CN1154067A - 含有竞争性黄体酮拮抗和孕激素的复合物用于制备治疗子宫内膜异位或子宫平滑肌瘤的药物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种产物应用于制备治疗子宫内膜异位或子宫平滑肌瘤的药物，该产物复合包含有竞争性黄体酮拮抗剂的一些单个剂量单位和用于接续口服给药的、孕激素的一些单个剂量单位，其中每个包含竞争性黄体酮拮抗剂的剂量单位含有非引流剂量的竞争性黄体酮拮抗剂。

Description

含有竞争性黄体酮拮抗剂和孕激素的复合物用于 制备治疗子宫内膜异位或子宫平滑肌瘤的药物
本发明涉及应用一种复合物制备治疗子宫内膜异位或子宫平滑肌瘤(Leiomyomata Uteri)的药物，该复合物由竞争性黄体酮拮抗剂的单个剂量单位和接续的具有孕激素作用的化合物的单个剂量单位所组成。
众所周知，竞争性黄体酮拮抗剂(抗孕激素＝AG′s)如RU486(米非司酮；11β-[(4-N，N-二甲基氨基)-苯基]-17β-羟基-17α-丙炔基-4，9(10)-雌(甾)二烯-3-酮)可以抑制各种动物或妇女的排卵。〔1)Uilenbroek J.TH.J.(1991)：用抗孕激素治疗时小鼠体内的激素浓度和排卵反应(Hormone concentrations and ovulatory response in ratstreated with antiprogestagen).内分泌学杂志(Journal ofEndocrinology)，129，423-429；2)Danforth R.等(1989)：RU486在抑制排卵方面的避孕潜能：III，对一星期注射一次的初步观测(Contraceptive Potential of RU486 by ovulation inhibition：III.Preliminary  Observation on once weekly administration)，避孕(Contraception)，40/2，195-200；3)Kekkonen R.等(1990)：用抗黄体酮制剂RU486和合成黄体酮制剂连续治疗时对排卵的干扰(Interference with ovulation by sequential treatment with theantiprogestin RU486 and synthetic progestin)。生育和不孕(Fertilityand Sterility)，53/4，747-750；4)Ledger WL.等(1992)：低剂量米非司酮(RU486)对排卵的抑制(Inhibition of ovulation by low dosemifepristone(RU486))。人类生殖(Human Reproduction)，7/7，945-950；5)Nieman LK.等(1987)：黄体酮拮抗剂RU486：一种新的替在的避孕药剂(The progesterone antagonist RU486：A newpotential new contraceptive agent)。新英国医学杂志(The NewEngland Journal of Medicine)，316/4，187-1991〕。
同样地，也可通过AG′s阻止受精卵的植入；〔6)Glassier A.等(1992)：米非司酮(RU486)与高剂量雌激素和黄体酮相比较用于事后紧急避孕(Mifepristone(RU486)compared with high dose estrogenand progesterone for emergency postcoital contraception)：新英国医学杂志(The New England Journal of Medicine)，8/5，1041；7)Puri CP.等(1990)：bonnet猴试验中黄体酮拮抗剂来乐司酮在引发月经，抑制着床和终止妊娠方面的作用功效(Effects of aprogesterone antagonist，lilopristone，on induction of menstruation，inhibition of nidation，and termination  of pregnancy in bonnetmonkeys)。生殖生物学(Biology of Reproduction)，43，437-443；8)Ishwad PC等(1993)：用黄体酮拮抗剂ZK98 299治疗bonnet猴延缓子宫内膜发育而不抑制排卵(Treament with a progesteroneantagonist ZK98 299 delays endometrial development withoutblocking ovulation in bonnet monkeys)。避孕(Contraception)，48，57-70；9)Batista MC.等(1992)：每日给药抗黄体酮制剂RU486延缓子宫内膜成熟：一个潜在的新避孕措施(Delayed endometrialmaturation induced  by daily administration 0f the antiprogestinRU486：A potential new contraceptive strategy)。美国妇产科学杂志(AM.J.Obstet.Gynecol).167/1，60-65]。
AG′s因其抑制排卵[3)，4)，5)]或植入的作用[6)，7)，8)，9)]应可作为避孕药使用。应用一个非抑制排卵剂量以及非引流剂量的竞争性黄体酮拮抗剂制备口服避孕药在国际专利申请WO-A 93/23020中已有叙述。
此外，关于妇科学应用的第一批临床研究表明：AG′s可以用以治疗子宫内膜异位或子宫平滑肌瘤。[10)Kettel LM.等(1991)：盆腔子宫内膜异位病人对长期给药抗黄体酮制剂RU486的内分泌反应(Endocrine responses to long-term administration of theantiprogesterone RU486 in patiens with pelvic endometriosis)。生育和不孕(Fertility and Sterility)，56/3，402-407；11)Kettel LM.等(1993)：长期低剂量RU486治疗子宫内膜异位(Long-term，low-dose RU486 in the treatment of endometriosis)。1993年妇科研究学会会议(Meeting of the Society of Gynecological Investigation1993)，摘录S-136；12)Murphy AA等(1993)：抗黄体酮制剂RU486使子宫平滑肌瘤退化(Regression of uterine Leiomyomata inresponse to the antiprogestin RU486)，临床内分泌代谢杂志(J.Clin.Endocrinol.Metab.)，76/2，513-517]。
这些研究的结果也表明：在用AG′s历经整个月经周期慢性治疗时，以及在一定的周期阶段使用AG′s治疗时，通过在月经周期黄体期时抵消黄体酮的作用可以致使月经周期的推迟或延长，并且不出现月经血(经闭)或者月经量减少[8)，9)，10)]。
然而月经出血意味着每个月对子宫内膜的自然保护。在正常月经周期的卵泡增殖期(增殖期)因雌激素的作用而出现子宫内膜的增殖。之后出现黄体期由黄体酮引起的子宫内膜生长抑制，并由此过度到子宫内膜的分泌活动。在这一时期的末尾出现子宫内膜的月经血，子宫内膜出血伴有部分组织细胞脱落。
如果用竞争性黄体酮拮抗剂治疗时完全阻止在黄体期黄体酮对子宫内膜的作用，则雌激素对子宫内膜的增殖影响占主导作用。那么将不会过度到子宫内膜的分泌期，之后亦无出血[10)](诱导经闭)或者因为“非对抗性雌激素效应”使月经量减少[8)]，除此之外，还会出现子宫内膜的持续兴奋。[13a)Murphy AA等(1993)：对月经周期妇女长期低剂量注射RU486时的子宫内膜反应(Endometrial effectof a long-term，low-dose administration of RU486 in cyclingwomen)。1993年妇科研究学会会议(Meeting of the Society ofGynecological Investigation 1993)，摘录S-138；13b)MurphyA.A.，Kettel L.M.，Morales A.J.，Roberts V.，Parmely T.，YenS.S.C.(1995)：长期低剂量注射RU486的子宫内膜反应(Endometrialeffect of a long-term，low-dose administration of RU486)。生育和不孕(Fertility and Sterility)，63，761-766]。
这样可能会增加子宫内膜增生甚或形成子宫内膜癌的危险性。[14)Galle PC和McRae MA(1992)：经闭和慢性无排卵。(Amenorrhea and chronic anovulation.Finding and adressing theUnderlying cause)。Postrad.Med.，92/2，255-260；15)JohanssonED等(1981)：非对抗性内源性雌激素和女性生殖器官的癌发病率(Unopposed endogenous estrogens and the incidence of cancer infemale reproductive organs)。妇产科学学报斯堪的纳维亚增刊(ActaObstet.Gynecol.Scand.Suppl.)，101，17-20]。
尽管黄体酮拮抗剂对子宫肌瘤[12)]和子宫内膜异位[11)]的生长抑制作用也可能会事与愿违地造成子宫内膜上皮的刺激[13)]，可能是因为所谓“非对抗性雌激素效应”所引起的。它或许会造成用黄体酮拮抗剂长时间治疗时的危险性(慢性刺激→子宫内膜癌形成或其癌变危险性)也或许会抑制制剂发展。
本发明的目的是，对以上所述适应症生产一种药物，它不具备或可能性极小地具备竞争性黄体酮拮抗剂持续治疗这些疾病时所出现的副作用，如持久经闭，子宫内膜增生等，这样便可以保障治疗更有效更安全以及更好的周期控制，并且在长时间治疗时能保护子宫内膜。
通过按照本发明应用一种产物制备治疗子宫内膜异位或子宫平滑肌瘤的药物而达到了这一目的，该产物在一个包装单元中复合含有竞争性黄体酮拮抗剂的数个单个剂量单位和用于接续口服给药的孕激素的数个单个剂量单位，其中含有竞争性黄体酮拮抗剂的每个剂量单位含有非引流剂量的竞争性黄体酮拮抗剂。
竞争性黄体酮拮抗剂的剂量既可以在该拮抗剂抑制排卵剂量，又可以在非抑制排卵剂量的范围内。
通过在用竞争性黄体酮拮抗剂的治疗间歇接续使用孕激素可以使子宫内膜发生变化并转变为分泌活动期的子宫内膜。
如果在复合产物中有非抑制排卵剂量的竞争性黄体酮拮抗剂，则它不干扰排卵。因此使用非抑制排卵剂量时可避免破坏排卵周期。用AG给药后通过孕激素-相应于正常周期的黄体期-子宫内膜预备着用孕激素后再用黄体酮拮抗剂而诱发的出血(见示意图1)。
按照本发明，黄体酮拮抗剂或者在抑制排卵的基础上，或者在利用非抑制排卵剂量时，通过直接作用于靶组织(子宫内膜异位灶/平滑肌瘤)而发挥其抑制生长的效应。因为在用竞争性黄体酮拮抗剂治疗时不能完全抑制雌激素，[其水平与卵泡增殖中期的水平大致等同(10)]，所以用AG-治疗后接着用孕激素可使子宫内膜发生转变(相应于正常周期)并且预备着因继续使用AG治疗而诱发的出血，相当于自然的周期出血。
通过竞争性黄体酮拮抗剂诱发的出血过程已有叙述[5)]。同样地这在雌激素存在时也有可能。[16)Croxatto HB，Spitz IM，Slavatierra AM和Bardin CW(1985)。人类人绒毛膜促性腺激素引起假孕时给药RU486证明其抗黄体酮效应(The demonstration of theantiprogestin effects of RU486 when administered to the humanduring hCG-induced pseudopregnancy)。In Baulieu EE.and SegalSJ(eds.).抗黄体酮甾类化合物RU486和人类生育控制(TheAntiprogestin Steroid RU486 and Human Fertility Control.)，Plenum出版社，纽约，263-269页]。通过孕激素的接续治疗保障了相当的周期控制。
用所提议的组成可以防止在单用竞争性黄体酮拮抗剂治疗时出现副作用(慢性经闭和子宫内膜刺激)。通过在用竞争性黄体酮拮抗剂治疗的间歇期(2-12天，以5-10天为佳)给予有效剂量的孕激素2-12天，以5-10天为佳，则子宫内膜预备着出血(转变成分泌性的组织)。接着用竞争性黄体酮拮抗剂继续治疗可摸拟自然的黄体酮水平下降(黄体酮阻滞)而诱发月经，月经出血时部分子宫内膜脱落。通过例如每28天(未经治疗的周期长)或者以3个至6个正常未经治疗的周期的间隔规律地每日给药有效剂量的孕激素持续一个时期，则通过竞争性黄体酮拮抗剂可使子宫内膜预备着出血。这样可以避免出现持续的经闭或因缺乏子宫内膜向黄体期转变而出现的子宫内膜增生，这种子宫内膜增生可在单独使用AG慢性治疗时出现，并且还可以因此保障一个较好的周期控制。子宫内膜因周期性的诱发出血(模拟自然出血过程)而被保护免遭上述反应。
示意图1，2和3示范了复合物的各种不同组合方式。孕激素用于竞争性黄体酮拮抗剂的接续用药，在按照本发明待应用的产物中优选最早在首次给竞争性黄体酮拮抗剂后的第15天尤其是第18天开始给药。竞争性黄体酮拮抗剂的用药剂量单位数和随后含孕激素的日用剂量单位数可按以下方式选择：用孕激素后引发的月经出血在时间上与未经治疗月经周期的月经出血相对应(示意图1)。
按本发明所使用的复合产物中所含的用于竞争性黄体酮拮抗剂接续用药的孕激素的剂量单位也可如下安排：安排在最迟在6×28天用黄体酮拮抗剂后(相当于6个正常未经治疗的周期的时间)(示意图3)。
在这二个界限之间(竞争性黄体酮拮抗剂15天和6×28天)可以是所有可以想象的方式，例如：2×28天用竞争性黄体酮拮抗剂，之后用孕激素。按照本发明，作为竞争性黄体酮可以考虑以下化合物，这些化合物本身或者其代谢产物可以阻滞黄体酮作用于受体。以下所列举的为典型代表：
11β-((4-N，N-二甲基氨基)-苯基)-17β-羟基-17α-丙炔基-4，9(10)-雌(甾)二烯-3-酮(RU38486)，
11β-((4-N，N-二甲基氨基)-苯基)-17β-羟基-18-甲基-17α-丙炔基-4，9(10)-雌(甾)二烯-3-酮，
11β-((4-N，N-二甲基氨基)-苯基)-17αβ-羟基-17aα-丙炔基-D-高-4，9(10)，16-雌(甾)三烯-3-酮，
11β-P-甲氧苯基-17β-羟基-17α-乙炔基-4，9(10)-雌(甾)二烯-3-酮(甾类化合物37(1981)，361-382)，
11β-(4-乙酰苯基)-17β-羟基-17α-(丙-1-炔基)-4，9(10)-雌(甾)二烯-3-酮(EP-A0 190 759)，
来自EP-A-0 283 428的19，11β-搭桥的甾类化合物，
来自EP-A-0 404 283的10β-H-甾类化合物，
11β-[(4-二甲基氨基)苯基]-17α-羟基-17β-(3-羟基丙基)-13α-甲基-4，9(10)-性二烯-3-酮(奥那司酮；EP-A-0 129 499)，
11β，19-(4-乙酰苯基)-17β-羟基-17α-(3-羟基丙-1(Z)-烯基)-4，9(10)-雌(甾)二烯-3-酮(EP-A-0 190 759)，
11β，19-(4-(氰基苯基)-17β-羟基-17α-(3-羟基丙-1(Z)-烯基)-4-雄(甾)烯-3-酮，
11β，19-(4-(3-吡啶基)-邻-亚苯基)-17β-羟基-17α-(3-羟基丙-1(Z)-烯基)-4-雄(甾)烯-3-酮(二者都在WO-A 93/23020)；
6α，11β，17β)-11-(4-二甲基氨基苯基)-6-甲基-4′，5′-二氢螺[雌-4，9-二烯-17，2′(3′H)-呋喃]-3-酮；
(11β，17α)-11-(4-乙酰苯基)-17，23-环氧基-19，24-dinorchola-4，9，20-三烯-3-酮；
7β，11β，17β)-11(4-二甲基氨基苯基)-7-甲基-4′，5′-二氢螺[雌-4，9-二烯-17，2′(3′H)-呋喃]-3-酮(均为US-A 4,386,085)。
以上列举并非全部；以上所述公开文献中描述的其它竞争性黄体酮拮抗剂以及在此未提及的公开文献中的竞争性黄体酮拮抗剂也同样适宜。竞争性黄体酮拮抗剂适于本发明目的的给药方式可以是定位的，局部的，肠胃的，经皮的或胃肠外的。
口服给药时尤应考虑片剂，糖丸，胶囊，丸剂，混悬剂或者溶液剂，这些用盖伦氏制药学通常需要的配料和载体物质即可制备。
定位的或者局部的用药则考虑例如阴道栓剂，阴道凝胶剂，植入剂，阴道环或者经皮系统如皮肤膏药。
一个剂量单位含有约0，01至100mg 11β-[(4-二甲基氨基)苯基]-17α-羟基-17β-(3-羟基丙基)-13α-甲基-4，9(10)-性二烯-3-酮(奥那司酮)，0，01-100mg 11β-((4-N，N-二甲基氨基)-苯基]-17β-羟基-17α-丙炔基-4，9(10)-雌(甾)二烯-3-酮(RU486)或者生物学当量的其它竞争性黄体酮拮抗剂。
假如本发明所使用的竞争性黄体酮拮抗剂的给药方式为植入片，阴道环或者经皮系统，则这些给药系统必须是按照如下标准构成：即通过这些给药方式每天释放的竞争性黄体酮拮抗剂的剂量在0，01至100mg 11β-[(4-二甲基氨基)苯基]-17α-羟基-17β-(3-羟基丙基)-13α-甲基-4，9(10)-性二烯-3-酮或者有效当量剂量的其它黄体酮拮抗剂的范围内。
一次性给药也应该是，应用一种持续释放竞争性黄体酮拮抗剂的给药系统时每天释放0，01至100mg上述各种物质。
按照本发明制备治疗子宫内膜异位或子宫平滑肌瘤的药物所使用的复合产物预定优选每天给单个单位剂量的竞争性黄体酮拮抗剂，然而也可以每二天或者每三天才给药一次。
该复合产物也可以是这样构成：即竞争性黄体酮拮抗剂的单个剂量单位的给药是每4-10天一次。
单个剂量单位给药之间的时间间隔优选恒定。
此外，复合产物可以安排成每周给药一次竞争性黄体酮拮抗剂的单个剂量单位，并且总是在相同的时间。
通过每周在相同的时间的给药节律可以保障较高的服药可靠性。
各种竞争性黄体酮拮抗剂的有效当量剂量通过兔试验抗孕激素的作用而确定(抵消子宫内膜的转变)。
按照本发明应将所有因具有孕激素作用而适用于口服避孕药中的化合物考虑作为孕激素。这样一种化合物的列举可参见B.Runnebaum等的“女性避孕：现代化和新潮流”(FemaleContraception：Up-date and Trends)，斯普林格出版社(Springer-Verlag)，柏林，1988，64-90，左炔诺孕09-121，122-128和129-140页。
本发明范围内优选的孕激素为孕二烯酮，黄体酮，左炔诺孕酮，环丙氯地孕酮，氯地孕酮，Drospirenon(二氢螺旋烯酮)，炔诺酮，醋炔诺酮，诺孕酯，去氧孕烯或者3-酮去氧孕烯(3-Ketodesogestrel)。
孕激素以适用于口服给药的剂型，即作为片剂、糖衣丸、胶囊或丸剂，存在于本发明的产物中。
孕激素制剂是以类似于激素避孕所用孕激素用药的方式应用通常所用的辅助物质进行的。
孕激素的一个日剂量单位包含有0，06-6，0mg左炔诺孕酮，0，2-20mg环丙氯地孕酮，0，03-3，0mg孕二烯酮或者0，02-2，0mg去氧孕烯的剂量的孕激素；或者其它孕激素相对这些剂量的有效当量量。
欲确定各种孕激素的有效当量剂量可按照已熟知的方法；详细细节例如可参见以下二篇文章“剂量寻找的问题：性激素”；F.Neumann等，药物研究27，2a，296-318(1977)以及“激素避孕的当今发展”；H.Kuhl，“妇科学”25：231-240(1992)。
实施例每28天的周期一次数天孕激素：1)/---------第1周期--------/--------第2周期--------/--------第3周期--------/等等。天：                               天：                                天：1-------AG------21/22------P------28/1------AG------21/22------P------28/1-----AG------21/22-----P------28
                             ---->出血                      ---->出血2)天：                               天：                                天：1-------AG------23/24------P------28/1------AG------23/24------P------28/1-----AG------23/24----P-----28
                             ---->出血                      ---->出血三个周期后(一个周期＝28天)一次数天孕激素3)/----第1周期----/----第2周期----/----第3周期----/1----AG------28/1----AG----28/1----AG----28/1----P----10/11----AG----28等等
                                                   ---->出血AG为“竞争性黄体酮拮抗剂”P为“孕激素”

Claims (13)

1)一种产物应用于制备治疗子宫内膜异位或子宫平滑肌瘤的药物，该产物复合包含有竞争性黄体酮拮抗剂的一些单个剂量单位和用于接续口服给药的、孕激素的一些单个剂量单位，其中每个包含竞争性黄体酮拮抗剂的剂量单位含有非引流剂量的竞争性黄体酮拮抗剂。
2)按照权利要求1的产物的应用，其中规定每个含有竞争性黄体酮拮抗剂的剂量单位每天一次或者每周一次用药。
3)按照权利要求2的产物的应用，其中规定竞争性黄体酮拮抗剂的剂量单位每天一次用药。
4)按照权利要求2的产物的应用，其中规定竞争性黄体酮拮抗剂的剂量单位每周一次用药。
5)按照权利要求1的产物的应用，其中规定孕激素的剂量单位前后连续多天每天用药。
6)按照权利要求5的产物的应用，其中含有2至12个孕激素的剂量单位。
7)按照权利要求6的产物的应用，其中含有从规定的竞争性黄体酮拮抗剂的首次剂量单位后第15天或更晚开始接续的孕激素的剂量单位。
8)按照权利要求6的产物的应用，其中含有从规定的竞争性黄体酮拮抗剂的首次剂量单位后第18天或更晚开始接续的孕激素的剂量单位。
9)按照权利要求6的产物的应用，其中含有从第21或者第22天开始的孕激素剂量单位。
10)按照上述权利要求之一的应用，其中含有竞争性黄体酮拮抗剂的剂量单位至少含有下组化合物之一：
11β-((4-N，N-二甲基氨基)-苯基)-17β-羟基-17α-丙炔基-4，9(10)-雌(甾)二烯-3-酮(RU38486)，
11β-((4-N，N-二甲基氨基)-苯基)-17β-羟基-18-甲基-17α-丙炔基-4，9(10)-雌(甾)二烯-3-酮，
11β-((4-N，N-二甲基氨基)-苯基)-17αβ-羟基-17aα-丙炔基-D-高-4，9(10)，16-雌(甾)三烯-3-酮，
11β-对-甲氧苯基-17β-羟基-17α-乙炔基-4，9(10)-雌(甾)二烯-3-酮，
11β-(4-乙酰苯基)-17β-羟基-17α-(丙-1-炔基)-4，9(10)-雌(甾)二烯-3-酮，
来自EP-A-0 283 428的19，11β-搭桥的甾类化合物，
来自EP-A-0 404 283的10β-H-甾类化合物，
11β-[(4-二甲基氨基)苯基]-17α-羟基-17β-(3-羟基丙基)-13α-甲基-4，9(10)-性二烯-3-酮(奥那司酮)，
11β，19-(4-乙酰苯基)-17β-羟基-17α-(3-羟基丙-1(Z)-烯基)-4，9(10)-雌(甾)二烯-3-酮，
11β，19-(4-(氰基苯基)-17β-羟基-17α-(3-羟基丙-1(Z)-烯基)-4-雄(甾)烯-3-酮，
11β，19-(4-(3-吡啶基)-邻-亚苯基)-17β-羟基-17α-(3-羟基丙-1(Z)-烯基)-4-雄(甾)烯-3-酮；
6α，11β，17β)-11-(4-二甲基氨基苯基)-6-甲基-4′，5′-二氢螺[雌-4，9-二烯-17，2′(3′H)-呋喃]-3-酮；
(11β，17α)-11-(4-乙酰苯基)-17，23-环氧基-19，24-dinorchola-4，9，20-三烯-3-酮；
7β，11β，17β)-11(4-二甲基氨基苯基)-7-甲基-4′，5′-二氢螺[雌-4，9-二烯-17，2′(3′H)-呋喃]-3-酮。
11.按照上述权利要求之一的产物的应用，其中每个含有竞争性黄体酮拮抗剂的剂量单位含有0，01至100mg 11β-[(4-二甲基氨基)苯基]-17α-羟基-17β-(3-羟基丙基)-13α-甲基-4，9(10)-性二烯-3-酮(奥那司酮)，0，01-100mg 11β-((4-N，N-二甲基氨基)-苯基]-17β-羟基-17α-丙炔基-4，9(10)-雌(甾)二烯-3-酮(RU486)或者生物学当量的其它竞争性黄体酮拮抗剂。
12.按照上述权利要求之一的产物的应用，其中含有孕激素的剂量单位含有至少一种以下化合物：孕二烯酮、黄体酮、左炔诺孕酮、环丙氯地孕酮、氯地孕酮、Drospirenon(二氢螺旋烯酮)、炔诺酮、醋炔诺酮、诺孕酯、去氧孕烯或3-酮去氧孕烯或者一种其它的合成的或者天然的孕激素。
13.按照上述权利要求之一的产物的应用，其中每个含有孕激素的剂量单位包含有0，06-6，0mg左炔诺孕酮，0，2-20mg环丙氯地孕酮，0，03-3，0mg孕二烯酮或者0，02-2，0mg去氧孕烯或有效当量量的其它孕激素。
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