CZ292177B6

CZ292177B6 - Antagonisty progesteronu a gestageny pro ošetření endometriózy a leiomyomata uteri

Info

Publication number: CZ292177B6
Application number: CZ1997207A
Authority: CZ
Inventors: Klaus Stöckemann; Kristof Chwalisz
Original assignee: Schering Aktiengesellschaft
Priority date: 1994-07-27
Filing date: 1995-07-27
Publication date: 2003-08-13
Also published as: AU705618B2; ATE213417T1; DK0772441T3; FI970260A0; EP0772441A1; DE4426601A1; NO970309L; EP0772441B1; FI970260A; NZ291417A; CZ20797A3; PL318264A1; CN1154067A; PT772441E; CA2195425A1; HUT77092A; KR100365879B1; HU226453B1; CA2195425C; SK10497A3

Abstract

eÜen se t²k pou it produktu, obsahuj c ho v kombinaci jednotliv d vkov jednotky kompetitivn ho antagonisty progesteronu a jednotliv d vkov jednotky gestagenu pro jejich sekven n , or ln pod v n , p°i em ka d jednotliv d vkov jednotka, obsahuj c kompetitivn antagonisty progesteronu, obsahuje tyto v mno stv , nevyvol vaj c m potrat, pro v²robu l iv pro oÜet°en endometri zy nebo leiomyomata uteri.\

Description

Oblast techniky

Vynález se týká použití kombinačního produktu z jednotlivých dávkových jednotek kompetitivních antagonistů progesteronu a k tomu sekvenčních jednotlivých dávkových jednotek sloučeniny s gestagenním účinkem pro výrobu léčiva pro ošetření endometriózy a leiomyomata uteri.

Dosavadní stav techniky

Je známé, že kompetitivní antagonisty progesteronu (antigestageny = AG), jako je například RU486 (Mifepriston; 1 l(3-[4-N,N-dimethylamino)-fenyl]-17|3-hydroxy-17a-propmyl4,9(10)-estradien-3-on) jsou schopné inhibovat ovulaci u různých druhů zvířat a u žen [(1) Uilenbroek J. TH. J. (1991): Hormone concentrations and ovulatory response in rats treated with antiprogestagens, Joumal of Endocrinology, 129,423-429; (2) Danforth R. a kol. (1989): Contraceptive Potential of RU486 by ovulation inhibition: ΙΠ. Preliminary Observations on once weekly administration, Contraception, 40/2, 195-200; (3) Kekkonen R. a kol. (1990): Interference with ovulation by seguential treatment with the antiprogestin RU486 and syntehetic progestin, Felility and Sterility, 53/4, 747-750; (4) Letger Wl. a kol. (1992): Inhibition of ovulation by low dose mifepristone (RU486), Human Reproduction, 7/7, 945-950; (5) Nieman LK. a kol. (1987): The progesterone antagonist RU486: A new potential new contraceptive agent, The New England Joumal ofMedicine, 316/4,187-1191].

Rovněž tak je možné pomocí AG potlačit implantaci oplodněného vajíčka (inhibice implantace) [(6) Glassier A. a kol. (1992): Mifepristone (RU486) compared with high dose estrogen and progesterone for emergency postcoital contraception: New England Joumal ofMedicine, 8/15, 1041; (7) Puri CP. a kol. (1990): Effects of a progesterone antagonist, lilopristone, on induction of menstruation, inhibition of nidation, and termiňation of pregnancy in bonnet monkeys, Biology of Reproduction, 43, 437—443; (8) Ishwad PC a kol. (1993): Treatment witha progesterone antagonist ZK 98 299 delays andometrial development without blocking ovulation in bonnet monkeys, Contraception, 48, 57-70; (9) Batista MC. a kol. (1992): Delayed endometrial maturation induced by daily administration of the antiprogestin RU486: A potenciál new contraceptive stratégy, AM. J. Obstet. Gynecol. 167/1, 60-65].

AG by mohly být vzhledem ke svým ovulaci inhibujícím [(3), (4), (5)] nebo implantaci inhibujícím [(6), (7), (8), (9)] účinkům použitelné jako kontraceptiva. Použití kompletních antagonistů progesteronu v dávce, neinhibující ovulaci, jakož i dávce, nevyvolávající potrat, pro výrobu kontraceptiv, je popsáno v mezinárodní patentové přihlášce WO-A 93/23 020.

Kromě toho ukázaly pro gynekologická použití první klinické studie, že je možno použít pro ošetření endometriózy a leiomyomata uteri (myom) AG [(10) Kettel LM. a kol. (1991): Endocrine resoponses to long-term administration of the antiprogesterone RU-486 in pateints with pelvic endometriosis, Fertility and Sterility, 56/3, 402-407; (11) Kettel a kol. (1993): Longterm, low-dose RU486 in the treatment of endometriosis, Meeting of the Socienty of Gyanecological Investigation 1993, Abstract S-136; (12) Murphy AA a kol. (1993): Regression of uterine leiomyomata in response to the antiprogestin RU486, J. Clin. Endocrinol. Metab., 76/2, 513-517],

Zjištění z těchto studií poukazují ale také na to, že při chronickém ošetření pomocí AG během celého menstruačního cyklu, ale také při ošetření pomocí AG během určitých fází cyklu, způsobuje zvýšením účinku progesteronu během luteální fáze cyklu posunutí, popřípadě

-1CZ 292177 B6 (

prodloužení cyklu s nedostavením měsíčního krvácením (amenorrhea), popřípadě může dojít k zeslabené menstruaci [(8), (9), (10)].

Měsíční krvácení znamená však přírodní ochranu pro endometrium. Při normálním menstruačním 5 cyklu dochází ve folikulámí fázi (proliferační fázi) za působení estrogenů kproliferaci endometria. V návaznosti na to nastává v luteální fázi (sekreční fázi) progesteronem způsobená inhibice růstu endometria s přeměnou na sekretoricky aktivní endometrium. Na konci této fáze dochází k měsíčnímu krvácení endometria, při kterém se části této tkáně odlupují.

Když se ale během ošetření kompetitivními antagonisty progesteronu úplně blokuje účinek progesteronu na endometrium v luteální fázi, tak dominuje proliferativní vliv esterogenů na endometrium. Může potom docházet vedle nedostavení přeměny na sekretorické endometrium a tím k chybějícím [(10)] závěrečnému krvácení (indukce amenorrhea), popřípadě k zeslabenému krvácení [(8)] na základě takzvaného „unopposed estrogen effectu“ k trvalé stimulaci endometria 15 [(13a)] Murphy AA. a kol. (1993): Endometrial effect of a long-term, low-dose administration of

RU 486 in cycling women, Meeting of the Society of Gynecological Investigation 1993, Abstract str. 138; (13b) Murphy A. A., Kettel L. M., Morales A. J., Roberts V., Parmely T., Yen S. S. C. (1995): Endometrial effects of long-term low-dose administration of RU 486, Fertility Sterility, 63, 761-766].

Toto může zvyšovat riziko hyperplazie endometria, popřípadě vznik karcinomu endometria [(14) Gale PC. a McRae MA. (1992): Amennorhea and chronic anovulation, Finding and adressing the underlying cause, Postrad. Med., 92/2, 255-260; (15) Johansson ED. a kol. (1981): Unopposed endogenous estrogens and the incidence of cancer in female reproductive organs, Acta Obstet. 25 Gynecol. Scand. Suppl., 101, 17-20].

Přes růst inhibující účinek antagonistů progesteronu na myom [(12)] a endometriózu [(11)] může docházet k nežádoucí stimulaci epitelu vendometriu [(13)], možná způsobenému tak zvaným „unopposed estrogen effektem“. Toto by mohlo představovat při dlouhodobém ošetření 30 antagonisty progesteronu samo podle okolností riziko (chronická stimulace -> riziko vzniku karcinomu endometria), popřípadě potlačovat rozvíjení preparátu.

Úkolem předloženého vynálezu je příprava léčiva pro uvedené indikace, které by vedlejší účinky, jako je například perzistiemí amennorhoe, hyperlasie endometria a podobně, které se vyskytují 35 při kontinuálním ošetření těchto onemocnění kompetitivními antagonisty progesteronu, nevykazovalo nebo je mělo pouze v nepatrné míře. Tím je možno zajistit efektivnější a bezpečnější ošetření a lepší kontrolu cyklu a je možno zajistit při dlouhodobém ošetření ochranné působení a endometrium.

Podstata vynálezu

Uvedený úkol byl podle předloženého vynálezu vyřešen použitím produktu, obsahujícího v kombinaci v jedné jednotce balení jednotlivé dávkové jednotky kompetitivního antagonisty 45 progesteronu a jednotlivé dávkové jednotky gestagenu pro jejich sekvenční, orální podávání, přičemž každá jednotlivá dávková jednotka, obsahující kompetitivní antagonisty progesteronu, obsahuje tyto v množství, nevyvolávajícím potrat, pro výrobu léčiv pro ošetření endometriózy nebo leiomyomata uteri.

Dávkování kompetitivních antagonistů progesteronu přitom může být jak v ovulaci potlačující, tak v ovulaci nepotlačující oblasti těchto antagonistů.

Sekvenčním podáním gestagenu během pauzy ošetření s kompetitivními antagonosty progesteronu se endometrium transformuje a přeměňuje se na sekretoricky aktivní andometrium.

-2CZ 292177 B6

Když se v kombinačním produktu vyskytuje kompetitivní antagonista progesteronu v ovulaci nepotlačující dávce, neinterefúje tento s ovulací. Při použití této ovulaci nepotlačující dávky je tedy vyloučeno ovlivnění ovarielního cyklu. V návaznosti na dávku AG se gestagenem - podle normálního cyklu v luteální fázi - připraví endometrium pro krvácení, indukované po dávce gestagenu opět pro aplikaci v úvahu přicházejícími antagonisty progesteronu (viz schéma 1).

Antagonisty progesteronu působí podle předloženého vynálezu buď na základě potlačování ovulace, nebo -při použití ovulaci nepotlačující dávky -přímým efektem na cílovou tkáň (ohnisko endometriózy/myom) inhibičně pro růst. Vzhledem k tomu, že při ošetření kompetitivními antagonisty progesteronu nedochází k úplném suppresi estrogenu [hladiny jsou srovnatelné s hladinami ve střední folikulámí fázi (10)], přeměňuje se v návaznosti na AG-ošetření gestagenem endometrium (jako při normálním cyklu) a připravuje se na přírodnímu regulačnímu krvácení odpovídající krvácení, indukované pokračujícím AG-ošetřením.

Že může být krvácení indukováno kompetitivními antagonisty progesteronu, bylo již popsáno [(5)]. Stejně je toto možné za přítomnosti progesteronu [(16) Croxatto HB., Spitz IM, Salvatierra AM. a Baradin CW. (1985), The demonstration of the antiprogestin effects of RU 486 when administred to the human during hCG-induced preudopregnancy, Baulieu EE. a Segal SJ. (eds.), The Antiprogestin Steroid RU486 and Human Fertility Control, Plenům Press, New York, str. 263-269]. Sekvenčním ošetřením s gestagenem se zaručí adekvátní kontrola cyklu.

Navrhovaným složením se dají potlačit nežádoucí účinky možné monoterapie kompetitivními antagonisty progesteronu (chronická amenorrhea a stimulace endometria). Pauzou v ošetření kompetitivními antagonisty progesteronu po dobu 2 až 12 dnů, výhodně 5 až 10 dnů, ve které se podává gestragen v účinné dávce po dobu 2 až 12 dnů, výhodně 5 až 10 dnů, se endometrium připraví na krvácení (transformace na sekretorickou tkáň). Následující dále vedené ošetření kompetitivními antagonisty progesteronu simuluje přírodní úbytek progesteronu (blokáda progesteronu) a vyvolává menstruaci, při které se část endometria oddělí. Regulovaným denním podáváním gestagenu v určitém časovém období v účinné dávce například všech 28 dní (délka neošetřovaného cyklu) nebo například v přestávkách, které odpovídají třem nebo také až šesti normálním neošetřovaným cyklům, se endometrium připraví na indukci krvácení kompetitivními antagonisty progesteronu. Tím se potlačí manifestace trvalého amenorrhea nebo hyperplazie endometria, způsobené chybějící přeměnou endometria v luteální fázi, které mohou vzniknout při chronickém samotném AG-ošetřování a tím se zajistí kontrola cyklu. Endometrium se před výše popsanými efekty chrání regulovanou indukcí krvácení (stimulace přirozeného krvácení).

Ve schématech 1, 2 a 3 jsou exemplaricky znázorněné různé možnosti aplikace kompozice. Sekvenčně ke kompetitivním antagonistům progesteronu v úvahu pro aplikaci přicházející gestagen se v podle předloženého vynálezu používaném produktu určí výhodně pro podání od 15. dne a obzvláště od 18. dne po první dávce antagonistů progesteronu. Počet podávaných dávkových jednotek kompetitivních antagonistů progesteronu, jakož i počet následujících denně podávaných gestagen obsahujících dávkových jednotek, se může volit tak, aby podáním gestagenu vyvolané menstruační krvácení časově odpovídalo menstruačními krvácení v neošetřovaném cyklu (schéma 1).

Kombinační produkt, používaný podle předloženého vynálezu, může obsahovat sekvenčně ke kompetitivním antagonistům progesteronu aplikované dávkové jednotky gestagenu také uspořádané tak, aby byly zařazeny po 6 krát 28denním podávání (odpovídá době 6 normálních neošetřováných cyklů) antagonistů progesteronu (schéma 3).

Mezi oběma těmito hranicemi (kompetitivní antagonista progesteronu po dobu 15 krát, popřípadě 6 krát 28 dnů) jsou možné všechny myslitelné případy, tedy například dvakrát 28 dnů podávání kompetitivních antagonistů progesteronu, potom podávání gestagenu.

-3CZ 292177 B6 r

ϊ

Jako kompetitivní antagonisty progesteronu podle předloženého vynálezu přicházejí v úvahu všechny sloučeniny, které samotné nebo jejich metabolické produkty blokují účinky progesteronu na jejich receptorech. Jako typické zástupce je možno uvést:

11 P-[(4-N,N-dimethylamino)-fenyl]-l 7p-hydroxy-l 7a-propinyl-4,9( 10)-estradien-3-on (RU-38486),

113-[(4-N,N-dimethylamino)-fenyl]-l 7 β-hydroxy-l 8-methyl-l 7a-propinyl-4,9( 10)estradien-3-on, β-[(4-N,N-dimethylamino)-fenyl]-l 7aP~hydroxy-17a-propinyl-D-homo-4,9( 10), 16estradien-3-on, liP-p-meťhoxyfenyl-17|3-hydroxy-17a-ethinyl-4,9(10)-estradien-3-on (Steroids 37 (1981), 15 361-382),

I l|3-(4-acetylfenyl-17p-hydroxy-17a-(prop-l-inyl)-4,9(10)-estradien-3-on (EP-

A 0 190 759),

19,11 β-přemostěné steroidy z EP-A-0 283 428,

ΙΟβ-H-steroidy z EP-A-0 404 283,

II p-[(4-dimethylamino)-fenyl]-l 7a-hydroxy-l 7p-(3-hydroxypropyl)-l 3a-methyl-4,9( 10)25 gonadien-3-on (onapriston, EP-A-O 129 499), β, 19-(4-acetylfenyl)-l 7 β-hydroxy-l 7a-(3-hydroxyprop-( 1 (Z)-enyl)-4,9( 10)-estradien-3on (EP-A-0 190 759),

11β, 19-(4-kyanofenyl)-173-hydroxy-17a-(3-hydroxyprop-l(Z)-enyl)-4-androsten-3-on, β, 19-(4-(3-pyridinyl)-o-fenylen)-l Ί β-hydroxy-l 7a-(3-hydroxyprop-l (Z)-enyl)-4androsten-3-on (oba WO-A 93/23 020), (6α, 11 β, 17β)—1 l-(4-dimethylaminofenyl)-6-methyl-4',5 '-dihydrospiro[estra-4,9-dien17,2'(3'H-furan]-3-on, (11 β, 17a)-l l-(4-acetylfenyl)-l 7,23-epoxy-l 9,24-dinorchola-4,9,20-trien-3-on a (7β, 11 β, 17β)—1 l-(4-dimethylaminofenyl)-7-methyl-4',5'-dihydrospiri[estra—4,9-dien17,2'(3'H-furan]-3-on (vše US-A 4 386 085).

Uvedený výčet není omezující, vhodné jsou také jiné, v uvedených publikacích zveřejněné kompetitivní antagonisty progesteronu, jakož i antagonisty progesteronu, popsané ve zde 45 neuváděných publikacích.

Pro účely předloženého vynálezu se mohou kompetitivní antagonisty progesteronu aplikovat lokálně, topicky, enterálně, transdermálně nebo parenterálně.

Pro výhodnou orální aplikaci přicházejí v úvahu obzvláště tablety, dražé, kapsle, pilulky, suspenze nebo roztoky, které se mohou vyrobit obvyklými způsoby za pomoci vgalenice použitelných přísad a nosných substancí.

-4CZ 292177 B6

Pro lokální nebo topickou aplikaci přicházejí v úvahu například vaginální čípky, vaginální želé, implantáty, vaginální kroužky nebo transdermální systémy, jako jsou kožní náplasti.

Jedna dávková jednotka obsahuje asi 0,01 až 100 mg 11β-[(4—dimethylamino)-fenyl]-17ahydroxy-17P-(3-hydroxypropyl)-13a-methyl-4,9(10)-gonadien-3-onu (onapriston), 0,01 až 100 mg 113-[(4-N,N-dimethylamino)-fenyl]-17fJ-hydroxy-17a-propinyl-4,9(10)-estradien-

3-onu (RU 486), nebo biologicky ekvivalentní množství jiného kompetitivního antagonisty progesteronu.

Když se provádí aplikace podle předloženého vynálezu použitých kompetitivních antagonistů progesteronu implantátem, vaginálním kroužkem nebo transdermálním systémem, potom musejí být tyto aplikační systémy vytvořené tak, aby byla denně uvolněná dávka kompetitivního antagonisty progesteronu v rozmezí 0,01 až 100 mg lip-[(4-diethylamino)-fenyl]-17ahydroxy-17p-(3-hydroxypropyl)-13a-methyl—4,9(10)-gonadien-3-onu nebo v účinku ekvivalentní množství jiného antagonisty progesteronu.

Jednorázové podání má také znamenat, že při použití aplikačního systému, kontinuálně uvolňujícího kompetitivní antagonisty progesteronu, se uvolní 0,01 až 100 mg zajeden den.

Kombinační produkt, používaný podle předloženého vynálezu pro výrobu léčiv pro ošetření endometriózy nebo leiomyomata uteri, předpokládá výhodně aplikaci jednotlivých dávkových jednotek kompetitivních antagonistů progesteronu denně, avšak může se také předpokládat pouze aplikace každý druhý nebo každý třetí den.

Kombinační produkt může být také vytvořen tak, že aplikace jednotlivé dávkové jednotky kompetitivních antagonistů progesteronu má probíhat každý čtvrtý až každý desátý den.

Časové odstupy mezi jednotlivými podáními jednotlivých dávkových jednotek mají přitom být výhodně konstantní.

Dále se u kombinačního produktu může aplikace odpovídajících dávkových jednotek provádět jednou týdně, vždy stejný den v týdnu. Týdenním rytmem aplikace vždy ve stejný den v týdnu je zaručena vysoká bezpečnost podávání.

V účinku ekvivalentní dávkované množství různých kompetitivních antagonistů progesteronu se zajišťuje v testu na antigestagenní účinek na králících (zvýšení transformace endometria).

Jako gestageny přicházejí účinnosti vhodné pro použití v orálních kontraceptivech. Výčet takovýchto sloučenin se nachází v publikaci B. Runnebaum a kol., „Female Contraception: Update and Trends“, Springer-Verlag, Berlin, 1988, str. 64-90, 109-121, 122-128 a 129-140.

Výhodné gestageny v rámci předloženého vynálezu jsou gestoden, progesteron, levonorgestrel, cyproteronacetát, chlormadinonacetát, drospirenon (dihydrospirorenon), norethisteron, norethisteronacetát, norgestimát, desogestrel nebo 3-ketodesogestrel.

Gestageny se vyskytují v produktu podle předloženého vynálezu v dávkové formě, vhodné pro orální aplikaci, totiž jako tablety, dražé, kapsle nebo pilulky.

Formulace gestagenů se přitom provádí analogickým způsobem jako příprava gestagenů pro hormonální kontracepci, za použití zde obvyklých pomocných látek.

Denní dávková jednotka gestagenů obsahuje tyto v množství 0,06 až 6,0 mg levonorgestrelu, 0,2 až 20 mg cyproteronacetátu, 0,03 až 3,0 mg gestodenu nebo 0,02 až 2,0 mg desogestrelu nebo množství jiného gestagenů, které je v účinku ekvivalentní těmto dávkám.

-5CZ 292177 B6 /

. <1

Pro stanovení v účinku ekvivalentního množství dávky různých gestagenů se postupuje podle známých metod. Bližší podrobnosti jsou uvedené v obou statích „Probléme der Dosisfindung: Sexualhormone“, F. Neumann a kol., v „Arzneimittelforschung“ (Drug Research) 27, 2a, 296318 (1977), jakož i „Aktuelle Entwicklungen in der hormonalen Kontrazeption“, H. Kuhl v „Gynxualhormone“, F. Neumann a kol., v „Arzneimittelforschung“ (Drug Research) 27,2a, 296318 (1977), jakož i „Aktuelle Entwicklungen in der hormonalen Kontrazeption“, H. Kuhl v „Gynakologe“ 25,231-240 (1992).

Příklady provedení vynálezu

Jako příklady je možno uvést podávání podle následujících schémat:

Schéma 1

Jednou za 28-denní cyklus několik dní gestagen

2. cyklus

Dny:

— AG — 21/22 — P — 28/1 — AG — 21/22 — P — 28/1 —

AG — 21/22 — P -- 28/ atd.

Schéma 2

Jednou za 28-denní cyklus několik dní gestagen f------1. cyklus -------------------l·

------ 3. cyklus -------/ atd.

2. cyklus ./·

Dny:

— AG — 23/24 — P — 28/1--AG — 23/24 — P — 28/1 —

AG — 23/24 — P -- 28/ atd.

Schéma 3

Jednou po třech cyklech (1 cyklus = 28 dnů) gestagen po několik dní:

/--- 1. cyklus ---/---2. cyklus --- /--- 3

--- 4. cyklus -------——/ atd.

cyklus ---/ i

Dny:

-- AG -- 28 / 1 ---- AG--28 /1 — AG — 28 /1

P -- 10/11 — AG -- 28/ ard.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Použití produktu, obsahujícího v kombinaci jednotlivé dávkové jednotky kompetitivního antagonisty progesteronu a jednotlivé dávkové jednotky gestagenu pro jejich sekvenční, orální podávání, přičemž každá jednotlivá dávková jednotka, obsahující kompetitivní antagonisty progesteronu, obsahuje tyto v množství, nevyvolávajícím potrat, pro výrobu léčiv pro ošetření endometriózy nebo leiomyomata uteri.
2. Použití podle nároku 1 produktu, ve kterém je každá jednotlivá dávková jednotka obsahující kompletní antagonisty progesteronu vytvořena pro aplikaci jednou za den až jednou za týden.
3. Použití podle nároku 2 produktu, ve kterém je dávková jednotka obsahující kompetitivní antagonisty progesteronu vytvořena pro aplikaci jednou za den.
4. Použití podle nároku 2 produktu, ve kterém je dávková jednotka obsahující kompetitivní antagonisty progesteronu vytvořena pro aplikaci jednou za týden.
5. Použití podle nároku 1 produktu, ve kterém je dávková jednotka obsahující gestagen vytvořena pro denní aplikaci na po sobě následující dny.
6. Použití podle nároku 5 produktu, ve kterém je obsaženo 2 až 12 dávkových jednotek gestagenu.
7. Použití podle nároku 6 produktu, ve kterém jsou dávkové jednotky gestagenu obsažené sekvenčně od patnáctého dne nebo pozdějšího po první předpokládané dávkové jednotce kompetitivního antagonisty progesteronu.
8. Použití podle nároku 6 produktu, ve kterém jsou dávkové jednotky gestagenu obsažené sekvenčně od osmnáctého dne nebo pozdějšího po první předpokládané dávkové jednotce kompetitivního antagonisty progesteronu.
9. Použití podle nároku 6 produktu, ve kterém jsou dávkové jednotky gestagenu obsažené od jedenadvacátého nebo dvaadvacátého dne.
10. Použití podle některého z předcházejících nároků produktu, ve kterém dávkové jednotky, obsahující kompetitivní antagonisty progesteronu, obsahují alespoň jednu sloučeninu ze skupiny zahrnující llp-[(4-N,N-dimethylamino)-fenyl]-17p-hydroxy-17a-propinyl-4,9(10)-estradien-3-on (RU-38486),
11 P~[(4-N,N-dimethylamino)-fenyl]-l 7[3-hydroxy-l 8-methyl-l 7a-propinyl-4,9( 10)estradien-3-on, r

i • 11 p-[(4-N,N-dimethylamino)-fenyl]-17ap~hydroxy-17a-propinyl-D-homo-4,9( 10),16estradien-3-on,

11 β-p-methoxyfenyl-17 β-hydroxy-17a-ethinyl-4,9( 10)-estradien-3-on,

11 |3-(4-acetylfenyl-l 7 β-hydroxy-l 7a-(prop-l-inyl)-4,9( 10)-estradien-3-on,

19.1 Ιβ-přemostěné steroidy,

10 ΙΟβ-H-steroidy,

11 Ů-[(4-dimethylamino)-fenyl]-l 7a-hydroxy-l 7p-(3-hydroxypropyl)-l 3a-methyl-4,9( 10)gonadien-3-on (onapriston),

15 11 β,19-(4-acetylfenyl)-17p-hydroxy-17a-(3-hydroxyprop-l(Z)-enyl)-4,9(10)-estradien-3on,

11 β, 19-(4-kyanofenyl)-l 7 β-hydroxy-l 7a-(3-hydroxyprop-l (Z)-enyl)-4-androsten-3-on,

20 11 β,19-(4-(3-pyridinyl)-o-fenylen)-17β-hydroxy-17α-(3-hydroxyprop-l(Z)-enyl)-4androsten-3-on, (6a,11 β, 17β)—1l-(4—dimethylaminofenyl)-6-methyl-4',5 '-dihydrospiro[estra-4,9-dien17,2'(3 'H-furan]-3-on, (11β,17α)-1 l-(4-acetylfenyl)-17,23-epoxy-19,24-dinorchola-4,9,20-trien-3-on a (7β, 11 β, 17β)—1 l-(4-dimethylaminofenyl)-7-methyl-4',5 '-dihydrospiro[estra-4,9-dien-

17.2 '(3 'H-furan]-3-on.

11. Použití podle některého z předcházejících nároků produktu, ve kterém každá dávková jednotka, obsahující kompetitivní antagonisty progesteronu, obsahuje tyto v množství 0,01 až 100 mg llβ-[(4-dimethylammo)-fenyl]-17α-hydroxy-17β-(3-hydroxy-propyl)-13α-methyl4,9(10)-gonadien-3-onu (onapriston), 0,01 až 100 mg 11β-[(4-Ν,Ν-^Μβ^13ΐηΐηο)-£6^1]-

35 17p-hydroxy-17a-propinyl—4,9(10)-estradien-3-onu (RU 486), nebo biologicky ekvivalentní množství jiného kompetitivního antagonisty progesteronu.
12. Použití podle některého z předcházejících nároků produktu, ve kterém každá dávková jednotka, obsahující gestagen, obsahuje alespoň jednu sloučeninu ze skupiny zahrnující gestoden,

40 progesteron, levonorgestrel, cyproteronacetát, chlormadinonacetát, drospirenon (dihydrospirorenon), norethisteron, norethisteronacetát, norgestimát, desogestrel, 3-ketodesogestrel nebo jiný umělý nebo přírodní gestagen.
13. Použití podle některého z předcházejících nároků produktu, ve kterém jednotlivá dávková 45 jednotka, obsahující gestagen, obsahuje tento v množství 0,06 až 6,0 mg levonorgestrelu, 0,2 až

20 mg cyproteronacetátu, 0,03 až 3,0 mg gestodenu nebo 0,02 až 2,0 mg desogestrelu nebo množství jiného gestagenu, které je v účinku ekvivalentní těmto dávkám.