JPH10502092A - 子宮内膜症及び平滑筋腫症の治療に用いるプロゲステロンアンタゴニスト及びゲスターゲン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、競合プロゲステロンアンタゴニストの個々の用量単位及び順次併用経口投与を行うゲスターゲンの個々の用量単位を複合して含み、ここで、競合プロゲステロンアンタゴニストを含むそれぞれ個々の用量単位が流産を誘発しない量の競合プロゲステロンアンタゴニストを含有する薬剤製品の、子宮内膜症及び子宮平滑筋腫症の治療を行う医薬製造への使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 子宮内膜症及び平滑筋腫症の治療に用いるプロゲステロンアンタゴニスト及びゲ スターゲン 本発明は、競合プロゲステロンアンタゴニストの個々の用量単位及びこれに加 えてゲスターゲンの働きをもつ化合物の順次併用を企図した個々の用量単位から なる複合剤製品を、子宮内膜症及び子宮平滑筋腫症の治療用医薬の製造に使用す ることに関する。 例えば、ＲＵ４８６（Ｍｉｆｅｐｒｉｓｔｏｎｅ； １１β−〔（４−Ｎ，Ｎ −ジメチルアミノ）−フェニル〕−１７β−ヒドロキシ−１７α−プロピニル− ４，９（１０）−エストラジエン−３−オン）のような競合プロゲステロンアン タゴニスト（抗ゲスターゲン＝ＡＧ'sと記す）は、種々の動物種及び女性の排卵 を抑制することが知られている ［1) Uilenbroek J.TH.J(1991): Hormone concentrations and ovulatory respo nse in rats treated with antiprogestagens．（抗プロゲスターゲン処置をし たラットにおけるホルモン濃度と排卵応答）Journal of Endocrinology，129，4 23-429； 2) Danforth R．et al(1989): Contraceptive Potential of RU486 by ovulat ion inhibition:III．Preliminary Observations on once weekly administrati on，（排卵抑制によるＲＵ４８６の避妊効力：III．週１回投与における予備観 察）Contraception，40/2，195-200; 3) Kekkonen R．et al.(1990): Interfer ence with ovulation by sequential treatment with the antiprogestin RU48 6 and synthetic progestin．（抗プロゲスチンＲＵ４８６及び合成プロゲスチ ンの順次併用による排卵抑制）Fertility and Sterility， 53/4，747-750; 4) Ledger WL．et al．(1992): Inhibitionof ovulation by l ow dose mifepristone(RU486).（低用量ミフェプリストン（ＲＵ４８６）による 排卵抑制）Human Reproduction，7/7，945-950; 5) Nieman LK．et al.(1987): The progesterone antagonist RU486: A new potential new contraceptive ag ent．（プロゲステロンアンタゴニストＲＵ４８６：新避妊薬の新効力）The New England Journal of Medicine，316/4，187-1991］。 同様にＡＧ'sによって受胎卵子の着床が抑制される（着床抑制）［6) Glassie r A．et al.(1992): Mifepristone（RU 486）compared with high dose estroge n and progesterone for emergency postcoital contaception: （高用量エスト ロゲン及びプロゲステロンと比較した性交後緊急避妊薬のミフェプリストン（Ｒ Ｕ４８６））New England Journal of Medicine，8/15，1041; 7) Puri CP．et al.(1990): Effects of a progesterone antagonist,lilopristone，on induct ion of menstruation，inhibition of n idation，and termination of pregnan cy in bonnet monkeys．（ボンネットモンキーの月経誘発、着床抑制、妊娠終了 に対するプロゲステロンアンタゴニスト‘リロプリストン’の効果）Biology of Reproduction，43，437-443; 8) Ishwad PC et al.(1993): Treatment with a progesterone antagonist ZK 98 299 delays endometrial development without blocking ovulation in bonnet monkeys.（プロゲステロンアンタゴニスト ZK 98 299 処置によるボンネットモンキーの子宮内膜発育の排卵遮断なしの遅延） Contraception，48，57-70; 9) Batista MC．et al.(1992): Delayed endometr ial maturation induced by daily administration of the antiprogestin RU 4 86: A potential new contraceptive strategy．（抗プロゲスチンＲＵ４８６の 毎日投与による子宮内膜成熟の遅延：新避妊戦略の強 化）AM．J.Obstet.Gynecol．167/1，60-65］。 ＡＧ'sには排卵〔3)，4)，5) 参照〕又は着床〔6)，7)，8,9)参照〕を抑制す る作用があるので本来避妊薬として使用できるはずである。排卵抑制がなく、流 産を誘発しない範囲の用量で経口避妊薬の製造に競合プロゲステロンアンタゴニ ストを使用することが国際特許出願 WO-A 93/23020 に記載されている。 そのほか産婦人科に応用した最初の臨床事例によればＡＧ'sは子宮内膜症及び 子宮平滑筋腫症（筋腫）の治療に応用できることが分かった［10) Kettel LM．e t al.(1991): Endocrine responses to long-term administration of the anti progesterone RU 486 in patients with pelvic endometriosis．（抗プロゲス テロンＲＵ４８６を長期投与した骨盤子宮内膜症患者に対する内分泌性応答）Fe rtility and Sterility，56/3，402-407; 11) Kettel LM et al.(1993): Long- term，low-dose RU486 in the treatment of endo-metriosis.（子宮内膜症治療 における長期低用量ＲＵ４８６）Meeting of the Society of Gynecological In vestigation 1993，Abstract S-136; 12) Murphy AA et al.(1993): Regressio n of uterine leiomyomata in response to the antiprogestin RU486,（抗プロ ゲスチンＲＵ４８６に対する子宮平滑筋腫症の減退）J.Clin.Endocrinol.Metab. ，76/2，513-517]。 事例研究の所見が示唆することによれば、ＡＧ'sを全月経周期に慢性的に使用 する治療、ＡＧ'sを特定の月経周期に使用する治療においても、周期の黄体期の 間でプロゲステロンの効果がなくなることに制約されて月経出血の停止（無月経 ）乃至は消退月経を伴う周期の移動乃至は延長に至ることである［8)，9)，10) 参照］。 しかしながら月経出血は子宮内膜を自然に保護することを意味している。正常 月経周期ではエストロゲンの作用によって卵胞期（増 殖期）における子宮内膜が増殖する。これに続く黄体期（分泌期）においてはプ ロゲステロンに起因する子宮内膜の成長抑制が、分泌活性な子宮内膜への変化を 伴って起きる。この段階期の終点において子宮内膜の月経出血が起きて、このと き組織の部分が破損する。 しかし、競合プロゲステロンアンタゴニストによる治療の間、黄体期において プロゲステロンが子宮内膜に与える影響が完全に遮断される場合にはエストロゲ ンが子宮内膜に与える増殖的影響が主になる。次ぎに分泌性子宮内膜への変化が 止まり、続いて起こる出血の停止（無月経の誘発）［10)参照］乃至は「無競合 エストロゲン効果」に基づく少量出血と並んで子宮内膜が持続的に刺激されるこ とになる［13a) Murphy AA et al.(1993): Endo-metrial effect of a long-ter m，low-dose administration of RU 486 in cycling women．（長期低用量投与 ＲＵ４８６のサイクリング女性における子宮内膜効果）Meeting of the Society of Gynecological Investigation 1993，Abstract S-138; 13b）Murphy A.A.， Kettel L.M.，Morales A.J.，Roberts V.，Parmely T.，Yen S.S.C．（1995）En dometrial effects of a long-term low-dose administration of RU486.（長期 低用量投与ＲＵ４８６の子宮内膜効果）Fertility Sterility．63: 761-766］。 これは、子宮内膜増殖乃至は子宮内膜癌の発生を高める危険性がある［14) Ga lle PC and McRae MA (1992): Amenorrhea and chronic anovulation．Finding and adressing the underlying cause．（無月経と慢性無排卵、内在原因の発 見とアドレッシング）postrad．Med.，92/2，255-260; 15) Johansson ED．et al.(1981):Unopposed endogenous estrogens and the incidence of cancer in female reproductive organs．（無競合内因性エストロゲンと産婦人科器官の癌 発生）Acta Obstet.Gynecol.Scand.Suppl.，101，17- 20］。 プロゲステロンアンタゴニストが筋腫 [12)]及び子宮内膜 [11)]の増殖を抑制 する作用を有しているにもかかわらず、子宮内膜の上皮が刺激されて好ましくな い結果 [13)]になるが、これはいわゆる「無競合エストロゲン効果」が因をなす ものと思われる。プロゲステロンアンタゴニストだけによる長い治療に対しては 事情によっては危険（慢性的刺激から子宮内膜癌の危険性又は発生が考えられる ）の発生乃至は調剤展開の阻害が起こりかねない。 発明の基をなす課題は、上に述べた徴候に対する医薬を供給し、競合プロゲス テロンアンタゴニストを投与して疾患を続けて治療するときに発生する好ましく ない副作用、例えば持続性無月経、子宮内膜過形成などを全くなくするか、僅少 程度にすることにより治療の効果と安全性をより高め、周期調整を改善し、長期 治療で子宮内膜を保護する機能を与えることにある。 この課題は、１個の包装単位の中に競合プロゲステロンアンタゴニストの個々 の用量単位及び順次併用経口投与を行うゲスターゲンの個々の用量単位を複合し て含み、ここで競合プロゲステロンアンタゴニストを含むそれぞれ個々の用量単 位が流産を誘発しない量の競合プロゲステロンアンタゴニストを含有する薬剤製 品を、子宮内膜症及び子宮平滑筋腫症の治療を行う医薬を製造するために発明に 関して使用することで解決される。この際に競合プロゲステロンアンタゴニスト の用量を、アンタゴニストによる排卵抑制並びに排卵無抑制の範囲におくことが できる。 競合プロゲステロンアンタゴニストによる治療期間中にゲスターゲンを順次併 用すると子宮内膜が転換されて分泌性活性子宮内膜に変化する。 複合剤製品に競合プロゲステロンアンタゴニストが排卵を抑制し ない用量で含まれるとき、これは排卵を干渉しない。排卵を抑制しない用量で使 用するときは従って排卵周期の侵害が避けられる。ＡＧ投与に続くゲスターゲン によって−黄体期における正常周期に相当する−子宮内膜は、ゲスターゲンに続 いて再び投与される競合プロゲステロンアンタゴニストにより誘発される出血を するようになる（スキーマ１参照）。 この発明によればプロゲステロンアンタゴニストは、排卵抑制に基づくか、又 は排卵を抑制しない用量の場合には目標組織（子宮内膜病巣／筋腫）への直接効 果により発育阻害的に作用する。競合プロゲステロンアンタゴニストによる治療 ではエストロゲンが完全に抑圧されるまでには至らないので、〔含有量は中間卵 胞期と同程度である（10）〕、ＡＧ処置に続くゲスターゲンにより子宮内膜（正 常周期に相当する）が変化して自然発生に相当する出血が、続いて行うＡＧ治療 により誘発されて起きることになる。 出血が競合プロゲステロンアンタゴニストによって誘発される記録がある［5) ］。これは同様にプロゲステロンの存在下でも可能である［16) Croxatto HB，S pitz IM，Salvatierra AM and Bardin CW (1985). The demonstration of the antiprogestin effects of RU 486 when administered to the human during hC G-induced pseudopregnancy．（ｈＣＧ誘発の偽妊娠の人に投与したＲＵ４８６ の抗プロゲスチン効果の証明 ｈＣＧ：human chorionic gonadotropin ヒトし ゅう毛性ゴナドトロピン）In Baulieu EE．and Segal SJ (eds.). The Antipro gestin Steroid RU486 and Human Fertility Control．（抗プロゲスチンステロ イドＲＵ４８６とヒトの生殖能力コントロール）Plenum Press，New York，pp 2 63-269］。 ゲスターゲンの順次併用による治療を行えば適切な周期コントロールが保証さ れる。 提唱された構成を使用すれば競合プロゲステロンアンタゴニストで可能である 単一治療において発生する好ましくない効果（慢性無月経及び子宮内膜刺激）が 阻止される。 競合プロゲステロンアンタゴニストの治療を２〜１２日間、好ましくは５〜１ ０日間停止して、この間に有効量のゲスターゲンを２〜１２日間、好ましくは５ 〜１０日間投与すると子宮内膜が出血するようになる（分泌性組織への転換）。 引き続いてさらに競合プロゲステロンアンタゴニストによる治療を行うとプロゲ ステロンの自然消失（プロゲステロンアン遮断）を刺激して月経を誘発し、この とき子宮内膜が破損される。ゲスターゲンを一定の期間規則正しく毎日有効量を 投与すると、例えば２８日ごとに（治療をしないときの周期の長さ）又は、例え ば３又は６周期までもの通常の治療をしないときの周期に相当する間隔で投与す ると子宮内膜に競合プロゲステロンアンタゴニストによる出血が誘発される。こ れによって無月経の停止が明らかになり、又は黄体期における子宮内膜の変化が ないことが因となり、慢性的なＡＧ単一治療で発生する子宮内膜過形成が阻害さ れ、このために周期コントロールが改善される。子宮内膜は規則正しい出血の誘 発（自然出血のシミュレーション）によって上述の効果から保護される。 スキーマ１，２及び３の実例において構成可能な種々のサンプル形態を示す。 競合プロゲステロンアンタゴニストに順次併用投与するゲスターゲンは、発明に より使用される薬剤製品において競合プロゲステロンアンタゴニストの最初の投 与から好ましくは早くて１５日目から、とくに１８日目からの使用が企図される 。競合プロゲステロンアンタゴニストの投与用量単位の数並びに引き続いて毎日 投与するゲスターゲンを含む投与用量単位の数は、ゲスターゲンにより誘発され る月経出血が治療を行わないときの周期の月経出血 に時間的に一致するように選ぶことができる（スキーマ１）。 発明により使用する複合剤製品は、競合プロゲステロンアンタゴニストの次ぎ に順次投与するゲスターゲンの用量単位を計画的に定めて遅くても競合プロゲス テロンアンタゴニストの６×２８日後（正常の、治療を行わないときの６周期に 相当する）の投与を企図するようにする（スキーマ３）。 この両者の区切りの間（１５〜６×２８日の期間にわたる競合プロゲステロン アンタゴニスト）では考えられるあらゆる場合が可能であり、従って、例えば、 ２×２８日間、競合プロゲステロンアンタゴニストを投与し、その後でゲスター ゲンを与える。この発明による競合プロゲステロンアンタゴニストとして、自身 又はその代謝生成物が受容体に対するプロゲステロンの作用を遮断するあらゆる 化合物が考えられる。これらを代表する典型的な物質を挙げる： １１β−（（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−フェニル）−１７β−ヒドロキ シ−１７α−プロピニル−４，９（１０）−エストラジエン−３−オン（ＲＵ− ３８４８６）、 １１β−（（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−フェニル）−１７β−ヒドロキ シ−１８−メチル−１７α−プロピニル−４，９（１０）−エストラジエン−３ −オン、 １１β−（（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−フェニル）−１７αβ−ヒドロ キシ−１７ａα−プロピニル−Ｄ−ホモ−４，９（１０），１６−エストラチエ ン−３−オン、 １１β−ｐ−メトキシフェニル−１７β−ヒドロキシ−１７α−エチニル−４ ，９（１０）−エストラジエン−３−オン (Steroids 37(1981)，361-382)、 １１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（プロパ −１−イニル）−４，９（１０）−エストラジエン− ３−オン（欧州特許 EP-A 0 190 759） 欧州特許 EP-A-0 283 428 由来の１９，１１β位−架橋ステロイド、 欧州特許 EP-A-0 404 283 由来の１０β−Ｈ−ステロイド、 １１β−〔（４−ジメチルアミノ）フェニル〕−１７α−ヒドロキシ−１７β −（３−ヒドロキシプロピル）−１３α−メチル−４，９（１０）−ゴナジエン −３−オン(オナプリストン；欧州特許 EP-A-0 129 499)； １１β，１９−（４−アセチルフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（ ３−ヒドロキシプロパ−１（Ｚ）−エニル）−４，９（１０）−エストラジエン −３−オン(欧州特許 EP-A-0 190 759)； １１β，１９−（４−（シアノフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（ ３−ヒドロキシプロパ−１（Ｚ）−エニル）−４−アンドロステン−３−オン； １１β，１９−（４−（３−ピリジニル）−ｏ−フェニレン）−１７β−ヒド ロキシ−１７α−（３−ヒドロキシプロパ−１（Ｚ）−エニル）−４−アンドロ ステン−３−オン（２者とも国際特許 WO-A-93/23020）； ６α，１１β，１７β）−１１（４−ジメチルアミノフェニル）−６−メチル −４’，５’−ジヒドロスピロ〔エストラ−４，９−ジエン−１７，２’（３’ Ｈ）−フラン〕−３−オン； （１１β，１７α）−１１−（４−アセチルフェニル）−１７，２３−エポキ シ−１９，２４−ジノルコラ−４，９，２０−トリエン−３−オン； ７β，１１β，１７β）−１１（４−ジメチルアミノフェニル）−７−メチル −４’，５’−ジヒドロスピロ〔エストラ−４，９− ジエン−１７，２’（３’Ｈ）−フラン〕−３−オン(すべて米国特許 US-A 4,3 86,085)。 ここに列挙した化合物だけではなく、他にも上記の刊行物記載の競合プロゲス テロンアンタゴニスト並びに上に記していない刊行物記載の物質も適している。 この発明の目的には競合プロゲステロンアンタゴニストを、局部的、局所的、 腸内、経皮又は腸管外に投与することができる。 優れた経口投与法としてとくに錠剤、糖衣錠、カプセル、ピル、懸濁液又は溶 液が考慮され、これらは通常の方法で薬剤に慣用されている添加剤及び担体物質 を入れて製造することができる。 局部的又は局所的利用に対しては、例えば、膣栓、膣ゲル、移植組織、膣環又 はアヘン硬膏のような経皮システムが考慮される。 用量単位は、１１β−〔（４−ジメチルアミノ）フェニル〕−１７α−ヒドロ キシ−１７β−（３−ヒドロキシプロピル）−１３α−メチル−４，９（１０） −ゴナジエン−３−オン（オナプリストン）を約 0.01〜100 mg、１１β−（（ ４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−フェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−プ ロピニル−４，９（１０）−エストラジエン−３−オン（RU 486）を0.01〜100 mg又は他の競合プロゲステロンアンタゴニストの生物学的等価量を含有する。 発明に関して使用する競合プロゲステロンアンタゴニストの投与が移植組織， 膣環又は経皮システムを通して行われるときの投与システムは、１日当たり与え られる競合プロゲステロンアンタゴニスト薬量が１１β−〔（４−ジメチルアミ ノ）フェニル〕−１７α−ヒドロキシ−１７β−（３−ヒドロキシプロピル）− １３α−メチル−４，９（１０）−ゴナジエン−３−オンでは 0.01〜100 mg又 は他の競合プロゲステロンアンタゴニストでは作用が等価になる ような量に構成しなければならない。 １回投与とは、競合プロゲステロンアンタゴニストを連続して用いる投与シス テムを使用する場合にそれぞれ１日当たり 0.01 〜 100 mg の適用を意味する。 子宮内膜症及び子宮平滑筋腫症を治療する医薬を製造するために発明で使用さ れる複合剤製品は、おもに競合プロゲステロンアンタゴニストの個々の用量単位 を毎日投与することを企図するが、２日目又は３日目ごとの投与だけも可能であ る。 競合プロゲステロンアンタゴニストの個々の用量単位の投与が４日目から１０ 日目ごとになる複合剤製品の構成も可能である。 個々の用量単位を投与する時間的間隔は、とくにそのつど一定にするべきであ る。 さらに複合剤製品は、そのつどの競合プロゲステロンアンタゴニストの投与を 週一回、そのたびに週の同じ曜日にするように企図するとよい。 そのたびに同じ曜日にする週間投与のリズムによって摂取の安定性が高まる。 種々の競合プロゲステロンアンタゴニストについて効果が同等な薬量は、ウサ ギに対する抗ゲスターゲン作用（子宮内膜転換の停止）の試験を行って決める。 ゲスターゲンとしては、発明によりゲスターゲンの作用効果に基づいて経口避 妊薬の使用に適した総ての化合物が考慮される。これらの化合物は B．Runnebau m らの著作である“Female Contraception: Up-date and Trends",（女性の妊娠 、最新情報とトレンド）Springer-Verlag，Berlin，1988 の頁 64-90，109-121 ，122-128及び129-140 に挙げられている。 この発明の範囲で優先されるゲスターゲンには、ゲストーデン、 プロゲステロン、レボノルゲストレル、酢酸シプロテロン、酢酸クロルマジノン 、ドロスピレノン（ジヒドロスピロレノン）、ノルエチステロン、酢酸ノルエチ ステロン、ノルゲスチマート、デソゲストレル又は３−ケトデソゲストレルがあ る。 ゲスターゲンは、発明による製品において経口投与に適した用量形態、つまり 錠剤、糖衣剤、カプセル又はピルとして存在する。 ここで、ゲスターゲンの製剤は、ゲスターゲンをホルモン避妊薬用に仕立てる のと類似の方法で通常の助剤を使用して行う。 ゲスターゲンの１日当たりの用量単位は、レボノルゲストレル 0.06 〜6.0 mg 、酢酸シプロテロン 0.2〜20 mg、ゲストーデン 0.03 〜3.0 mgあるいはデソゲ ストレル 0.02 〜2.0 mg又はこれらの用量と効果が等価である薬量の他のゲスタ ーゲンを含有する。 種々のゲスターゲンについて効果が等価な薬量は公知の方法によって定めるが 、例えば、両項目“Probleme der Dosisfindung: Sexualhormone”（用量決定の 問題点：性ホルモン）の個々について詳しくは、F．Neumann et al.,“Arzneimi ttelforschung”（Drug Research（医薬研究））27，2a，296-318(1977)及び“A ktuelle Entwicklungen in der hormonalen Kontrazeption”（ホルモン避妊法 発達の現状）；H．Kuhl，“Gynakologe”（婦人科医）25: 231-240(1992)に記載 される。実施例 ： ２８日周期ごとに１回ゲスターゲンを数日投与する： １） ２） ３周期後（１周期＝２８日）に１回ゲスターゲンを数日投与する： ３） AGは「競合プロゲステロンアンタゴニスト」，P は「ゲスターゲン」を表す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＢＧ，ＣＡ，ＣＮ，Ｃ Ｚ，ＥＥ，ＦＩ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＲ，ＬＴ，ＬＶ ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＫ，ＵＡ， ＵＳ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．競合プロゲステロンアンタゴニストの個々の用量単位及び順次併用経口投 与を行うゲスターゲンの個々の用量単位を複合して含み、ここで、競合プロゲス テロンアンタゴニストを含むそれぞれ個々の用量単位が流産を誘発しない量の競 合プロゲステロンアンタゴニストを含有する薬剤製品の、子宮内膜症及び子宮平 滑筋腫症の治療を行う医薬製造への使用。 ２．それぞれ個々の競合プロゲステロンアンタゴニストを含有する用量単位が 日１回から週１回までの投与を企図する、請求項１記載の薬剤製品の使用。 ３．競合プロゲステロンアンタゴニストの用量単位が、日１回の投与を企図す る、請求項２記載の薬剤製品の使用。 ４．競合プロゲステロンアンタゴニストの用量単位が、週１回の投与を企図す る、請求項２記載の薬剤製品の使用。 ５．ゲスターゲンの用量単位を連続する日に毎日投与することを企図する、請 求項１記載の薬剤製品の使用。 ６．２〜１２個のゲスターゲン用量単位が含まれる、請求項５記載の薬剤製品 の使用。 ７．競合プロゲステロンアンタゴニストの初めに企図した用量単位の後の１５ 日目又はそれ以降の日から順次ゲスターゲンの用量単位が含まれる、請求項６記 載の薬剤製品の使用。 ８．競合プロゲステロンアンタゴニストの初めに企図した用量単位の後の１８ 日目又はそれ以降の日から順次ゲスターゲンの用量単位が含まれる、請求項６記 載の薬剤製品の使用。 ９．ゲスターゲンの用量単位が２１日目又は２２日目から含まれる、請求項６ 記載の薬剤製品の使用。 10．競合プロゲステロンアンタゴニストを含む用量単位が、 １１β−（（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−フェニル）−１７β−ヒドロキ シ−１７α−プロピニル−４，９（１０）−エストラジエン−３−オン（ＲＵ− ３８４８６）、 １１β−（（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−フェニル）−１７β−ヒドロキ シ−１８−メチル−１７α−プロピニル−４，９（１０）−エストラジエン−３ −オン、 １１β−（（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−フェニル）−１７αβ−ヒドロ キシ−１７ａα−プロピニル−Ｄ−ホモ−４，９（１０），１６−エストラチエ ン−３−オン、 １１β−ｐ−メトキシフェニル−１７β−ヒドロキシ−１７α−エチニル−４ ，９（１０）−エストラジエン−３−オン、 １１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（プロパ −１−イニル）−４，９（１０）−エストラジエン−３−オン、 欧州特許 EP-A-0 283 428 由来の１９，１１β位−架橋ステロイド、 欧州特許 EP-A-0 404 283 由来の１０β−Ｈ−ステロイド、 １１β−〔（４−ジメチルアミノ）フェニル〕−１７α−ヒドロキシ−１７β −（３−ヒドロキシプロピル）−１３α−メチル−４，９（１０）−ゴナジエン −３−オン（オナプリストン）、 １１β，１９−（４−アセチルフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（ ３−ヒドロキシプロパ−１（Ｚ）−エニル）−４，９（１０）−エストラジエン −３−オン、 １１β，１９−（４−（シアノフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（ ３−ヒドロキシプロパ−１（Ｚ）−エニル）−４−アンドロステン−３−オン、 １１β，１９−（４−（３−ピリジニル）−ｏ−フェニレン）−１７β−ヒド ロキシ−１７α−（３−ヒドロキシプロパ−１（Ｚ）−エニル）−４−アンドロ ステン−３−オン、 ６α，１１β，１７β）−１１（４−ジメチルアミノフェニル）−６−メチル −４’，５’−ジヒドロスピロ〔エストラ−４，９−ジエン−１７，２’（３’ Ｈ）−フラン〕−３−オン、 （１１β，１７α）−１１−（４−アセチルフェニル）−１７，２３−エポキ シ−１９，２４−ジノルコラ−４，９，２０−トリエン−３−オン、又は ７β，１１β，１７β）−１１（４−ジメチルアミノフェニル）−７−メチル −４’，５’−ジヒドロスピロ〔エストラ−４，９−ジエン−１７，２’（３’ Ｈ）−フラン〕−３−オン、 の少なくとも１つの化合物を包含するグループを含む、前記請求項のいずれか１ 項の使用。 11．競合プロゲステロンアンタゴニストを含むそれぞれ個々の用量単位におい て、競合プロゲステロンアンタゴニストが、１１β−〔（４−ジメチルアミノ） フェニル〕−１７α−ヒドロキシ−１７β−（３−ヒドロキシプロピル）−１３ α−メチル−４，９（１０）−ゴナジエン−３−オン（オナプリストン）0.01〜 100 mg、１１β−（（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−フェニル）−１７β−ヒ ドロキシ−１７α−プロピニル−４，９（１０）−エストラジエン−３−オン（ RU 486）0.01〜100 mg 又は他の競合プロゲステロンアンタゴニストの生物学的 等価量を含有する、前記請求項のいずれか１項記載の薬剤製品の使用。 12．ゲスターゲンを含む用量単位が、ゲストーデン、プロゲステロン、レボノ ルゲストレル、酢酸シプロテロン、酢酸クロルマジノン、ドロスピレノン（ジヒ ドロスピロレノン）、ノルエチステロン 、酢酸ノルエチステロン、ノルゲスチマート、デソゲストレル、３−ケトデソゲ ストレルの少なくとも１つの化合物又は他の合成あるいは天然ゲスターゲンを包 含するグループを含有する、前記請求項のいずれか１項記載の薬剤製品の使用。 13．ゲスターゲンを含むそれぞれ個々の用量単位においてゲスターゲンが、レ ボノルゲストレル 0.06〜6.0 mg、酢酸シプロテロン0.2〜20 mg、ゲストーデン 0.03〜3.0 mgあるいはデソゲストレル 0.02〜2.0 mg又は効果が等価な他のゲス ターゲンの薬量を含有する、前記請求項のいずれか１項記載の薬剤製品の使用。