HU226276B1 - The use of progesterone antagonists for preparing medicaments for the treatment of dysfunctional uterine bleeding - Google Patents

The use of progesterone antagonists for preparing medicaments for the treatment of dysfunctional uterine bleeding Download PDF

Info

Publication number
HU226276B1
HU226276B1 HU9602668A HU9602668A HU226276B1 HU 226276 B1 HU226276 B1 HU 226276B1 HU 9602668 A HU9602668 A HU 9602668A HU 9602668 A HU9602668 A HU 9602668A HU 226276 B1 HU226276 B1 HU 226276B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
hydroxy
treatment
bleeding
phenyl
uterine bleeding
Prior art date
Application number
HU9602668A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT75930A (en
HU9602668D0 (en
Inventor
Krzysztof Chwalisz
Klaus Stoeckemann
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of HU9602668D0 publication Critical patent/HU9602668D0/hu
Publication of HUT75930A publication Critical patent/HUT75930A/hu
Publication of HU226276B1 publication Critical patent/HU226276B1/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

A találmány tárgya legalább egy progeszteronantagonista (PA) hatású vegyület alkalmazása diszfunkcionális méhvérzések kezelésére alkalmas gyógyszerek előállítására.
Diszfunkcionális méhvérzések (dysfunctional or abnormal uterine bleeding, metrorrhagia és menorrhagia, hypermenorrhoea) az olyan kóros vérzések, amelyek nem vezethetők vissza a méhben bekövetkezett szervi elváltozásokra (így például a méhnyálkahártya daganata, izomdaganatok /myomák/, polipok stb.), szisztemikus koagulációs zavarokra vagy kóros terhességre (például ektópiás terhesség, fenyegető abortusz) [American College of Obstetricians and Gynecologists, (1982)].
Normális menstruáció alatt az átlagos vérveszteség mintegy 30 ml, és a periódus átlagosan 5 napig tart. Amennyiben a menstruálás során a vérveszteség meghaladja a 80 ml-t, akkor azt kórosnak tekintjük [Zahradnik HP, Menstruation, Kaser és munkatársai (editors) Gynakologie und Geburtshilfe, 1/2 kötet, Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York: 7.31-7.51 (1992)].
A metrorrhagiát olyan fájdalom nélküli vagy fájdalmas menstruációként határozzák meg, amelynek menstruációs és ciklusos besorolása lehetetlen. 7 napnál hosszabb ideig tartó vérzés esetén a vérveszteség gyakran több mint 80 ml.
A menorrhagia olyan - normális esetben 27-28 naponként bekövetkező - fájdalom nélküli vagy fájdalmas menstruáció, amely több mint 7 napig tart, és amely bőséges, többnyire 80 ml-nél nagyobb vérveszteséggel jár.
A hypermenorrhoea-t olyan fájdalom nélküli vagy fájdalmas, normális esetben 27-28 naponként bekövetkező menstruációként határozzák meg, amely 4-5 napig tartó, bőséges, 80 ml-nél nagyobb vérveszteséggel jár.
A diszfunkciolális méhvérzések (főként a metrorrhagia és a menorrhagia) a serdülőkorban és a klimaktérium idején tipikusak, melynek során gyakran tüszőérési zavarok, anovuláció (peteérés hiánya), sárgatestés tüszőperzisztens lép fel. A diszfunkcionális méhvérzéses esetek száma nagy, és a szülőképes korú nők nőgyógyászati tanácsadásának egyik leggyakoribb problémája. A diszfunkcionális méhvérzések miatt adott tanácsadás aránya a szülőképes korú nők esetében 33%, és a peri- és posztmenopauzában lévő nők körében 69% [Mencaglia L., Perino A., Hamon J., Hysterescopy in perimenopausal and postmenopausal women with abnormal uterine bleeding, J. Repród. Med. 32 577 (1987)].
A diszfunkcionális méhvérzések esetében alkalmazott terápiák sokfélesége indirekt módon arra utal, hogy ezeknek a betegségeknek a kifejlődése még nincs feltárva, és eddig még nincs rá hatékony gyógymód. Jelenleg a diszfunkciolális méhvérzéseket gesztagénnel (például 10-14 napig naponta 10 mg medroxi-progeszteron-acetáttal, 0,7-1,0 mg noretindron-acetáttal) 10-14 napig nagy dózisú ösztrogén/gesztagén kombinációjával, de nem szteroid ciklooxigenázgátlókkal is (például mefenaminsawal, naproxénnel, ibuprofénnel) és LHRH-agonistákkal kezelik [Cowan BD, Dysfunctional uterine bleeding: Clues to efficacious approaches. Alexander NJ, d’Arangues C. (editors), Steroid hormones and uterine bleeding, AAAS Press, 1922, 9-17 (1992)].
A nagy dózisú ösztrogén/gesztagén kombinációval végzett terápia összekapcsolódik az ismert kardiovaszkuláris kockázatokkal (főként tromboemboliás megbetegedések). Amennyiben nem vezet sikerre a diszfunkciolális méhvérzések gyógyszeres terápiája, akkor sebészeti módszereket (méhküret, hysterectomia la méh műtéti eltávolítása/) javasolnak. Az uretusmyomák után a diszfunkcionális méhvérzések jelentik ezeknek az operációknak a második leggyakoribb indikációját [Lee a NC, Dicker RC, Rubin GL, Ory HW, Confirmation of the preoperative diagnosis fór hysterectomle, Am. J. Obstet. Gynecol., 150, 283 (1984)]. Figyelemre méltó, hogy a diszfunkcionális méhvérzések miatti hysterectomiák számát, elsősorban a menopauza előtti állapotban lévő nőknél, az utóbbi időben nem tudták csökkenteni annak ellenére, hogy sokféle gyógyszeres terápiás lehetőség áll rendelkezésre [Lumsden MA, Menorrhagia - the cost and scope of treatment. Shaw RW (editor), Dysfunctional uterine bleeding, The Partheon Publishing Group: 85-96 (1990)]. A hysterectomia nem lebecsülendő kockázatot jelent. Az elhalálozási arány a méh műtéti eltávolítása után 6/100 000 [Wigno és munkatársai, (1985)].
A találmány feladata tehát olyan gyógyszer rendelkezésre bocsátása az adott indikációra, amely a diszfunkcionális méhvérzéseket megszünteti, és a nagy dózisú ösztrogén/gesztagén készítmények nem kívánt hatásával nem vagy csak csekély mértékben rendelkezik.
Ilyen gyógyászati megoldást képvisel a kompetitív progeszteronantagonisták (antigesztagének) alkalmazása az adott indikációra alkalmas gyógyszer előállítására.
A luteális fázisban adott antigesztagének a menstruációhoz hasonló vérzést indukálnak [Nieman LK, Healy DL, Spitz IM, Nisula BC, Merriam GR, Bardin CW, Loriaux DL, Chrousos GP, Use of single doses of the antiprogesterone steroid RU 486 fór induction of menstruation in normál women, Baulieu EE; Segal SJ (editors): The antiprogestin steroid RU 486 and humán fertility control, Plenum Press, New York and London: 279-285 (1985)]. Az elsődleges kísérletek azt mutatják, hogy az antigesztagén által indukált vérzés az endometrium (méhnyálkahártya) teljes eliminálásához vezet [Chilik CF, Hsiu JG, Acosta AA, van Uem JFHM, Hodgen GD, RU 486-induced Menses in cynomolgus monkeys: uniformity of endometrial sloughing. Fertil Steril 45, 708 (1986)]. A progeszteron elhagyása hatására normálciklusban, illetve antigesztagénkezelés hatására bekövetkező vérzés kiváltásának pontos mechanizmusát még nem tisztázták. Feltételezik, hogy a progeszteron megvonása a méh prosztaglandinjai termelődésének megindulásához vezet, amely vérzést vált ki [Zahradnik HP, loc. cit. (1992)]. Ismert továbbá, hogy a progeszteron gátolja az endothelin szintézisét, és stimulálja ennek enzimatikus leépülését [Casey ML,
HU 226 276 Β1
MacDonald PC, Modulation of endometrial blood flow: Regulation of endothelin-1 biosynthesis and degradation in humán endometrium, Alexander NJ, d'Arcangues C (editors), Steroid hormones and uerine bleeding, AAAS Press, 1992, 210-224 (1992)]. Az endothelin a legpotencionálisabb érszűkítő endogén anyag. Feltételezik, hogy a normális ciklus végén megnövekedett endotelinfelszabadulás a progeszteron elhagyása következtében a spirális artériák konstrikclójához vezet az endometriumban, és ezzel menstruációs vérzést vált ki [Casey und MacDonald, loc. cit. (1992)],
Azt tapasztaltuk, hogy a kompetitív progeszteronantagonisták meglepő módon alkalmasak arra, hogy a méh összehúzódásának növelésével és az ezzel összefüggő méhizomzatra gyakorolt hatás révén az endometriális artériák érszűkítése miatt diszfunkcionális méhvérzések esetében a vérzés leállását idézzék elő. Diszfunkcionális méhvérzések esetében a progeszteron nem teljes, illetve túl hosszú ideig tartó elhagyása alapján ugyanis nem tűnik adekvátnak az olyan mechanizmusok aktiválódása, amelyek a méhnyálkahártya artériáinak érszűkítéséhez vezetnek.
A nagy dózisú ösztrogén/gesztagén készítményekkel végzett kezelés hatására előforduló nem kívánt mellékhatásokat nem figyeltünk meg kompetitív progeszteronantagonisták alkalmazásakor. Ezeket olyan anyagoknak tekinthetjük, amelyek nem rendelkeznek említésre méltó mellékhatásokkal.
Diszfunkcionális méhvérzések antigesztagénekkel végzett kezeléséről a normális ciklusban eddig semmi sem volt ismert. Ellenkezőleg, erre az indikációra a gesztagének alkalmazására irányult a figyelem [Cowan, loc. cit. (1992)]. Hogy az alacsony dózisú ösztrogén- és gesztagéntartalmú orális fogamzásgátlókkal végzett kezelés során az alacsony dózis alkalmazása miatti nem megfelelő ciklusszabályozás folytán fellépő pecsételővérzések előfordulását csökkenteni lehet, a WO-A-93/17686 számú nemzetközi szabadalmi iratban írják le. A progeszteronantagonista hatású vegyületek alkalmazása önmagukban vagy antiösztrogén hatású vegyületekkel kombinációban a szülés megindítására, a terhesség megszakítására, valamint nőgyógyászati zavarok (dysmenorrhoea, endometriosis) kezelésére már az EP-A-0310541 számú szabadalmi iratból ismert.
A találmány szerint előállított gyógyszerek alkalmasak a diszfunkcionális méhvérzések, így a menorrhagia, metrorrhagia és hypermenorrhoea kezelésére.
Kompetitív progeszteronantagonistaként szóba jön valamennyi olyan vegyület, amely önmaga vagy amelynek metabolitja blokkolja a progeszteron hatását annak receptorán; így például az alábbi szteroidok: 1ip-[(4-N,N-dimetil-amino)-fenil]-17p-hidroxi-17apropionil-4,9(10)-ösztradién-3-on (RU 38486), 1l8-[(4-N,N-dimetil-amino)-fenil]-17p-hidroxi-18-metil17a-propionil-4,9(10)-ösztradién-3-on és 1ip-[(4-N,N-dimetil-amino)-fenil]-17p-hidroxi-17aa-propionil-D-homo-4,9(10),16-ösztratrién-3-on (valamennyi az EP-A 57115 szabadalmi iratból ismert), továbbá 1 ip-(p-metoxi-fenil)-17p-hidroxi-17a-etinil-4,9(10)ösztradién-3-on [Steroids 37, 361-382, (1981)], p-(4-aceti l-fenil)-17p-hidroxi-17a-(prop-1 -in il)-4,9( 10)ösztradién-3-on (EP-A 190759), valamint az EP-A 277676 számú szabadalmi iratban ismertetett 11β-aril14p-ösztradiének és -triének, a 19,11 β-áthidalt szteroidok, amelyek az EP-A 283428 számú szabadalmi irat tárgyát képezik, az EP-A 289073 számú szabadalmi iratban szereplő 11 p-aril-6-alkil-(illetve -6-alkenil vagy -6-alkinil)-ösztradiének és -pregnadiének és az EP-A 321010 számú szabadalmi iratból ismertté vált 11 β-aril7-metil (illetve -etil)-ösztradiének, valamint az EP-A 404283 számú szabadalmi irat szerinti 10p-H-szteroidok, például a (Z)-11p-[4-(dimetil-amino)-fenil]-17p-hidroxi-17a-(3-hidroxi-1-propenil)-ösztr-4-én-3-on.
A találmány szerint alkalmazandó, kompetitív progeszteronantagonisták tipikus képviselői például az alábbiak:
p-[(4-dimetil-amino)-fenilj-17a-hidroxi-17β(3-hidroxi-propil)-13a-metil-4,9-gonadién-3-on (EP-A 190759), β, 19-(4-acetil-fenil)-17p-hidroxi-17a-(3-hidroxi-prop1-(Z)-enil)-4,9(10)-ösztradién-3-on (EP-A 190759), β, 19-(4-ciano-fenil)-17 β-h id roxi-17a-(3-hidroxi-prop1-(Z)-enil)-4-andosztrén-3-on (WO-A 93/23020) és 1 ip,19-[4-(3-piridil)-o-fenilén)-17p-hidroxi-17a(3-hidroxi-prop-1-(Z)-enil)-4-andosztrén-3-on (WO-A 93/23020).
Diszfunkcionális méhvérzések progeszteronantagonistával végzett gyógyítására a találmány szerint általában kielégítő, ha a beteget rövid ideig (1-től maximum 10 napig) naponta 1-600 mg kompetitív progeszteronantagonistával kezeljük.
A találmány szerint naponta előnyösen 5-400 mg mennyiséget alkalmazunk. Különösen előnyös naponta 50-400 mg 1ip-[(4-dimetil-amino)-fenil]-17a-hidroxi17 D-(3-h i droxi-propil)-13a-metil-4,9-gonadién-3-ont (Onapriston) vagy 50-400 mg (Z)-1 ip-[4-(dimetilamino)-fenil]-^-hidroxi-17a-(3-hidroxi-1-propenil)ösztr-4-én-3-ont alkalmazni.
A megadott dózishatárokon belül már egy kompetitív progeszteronantagonista egyszeri adása elegendő, hogy a vérzés megszűnjék, mindenekelőtt akkor, ha a dózist az Onapriston vagy a (Z)-11 8-[4-(dimetil-amino)fenil]-17β-Ν0Γ0Χϊ-17a-(3-hidroxi-1 -propenil)-ösztr-4-én3-on különösen előnyös dózistartományában választjuk meg. Egyébként a kezelést a vérzés megszűnéséig folytatjuk, ami többnyire legkésőbb 5 napon belül bekövetkezik. A találmány szerint mód van a diszfunkcionális méhvérzések akut kezelésére és az ilyen vérzések megelőzésére is.
A kompetitív progeszteronantagonista a találmány szerint alkalmazható például helyileg, enterálisan vagy parenterálisan. Az előnyös enterális alkalmazásra elsősorban a tabletták, drazsék, kapszulák, pirulák, szuszpenziók vagy oldatok jönnek szóba, amelyeket szokásos módon a galenikus gyakorlatban szokásos adalék és hordozóanyagok segítségével lehet előállítani. Lokális vagy topikális alkalmazásra például a hüvelykúpok jönnek szóba.
Az alábbi példák egy progeszteronantagonista formálását szemléltetik a találmány szerinti alkalmazás cél3
HU 226 276 Β1 jára. Az egyéb progeszteronantagonistákat teljesen analóg módon lehet formálni, és a készítmények az előzőekben alkalmasnak jelölt mennyiségeket tartalmazhatják.
Formálási példa
100,0 mg 11 β-[(4-Ν,Ν-όίπιβΙίΙ-3ΓηΙηο)-ίβηΙΙ]-.17α-ΐΊΐόΓθxi-^-(3-hidroxl-propil)-13a-metil-4,9-gonadién-3-on
140,5 mg laktóz
69,5 mg kukoricakeményítő
2,5 mg poli(vinil-pirrolidon)
2,0 mg aerosil
0,5 mg magnézium-sztearát
315,0 mg a tabletta össztömege, amelyet szokásos módon tablettapréssel állítunk elő.
1. példa
Akut metrorrhagia kezelése egyszeri Onapristonadással
Diszfunkcionális metrorrhagiában szenvedő nőket kezelünk orálisan 200-400 mg Onapristonnal. Előnyös a kezelés a ciklus luteális fázisában. A kezelés 2-4 napon belül a vérzés megszűnéséhez vezet.
2. példa
Akut menorrhagia és hypermenorrhoea kezelése egyszeri Onapriston-adással
Menorrhagiában és hypermenorrhoea-ban szenvedő nőket kezelünk orálisan 200-400 mg Onapristonnal a ciklus 28. napján, illetve a vérzés első napján. A kezelés a menstruációhoz hasonló, normális intenzitású (kb. 30 ml) és időtartamú (kb. 5 nap) vérzést indukál.
3. példa
Metrorrhagia megelőző kezelése egyszeri
Onapriston-adással
Diszfunkcionális metrorrhagiában szenvedő nőket kezelünk orálisan, egyszer 200-400 mg Onapristonnal minden 28. napon. A kezelés a menstruációhoz hasonló, normális intenzitású (kb. 30 ml) és időtartamú (kb. 5 nap) vérzést indukál, és megakadályozza a metrorrhagia kialakulását. A kezelést 3-6 cikluson keresztül folytatjuk.
4. példa
Menorrhagia és hypermenorrhoea megelőző kezelése egyszeri Onapriston-adással Menorrhagiában és hypermenorrhoea-ban szenvedő nőket kezelünk orálisan 200-400 mg Onapristonnal minden 28. napon. A kezelés a menstruációhoz hasonló, normális intenzitású (kb. 30 ml) és időtartamú (kb. 5 nap) vérzést indukál, és megakadályozza a menorrhagia és a hypermenorrhoea kialakulását. A kezelést 3-6 cikluson keresztül folytatjuk.
5. példa
Akut metrorrhagia kezelése többszöri Onapristonadással
Diszfunkcionális metrorrhagiában szenvedő nőket kezelünk orálisan 200-400 mg/nap Onapristonnal, amíg a vérzés meg nem szűnik, de legfeljebb 10 napig. A kezelést előnyösen a ciklus luteális fázisában kell megkezdeni.
6. példa
Akut menorrhagia és hypermenorrhoea kezelése többszöri Onapriston-adással
Menorrhagiában és hypermenorrhoea-ban szenvedő nőket kezelünk orálisan 200-400 mg/nap Onapristonnal a ciklus 28. napján, illetve a vérzés első napján, amíg a vérzés meg nem szűnik, de legfeljebb 10 napig. A kezelés a menstruációhoz hasonló, normális intenzitású (kb. 30 ml) és időtartamú (kb. 5 nap) vérzést indukál, és ezáltal megakadályozza a fokozott vérveszteséget.
7. példa
Metrorrhagia megelőző kezelése többszöri
Onapriston-adással
Diszfunkcionális metrorrhagiában szenvedő nőket kezelünk legfeljebb 10 napig, orálisan 200-400 mg/nap Onapristonnal minden 28. napon. A kezelés a menstruációhoz hasonló, normális intenzitású (kb. 30 ml) és időtartamú (kb. 5 nap) vérzést indukál, és megakadályozza a metrorrhagia kialakulását. A kezelést 3-6 cikluson keresztül folytatjuk.
8. példa
Menorrhagia és hypermenorrhoea megelőző kezelése többszöri Onapriston-adással Menorrhagiában és hypermenorrhoea-ban szenvedő nőket kezelünk legfeljebb 10 napig, orálisan 200-400 mg/nap Onapristonnal minden 28. napon. A kezelés a menstruációhoz hasonló, normális intenzitású (kb. 30 ml) és időtartamú (kb. 5 nap) vérzést indukál, és megakadályozza a menorrhagia és a hypermenorrhoea kialakulását. A kezelést 3-6 cikluson keresztül folytatjuk.
A diszfunkcionális méhvérzések találmány szerinti, kompetitív progeszteronantagonista alkalmazásával végzett kezelése tehát lerövidíti az egyébként megfigyelt vérzésnek mind az időtartamát, mind pedig intenzitását, azaz a vérveszteséget drasztikusan lecsökkenti.

Claims (5)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Kompetitív progeszteronantagonisták alkalmazása a diszfunkcionális méhvérzések körébe tartozó metrorrhagia, menorrhagia vagy hipermenorrhoea kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.
  2. 2. A 1^-[(4-N,N-dimetil-amino)-fenil]-^-hidroxi17a-propionil-4,9(10)-ösztradién-3-on (RU 38486), 1^-[(4-N,N-dimetil-amino)-fenil]-^-hidroxi-18-metil17a-propionil-4,9(10)-ösztradién-3-on,
    11β-[(4-Ν,Ν-όίιτιβΙίΙ-3Γηίηο)-ίβηΙΙ]-173β-|·ιΐ0ΓθχΙ-173αpropionil-D-homo-4,9(10)-ösztradién-3-on,
    11 β-(ρ-ΓηβΙοχϊ-ίβηίΙ)-17 β-h i droxi-17a-eti nil-4,9( 10)ösztradién-3-on,
    11 β-(4-30βΐϊΙ-ίθηϊΙ)-17p-hidroxi-17oc-(prop-1 -inil)4,9(10)-ösztradién-3-on,
    HU 226 276 Β1
    11 p-[(4-dimetil-amino)-fenil]-17a-hidroxi-17β(3-hidroxi-propil)-13a-metil-4,9-gonadién-3-on,
    Z-11 p-[4-(dimetil-amino)-fenil]-17p-hidroxi-17a(3-hidroxi-1-propenil)-ösztr-4-én-3-on,
    1 ip,19-(4-acetil-fenil)-17p-hidroxi-17a-(3-hidroxi-prop- 5 1-(Z)-enil)-4,9(10)-ösztradién-3-on, 1ip,19-(4-ciano-fenil)-17p-hidroxi-17a-(3-hidroxi-prop1 -(Z)-enil)-4-androsztén-3-on, vagy 1 ip,19-[4-(3-piridil)-o-fenilén)-17p-hidroxi-17a(3-hidroxi-prop-1-(Z)-enil)-4-androsztén-3-on 10
    1. igénypont szerinti alkalmazása.
  3. 3. Napi dózisegységű, 1-600 mg progeszteronan tagonista 1. igénypont szerinti alkalmazása.
  4. 4. 50-400 mg progeszteronantagonista 3. igény pont szerinti alkalmazása.
  5. 5. 50-400 mg 1ip-(4-dimetil-amino-fenil)-17a-hid roxi-17 β-(3-ή id roxi-prop i I)-13a-metil-4,9-gonadién 3-on, vagy
    Z-1ip-[4-(dimetil-amino)-fenil]-17p-hidroxi-17a (3-hidroxi-1-propenil)-ösztr-4-én-3-on 3. igénypont sze rinti alkalmazása.
HU9602668A 1995-02-02 1995-02-02 The use of progesterone antagonists for preparing medicaments for the treatment of dysfunctional uterine bleeding HU226276B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/EP1995/000394 WO1996023503A1 (de) 1995-02-02 1995-02-02 Progesteronantagonisten für die herstellung von arzneimitteln zur behandlung von dysfunktionellen uterinen blutungen

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9602668D0 HU9602668D0 (en) 1996-11-28
HUT75930A HUT75930A (en) 1997-05-28
HU226276B1 true HU226276B1 (en) 2008-07-28

Family

ID=8165951

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9602668A HU226276B1 (en) 1995-02-02 1995-02-02 The use of progesterone antagonists for preparing medicaments for the treatment of dysfunctional uterine bleeding

Country Status (20)

Country Link
US (1) US6451780B1 (hu)
EP (1) EP0806952B1 (hu)
JP (1) JPH10512889A (hu)
KR (1) KR100370908B1 (hu)
AT (1) ATE235907T1 (hu)
AU (1) AU714959B2 (hu)
CA (1) CA2186953C (hu)
DE (1) DE59510626D1 (hu)
DK (1) DK0806952T3 (hu)
ES (1) ES2196063T3 (hu)
FI (1) FI117850B (hu)
HU (1) HU226276B1 (hu)
MX (1) MX9603889A (hu)
NO (1) NO964155L (hu)
NZ (1) NZ287024A (hu)
PL (1) PL316533A1 (hu)
PT (1) PT806952E (hu)
SK (1) SK282570B6 (hu)
UA (1) UA37259C2 (hu)
WO (1) WO1996023503A1 (hu)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8193252B1 (en) * 1999-08-31 2012-06-05 Bayer Pharma AG Mesoprogestins (progesterone receptor modulators) for the treatment and prevention of benign hormone dependent gynecological disorders
ES2295050T3 (es) 1999-08-31 2008-04-16 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Mesoprogestinas para el tratamiento y la prevencion de trastornos ginecologicos benignos dependientes de hormonas.
US6685626B2 (en) 2001-02-02 2004-02-03 Regeneration Technologies, Inc. Compositions, devices, methods, and kits for induction of adhesions
US20020176893A1 (en) * 2001-02-02 2002-11-28 Wironen John F. Compositions, implants, methods, and kits for closure of lumen openings, repair of ruptured tissue, and for bulking of tissue
US20080182841A1 (en) * 2001-10-29 2008-07-31 Levine Howard L Vaginally administered anti-dysrhythmic agents for treating pelvic pain
US7556150B2 (en) * 2004-06-07 2009-07-07 Duramed Pharmaceuticals, Inc. Dispenser for progestin used for acute and maintenance treatment of DUB
WO2007103510A2 (en) * 2006-03-08 2007-09-13 Danco Laboratories Llc Methods, dosing regimens & medications using anti-progestational agents for the treatment of disorders
ES2575554T3 (es) * 2007-04-20 2016-06-29 Preglem S.A. Moduladores selectivos de progesterona en el tratamiento de la hemorragia uterina
WO2009061569A1 (en) * 2007-11-05 2009-05-14 Repros Therapeutics Inc. Compositions and methods for treating dysfunctional uterine bleeding
US8299050B2 (en) * 2008-01-29 2012-10-30 Laboratoire Hra-Pharma Method for treating uterine fibroids
TWI477276B (zh) * 2008-04-28 2015-03-21 Repros Therapeutics Inc 抗黃體素給藥方案
TWI539953B (zh) * 2008-04-28 2016-07-01 瑞波若斯治療學公司 用於治療乳癌之組成物和方法
DE102009034368A1 (de) 2009-07-20 2011-01-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-acyloxyalkylenphenyl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten
DE102009034366A1 (de) 2009-07-20 2011-01-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-methylenoxyalkylenaryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten
DE102009034367A1 (de) 2009-07-20 2011-01-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-benzyliden-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten
DE102009034526A1 (de) 2009-07-21 2011-02-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-ethinylphenyl-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten
DE102010007722A1 (de) 2010-02-10 2011-08-11 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 Progesteronrezeptorantagonisten
DE102010007719A1 (de) 2010-02-10 2011-08-11 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 Progesteronrezeptorantagonisten
EP2545922A1 (en) * 2011-07-12 2013-01-16 PregLem S.A. Treatment of excessive menstrual bleeding associated with uterine fibroids
US10328022B2 (en) 2012-05-31 2019-06-25 Repros Therapeutics Inc. Formulations and methods for vaginal delivery of antiprogestins
WO2014070517A1 (en) 2012-11-02 2014-05-08 Repros Therapeutics Inc. Methods and compositions for treating progesterone-dependent conditions
JP6995757B2 (ja) 2015-12-23 2022-01-17 オリック ファーマシューティカルズ，インク． グルココルチコイド受容体の阻害剤
EP3394078A4 (en) 2015-12-23 2019-11-27 Oric Pharmaceuticals, Inc. GLUCOCORTICOID RECEPTOR INHIBITORS
WO2017112904A1 (en) 2015-12-23 2017-06-29 Oric Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of glucocorticoid receptor
SG11201903055UA (en) 2016-10-07 2019-05-30 Oric Pharmaceuticals Inc Inhibitors of glucocorticoid receptor

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU1918092A (en) * 1992-05-06 1993-11-29 Medical College Of Hampton Roads, The Minimizing progestin associated breakthrough bleeding
US5622943A (en) 1992-05-06 1997-04-22 The Medical College Of Hampton Roads Minimizing progestin associated breakthrough bleeding

Also Published As

Publication number Publication date
ATE235907T1 (de) 2003-04-15
AU2561195A (en) 1996-08-21
DK0806952T3 (da) 2003-06-16
ES2196063T3 (es) 2003-12-16
KR100370908B1 (ko) 2003-04-10
NO964155D0 (no) 1996-10-01
CA2186953C (en) 2009-11-10
PT806952E (pt) 2003-08-29
SK121996A3 (en) 1997-05-07
JPH10512889A (ja) 1998-12-08
DE59510626D1 (de) 2003-05-08
MX9603889A (es) 1997-04-30
UA37259C2 (uk) 2001-05-15
FI117850B (fi) 2007-03-30
FI963049A0 (fi) 1996-08-01
HUT75930A (en) 1997-05-28
NO964155L (no) 1996-10-01
EP0806952B1 (de) 2003-04-02
PL316533A1 (en) 1997-01-20
NZ287024A (en) 2001-03-30
HU9602668D0 (en) 1996-11-28
AU714959B2 (en) 2000-01-13
KR970704451A (ko) 1997-09-06
WO1996023503A1 (de) 1996-08-08
EP0806952A1 (de) 1997-11-19
US6451780B1 (en) 2002-09-17
CA2186953A1 (en) 1996-08-08
SK282570B6 (sk) 2002-10-08
FI963049A (fi) 1996-10-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU226276B1 (en) The use of progesterone antagonists for preparing medicaments for the treatment of dysfunctional uterine bleeding
USRE43916E1 (en) Composition for contraception
JP6153967B2 (ja) 延長されたホルモン避妊法における破綻出血の管理
US5633242A (en) Pharmaceuticals for contraception/hormone substitution containing a biogenous estrogen component
US6312722B1 (en) Pharmaceutical combined preparation, kit and method for hormonal contraception
KR100352571B1 (ko) 배합호르몬피임약제
JPH09510183A (ja) 複合避妊薬
JPH10502092A (ja) 子宮内膜症及び平滑筋腫症の治療に用いるプロゲステロンアンタゴニスト及びゲスターゲン
US5980940A (en) Pharmaceutical combination preparation for hormonal contraception
CA2309745A1 (en) Progestogen-antiprogestogen regimens
RU2170580C2 (ru) Антагонисты прогестерона для получения лекарств при лечении дисфункциональных маточных кровотечений
CZ284596A3 (en) Progesterone antagonists for preparing medicaments applied for treating dysfunctional uterine bleeding
CN1172675C (zh) 黄体酮拮抗剂用于制备治疗机能障碍性子宫出血的药物
DE4403769A1 (de) Progesteronantagonisten für die Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von dysfunktionellen uterinen Blutungen

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees