HU226453B1 - Use of a combined product containing competitive progesteron-antagonist and gestagene for producing pharmaceutical composition for treating endometriosis and leiomyomata uteri - Google Patents
Use of a combined product containing competitive progesteron-antagonist and gestagene for producing pharmaceutical composition for treating endometriosis and leiomyomata uteri Download PDFInfo
- Publication number
- HU226453B1 HU226453B1 HU9700228A HU9700228A HU226453B1 HU 226453 B1 HU226453 B1 HU 226453B1 HU 9700228 A HU9700228 A HU 9700228A HU 9700228 A HU9700228 A HU 9700228A HU 226453 B1 HU226453 B1 HU 226453B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- hydroxy
- gestagen
- progesterone antagonist
- composition according
- competitive progesterone
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/32—Antioestrogens
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
A találmány tárgya egy kombinációs készítmény alkalmazása endometriózis vagy leiomyomata uteri kezelésére szolgáló készítmény előállítására. A készítmény egy kompetitív progeszteronantagonista egyes adagolási egységeiből áll, és hozzáadjuk egy gesztagénhatású vegyület egyes adagolási egységeit.
Ismeretes, hogy a kompetitív progeszteronantagonisták (Antigesztagének=AG-k), mint például az RU486 (Mifepriston; 113-[{4-N,N-dimetil-amino)-fenil]-17p-hidroxi17a-propinil-4,9(10)-ösztradien-3-on} képesek különböző állatfajok nőstényeiben (beleértve az embert is) az ovulációt gátolni [1. Uilenbroek J. TH. J (1991): Hormoné concentrations and ovulatory response in rats treated with antiprogestagens. Journal of Endocrinology, 129, 423-429; 2. Danforth R. et al. (1989): Contraceptive Potential of RU486 by ovulation inhibition: III. Preliminary Observations on once weeklyadministration, Contraception, 40/2, 195-200; 3. Kekkonen R. et al. (1990): Interference with ovulation by sequential treatment with the antiprogestin RU486 and synthetic progestin. Fertility and Sterility 53/4, 747-750; 4. Ledger WL. et al. (1992): Inhibition of ovulation by low dose mifepristona (RU486). Humán Reproduction, 7/7, 945-950; 5. Nieman LK. et al. (1987): The progesterone antagonist RU486: A new potential new contraceptive agent. The New England Journal of Medicine, 216/4,187-1991],
Ugyanígy AG-k segítségével meg lehet akadályozni a megtermékenyített pete beágyazódását (Implantationshemmung) [6. Glassier A. et al. (1992): Mifepristone (RU 486) compared with high dose estrogen and progesterone fór emergency postcoital contraception: New England Journal of Medicine, 8/15; 1041; 7. Puri CP. et al, (1990): Effects of a progesterone antagonist, lilopristone, on induction of menstruation, inhibition of nidation, and termination of pregnancy in bonnet monkeys. Biology of Reproduction, 43, 437-443; 8. Ishwad PC et al. (1993): Treatment with a progesterone antagonist ZK 98 2 99 delays endometrial development without blocking ovulation in bonnet monkeys. Contraception, 48, 57-70; 9. Batista MC. et al. (1992): Delayed endometrial maturation induced by daily administration of the antiprogestin RU 486: A potential new contraceptive strategy. AM. J. Obstet. Gynecol. 167/1,60-65],
Az antigesztagének (AG) ovuláció- [3., 4., 5.] vagy beágyazódásgátló [6., 7., 8., 9.] hatásuk miatt fogamzásgátlóként alkalmazhatók. A WO-A 93/23020 számú bejelentésben le van írva kompetitív progeszteronantagonisták alkalmazása orális fogamzásgátlók előállítására. A hatóanyag ezekben nem ovulációgátló és nem abortuszkiváltó dózisban van.
Ezen túlmenően az első kísérletek az AG-k nőgyógyászati alkalmazására azt mutatták, hogy ezeket az anyagokat alkalmazni lehet az endometriózis és a Leiomyomata uteri (mióma) kezelésére [10. Kettel LM. et al. (1991): Endocrine responses to long-term administration of the antiprogesterone RU 486 in patients with pelvic endometriosis. Fertility and Sterility, 56/3, 402-407; 11. Kettel LM etal. (1993): Regrission of uterine leiomyomata in response to the antiprogestin RU486, J. Clin. Endocrinol. Metab., 76/2, 513-517],
Ezen tanulmányok eredményei arra utalnak, hogy az AG-kezelés az egész menstruációs ciklus alatt, vagy csak a ciklus egy meghatározott fázisában, mivel megnöveli a progeszteron hatását a ciklus luteális fázisában, a ciklus eltolódásához, illetve meghosszabbodásához vezethet a havi vérzés kimaradásával (amenorrhoea), illetve gyengébb menstruációval [8., 9., 10.].
A havi vérzés az endometriumnak egy természetes védelmet biztosít. A normális menstruációs ciklus során a follikuláris fázisban (proliferációs fázis) az ösztrogének hatása alatt bekövetkezik az endometrium proliferációja. Végül a luteális fázisban (szekréciós fázis) fellép az endometrium növekedésének gátlása a progeszteron hatására, és kialakul a szekretorikusan aktív endometrium. Ezen fázis végén következik be az endometrium havonkénti vérzése ezen szövet egy részének lelökődésével.
De ha egy kompetitív progeszteronantagonista kezeléssel a luteális fázisban teljesen blokkoljuk a progeszteron hatását az endometriumra, akkor az ösztrogének proliferatív hatása fog dominálni. Így a szekretorikus endometrium kialakulásának elmaradása, és ezáltal az ezt követő vérzés kimaradása [10.] (az amenorrhoea kiváltása), illetve gyengébb vérzés kialakulása mellett [8.] az úgynevezett „akadály nélküli ösztrogénhatás” („unopposed estrogen effect) lép fel, és ez az endometrium tartós stimulálásához vezet [13a. Murphy AA et al. (1993): Endometrial effect of a long-term, low-dose administration of RU 486 in cycling women. Meeting of the Society of Gynecological Investigation 1993, Abstract S-138; 13b. Murphy A. A., Kettel L. M., Morales A. J„ Roberts V., Parmely T„ Yen S. S. C. (1995): Endometrial effects of long-term low dose administration of RU 486. Fertility Sterility. 63: 761-766],
Ez megnövelheti az endometrium hiperpláziájának, illetve egy endometriumkarcinóma kockázatát [14. Gallé PC and McRae MA (1992): Amenorrhoea and chronic anovulation. Finding and adressing the underlying cause. Postrad. Med., 92/2, 255-260; 15. Johansson ED. et al. (1981): Unopposed endogenous estrogens and the incidence of cancer in female reproductive organs. Acta Obstet. Gynecol. Scand. Suppl., 101, 17-20].
Bár a progeszteronantagonisták gátolják a miómák [12.] és az endometriózis [11.] kifejlődését, az az endometrium epitheliumának nemkívánatos stimulációjához vezethet [13.], és lehet, hogy ezt az úgynevezett „akadály nélküli ösztrogénhatás” okozza. Ez „hosszú távú progeszteronantagonista kezelés” esetén bizonyos körülmények között kockázatot jelent (krónikus stimulálás->endometriális karcinóma kialakulása vagy kockázata), illetve akadályozhatja egy ilyen készítmény kifejlesztését.
A találmány célja egy gyógyszerkészítmény kifejlesztése a fenti indikációval, melynek nincsenek káros mellékhatásai, vagy azok gyengék, hosszú ideig tartó kompetitív progeszteronantagonista-kezelés esetén is. Ilyen nemkívánatos mellékhatás a perzisztáló amenorrhoea, az endometriumhiperplázia. Ezáltal lehetővé válik a fenti betegségek hatásos és biztonságos kezelése, egy jobb cikluskontroll, és hosszú távú kezelésnél megvalósul az endometrium védelme.
HU 226 453 Β1
Ezt a feladatot a találmány szerint egy termékkel oldjuk meg, mely egy csomagolási egységben együtt tartalmazza egy kompetitív progeszteronantagonista önálló dózisegységeit és egy gesztagén önálló dózisegységeit, egymást követő orális alkalmazásra, ahol a kompetitív progeszteronantagonista az önálló dózisegységben nem abortuszkiváltó mennyiségben van, és ezt a terméket egy gyógyszerkészítmény előállítására használjuk, mely alkalmas az endometriózis és a leiomyomata uteri kezelésére.
A kompetitív progeszteronantagonista mennyisége a készítményben lehet ovulációgátló, de lehet annál kevesebb is.
Egy gesztagén adagolása a kezelési szünetben egy kompetitív progeszteronantagonistával az endometriumot átalakítja, és eredményeként egy szekretorikusan aktív endometrium alakul ki.
Ha a kombinációs készítményben a kompetitív progeszteronantagonista mennyisége nem éri el az ovulációgátió dózist, úgy a készítmény nem befolyásolja az ovuláció folyamatát. A nem ovulációgátló dózis alkalmazásával elkerüljük az ovulációs ciklus megzavarását. Az antigesztagén adagolás befejezése után gesztagént adunk. Ekkor a gesztagén - a normális ciklus luteális fázisának megfelelően - felkészíti az endometriumot arra, hogy a gesztagén adagolását befejezve, az újabb progeszteronantagonista adagolás hatására indukált vérzés fellépjen (lásd 1. ábra).
A progeszteronantagonista a találmány szerint vagy ovulációgátlóként hat, vagy amennyiben mennyisége nem ovulációgátló, közvetlen hatásként a célszövet (endometriumeredetű mióma) növekedését gátolja. Minthogy egy kompetitív progeszteronantagonista hatására nem jön létre az ösztrogén teljes szuppressziója [a kép hasonló a középső follikuláris fázishoz 10.j, az AG-adagolás befejezése után a gesztagénadag az endometriumot átalakítja, és előkészíti egy, a normális periodikus vérzésnek megfelelő vérzéshez, melyet az ismét megkezdett AG-kezelés vált ki.
Az irodalom ismerteti azt [5.], hogy vérzés váltható ki kompetitív progeszteronantagonista adagolásával. Ugyanez lehetséges progeszteron hiányában is [16. Croxatto HB, Spitz IM, Salvatierra AM and Bardin CW (1985). The demonstration of the antiprogestin effects of RU 486 when administered to the humán during hCG-induced pseudopregnancy. In Baulieu EE. and Segal SJ (eds.). The Antiprogestin Steroid RU486 and Humán Fertility Control. Plenum Press, New York, pp. 263-269]. A periodikus gesztagénkezelés adekvát cikluskontrollt tesz lehetővé.
A javasolt összetétellel el lehet kerülni egy esetleges kompetitív progeszteronantagonista monoterápia nemkívánatos mellékhatásait.
A kompetitív progeszteronantagonista adagolásának 2-12 napos, előnyösen 5-10 napos szünetében egy gesztagén hatásos mennyiségét adagoljuk 2-12, előnyösen 5-10 napon keresztül, és ez felkészíti az endometriumot egy vérzésre (szekretorikus szövet transzformálásával). A kompetitív progeszteronantagonista további adagolása stimulálja a természetes progeszteroncsökkenést (progeszteronblokád), és kiváltja a menstruációt az endometrium egy részének lelökődésével. Ha rendszeresen, naponta adunk gesztagént meghatározott ideig, hatásos mennyiségben, például 28 napon keresztül (egy kezeletlen ciklus ideje) vagy annyi ideig, amennyi 3 vagy esetleg 6 kezeletlen ciklus alapján számítható, az endometriumot előkészítjük arra, hogy egy kompetitív progeszteronantagonista által kiválthassa a vérzést. Ezzel megakadályozzuk amenorrhoea manifesztálódását, vagy az endometriumhiperpláziát, mely az endometrium luteális fázis alatti átalakulásának hiányában lép fel, és így egy jobb cikluskontrolit tudunk megvalósítani. A fenti hatásoktól a rendszeres vérzés kiváltása által (természetes vérzés stimulálásával) megvédjük az endometriumot.
Az 1., 2. és 3. példában mutatjuk be az összetétel különböző kiviteli lehetőségeit.
A kompetitív progeszteronantagonistához képest a feldúsítandó gesztagén a találmány szerint alkalmazott termékben előnyösen a 15. napig, különösen előnyösen a 18. napig dúsul fel a kompetitív progeszteronantagonista adagolásának első napjától számítva. A beadandó kompetitív progeszteronantagonista dózisegységek számát és az ezt követően naponta beadandó gesztagént tartalmazó dózisegységek számát úgy választhatjuk meg, hogy ezáltal a gesztagén által kiváltott menstruációs vérzés időben megfeleljen egy kezeletlen ciklusban bekövetkező menstruációs vérzésnek (1. vázlat).
A találmány szerint alkalmazandó kombinációs készítményben a kompetitív progeszteronantagonistát követően a gesztagént úgy is lehet adagolni, hogy legfeljebb 6-szor 28 napos progeszteronantagonista adagolás után kerüljön sor a gesztagén adagolására. Ez így megfelel 6 normális kezeletlen ciklus időtartamának (3. vázlat).
Ezen két határeset között (kompetitív progeszteronantagonista 15 napos, illetve 6*28 napos periódusokban) minden alkalmas eset lehetséges, például 2*28 napig adagolva a kompetitív progeszteronantagonista, és ezután a gesztagén. Kompetitív progeszteronantagonistaként a találmány szerint minden olyan vegyület alkalmas, mely önmaga, vagy melynek metabolikus terméke blokkolja a progeszteron hatását a megfelelő receptoron. Tipikus képviselői annak a csoportnak a következők:
I ip-((4-N,N-dimetil-amino)-fenil)-17p-hidroxi-17apropionil-4,9,(10)-ösztradien-3-on (RU-38486), 1ip-((4-N,N-dimetil-amino)-fenil)-17p-hidroxi-18-metil17a-propionil-4,9(10)-ösztradien-3-on, 118-((4-N,N-dimetil-amino)-fenil)-17ap-hidroxi-17aapropionil-D-homo-4,9(10),16-ösztradien-3-on,
II β-ρ-metoxi-fenil-l 7p-hidroxi-17a-etinil-4,9(10)ösztradien-3-on [szteroidok 37 (1981), 361-382],
I ip-(4-acetil-fenil)-17p-hídroxi-17a-(prop-1-inil)4,9(10)-ösztradien-3-on (EP-A 0 190 759), a 19, Ιΐβ-áthidalt szteroidok az EP-A-0 283 428-ból, a 10β-Η-szteroidok az EP-A-0 404 283-ból,
II p-[(4-dimetil-amino)-fenil]-17a-hidroxi-17p(3-hidroxi-propil)-13a-metil-4,9(10)-gonadien-3-on (Onapriston; EP-A-0 129 499);
HU 226 453 Β1 β, 19-(4-acetil-fenií)-17p-hidroxi-17a-(3-hidroxi-prop1(Z)-enil)-4,9(10)-ösztradien-3-on (EP-A-0 190 759);
β, 19-(4-(ciano-fenil)-17p-hidroxi-17a-(3-hidroxiprop-1(Z)-enil)-4-androszten-3-on;
p,19-(4-(3-piridinil)-o-fenilén)-17p-hidroxi-17a(3-hidroxi-prop-1 (Z)-enil)-4-androszten-3-on (mindkettő WO-A 93/23020);
6a, 11 p, 17 p-11 (4-dimetil-amino-fenil)-6-metil-4’,5’dihidrospiro[ösztra-4,9-dien-17,2’(3’H)-furan]-3-on;
(1 ip,17a)-11-(4-acetil-fenil)-17,23-epoxi-19,24dinorkola-4,9,20-trien-3-on;
7β,1 1β,17β-11(4-dimetil-amino-fenil)-7-metil-4',5’dihidrospiro[ösztra-4,9-dien-17,2’(3’H)-furan]-3-on (mindegyik US-A 4,386,085).
A felsorolás nem teljes; a megnevezett nyilvánosságra hozott bejelentésekben leírt kompetitív progeszteronantagonisták és azok is, melyek más, itt fel nem sorolt nyilvánosságra hozott bejelentésekben vannak leírva, alkalmasak erre a célra.
A találmány szerinti célra a kompetitív progeszteronantagonisták lokális, topikális, enterális, transzdermális vagy parenterális alkalmazása lehetséges.
Az előnyös orális alkalmazáshoz tabletták, drazsék, oldatok jöhetnek szóba, melyeket az általánosan ismert, galenikus készítményekhez alkalmazott adalékok és vivőanyagok segítségével állíthatunk elő.
A lokális vagy topikális alkalmazáshoz például hüvelykúpok, hüvelygélek, implantátumok, hüvelygyűrűk vagy transzdermális rendszerek, mint például bőrtapaszok jöhetnek szóba.
Egy dózisegység körülbelül 0,01-100 mg 11 p[(4-dimetil-amino)-fenil]-17a-hidroxi-17p-(3-hidroxipropil)-13a-metil-4,9( 10)-gonadien-3-ont (Onapriston), 0,01-100 mg 11p-((4-N,N-dimetil-amino)-fenil)17p-hidroxi-17a-propinil-4,9(10)-ösztradien-3-ont (RU—486) vagy egy másik kompetitív progeszteronantagonista biológiailag ekvivalens mennyiségét tartalmazza.
Ha a találmány szerint a kompetitív progeszteronantagonistát implantátumként, hüvelygyűrűként vagy transzdermális rendszerként alkalmazzuk, a rendszert úgy kell kialakítani, hogy a kompetitív progeszteronantagonista naponta felszabaduló dózisa 0,01-100 mg 11 p-[(4-dimetil-amino)-fenil]-17a-hidroxi-17p-(3-hidroxi-propil)-13a-metil-4,9(10)-gonadien-3-on vagy egy másik kompetitív progeszteronantagonista ekvivalens hatású dózisa legyen.
Ha egyszeri adagként adunk be egy készítményrendszert, mely a kompetitív progeszteronantagonistát folyamatosan szabadítja fel, annak olyannak kell lennie, hogy naponta 0,01-100 mg szabaduljon fel belőle.
Bár az endometriózis vagy a leiomyomata uteri kezelésére készült kombinációs készítmény találmány szerinti alkalmazása a kompetitív progeszteronantagonista egyes dózisainak beadását írja elő, mégis mód van a két- vagy háromnaponkénti beadásra.
A kombinációs készítményt úgy is fel lehet építeni, hogy a kompetitív progeszteronantagonistát 4-10 naponként kelljen beadni.
Célszerű, hogy a dózisegységek beadása azonos időközökben történjék.
Továbbá a kombinációs készítményt célszerű úgy készíteni, hogy a kompetitív progeszteronantagonistát tartalmazó dózisegységet egy héten egy alkalommal, mindig azonos napon kelljen beadni.
A heti egy alkalom és az azonos nap nagy biztonságot ad a bevételre.
Az egyes kompetitív progeszteronantagonisták hatásekvivalens mennyiségeit az antigesztagén hatás tesztelésével házinyúlon határozzuk meg (az endometriumtranszformáció fellépésével).
Gesztagénként a találmány szerint alkalmazható minden olyan anyag, amelyet gesztagénhatása alapján orális fogamzásgátlókban is alkalmaznak. Ezek felsorolása megtalálható B. Runnebaum et al. „Female Contraception: Up-date and Trends” (Springer-Verlag, Berlin, 1988, 64-90. oldal, 109-121. oldal, 112-128. oldal és 129-140. oldal) című munkájában.
Előnyös gesztagének a találmány szerint: Gestoden, Progesteron, Levonogestrel, Cyproteronacetat, Chlormadinonacetat, Dospirenon (Dihidrospirorenon), Norethisteron, Norethisteronacetat, Norgestimat, Desogestrel vagy 3-Ketodesogestrel.
A gesztagén a találmány szerint orális formában készül, azaz tabletta, drazsé, kapszula vagy pirula.
A gesztagén formulálása a hormonális fogamzásgátlás céljára készült gesztagének formulázásának irányelvei szerint történik, analóg módon, az itt szokásos segédanyagok alkalmazásával.
A gesztagén napi dózisegysége 0,06-6,0 mg levonogesztrelt, 0,2-20 mg ciproternonacetátot, 0,03-3,0 mg gesztodént vagy 0,02-2,0 mg dezogesztrelt, más gesztagénekből hatásekvivalens mennyiségeket tartalmaz.
Az egyes gesztagének hatásekvivalens mennyiségeit ismert módszerekkel határozhatjuk meg; közelebbit ezekről a következőkben lehet találni: „Probleme dér Dosisfindung: Sexualhormone; F. Neumann et al. „Arzneimittelforschung” (Drug Research) 27, 2a, 296-318 (1977) és „Aktuelle Entwicklungen in dér hormonalen Kontrazeption”; H. Kuhl in „Gynákologe” 25: 231-240 (1992) („A dózismegállapítás problémái: Szexuálhormonok”, illetve „Aktuális fejlődés a hormonális fogamzásgátlás területén”).
Példák
Egy 28 napos ciklusban egyszer több napig gesztagén
1.
/-----1. ciklus-----/-----2. ciklus-----/-----3. ciklus-----/ stb.
Nap: Nap:
1---A G---21/22---P---28/1---A G---21/22---P---28/1---AG---21 /22---P---28
->Vérzés ->Vérzés
HU 226 453 Β1
2.
Nap: Nap: Nap:
1---AG---23/24---P---28/1---AG---23/24---P---28/1---AG---23/24---P---28
->Vérzés ->Vérzés
Három ciklusban (1 ciklus=28 nap) egyszer több napig gesztagén:
3.
/----1. ciklus----/----2. ciklus----/----3. ciklus----/
1----AG----28/1----AG----28/1----AG----18/1----P----10/11----AG----28 stb.
Vérzés
AG: „kompetitív progeszteronantagonista”
P: „gesztagén”
Claims (13)
1. Készítmény alkalmazása endometriózis és leiomyomata uteri kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására, mely egy kompetitív progeszteronantagonista és egy gesztagén egyes, egymást követő bevételre szánt dózisegységeit tartalmazza, mimellett a kompetitív progeszteronantagonista egyes dózisegységeiben a hatóanyag-tartalom az abortuszt előidéző mennyiség alatt marad.
2. Az 1. igénypont szerinti készítmény alkalmazása, mely szerint a kompetitív progeszteronantagonista egyes dózisegységeit napi egy-heti egy alkalommal kell bevenni.
3. A 2. igénypont szerinti készítmény alkalmazása, mely szerint a kompetitív progeszteronantagonista egyes dózisegységeit napi egy alkalommal kell bevenni.
4. A 2. igénypont szerinti készítmény alkalmazása, mely szerint a kompetitív progeszteronantagonista egyes dózisegységeit heti egy alkalommal kell bevenni.
5. Az 1. igénypont szerinti készítmény alkalmazása, mely szerint a gesztagén beadása naponta, egymást követő napokon történik.
6. Az 5. igénypont szerinti készítmény alkalmazása, melyben 2-12 gesztagént tartalmazó dózisegység van.
7. A 6. igénypont szerinti készítmény alkalmazása, melyben a gesztagént tartalmazó dózisegységek a kompetitív progeszteronantagonista beadásának első napjától számítva a 15. vagy ennél későbbi napon kerülnek beadásra.
8. A 6. igénypont szerinti készítmény alkalmazása, melyben a gesztagént tartalmazó dózisegységek a kompetitív progeszteronantagonista beadásának első napjától számítva a 18. vagy ennél későbbi napon kerülnek beadásra.
9. A 6. igénypont szerinti készítmény alkalmazása, melyben a gesztagént tartalmazó dózisegységek a 21. vagy a 22. napon kerülnek beadásra.
10. Az előző igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, mely szerint a kompetitív progeszteronantagonistát tartalmazó dózisegységek a következő vegyietekből legalább egyet tartalmaznak:
113-((4-N,N-dimetil-amino)-fenil)-17P-hidroxi-17apropinil-4,9(10)-ösztradien-3-on (RU-38486), 11p-((4-N,N-dimetil-amino)-fenil)-17p-hidroxi-18-metil17a-propinil-4,9( 10)-ösztradien-3-on,
11 p-((4-N,N-dimetil-amino)-fenil)-17ap-hidroxi-17aapropinil-D-homo-4,9(10), 16-ösztratrien-3-on,
11 p-p-metoxi-fenil-17p-hidroxi-17a-etinil-4,9(10)ösztradien-3-οπ,
11 p-(4-acetil-fenil)-17P-hidroxi-17ot-(prop-1 -inil)4,9(10)-ösztradien-3-on,
11 β-[(4-όϊ meti l-amino)-feni I]-17a-hidroxi-17β(3-hidroxi-propil)-13a-metil-4,9(10)-gonadien-3-on (Onapriston),
11 β, 19-(4-acetil-fenil)-173-hidroxi-17a-(3-hidroxi-prop1(Z)-enil)-4,9(10)-ösztradien-3-on,
11 β, 19-(4-ciano-fenil)-17p-hidroxi-17a-(3-hidroxi-prop1 (Z)-enil-4-androszten-3-on,
113,19-(4-(3-piridinil)-o-fenilén)-17P-hidroxi-17a(3-hidroxi-prop-1(Z)-enil)-4-androszten-3-on, (6a,11 β, 17β)-11 (4-dimetil-amino-fenil)-6-metil-4',5’dihidrospiro[ösztra-4,9-dien-17,2’(3’H)-furan]-3-on, (11 β,17α)-11-(4-acetil-fenil)-17,23-epoxi-19,24dinorkola-4,9,20-trien-3-on, (7β, 11 β, 17β)-11 (4-dimetil-amino-fenil)-7-metil-4’,5’dihidrospiro[ösztra-4,9-dien-17,2’(3’H)-furanJ-3-on.
11. Az előző igénypontok bármelyike szerinti készítmény alkalmazása, mely szerint a kompetitív progeszteronantagonistát tartalmazó dózisegységek ezen hatóanyagot a következő mennyiségekben tartalmazzák:
0,01-100 mg 1ip-[(4-dimetil-amino)-fenil]-17a-hidroxi17P-(3-hidroxi-propil)-13a-metil-4,9(10)-gonadien-3-on (Onapriston),
0,01-100 mg 1 ip-((4-N,N-dimetil-amino)-fenil)-17phidroxi-17a-propinil-4,9(10)-ösztradien-3-on (RU-486), vagy valamely más kompetitív progeszteronantagonista biológiailag ekvivalens mennyisége.
12. Az előző igénypontok bármelyike szerinti készítmény alkalmazása, mely szerint a gesztagént tartalmazó dózisegységek a következő vegyületekből legalább egyet tartalmaznak:
Gestoden, Progesteron, Levonogestrel, Cyproteronacetat, Chlormadinonacetat, Drospirenon (Dihidrospirorenon), Norethisteron, Norethisteronacetat, Norgestimat, Desogestrel, 3-Ketodesogestrel vagy egy másik természetes vagy szintetikus gesztagén.
13. Az előző igénypontok bármelyike szerinti készítmény alkalmazása, mely szerint a gesztagént tartalmazó dózisegységek ezen hatóanyagot a következő mennyiségekben tartalmazzák:
0,06-6,0 mg Levonorgestrel, 0,2-20 mg Cyproteronacetat, 0,03-3,0 mg Gestoden vagy 0,02-2,0 mg Desogestrel vagy valamely más gesztagén biológiailag ekvivalens mennyisége.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4426601A DE4426601A1 (de) | 1994-07-27 | 1994-07-27 | Verwendung eines Kombinationsproduktes enthaltend einen kompetitiven Progesteronantagonisten und ein Gestagen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung der Endometriose oder des Leiomyomata uteri |
| PCT/EP1995/002998 WO1996003130A1 (de) | 1994-07-27 | 1995-07-27 | Progesteronantagonist und gestagen zur behandlung der endometriose und leiomyomata uteri |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT77092A HUT77092A (hu) | 1998-03-02 |
| HU226453B1 true HU226453B1 (en) | 2008-12-29 |
Family
ID=6524269
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9700228A HU226453B1 (en) | 1994-07-27 | 1995-07-27 | Use of a combined product containing competitive progesteron-antagonist and gestagene for producing pharmaceutical composition for treating endometriosis and leiomyomata uteri |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6043234A (hu) |
| EP (1) | EP0772441B1 (hu) |
| JP (1) | JPH10502092A (hu) |
| KR (1) | KR100365879B1 (hu) |
| CN (1) | CN1124848C (hu) |
| AT (1) | ATE213417T1 (hu) |
| AU (1) | AU705618B2 (hu) |
| CA (1) | CA2195425C (hu) |
| CZ (1) | CZ292177B6 (hu) |
| DE (2) | DE4426601A1 (hu) |
| DK (1) | DK0772441T3 (hu) |
| ES (1) | ES2172592T3 (hu) |
| FI (1) | FI970260A (hu) |
| HU (1) | HU226453B1 (hu) |
| IS (1) | IS4407A (hu) |
| MX (1) | MX9700309A (hu) |
| NO (1) | NO970309D0 (hu) |
| NZ (1) | NZ291417A (hu) |
| PL (1) | PL318264A1 (hu) |
| PT (1) | PT772441E (hu) |
| SK (1) | SK10497A3 (hu) |
| WO (1) | WO1996003130A1 (hu) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19531936A1 (de) * | 1995-08-17 | 1997-02-20 | Schering Ag | Kombinationspräparat zur Kontrazeption, Kits diese enthaltend und eine Methode diese verwendend |
| NZ504351A (en) | 1997-11-14 | 2002-10-25 | Akzo Nobel Nv | Contraceptive kit comprising progestogen and anti-progestogen and use in treating bleeding induced by a progestogen-only contraceptive regimen |
| US6787531B1 (en) * | 1999-08-31 | 2004-09-07 | Schering Ag | Pharmaceutical composition for use as a contraceptive |
| JO2334B1 (en) * | 2000-01-18 | 2006-06-28 | باير شيرنغ فارما اكتنجيسيلشافت | Drospirenone for hormone replacement therapy |
| US20020132801A1 (en) * | 2001-01-11 | 2002-09-19 | Schering Aktiengesellschaft | Drospirenone for hormone replacement therapy |
| US20050215535A1 (en) * | 2004-03-24 | 2005-09-29 | Kristof Chwalisz | Sequential SPRM/progestin treatment |
| WO2007103510A2 (en) * | 2006-03-08 | 2007-09-13 | Danco Laboratories Llc | Methods, dosing regimens & medications using anti-progestational agents for the treatment of disorders |
| EP1977752A1 (de) * | 2007-03-01 | 2008-10-08 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Pharmazeutische Zubereitung zur Verminderung der Endometriose |
| US20080214512A1 (en) * | 2007-03-01 | 2008-09-04 | Christian Seitz | Pharmaceutical preparation containing a gestagen, and kit and method for treating endometriosis using the preparation |
| DK2148681T3 (en) * | 2007-04-20 | 2016-07-04 | Preglem Sa | Selective progesteronmodulatorer in the treatment of uterine bleeding |
| US20080306034A1 (en) * | 2007-06-11 | 2008-12-11 | Juneau Biosciences, Llc | Method of Administering a Therapeutic |
| US8299050B2 (en) * | 2008-01-29 | 2012-10-30 | Laboratoire Hra-Pharma | Method for treating uterine fibroids |
| TWI477276B (zh) * | 2008-04-28 | 2015-03-21 | Repros Therapeutics Inc | 抗黃體素給藥方案 |
| EP2123279A1 (de) * | 2008-05-14 | 2009-11-25 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Sequentielle Verabreichung von 20,20,21,21,21-Pentafluor-17-hydroxy-1 1beta-[4-(hydroxyacetyl) phenyl]-19-nor-17alpha-pregna-4,9-dien-3-on und einem oder mehreren Gestagenen zur Behandlung gynäkologischer Erkrankungen |
| DE102009034367A1 (de) | 2009-07-20 | 2011-01-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-benzyliden-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
| DE102009034368A1 (de) | 2009-07-20 | 2011-01-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-acyloxyalkylenphenyl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
| DE102009034362A1 (de) | 2009-07-20 | 2011-01-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-aryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
| DE102009034366A1 (de) | 2009-07-20 | 2011-01-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-methylenoxyalkylenaryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
| DE102009034525A1 (de) | 2009-07-21 | 2011-01-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-aryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
| DE102009034526A1 (de) | 2009-07-21 | 2011-02-10 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-ethinylphenyl-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
| DE102010007722A1 (de) | 2010-02-10 | 2011-08-11 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 | Progesteronrezeptorantagonisten |
| DE102010007719A1 (de) | 2010-02-10 | 2011-08-11 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 | Progesteronrezeptorantagonisten |
| DE102011004899A1 (de) | 2011-03-01 | 2012-09-06 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-aryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
| DE202011110355U1 (de) * | 2011-03-09 | 2014-01-15 | Arstat, Inc. | Behandlung von Uterusmyomen durch intravaginale Verabreichung einer niedrigen Dosis eines selektiven Progesteronrezeptormodulators, eines Antigestagens oder eines Antigestagen-Wirkstoffes |
| BR112014029131B1 (pt) | 2012-05-31 | 2021-03-09 | Allergan Pharmaceuticals International Limited | cápsula de mucoadesivo |
| CA2888377C (en) | 2012-11-02 | 2021-02-02 | Repros Therapeutics Inc. | Methods and compositions for treating progesterone-dependent conditions |
| HUE042368T2 (hu) | 2013-04-11 | 2019-06-28 | Bayer Pharma AG | Progeszteronreceptor-antagonista dózisformája |
| US9096641B2 (en) * | 2013-06-05 | 2015-08-04 | Evestra, Inc. | Imidazolyl progesterone antagonists |
| US9603856B2 (en) * | 2013-11-03 | 2017-03-28 | Flamina Holding Ag | Pharmaceutical composition or group of compositions for inhibiting autocrine HCG production in adult human cells |
| FR3078952B1 (fr) * | 2018-03-16 | 2020-03-27 | Arianegroup Sas | Systeme de mise en orbite de travail pour un satellite |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3733478A1 (de) * | 1987-10-01 | 1989-04-13 | Schering Ag | Antigestagen- und antioestrogenwirksame verbindungen zur geburtseinleitung und zum schwangerschaftsabbruch sowie zur behandlung gynaekologischer stoerungen und hormonabhaengiger tumore |
-
1994
- 1994-07-27 DE DE4426601A patent/DE4426601A1/de not_active Withdrawn
-
1995
- 1995-07-27 HU HU9700228A patent/HU226453B1/hu unknown
- 1995-07-27 US US08/776,152 patent/US6043234A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-27 AT AT95929024T patent/ATE213417T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-07-27 WO PCT/EP1995/002998 patent/WO1996003130A1/de active IP Right Grant
- 1995-07-27 PL PL95318264A patent/PL318264A1/xx unknown
- 1995-07-27 CA CA002195425A patent/CA2195425C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-07-27 CN CN95194328A patent/CN1124848C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-07-27 KR KR1019970700509A patent/KR100365879B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-07-27 SK SK104-97A patent/SK10497A3/sk unknown
- 1995-07-27 PT PT95929024T patent/PT772441E/pt unknown
- 1995-07-27 AU AU32543/95A patent/AU705618B2/en not_active Ceased
- 1995-07-27 EP EP95929024A patent/EP0772441B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-27 NZ NZ291417A patent/NZ291417A/xx unknown
- 1995-07-27 ES ES95929024T patent/ES2172592T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-27 MX MX9700309A patent/MX9700309A/es not_active IP Right Cessation
- 1995-07-27 DE DE59510069T patent/DE59510069D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-27 CZ CZ1997207A patent/CZ292177B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-07-27 JP JP8505491A patent/JPH10502092A/ja not_active Ceased
- 1995-07-27 DK DK95929024T patent/DK0772441T3/da active
-
1997
- 1997-01-02 IS IS4407A patent/IS4407A/is unknown
- 1997-01-22 FI FI970260A patent/FI970260A/fi not_active Application Discontinuation
- 1997-01-24 NO NO970309A patent/NO970309D0/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU705618B2 (en) | 1999-05-27 |
| ATE213417T1 (de) | 2002-03-15 |
| DK0772441T3 (da) | 2002-05-27 |
| FI970260A0 (fi) | 1997-01-22 |
| EP0772441A1 (de) | 1997-05-14 |
| DE4426601A1 (de) | 1996-02-01 |
| NO970309L (no) | 1997-01-24 |
| EP0772441B1 (de) | 2002-02-20 |
| FI970260A (fi) | 1997-01-22 |
| NZ291417A (en) | 1998-12-23 |
| CZ20797A3 (en) | 1997-05-14 |
| PL318264A1 (en) | 1997-05-26 |
| CN1154067A (zh) | 1997-07-09 |
| PT772441E (pt) | 2002-08-30 |
| CA2195425A1 (en) | 1996-02-08 |
| HUT77092A (hu) | 1998-03-02 |
| KR100365879B1 (ko) | 2003-03-10 |
| CA2195425C (en) | 2008-03-11 |
| CZ292177B6 (cs) | 2003-08-13 |
| SK10497A3 (en) | 1997-08-06 |
| WO1996003130A1 (de) | 1996-02-08 |
| DE59510069D1 (de) | 2002-03-28 |
| IS4407A (is) | 1997-01-02 |
| ES2172592T3 (es) | 2002-10-01 |
| AU3254395A (en) | 1996-02-22 |
| KR970704450A (ko) | 1997-09-06 |
| CN1124848C (zh) | 2003-10-22 |
| NO970309D0 (no) | 1997-01-24 |
| MX9700309A (es) | 1997-05-31 |
| JPH10502092A (ja) | 1998-02-24 |
| US6043234A (en) | 2000-03-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU226453B1 (en) | Use of a combined product containing competitive progesteron-antagonist and gestagene for producing pharmaceutical composition for treating endometriosis and leiomyomata uteri | |
| US6225297B1 (en) | Combination contraceptive | |
| US6225298B1 (en) | Compositions and methods for contraception and for treatment of benign gynecological disorders | |
| EP0912186B1 (en) | Progestogen-anti-progestogen regimens | |
| US6506390B2 (en) | Progestogen-anti-progestogen regimens | |
| CZ288062B6 (cs) | Přípravek pro ženskou antikoncepci | |
| SK121996A3 (en) | Progesterone antagonists useful for preparing medicaments for treating dysfunctional uterine bleeding | |
| AU707235B2 (en) | Competitive progesterone antagonists for demand-oriented female birth control | |
| US20010016578A1 (en) | Compositions and methods for contraception and for treatment of benign gynecological disorders | |
| US20050064031A1 (en) | Combination contraceptive, kits that contain the latter, and a method that uses the latter | |
| US6642219B1 (en) | Progestogen-antiprogestogen regimens | |
| Briggs et al. | Glucocorticoid properties of medroxyprogesterone acetate |