a) timolol e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (b) um veículo líquido que compreende um alcano semifluorado.
2. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o alcano semifluorado tem a fórmula (II) CF3(CF2)n(CH2)mCH3 (II), em que n é um número inteiro de 3 a 7; e m é um número inteiro de 4 a 7.
3. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que o alcano semifluorado é selecionado dentre o grupo que consiste em 1-perfluorobutil-pentano (CF3(CF2)3(CH2)4CH3; F4H5) e 1-perfluoroexil-octano (CF3(CF2)5(CH2)7CH3, F6H8).
4. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que timolol e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é suspenso no veículo líquido que compreende um alcano semifluorado.
5. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que a concentração de timolol como base livre é de cerca de 0,3 a cerca de 2,5% (p/v).
6. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que a concentração de timolol como base livre é de cerca de 0,5 a cerca de 2,0% (p/v), de preferência, de cerca de 0,5 a cerca de 1,5% (p/v).
7. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que compreende timolol sob a forma de maleato de timolol, de preferência, a uma concentração de cerca de 0,4 a cerca de 3,4% (p/v), mais preferencialmente, de cerca de 0,68 a cerca de 2,7% (p/v), com máxima preferência a uma concentração de cerca de 0,68% a cerca de 2,1% (p/v).
8. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 a 7, caracterizada pelo fato de que pelo menos cerca de 90% das partículas suspensas de timolol e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo têm um tamanho não maior que cerca de 15 µm.
9. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que serve para uso como um medicamento.
10. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que serve para uso no tratamento de glaucoma, pressão intraocular aumentada, hipertensão ocular e/ou um sintoma associado aos mesmos.
11. Composição farmacêutica para o uso, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que a composição é administrada ao olho de um indivíduo até quatro vezes ao dia, de preferência, até duas vezes ao dia, mais preferencialmente, uma vez ao dia.
12. Composição farmacêutica para o uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 ou 11, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica é administrada em um volume de dose por olho de cerca de 8 a cerca de 15 µl, de preferência, de cerca de 10 a cerca de 12 µl.
13. Composição farmacêutica para o uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 12, caracterizada pelo fato de que o alcano semifluorado é 1-perfluoroexil- octano (CF3(CF2)5(CH2)7CH3, F6H8).
14. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que compreende adicionalmente um cossolvente.
15. Kit caracterizado pelo fato de que compreende a composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, e um recipiente para conter a composição farmacêutica.
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