FI117850B - Progesteroniantagonisteja lääkeaineiden valmistamiseksi, jotka on tarkoitettu kohdun toimintahäiriöistä johtuvien verenvuotojen hoitamiseksi - Google Patents

Description

1 1 7850

Progesteroniantagonisteja lääkeaineiden valmistamiseksi, jotka on tarkoitettu kohdun toimintahäiriöistä johtuvien verenvuotojen hoitamiseksi 5 Tämä keksintö koskee vähintään yhden sellaisen yh disteen käyttöä, jolla on progesteroniantagonistinen (PA) vaikutus, dysfunktionaalisten kohtuverenvuotojen hoitoon tarkoitettujen lääkkeiden valmistukseen.

Dysfunktionaaliset kohtuverenvuodot (dysfunctional 10 or abnormal uterine bleeding, epäsäännölliset kohtuverenvuodot (metrorragiat) ja runsaat kuukautisvuodot (menorra-giat), hypermenorrea)) ovat patologisia verenvuotoja, jotka eivät johdu orgaanisista muutoksista kohdussa (kuten esimerkiksi endometriaalinen syöpä, myoomat, polyypit 15 jne.), systeemisistä koaguloitumishäiriöistä tai patologisesta raskaudesta (esimerkiksi ektooppinen raskaus, uhkaava keskenmeno) (American College of Obstetricians and Gynecologists, 1982). Keskimääräinen verenhukka normaalien kuukautisten aikana on noin 30 ml, jolloin jakso kestää - 20 keskimäärin 5 päivää. Jos kuukautisten verenhukka ylittää 80 ml, se määritellään patologiseksi (Zahradnik H. P., ... (1992) Menstruation, viitteessä Käser O. et ai. (toimitta- * 1 1 *·1 1 jät), Gynäkologie und Geburtshilfe, osa 1/2, Georg Thieme ··" Verlag Stuttgart, New York: 7.31-7.51). Metrorragiat mää- * · » *...1 25 ritellään kivuttomiksi tai kivuliaiksi verenvuodoiksi, • · · • V joiden kuukautisiin liittyvä ja syklinen järjestyminen on mahdotonta. Niiden keston ollessa yli 7 päivää verenhukka ' on usein yli 80 ml. Menorragia tarkoittaa kivuttomia tai kivuliaita kuukautisia, tavallisesti joka 27. - 28. päivä, 30 joihin liittyy keston ollessa yli 7 päivää useimmiten li- .···. sääntynyt yli 80 ml:n verenhukka. Hypermenorrea määritel- • 1 *·1 lään kivuttomiksi tai kivuliaiksi kuukautisiksi, tavaili- • · 1 sesti joka 27. - 28. päivä, jolloin 4-5 päivän aikana 2 117850 ja vaihdevuosien ajalle, jolloin esiintyy munarakkuloiden kypsymishäiriöitä, anovulaatiota, keltarauhas- ja munarak-kulapysyvyyttä. Dysfunktionaalisten kohtuverenvuotojen esiintymistiheys on suuri ja on yleisimpiä syitä gynekolo-5 giselle konsultaatiolle lisääntymiskykyisessä iässä olevilla naisilla. Konsultaatioaste on 33 % lisääntymiskykyisessä iässä ja 69 % peri- ja postmenopaussissa (Mencaglia L., Perino A., Hamon J. (1987) Hysterescopy in perimeno-pausal and postmenopausal women with abnormal uterine 10 bleeding, J. Reprod. Med. 32:577).

Käytettyjen hoitojen moninaisuus dysfunktionaali-sissa kohtuverenvuodoissa on epäsuora osoitus siitä, että ·<: tämän sairauden taudinsyntyä ei ole vielä selvitetty ja tehokasta hoitoa ei vielä ole olemassa. Nykyisin dysfunk-15 tionaalisia kohtuverenvuotoja hoidetaan gestageeneillä (esimerkiksi 10 mg medroksiprogesteroniasetaattia päivit- f täin, 0,7 - 1,0 mg noretindroniasetaattia päivittäin, kulloinkin 10 - 14 päivää), suuriannoksisilla estrogeeni/ gestageeniyhdistelmillä 10 - 14 päivän aikana, mutta myös f 20 ei-steroidisilla syklo-oksigenaasiestäjillä (esimerkiksi i mefenamiinihappo, naprokseeni, ibuprofeeni) ja LHRH-ago-nisteilla (Cowan B. D. (1992) Dysfunctional uterine • · · ’·* ’ bleeding: Clues to efficacious Approaches. Julkaisussa ...: Alexander N. J., d'Arangues C. (toimittajat); Steroid • · · 25 hormones and uterine bleeding. AAAS Press, 1922:9-17).

* * · • */· Hoitoon suuriannoksisella estrogeeni/gestageeniyh- : distelmällä liittyy tunnettuja kardiovaskulaarisia vaaroja ·*:*· (pääasiassa tromboembolisia sairauksia). Jos dysfunktio- naalisten kohtuverenvuotojen lääkehoito ei ole menestyk-30 sellistä, suositellaan kirurgisia toimenpiteitä (kohdun • ·· #·..# kaavinta, kohdunpoisto). Dysfunktionaaliset kohtuverenvuo- • * "* dot ovat kohtumyoomien jälkeen toiseksi yleisin syy tälle *·**· leikkaukselle (Lee N. C., Dicker R. C., Rubin G. L., Ory • · · H. W. (1984) Confirmation of the preoperative diagnosis ,···. 35 for hysterectomie. Am. J. Obstet. Gynecol., 150:283). On • · ·»* **·*· i 3 117850 huomattavaa, että kohdunpoistojen lukumäärää dysfunktio-naalisten kohtuverenvuotojen vuoksi, erityisesti naisilla ennen vaihdevuosia, ei ole voitu viime aikoina vähentää, vaikka käytettävissä on suuri joukko lääkehoitomahdolli-5 suuksia (Lumsden M. A. (1990) Menorrhagia - the cost and scope of treatment. Julkaisussa Shaw R.W. (toimittaja) -

Dysfunctional uterine bleeding. The Parthenon Publishing Group: 85-96). Kohdunpoistoon liittyy riskejä, jotka eivät ole aliarvioitavissa. Kuolleisuus kohdunpoiston jälkeen on 10 6/100 000 (Wingo et ai., 1985).

Sen vuoksi keksinnön tehtävänä on saada käyttöön esitettyyn tarkoitukseen lääke, joka pysäyttää dysfunktio-naaliset kohtuverenvuodot ja jolla ei ole suuriannoksisten esterogeeni/gestageenivalmisteiden ei-toivottuja vaikutuk-15 siä tai on vain vähäisessä määrin.

Sellainen uusi lääkkeellinen ratkaisu on kompeti-tiivisten progesteroniantagonistien (antigestageenit) käyttö esitettyyn tarkoitukseen olevan lääkkeen valmistukseen.

20 Kun antigestageenej a annetaan luteaalivaiheessa, ne pystyvät saamaan aikaan kuukautisia muistuttavan veren- ... vuodon (Nieman L. K., Healy D. L., Spitz I. M., Nisula B.

* # · *, C., Merriam G. R., Bardin C. W., Loriaux D. L·., Chousos G.

• · · •;*j P. (1985) Use of single doses of the antiprogesterone • · ’···* 25 steroid RU 486 for induction of menstruation in normal * · · : *.* women. Julkaisussa Baulieu E. E.? Segal S. J. (toimitta- 4 :,·.ϊ jät): The antiprogestin steroid RU 486 and human fertility ::: control. Plenum Press, New York and London: 279-285). Ko keet kädellisillä osoittavat, että antigestageeneillä ai- j‘.M 30 kaan saatu verenvuoto johtaa endometriumkudoksen täydelli-• > .*·*. seen häviämiseen (Chilik C. F-, Hsiu J. G., Acosta A. A., • > van Uem J. F. H. M., Hodgen G.D. (1986) RU 486-induced

Menses in cynomolgus monkeys: uniformity of endometrial ·· *...* sloughing. Fertil Steril 45:708). Verenvuodon aiheuttami- 35 sen tarkkaa mekanismia vähennettäessä progesteronia nor- #φφ φ .

φ φ ·· φ φ φ 117850 ..4 maalikierrossa tai antigestageenihoidolla ei ole vielä selvitetty. Oletetaan, että progesteronin vähentäminen johtaa kohdun prostaglandiinien induktioon, joka saa aikaan verenvuodon (Zahradnik H. P. (1992), loc. cit.). On 5 myös tunnettua, että progesteroni estää endoteliinin synteesiä kohdussa ja stimuloi sen entsymaattista hajoamista (Casey M. L., MacDonald P.C. (1992), Modulation of endometrial blood flow: Regulation of endothelin-1 biosynthesis and degradation in human endometrium. Julkaisussa 10 Alexander N. J., d'Arcangues C. (toimittajat)? steroid hormones and uterine bleeding. AAAS Press, 1992:210-224). Endoteliiniä pidetään tehokkaimpana verisuonia supistavana - endogeenisenä aineena. Otaksutaan, että lisääntynyt endoteliinin vapautuminen normaalin kierron lopussa progeste-15 ronin alenemisen takia johtaa endometriumin spiraalivalti- f moiden supistumiseen ja siten saa aikaan kuukautisvuodon (Casey ja MacDOnald (1992), loc. cit.).

Nyt keksittiin, että kompetitiiviset progesteroni-antagonistit pystyvät endometriaalisten valtimoiden veri- ΐ 20 suonisupistuksen perusteella kohdun supistusten lisääntymisen vuoksi ja sen myometriumiin kohdistuvan vaikutuksen ... aiheuttamana saamaan aikaan vuodon loppumisen dysfunktio- • · * • · ♦ * . naalisten kohtuverenvuotojen yhteydessä. Dysfunktionaalis-• · · *;*j ten kohtuverenvuotojen tapauksessa sellaisten mekanismien '···* 25 aktivoituminen, jotka johtavat endometriaalisten valtimot- • · · : .* den verisuonisupistukseen, ei näytä olevan oikeain ei-täy- dellisen tai liian pitkään kestävän progesteronin laskemi- : sen perusteella.

Ei-toivottuja sivuvaikutuksia, jollaisia voi esiin- 30 tyä suuriannoksisilla estrogeeni/gestageenivalmisteilla .***. hoidettaessa, ei havaita käytettäessä kompetitiivisia pro- ··· • # gesteroniantagonisteja. Näitä voidaan pitää aineina, joil la ei ole mainittavia sivuvaikutuksia.

*...* Dysfunktionaalisten kohtuverenvuotojen hoidosta an- 35 tigestageeneillä normaalikierrossa ei tiedetä tähän men- ··· ···· 5 117850 nessä mitään. Huomio on pikemminkin kiinnittynyt gestagee-nien käyttöön tähän tarkoitukseen (Cowan 1992, loc. cit.). *

Sitä, että voidaan vähentää sellaisten perfuusioiden esiintymistä, jotka syntyvät hoidettaessa pieniannoksisel-5 la, estrogeenia ja gestageenia sisältävällä oraalisella kontraseptiivillä riittämättömän kiertokontrollin johdosta matalan annostuksen perusteella, on kuvattu kansainvälisessä patenttihakemuksessa WO-A-93/17 686. Progesteronian-tagonistisesti tehokkaiden yhdisteiden käyttö yksin tai 10 yhdessä antiestrogeenisesti vaikuttavien yhdisteiden kanssa synnytyksen käynnistykseen, raskaudenkeskeytykseen sekä gynekologisten häiriöiden (dysmenorrea, endometrioosi) | ..-¾¾ hoitoon tarkoitettujen lääkkeiden valmistukseen käy ilmi jo EP-hakemusjulkaisusta 03 110 541.

15 Keksinnön mukaisesti valmistetut lääkkeet sopivat kaikenlaisten dysfunktionaalisten kohtuverenvuotojen kuten menorragioiden, metrorragioiden ja hepermenorreoiden hoitoon.

Kompetitiivisina PArina kyseeseen tulevat kaikki

20 yhdisteet, jotka itse tai joiden metaboliitit salpaavat J

progesteronin vaikutuksen sen reseptorissa; esimerkkeinä ... seuraavat steroidit: • * * *. 11β-( (4-N,N-dimetyyliamino)fenyyli)-17$-hydroksi- • t · 17a-propinyyli-4,9( 10 )-estradien-3-oni (RU-38486), *···* 25 11β-( (4-N,N-dimetyyliamino)fenyyli)-17p-hydroksi- • * * ; .* 18-metyyli-17a-propinyyli-4,9(10)-estradien-3-oni ja * :.j,; 11β-( (4-N,N-dimetyyliamino)fenyyli)-17a8-hydroksi- : 17aa-propinyyli-D-homo-4,9( 10), l6-estradien-3-oni (kaikki EP-A-0 057 115), lisäksi • \# 30 l^-p-metoksifenyyli-178-hydroksi-17a-etinyyli- .*·*. 4,9( 10)-estradien-3-oni (Steroids 37(1981), 361-182), •# llβ-(4-asetyylifenyyli)-17β-hydroksi-17a-(prop-l- inyyli)-4,9(10)-estradien-3-oni (EP-A 0 190 759), • · · sekä EP-hakemus julkaisussa 0 277 676 kuvatut 11β-35 3Γγγ11-14β-β5ΐΓ30ϊββηϊΐ ja -trieenit, 19,Ιΐβ-silloitetut «·« ·.·.··· ·····-.

• · 6 117850 steroidit, jotka ovat EP-hakemusjulkaisun 0 283 428 kohteena, EP-hakemusjulkaisusta 0 289 073 ilmenevät Ιΐβ-aryy-li-6-alkyyli- (tai 6-alkenyyli tai 6-alkinyyliJestradiee-nit ja -pregnadieenit ja EP-hakemusjulkaisusta 0 321 010 5 tunnetut llp-aryyli-7-metyyli- (tai 7-etyyli)estradieenit sekä EP-hakemusjulkaisun 0 404 283 ΙΟβ-Η-steroidit, esimerkiksi (Z)-lip-[4-(dimetyyliamino)fenyyli]-17p-hydroksi-17a-(3-hydroksi-l-propenyyli)estr-4-en-3-oni.

Lisäksi keksinnön mukaisesti käytettävien, kompeti-10 tiivisten progesteroniantagonistien tyypillisinä edustaji na mainittakoon: lip-(4-dimetyyliaminofenyyli)-17a-hydroksi-17p-(3-hydroksipropyyli)-13a-metyyli-4,9-gonadien-3-oni (EP-A-0 190 759); 15 llp, 19-(4-asetyylifenyyli)-17p-hydroksi-17a-(3-hyd- i roksiprop-l-(Z)-enyyli))-4,9(10)-estradien-3-oni (EP-A-0 190 759); lip,19-(4-(syanfenyyli)-17p-hydroksi-17a-(3-hydrok- siprop-l-(Z)-enyyli)-4-androsten-3-oni ja 1 20 llp,19-(4-(3-pyridinyyli)-o-fenyleeni)-17p-hydrok- si-17a-(3-hydroksiprop-l-(Z)-enyyli)-4-androsten-3-oni ... (molemmat WO-A-93/23 020).

• · * **.* Dysfunktionaalisten kohtuverenvuoto j en hoitoon »·« •"I PA:lla riittää tavallisesti lyhytaikainen hoito (päivit- *··** 25 täin 1 - korkeintaan 10 päivää) käyttämällä päivittäistä • · · : *.* annosta 1 - 600 mg kompetitiivista progesteroniantagonis- f *.;.i tia päivässä. Edullisesti keksinnön mukaisesti annetaan : määrä 5 - 400 mg päivässä. Erityisen edullista on antaa 5 - 400 mg llp-(4-dimetyyliaminofenyyli)-17a-hydroksi-17p-j*.t# 30 ( 3-hydroksipropyyli )-l3a-metyyli-4,9-gonadien-3-onia

• ' ' V

.·*. (Onapriston) tai 50 - 400 mg (Z )-llp-[4-(dimetyyliamino)- • « *·*# fenyyli]-17p-hydroksi-17a-( 3-hydroksi-l-propenyyli )estr-4- * * en-3-onia. Jo yhden kerran annettu kompetitiivinen pro- ··· ·...* gesteroniantagonisti annetun annostelualueen sisällä voi .***. 35 riittää pysäyttämään verenvuodot, ennen kaikkea jos annos- *· + 9 99999 9 9 7 117850 tus valitaan onapristonin tai (z)-llp-[4-(dimetyyliamino)-fenyyli]-17p-hydroksi-17a-(3-hydroksi-l-propenyyli )estr-4~ en-3-onin erityisen edulliselta annostelualueelta. Muuten hoito johtaa verenvuotojen pysähtymiseen, joka tapahtuu 5 viimeistään 5 päivän aikana. Keksinnön mukaisesti sekä esiintyvien dysfunktionaalisten kohtuverenvuotojen akuutti hoito että sellaisten verenvuotojen ennaltaehkäisy on mahdollista.

Kompetitiivista progesteroniantagonistia voidaan 10 antaa keksinnön mukaiseen käyttöön esimerkiksi paikallisesti, enteraalisesti tai parenteraalisesti. Edulliseen enteraaliseen käyttöön kyseeseen tulevat erityisesti tabletit, rakeet, kapselit, pillerit, suspensiot tai liuokset, joita voidaan valmistaa tavallisella tavalla lääk-15 keissä tavallisten lisäaineiden ja kantaja-aineiden kans- ^ sa. Paikalliseen tai tooppiseen käyttöön kyseeseen tulevat esimerkiksi emätinpuikot.

Seuraava esimerkki esittää mallikelpoisesti kompe- titiivisten progesteroniantagonistien valmistemuotoa kek- 20 sinnön mukaiseen käyttöön. Muita progesteroniantagonisteja voidaan formuloida aivan samalla tavalla, jolloin valmis- #*j.t temuodossa voi olla mikä tahansa edellä sopivaksi kuvattu v,‘ määrä.

·*· ···· Valmistemuotesimerkki: !*·* 25 100,00 mg lip-[ (4-N, N-dimetyyliamino)fenyyli]-17a- ί .* hydroksi-17b-(3-hydroksipropyyli)-13a-me- :.j,* tyyli-4,9-gonadien-3-onia : 140,5 mg laktoosia 69,5 mg maissitärkkelystä j\t 30 2,5 mg polyvinyylipyrrolidonia .·**. 2,0 mg aerosilia * « ^ • · · * 0,5 mg magnesiumstearaattia 315,0 mg sellaisen tabletin kokonaismassa, joka vai- *·· *...: mistetaan tavallisella tavalla tablettipu- ·***· 35 ristimessa.

«M

···** • · 8 117850

Esimerkki 1

Metrorragioiden akuutti hoito kerta-annoksella ona-pristonia

Naisille, joilla on dysfunktionaalisia metrorra-5 gioita, annetaan kerta-annoksena 200 - 400 mg onapristonia suun kautta. Edullista on hoito kierron luteaalivaiheessa.

Hoito johtaa verenvuodon pysähtymiseen 2-4 päivän aika-na.

Esimerkki 2 10 Menorragioiden ja hypermenorrean akuutti hoito käyttämällä onapristonin kerta-annosta

Naisia, joilla on menorragioita ja hypermenorreaa, i hoidetaan kierron 28. päivänä tai vuodon 1. päivänä antamalla kerta-annoksena 200 - 400 mg onapristonia suun kaut-15 ta. Hoito aiheuttaa kuukautisten kaltaisen vuodon, jolla on normaali voimakkuus (n. 30 ml) ja kesto (n. 5 päivää).

Esimerkki 3

Metrorragioiden ennalta ehkäisevä hoito antamalla kerta-annos onapristonia 20 Naisia, joilla on dysfunktionaalisia metrorragioi- ta, hoidetaan antamalla kerta-annoksena 200 - 400 mg ona- ... pristonia suun kautta joka 28. päivä. Hoito saa aikaan • · *, kuukautisten kaltaisen vuodon, jolla on normaali voimak- • · · *"j kuus (n. 30 ml) ja kesto (n. 5 päivää), ja estää metrorra- • · *···* 25 gioiden esiintymisen. Hoitoa jatketaan 3-6 kierron ajan.

• * · : .* Esimerkki 4

Menorragioiden ja hypermenorrean ennalta ehkäisevä *·· ί,ί * hoito antamalla kerta-annos onapristonia

Naisia, joilla on menorragioita ja hypermenorreaa, ·*·,, 30 hoidetaan antamalla kerta-annoksena 200 - 400 mg onapri- .*". stonia suun kautta joka 28. päivä. Hoito saa aikaan kuu- • * kautisten kaltaisen vuodon, jolla on normaali voimakkuus *···· | (n. 30 ml) ja kesto (n. 5 päivää), ja estää menorragioiden * *...* ja hypermenorrean esiintymisen. Hoitoa jatketaan 3-6 35 kierron ajan.

* · · ···· * t 9 117850

Esimerkki S

Metrorragioiden akuutti hoito antamalla useita kertoja onapristonia

Naisia, joilla on dysfunktionaalisia metrorragioi-5 ta, hoidetaan antamalla 200 - 400 mg onapristonia päivässä suun kautta, kunnes vuoto lakkaa, korkeintaan 10 päivää.

Hoidon alun tulisi olla edullisesti kierron luteaalivai-heessa.

Esimerkki 6 10 Menorragioiden ja hypermenorrean akuutti hoito an tamalla useita kertoja onapristonia

Naisia, joilla on menorragioita ja hypermenorreaa, hoidetaan antamalla kierron 28. päivänä eli 1. vuotopäivänä 200 - 400 mg onapristonia päivässä suun kautta, kun-15 nes vuoto lakkaa, korkeintaan yli 10 päivää. Hoito saa v aikaan kuukautisten kaltaisen vuodon, jolla on normaali voimakkuus (n. 30 ml) ja kesto (n. 5 päivää), ja estää siten lisääntyneen verenhukan.

Esimerkki 7 ':'Z

20 Metrorragioiden ennalta ehkäisevä hoito antamalla useita kertoja onapristonia ... Naisia, joilla on dysfunktionaalisia metrorragioi- • * * * . ta, hoidetaan korkeintaan 10 päivää antamalla 200 - 400 mg • · · onapristonia päivässä suun kautta joka 28. päivä. Hoito t · *···* 25 saa aikaan kuukautisten kaltaisen vuodon, jolla on normaa- » · I *.* li voimakkuus (n. 30 ml) ja kesto (n. 5 päivää), ja estää i

siten metrorragioiden esiintymisen. Hoitoa jatketaan 3-6 T

* * * ϊ^ί ί kierron ajan.

Esimerkki 8 30 Menorragioiden ja hypermenorrean ennalta ehkäisevä Φ .***. hoito antamalla useita kertoja onapristonia · * * Naisia, joilla on menorragioita ja hypermenorreaa, « · · · | * hoidetaan korkeintaan 10 päivää antamalla 200 - 400 mg *...* onapristonia päivässä suun kautta joka 28. päivä. Hoito ;*'*· 35 saa aikaan kuukautisten kaltaisen vuodon, jolla on normaa- ··· ····· • · 10 117850 li voimakkuus (n. 30 ml) ja kesto (n. 5 päivää), ja estää siten menorragioiden ja hypermenorrean esiintymisen. Hoitoa jatketaan 3-6 sykliä.

Hoidettaessa dysfunktionaalisia kohtuverenvuotoja 5 keksinnön mukaisesti käyttämällä kompetitiivisia progeste-roniantagonisteja sekä muuten havaittu vuodonkesto lyhenee että voimakkuus eli verenhukka pienenee ratkaisevasti.

Ml • · · • · · • ft1 *··· 1 • · · • · • · • · 1 ·· 1 • ft · ·1 • ft ft " ' : " f • · · • ft ft ft ft ft·· • ft1 • ft · ft ft . : · Lr : ·.. ...-

• . I

• ft ft ft ft ft ft ft ft ft • ft : 1 • •••ft ft ft • •ft • ft ft ...

• •ft ··· ft ft • ft ··· ...

ft ft ft ft ft • ft

Claims (5)

117850

1. Kompetitiivisten progesteroniantagonistien (PA) käyttö dysfunktionaalisten kohtuverenvuotojen, joita ovat 5 metrorragia, menorragia tai hypermenorragia, hoitoon tarkoi tettujen lääkkeiden valmistukseen.

2,lip-((4-N,N-dimetyyliamino)fenyyli)-17p-hydroksi-17a-propinyyli-4,9(10)-estradien-3-onin (RU-38486), 11β- ( (4-N,N-dimetyyliamino)fenyyli)-17p-hydroksi-10 18-metyyli-17a-propinyyli-4,9(10)-estradien-3-onin, 11β-((4-N,N-dimetyyliamino)fenyyli)-17aβ-hydroksi-17aa-propinyyli-D-homo-4,9(10),16-estradien-3~onin, 1Ιβ-ρ-metoksifenyyli-17β-hydroksi-17α-etinyyli-4,9(10)-estradien-3-onin, 15 llβ-(4-asetyylifenyyli)-17β-hydroksi-17α-(prop-l- inyyli)-4,9(10)-estradien-3-onin, . 11β-(4-dimetyyliaminofenyyli)-17a-hydroksi-173~(3-hydroksipropyyli)-13a-metyyli-4,9-gonadien-3-onin, (Z)-11β-[4-(dimetyyliamino)fenyyli]-17β-hydroksi- > 20 17a-(3-hydroksi-l-propenyyli)estr-4-en-3-oni:n, 11β,19-(4-asetyylifenyyli)-17β-hydroksi-17a-(3-hyd- ··· !#ί Ϊ roksiprop-1-(Z) -enyyli) )-4,9 (10) -estradien-3-onin, ·;· 11β,19-(4-(syanfenyyli)-17β-hydroksi-17α-(3-hydrok- ··*· ·***· siprop-1-(Z)-enyyli)-4-androsten-3-onin tai 25 11β, 19- (4-(3-pyridinyyli) -o-fenyleeni) -17p-hydrok- . si-17a-(3-hydroksiprop-l-(Z)-enyyli)-4-androsten-3-onin pa- ? ♦ * · tenttivaatimuksen 1 mukainen käyttö kompetitiivisena proge- i · * * steroniantagonistina.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen PA:n käyttö • · • ** 30 1 - 600 mg:n päivittäisenä annosteluyksikkönä lääkkeen vai- *...: mistukseen.

·...; 4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen PA:n 50 - 400 mg:n .*··, käyttö.

• * ·' 5. Patenttivaatimuksen 3 mukainen 50 - 400 mq:n *·..* 35 käyttö 11β-(4-dimetyyliaminofenyyli)-17α-hydroksi-17β-(3- * hydroksipropyyli)-13a-metyyli-4, 9-gonadien-3-onia tai 50 - 400 mg:n käyttö (Z)-11β-[4-(dimetyyliamino)fenyyli]-17β-hydroksi“17α-(3-hydroksi-l-propenyyli)estr-4-en-3-onia. 117850