SK10497A3 - Use of a progesterone antagonist and of a gestagen for the treatment of endometriosis or leiomyomata uteri - Google Patents

Use of a progesterone antagonist and of a gestagen for the treatment of endometriosis or leiomyomata uteri Download PDF

Info

Publication number
SK10497A3
SK10497A3 SK104-97A SK10497A SK10497A3 SK 10497 A3 SK10497 A3 SK 10497A3 SK 10497 A SK10497 A SK 10497A SK 10497 A3 SK10497 A3 SK 10497A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
hydroxy
gestagen
product according
competitive progesterone
estradien
Prior art date
Application number
SK104-97A
Other languages
English (en)
Inventor
Klaus Stockemann
Kristof Chwalisz
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of SK10497A3 publication Critical patent/SK10497A3/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/32—Antioestrogens

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Vynález sa týka použitia kombinačného produktu z jednotlivých dávkových jednotiek kompetitívnych antagonistov progesterónu a k tomu sekvenčných jednotlivých dávkových jednotiek zlúčeniny s gestagénnym účinkom pre výrobu liekov na ošetrenie endometriózy a leiomyomata uteri.
Doterajší stav techniky
Je známe, že kompetitivni antagonisti progesterónu (antigestagény = AG), ako je napríklad RU486 (Mifepristone, 11B-[4-(N,N-dimetylamino)-fenyl]17B-hydroxy-17a-propinyl-4,9 (10)-estradién-3-ón) sú schopní inhibovať ovuláciu u rôznych druhov zvierat a u žien [(1) Uilenbroek, J. Th. J. (1991): Hormone concentrations and ovulatory response in rats treated with antiprogestagens, Journal of Endocrinology, 129, 423 - 429, (2) Danforth R. a kol. (1989): Contraceptive Potential of RU486 by ovulation inhibition: III. Preliminary Observations on once weekly administration, Contraception, 40/2, 195 - 200, (3) Kekkonen R a kol. (1990): Interference with ovulation by sequential treatment with the antiprogestin RU486 and synthetic progestin, Fertility and Sterility, 53/4, 747 - 750, (4) Letger W. L. a kol. (1992): Inhibition of ovulation by low dose mifepristone (RU486), Human Reproduction, 7/7, 945 950, (5) Nieman L. K. a kol. (1987): The progesterone antagonist RU486: A new potential new contraceptive agent, The New England Journal of Medicíne, 316/4, 187-1991].
Rovnako tak je možné pomocou AG potlačiť implantáciu oplodneného vajíčka (inhibícia implantácie) [(6) Glassier A. a kol. (1992): Mifepristone (RU486) compared with high dose estrogen and progesterone for emergency postcoital contraception: New England Journal of Medicíne, 8/15, 1041, (7) Puri
C. P. a kol. (1990): Effects of a progesterone antagonist, lilopristone, on induction of menstruation, inhibition of nidation, and termination of pregnancy in bonnet monkeys, Biology of Reproduction, 43, 437 - 443, (8) Ishwad P. C. a kol. (1993): Treatment with a progesterone antagonist ZK98 299 delays endometrial development without blocking ovulation in bonnet monkeys, Contraception, 48, 57 - 70, (9) Batista M. C. a kol. (1992): Delayed endometrial maturation induced by daily administration of the antiprogestin RU486: A potential new contraceptive strategy, Am. J. Obstet. Gynecol. 167/1, 60 - 65].
AG by mohli byť vzhľadom k svojim ovuláciu inhibujúcim [(3), (4), (5)] alebo implantáciu inhibujúcim [(6), (7), (8), (9)] účinkom použiteľné ako kontraceptíva. Použitie kompetitívnych antagonistov progesterónu v dávke neinhibujúcej ovuláciu, ako i v dávke, nevyvolávajúcej potrat, na výrobu kontraceptív, je popísané v medzinárodnej patentovej prihláške WOA 93/23020.
Okrem toho ukázali pre gynekologické použitie prvé klinické štúdie, že je možné použiť na ošetrenie endometriózy a leiomyomata uteri (myóm) AG [(10) Kette L. M. a kol. (1991): Endocrine responses to long-term administration of the antiprogesterone RU-486 in patients with pelvic endometriosis, Fertility and Sterility, 56/3, 402 - 407, (11) Kettel a kol. (1993): Long-term, low-dose RU486 in the treatment of endometriosis, Meeting of the Society of Gynecological Investigation 1993, Abstract S-136, (12) Murphy A. A. a kol. (1993): Regression of uterine leiomyomata in response to the antiprogestin RU486, J. Clin. Endocrinol. Metab., 76/2, 513 - 517],
Zistenia z týchto štúdií poukazujú ale tiež na to, že pri chronickom ošetrení pomocou AG v priebehu celého menštruačného cyklu, ale tiež pri ošetrení pomocou AG počas určitých fáz cyklu spôsobuje zvýšením účinku progesterónu počas luteálnej fázy cyklu posunutie, prípadne predĺženie cyklu s nedostavením sa mesačného krvácania (amenorea), prípadne môže dôjsť k zoslabenej menštruácii [(8), (9), (10)].
Mesačné krvácanie znamená však prírodnú ochranu pre endometrium. Pri normálnom menštruačnom cykle dochádza vo folikulárnej fáze (proliferačná fáza) za pôsobenia estrogénov k proliferácii endometria. V nadväznosti na to nastáva v luteálnej fáze (sekrečnej fáze) progesterónom spôsobená inhibícia rastu endometria s premenou na sekretoricky aktívne endometrium. Na konci tejto fázy dochádza k mesačnému krvácaniu endometria, pri ktorom sa časti tohto tkaniva odlupujú.
Keď sa ale počas ošetrenia kompetitívnymi antagonistami progesterónu úplne blokuje účinok progesterónu na endometrium v luteálnej fáze, tak dominuje proliferatívny vplyv estrogénov na endometrium. Môže potom dochádzať okrem nedostavenia premeny na sekretorické endometrium, a tým k chýbajúcemu [(10)] záverečnému krvácaniu (indukcia amenorea), prípadne k zoslabenému krvácaním [(8)] na základe tzv. unopposed estrogen effectu k trvalej stimulácii endometria [(13a)] Murphy A. A. a kol. (1993): Endometrial effect of a long-erm, low-dose administration of RU 486 in cycling women, Meeting of the Society of Gynecological Investigation 1993, Abstract str. 138, (13b) Murphy A. A., Kettel L. M., Morales A. J., Roberts V., Parmely T., Yen S. S. C. (1995): Endometrial effects of long-term low-dose administration of RU 486, Fertility Sterility, 63, 761 - 766].
Toto môže zvyšovať riziko hyperplázie endometria, prípadne vznik karcinómu endometria [(14) Gale P. C. a McRae M. A. (1992): Amenorrhea and chronic anovulation, Finding and addressing the underlying cause, Postrad. Med., 92/2, 255 - 260, (15) Johansson E. D. a kol. (1981): Unopposed endogenous estrogens and the incidence of cancer in female reprodúctivé organs, Acta Obstet. Gynecol. Scand. Suppl., 101, 17 - 20].
Napriek rast inhibujúcemu účinku antagonistov progesterónu na myóm [(12)] a endometriózu [(11)] môže dochádzať k nežiaducej stimulácii epiteta v endometria [(13)], možno spôsobenému tzv. unopposed estrogen efektom. Toto by mohlo predstavovať pri dlhodobom ošetrení antagonistami progesterónu samo podľa okolností riziko (chronická stimulácia > riziko vzniku karcinómu endometria), prípadne potláčať rozvíjanie preparátu.
Úlohou predloženého vynálezu je pripravenie lieku na uvedené indikácie, ktoré by nemalo vedľajšie účinky, ako je napríklad perzistiérna amenorea, hyperplázia endometria a podobne, ktoré sa vyskytujú pri kontinuálnom ošetrení týchto ochorení kompetitívnymi antagonistami progesterónu, alebo ich malo iba v nepatrnej miere, aby sa zaistilo efektívnejšie a bezpečnejšie ošetrenie a lepšia kontrola cyklu a aby bola zabezpečená pri dlhodobom ošetrení ochranná funkcia na endometrium.
Podstata vynálezu
Uvedená úloha bola podľa predloženého vynálezu vyriešená použitím produktu, obsahujúceho v kombinácii v jednej jednotke balenia jednotlivé dávkové jednotky kompetitívneho antagonistu progesterónu a jednotlivé dávkové jednotky gestagénu pre ich sekvenčné, orálne podávanie, pričom každá jednotlivá dávková jednotka, obsahujúca kompetitívnych antagonistov progesterónu, obsahuje tieto v množstve, nevyvolávajúcom potrat, na výrobu liekov na ošetrenie endometriózy alebo leiomyomata uteri.
Dávkovanie kompetitívnych antagonistov progesterónu pritom môže byť ako v ovulácii potláčajúcej, tak v ovulácii nepotláčajúcej oblasti týchto antagonistov.
Sekvenčným podaním gestagénu počas pauzy ošetrenia s kompetitívnymi antagonistami progesterónu sa endometrium transformuje a premieňa sa na sekretoricky aktívne endometrium.
Keď sa v kombinačnom produkte vyskytuje kompetitívny antagonista progesterónu v ovulácii nepotláčajúcej dávke, neinterferuje tento s ovuláciou. Pri použití tejto ovuláciu nepotláčajúcej dávky je teda vylúčené ovplyvnenie ovariálneho cyklu. V nadväznosti na dávku AG sa gestagénom - podľa normálneho cyklu v luteálnej fáze - pripraví endometrium pre krvácanie, indukované po dávke gestagénu opäť pre aplikáciu do úvahy prichádzajúcimi antagonistami progesterónu (pozri schému 1).
Antagonisti progesterónu pôsobia podľa predloženého vynálezu buď na základe potláčania ovulácie, alebo - pri použití ovulácie nepotláčajúcej dávky priamym efektom na cieľové tkanivo (ohnisko endometriózy/myóm) inhibičnej pre rast. Vzhľadom k tomu, že pri ošetrení kompetitívnymi antagonistami progesterónu nedochádza k úplnej supresii estrogénu (hladiny sú porovnateľné s hladinami v strednej folikulámej fáze (10)), premieša sa v nadväznosti na AGošetrenie gestagénom endometrium (ako pri normálnom cykle) a pripravuje sa na prírodnému regulačnému krvácaniu zodpovedajúce krvácanie, indukované pokračujúcim AG-ošetrením.
Že môže byť krvácanie indukované kompetitívnymi antagonistami progesterónu, bolo už popísané [(5)J. Rovnako je toto možné za prítomnosti progesterónu [(16) Croxatto H. B., Spitz I. M., Salvatierra A. M. a Baradin C. W. (1985), The demonstration of the antiprogestin effects of RU486 when administred to the human during hCG-induced pseudopregnancy, Baulieu E. E. a Segal S. J. (eds.), The Antiprogestin Steroid RU486 and Human Fertility Control. Plénum Press, New York, str. 263 - 269]. Sekvenčným ošetrením s gestagénom sa zaručí adekvátna kontrola cyklu.
Navrhovaným zložením sa dajú potlačiť nežiaduce účinky možnej monoterapie kompetitívnymi antagonistami progesterónu (chronická amenorea a stimulácia endometria). Pauzou v ošetrení kompetitívnymi antagonistami progesterónu po dobu 2 až 12 dní, výhodne 5 až 10 dní, v ktorej sa podáva gestagén v účinnej dávke po dobu 2 až 12 dní, výhodne 5 až 10 dní, sa endometrium pripraví na krvácanie (transformácia na sekretorické tkanivo). Nasledujúce ďalej vedené ošetrenie kompetitívnymi antagonistami progesterónu simuluje prírodný úbytok progesterónu (blokáda progesterónu) a vyvoláva menštruáciu, pri ktorej sa časť endometria oddelí. Regulovaným denným podávaním gestagénu v určitom časovom období v účinnej dávke napríklad všetkých 28 dní (dĺžka neošetrovaného cyklu) alebo napríklad v prestávkach, ktoré zodpovedajú trom alebo tiež až šiestim normálne neošetrovaným cyklom, sa endometrium pripraví na indukciu krvácania kompetitívnymi antagonistami progesterónu. Tým sa potlačia manifestácie trvalého amenorea alebo hyperplázie endometria, spôsobené chýbajúcou premenou endometria v luteálnej fáze, ktoré môžu vzniknúť pri chronickom samotnom AG - ošetrovaní, a tým sa zaistí kontrola cyklu. Endometrium sa pred vyššie popísanými efektmi chráni regulovanou indukciou krvácania (stimulácia prirodzeného krvácania).
V schémach 1, 2 a 3 sú exemplárne znázornené rôzne možnosti aplikácie kompozície. Sekvenčne ku kompetitívnym antagonistom progesterónu do úvahy pre aplikáciu prichádzajúci gestagén sa podľa predloženého vynálezu používanom produkte určí výhodne pre podanie od 15. dňa a obzvlášť od 18. dňa po prvej dávke antagonistov progesterónu. Počet podávaných dávkových jednotiek kompetitívnych antagonistov progesterónu, ako i počet nasledujúcich denne podávaných gestagén obsahujúcich dávkových jednotiek, sa môže voliť tak, aby podaním gestagénu vyvolané menštruačné krvácanie časovo zodpovedalo menštruačnému krvácaniu v neošetrovanom cykle (schéma 1).
Kombinačný produkt, používaný podľa predloženého vynálezu, môže obsahovať sekvenčne ku kompetitívnym antagonistom progesterónu aplikované dávkové jednotky gestagénu tiež usporiadané tak, aby boli zaradené po 6krát 28 dennému podávaniu (zodpovedá dobe 6 normálnych neošetrovaných cyklov) antagonistov progesterónu (schéma 3).
Medzi oboma týmito hranicami (kompetitívny antagonista progesterónu po dobu 15 krát, prípadne 6 krát 28 dní) sú možné všetky mysliteľné prípady, teda napríklad dvakrát 28 dní podávania kompetitívnych antagonistov progesterónu, potom podávanie gestagénu.
Ako kompetitívni antagonisti progesterónu podľa predloženého vynálezu prichádzajú do úvahy všetky zlúčeniny, ktoré samotné alebo ich metabolické produkty blokujú účinky progesterónu na ich receptoroch. Ako typických zástupcov je možné uviesť:
B-[(4-N,N-dimetylamino)-fenyl]-17B-hydroxy-17a-propinyl-4,9(1O)-estradién3- ón (RU-38486),
B-[(4-N,N-dimetylamino)-fenyl]-17B-hydroxy-18-metyl-17a-propinyl-4,9(10)estradién-3-ón,
11B-[(4-N,N-dimetylamino)-fenyl]-17aB-hydroxy-17a-propinyl--D-homo4,9(10), 16-estradién-3-ón,
B-p-metoxyfenyl-17B-hydroxy-17a-etinyl-4,9(10)-estradién-3-ón,
B-(4-acetylfenyl)-17B-hydroxy-17a-(prop-1 -inyl)-4,9( 10)-estradién-3-ón,
19,11 B-premostené steroidy z EP-A-0 283 428,
1OB-H-steroidy z EP-A-0 404 283,
B-[(4-dimetylamino)fenyl]-17a-hydroxy-17B-(3-hydroxypropyl)-13a-metyl4,9(10)-gonadién-3-ón, (onapriston )
B, 19-(4-acetylfenyl)-17B-hydroxy-17a-(3-hydroxyprop-1 (Z)-enyl)-4,9( 10)estradién-3-ón, «
B, 19-(4-kyanofenyl)-17B-hydroxy-17a-(3-hydroxyprop-1 (Z)-enyl)-4androstén-3-ón,
B, 19-(4-(3-pyridinyl)-o-fenylén)-17B-hydroxy-17a-(3-hydroxyprop-1 (Z)-enyl)4- androstén-3-ón, (6a, 11 B, 17B)-11-(4-dimetylaminofenyl)-6-metyl-4,,5,-dihydrospiro[estra-4,9dién-17,2'(3Ή-ίυΓέη]-3-όη, (11B,17a)-11-(4-acetylfenyl)-17,23-epoxy-19,24-dinorchola-4,9,20-trién-3-ón a (7B, 11 B, 17B)-11 -(4-dimetylaminofenyl)-7-metyl-4,,5,-dihydro-spiro[estra-4,9dién-IZ.ZXS'H-furánJ-S-ón.
Uvedený výpočet nie je obmedzujúci, vhodní sú tiež iní, v uvedených publikáciách zverejnení kompetitívni antagonisti progesterónu, ako i antagonisti progesterónu, popísaní v tu neuvádzaných publikáciách.
Pre účely predloženého vynálezu sa môžu kompetitívni antagonisti progesterónu aplikovať lokálne, topicky, enterálne, transdermálne alebo parenterálne.
Pre výhodnú orálnu aplikáciu prichádzajú do úvahy obzvlášť tabletky, dražé, kapsule, pilulky, suspenzie alebo roztoky, ktoré sa môžu vyrobiť zvyčajnými spôsobmi s pomocou v galenike použiteľných prísad a nosných substancií.
Pre lokálnu alebo topickú aplikáciu prichádzajú do úvahy napríklad vaginálne čipky, vaginálne želé, implantáty, vaginálne krúžky alebo transdermálne systémy, ako sú kožné náplasti.
Jedna dávková jednotka obsahuje asi 0,01 až 100 mg 11β-[(4dimetylamino)-fenyl]-17a-hydroxy-17B-(3-hydroxypropyl)-13a- metyl-4,9(10)gonadién-3-ónu (onapriston), 0,01 až 100 mg 11B-[(4-N,N-dimetylamino)-fenyl]17B-hydroxy-17a-propinyl-4,9 (10)-estradién-3-ónu (RU 486) alebo biologicky ekvivalentné množstvo iného kompetitívneho antagonistu progesterónu.
Keď sa vykonáva aplikácia podľa predloženého vynálezu použitých kompetitívnych antagonistov progesterónu implantátom, vaginálnym krúžkom alebo transdermálnym systémom, potom musia byť tieto aplikačné systémy vytvorené tak, aby bola denne uvoľnená dávka kompetitívneho antagonistu progesterónu v rozmedzí 0,01 až 100 mg 11B-[(4-dimetylamino)-fenyl]-17ahydroxy-17B-(3-hydroxy- propyl)-13a-metyl-4,9(10)-gonadién-3-ónu alebo v účinku ekvivalentné množstvo iného antagonistu progesterónu.
Jednorazové podanie má tiež znamenať, že pri použití aplikačného systému, kontinuálne uvoľňujúceho kompetitívnych antagonistov progesterónu, sa uvoľní 0,01 až 100 mg za jeden deň.
Kombinačný produkt, používaný podľa predloženého vynálezu pre výrobu liekov pre ošetrenie endometriózy alebo leiomyomata uteri, predpokladá výhodne aplikáciu jednotlivých dávkových jednotiek kompetitívnych antagonistov progesterónu denne, avšak môže sa tiež predpokladať iba aplikácia pre každý druhý alebo každý tretí deň.
Kombinačný produkt môže byť tiež vytvorený tak, že aplikácia jednotlivej dávkovej jednotky kompetitívnych antagonistov progesterónu má prebiehať každý štvrtý až každý desiaty deň.
Časové odstupy medzi jednotlivými podaniami jednotlivých dávkových jednotiek majú pritom byť výhodne konštantné.
Ďalej sa u kombinačného produktu môže aplikácia zodpovedajúcich dávkových jednotiek vykonávať raz týždenne, vždy rovnaký deň v týždni. Týždenným rytmom aplikácie vždy v rovnaký deň v týždni je zaručená vysoká bezpečnosť podávania.
V účinku ekvivalentné dávkované množstvá rôznych kompetitívnych antagonistov progesterónu sa zisťujú v teste na antigestagénny účinok na králikoch (zvýšenie transformácie endometria).
Ako gestagény prichádzajú podľa predloženého vynálezu do úvahy všetky zlúčeniny, ktoré sú na základe svojej gestagénnej účinnosti vhodné na použitie v orálnych kontraceptívach. Výpočet takýchto zlúčenín sa nachádza v publikácii B. Runnebaum a koľ, Female Contraception: Up-date and Trends, Springer-Verlag, Berlín, 1988, str. 64 - 90,109 -121,122 -128 a 129 -140.
Výhodné gestagény v rámci predloženého vynálezu sú gestodén, progesterón, levonorgestrel, cyproterónacetát, chlórmadinoacetát, drospirenón (dihydrospirorenón), noretisterón, noretisterónacetát, norgestimát, dezogestrel alebo 3-ketodezo- g e strel.
Gestagény sa vyskytujú v produkte podľa predloženého vynálezu v dávkovej forme, vhodnej na orálnu aplikáciu, totiž ako tabletky, dražé, kapsule alebo pilulky.
Formulácia gestagénov sa pritom vykonáva analogickým spôsobom ako príprava gestagénov pre hormonálnu antikoncepciu, s použitím tu bežných pomocných látok.
Denná dávková jednotka gestagénov obsahuje tieto v množstve 0,06 až 6,0 mg levonorgestrelu, 0,2 až 20 mg cyproterónacetátu, 0,03 až 3,0 mg gestodénu alebo 0,02 až 2,0 mg dezogestrelu alebo množstva iného gestagénu, ktorý je účinkom ekvivalentný týmto dávkam.
Pri stanovení v účinku ekvivalentného množstva dávky rôznych gestagénov sa postupuje podľa známych metód. Bližšie podrobnosti sú uvedené v oboch statiach Probléme der Dosisfindung: Sexualhormone, F. Neumann a kol., v Arzneimittelforschung (Drug Research), 27, 2a, 296 - 318 (1977), ako i Aktuelle Entwicklungen in der hormonalen Kontrazeption, K. Kuhl v Gynäkologe, 25, 231 - 240 (1992).
Príklady vyhotovenia vynálezu
Ako príklady je možné uviesť podávanie podľa nasledujúcich schém:

Claims (13)

1. Použitie produktu, obsahujúceho v kombinácii jednotlivé dávkové jednotky kompetitívneho antagonistu progesterónu a jednotlivé dávkové jednotky gestagénu pre ich sekvenčné, orálne podávanie, pričom každá jednotlivá dávková jednotka, obsahujúca kompetitívnych antagonistov progesterónu, obsahuje týchto v množstve nevyvolávajúcom potrat, na výrobu liekov na ošetrenie endometriózy alebo leiomyomata uteri.
2. Použitie produktu podľa nároku 1, v ktorom je každá jednotlivá dávková jednotka obsahujúca kompetitívnych antagonistov progesterónu vytvorená pre aplikáciu raz za deň až raz za týždeň.
3. Použitie produktu podľa nároku 2, v ktorom je dávková jednotka obsahujúca kompetitívneho antagonistu progesterónu vytvorená pre aplikáciu raz za deň.
4. Použitie produktu podľa nároku 2, v ktorom je dávková jednotka obsahujúca kompetitívneho antagonistu progesterónu vytvorená pre aplikáciu raz za týždeň.
5. Použitie produktu podľa nároku 1, v ktorom je dávková jednotka obsahujúca gestagén,vytvorená pre dennú aplikáciu na po sebe nasledujúce dni.
6. Použitie produktu podľa nároku 5, v ktorom je obsiahnutých 2 až 12 dávkových jednotiek gestagénu.
7. Použitie produktu podľa nároku 6, v ktorom sú dávkové jednotky gestagénu obsiahnuté sekvenčne od pätnásteho dňa alebo neskoršieho po prvej predpokladanej dávkovej jednotke kompetitívneho antagonistu progesterónu.
8. Použitie produktu podľa nároku 6, v ktorom sú dávkové jednotky gestagénu obsiahnuté sekvenčne od osemnásteho dňa alebo neskoršieho po prvej predpokladanej dávkovej jednotke kompetitívneho antagonistu progesterónu.
9. Použitie produktu podľa nároku 6, v ktorom sú dávkové jednotky gestagénu obsiahnuté od dvadsiateho prvého alebo dvadsiateho druhého dňa.
10. Použitie produktu podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, v ktorom dávkové jednotky, obsahujúce kompetitívnych antagonistov progesterónu, obsahujú aspoň jednu zlúčeninu zo skupiny zahrňujúcej
11B-[(4-N,N-dimetylamino)-fenyl]-17B-hydroxy-17a-propinyl-4,9(10)-estradién3-ón (RU-38486),
11 B-[(4-N,N-dimetylamino)-fenyl]-17B-hydroxy-18-metyl--17a-propinyl-4,9(10)estradién-3-ón,
11B-[(4-N,N-dimetylamino)-fenyl]-17a&-hydroxy-17a-propinylD-homo4,9(10), 16-estradién-3-ón,
11 B-p-metoxyfenyl-17S-hydroxy-17a-etinyl-4,9(10)-estradién-3-ón,
11B-(4-acetylfenyl)-17B-hydroxy-17a-(prop-1-inyl)-4,9(10)-estradién-3-ón,
19,11 β-premostené steroidy z EP-A-0 283 428,
10B-H-steroidy z EP-A-0 404 283,
11 B-[(4-dimetylamino)fenyl]-17a-hydroxy-17S-(3-hydroxypropyl)-13a-metyl4,9(10)-gonadién-3-ón, (onapriston)
11 β, 19-(4-acetylfenyl)-17B-hydroxy-17a-(3-hydroxyprop-1 (Z)-enyl)-4,9(10)estradién-3-ón,
11 β, 19-(4-kyanofenyl)-17S-hydroxy-17a-(3-hydroxyprop-1 (Z)-enyl)-4androstén-3-ón,
11 β, 19-(4-(3-pyridinyl)-o-fenylén)-17B-hydroxy-17a-(3-hydroxyprop-1 (Z)-enyl)4-androstén-3-ón, (6a, 11 β,17β)-11-(4-dimetylaminofenyl)-6-metyl-4,,5'-dihydrospiro[estra-4,9dién-17,2'(3'H-furán]-3-ón, (11 β, 17α)-11 -(4-acetylfenyl)-17,23-epoxy-19,24-dinorchola-4,9,20-trién-3-ón a (7β, 11 β,17β)-11-(4-dimetylaminofenyl)-7-metyl-4',5,-dihydro-spiro[estra-4,9dién-17,2'(3'l-l-furán]-3-ón.
11. Použitie produktu podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, v ktorom každá dávková jednotka, obsahujúca kompetitívnych antagonistov progesterónu, obsahuje tieto v množstve 0,01 až 100 mg 11 β-[(4dimetylamino)-fenyl]-17a- hydroxy-17fi-(3-hydroxy-propyl)-13a-metyl-4,9(10)gonadién-3-ónu (onapriston), 0,01 až 100 mg 11B-[(4-N,N-dimetylamino) fenyl]-17B-hydroxy-17a-propinyl-4,9(10)-estradién-3-ónu (RU 486) alebo biologicky ekvivalentné množstvo iného kompetitívneho antagonistu progesterónu.
12. Použitie produktu podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, v ktorom každá dávková jednotka obsahujúca gestagén, obsahuje aspoň jednu zlúčeninu zo skupiny zahrňujúcej gestodén, progesterón, levonorgestrel, cyproterónacetát, chlórmadinónacetát, drospirenón (dihydrospirorenón), noretisterón, noretisterónacetát, norgestimát, dezogestrel, 3-ketodezogestrel alebo iný umelý alebo prírodný gestagén.
13. Použitie produktu podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, v ktorom každá jednotlivá dávková jednotka, obsahujúca gestagén, obsahuje tento v množstve 0,06 až 6,0 mg levonorgestrelu, 0,2 až 20 mg cyproterónacetátu, 0,03 až 3,0 mg gestodénu alebo 0,02 až 2,0 mg dezogestrelu alebo množstvo iného gestagénu, ktoré je v účinku ekvivalentné týmto dávkam.
SK104-97A 1994-07-27 1995-07-27 Use of a progesterone antagonist and of a gestagen for the treatment of endometriosis or leiomyomata uteri SK10497A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4426601A DE4426601A1 (de) 1994-07-27 1994-07-27 Verwendung eines Kombinationsproduktes enthaltend einen kompetitiven Progesteronantagonisten und ein Gestagen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung der Endometriose oder des Leiomyomata uteri
PCT/EP1995/002998 WO1996003130A1 (de) 1994-07-27 1995-07-27 Progesteronantagonist und gestagen zur behandlung der endometriose und leiomyomata uteri

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK10497A3 true SK10497A3 (en) 1997-08-06

Family

ID=6524269

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK104-97A SK10497A3 (en) 1994-07-27 1995-07-27 Use of a progesterone antagonist and of a gestagen for the treatment of endometriosis or leiomyomata uteri

Country Status (22)

Country Link
US (1) US6043234A (sk)
EP (1) EP0772441B1 (sk)
JP (1) JPH10502092A (sk)
KR (1) KR100365879B1 (sk)
CN (1) CN1124848C (sk)
AT (1) ATE213417T1 (sk)
AU (1) AU705618B2 (sk)
CA (1) CA2195425C (sk)
CZ (1) CZ292177B6 (sk)
DE (2) DE4426601A1 (sk)
DK (1) DK0772441T3 (sk)
ES (1) ES2172592T3 (sk)
FI (1) FI970260A (sk)
HU (1) HU226453B1 (sk)
IS (1) IS4407A (sk)
MX (1) MX9700309A (sk)
NO (1) NO970309D0 (sk)
NZ (1) NZ291417A (sk)
PL (1) PL318264A1 (sk)
PT (1) PT772441E (sk)
SK (1) SK10497A3 (sk)
WO (1) WO1996003130A1 (sk)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19531936A1 (de) * 1995-08-17 1997-02-20 Schering Ag Kombinationspräparat zur Kontrazeption, Kits diese enthaltend und eine Methode diese verwendend
NZ504351A (en) 1997-11-14 2002-10-25 Akzo Nobel Nv Contraceptive kit comprising progestogen and anti-progestogen and use in treating bleeding induced by a progestogen-only contraceptive regimen
US6787531B1 (en) * 1999-08-31 2004-09-07 Schering Ag Pharmaceutical composition for use as a contraceptive
JO2334B1 (en) * 2000-01-18 2006-06-28 باير شيرنغ فارما اكتنجيسيلشافت Drospirenone for hormone replacement therapy
US20020132801A1 (en) * 2001-01-11 2002-09-19 Schering Aktiengesellschaft Drospirenone for hormone replacement therapy
US20050215535A1 (en) * 2004-03-24 2005-09-29 Kristof Chwalisz Sequential SPRM/progestin treatment
WO2007103510A2 (en) * 2006-03-08 2007-09-13 Danco Laboratories Llc Methods, dosing regimens & medications using anti-progestational agents for the treatment of disorders
EP1977752A1 (de) * 2007-03-01 2008-10-08 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Pharmazeutische Zubereitung zur Verminderung der Endometriose
US20080214512A1 (en) * 2007-03-01 2008-09-04 Christian Seitz Pharmaceutical preparation containing a gestagen, and kit and method for treating endometriosis using the preparation
DK2148681T3 (en) * 2007-04-20 2016-07-04 Preglem Sa Selective progesteronmodulatorer in the treatment of uterine bleeding
US20080306034A1 (en) * 2007-06-11 2008-12-11 Juneau Biosciences, Llc Method of Administering a Therapeutic
US8299050B2 (en) * 2008-01-29 2012-10-30 Laboratoire Hra-Pharma Method for treating uterine fibroids
TWI477276B (zh) * 2008-04-28 2015-03-21 Repros Therapeutics Inc 抗黃體素給藥方案
EP2123279A1 (de) * 2008-05-14 2009-11-25 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Sequentielle Verabreichung von 20,20,21,21,21-Pentafluor-17-hydroxy-1 1beta-[4-(hydroxyacetyl) phenyl]-19-nor-17alpha-pregna-4,9-dien-3-on und einem oder mehreren Gestagenen zur Behandlung gynäkologischer Erkrankungen
DE102009034367A1 (de) 2009-07-20 2011-01-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-benzyliden-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten
DE102009034368A1 (de) 2009-07-20 2011-01-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-acyloxyalkylenphenyl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten
DE102009034362A1 (de) 2009-07-20 2011-01-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-aryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten
DE102009034366A1 (de) 2009-07-20 2011-01-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-methylenoxyalkylenaryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten
DE102009034525A1 (de) 2009-07-21 2011-01-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-aryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten
DE102009034526A1 (de) 2009-07-21 2011-02-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-ethinylphenyl-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten
DE102010007722A1 (de) 2010-02-10 2011-08-11 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 Progesteronrezeptorantagonisten
DE102010007719A1 (de) 2010-02-10 2011-08-11 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 Progesteronrezeptorantagonisten
DE102011004899A1 (de) 2011-03-01 2012-09-06 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-aryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten
DE202011110355U1 (de) * 2011-03-09 2014-01-15 Arstat, Inc. Behandlung von Uterusmyomen durch intravaginale Verabreichung einer niedrigen Dosis eines selektiven Progesteronrezeptormodulators, eines Antigestagens oder eines Antigestagen-Wirkstoffes
BR112014029131B1 (pt) 2012-05-31 2021-03-09 Allergan Pharmaceuticals International Limited cápsula de mucoadesivo
CA2888377C (en) 2012-11-02 2021-02-02 Repros Therapeutics Inc. Methods and compositions for treating progesterone-dependent conditions
HUE042368T2 (hu) 2013-04-11 2019-06-28 Bayer Pharma AG Progeszteronreceptor-antagonista dózisformája
US9096641B2 (en) * 2013-06-05 2015-08-04 Evestra, Inc. Imidazolyl progesterone antagonists
US9603856B2 (en) * 2013-11-03 2017-03-28 Flamina Holding Ag Pharmaceutical composition or group of compositions for inhibiting autocrine HCG production in adult human cells
FR3078952B1 (fr) * 2018-03-16 2020-03-27 Arianegroup Sas Systeme de mise en orbite de travail pour un satellite

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3733478A1 (de) * 1987-10-01 1989-04-13 Schering Ag Antigestagen- und antioestrogenwirksame verbindungen zur geburtseinleitung und zum schwangerschaftsabbruch sowie zur behandlung gynaekologischer stoerungen und hormonabhaengiger tumore

Also Published As

Publication number Publication date
AU705618B2 (en) 1999-05-27
ATE213417T1 (de) 2002-03-15
DK0772441T3 (da) 2002-05-27
FI970260A0 (fi) 1997-01-22
EP0772441A1 (de) 1997-05-14
DE4426601A1 (de) 1996-02-01
NO970309L (no) 1997-01-24
EP0772441B1 (de) 2002-02-20
FI970260A (fi) 1997-01-22
NZ291417A (en) 1998-12-23
CZ20797A3 (en) 1997-05-14
PL318264A1 (en) 1997-05-26
CN1154067A (zh) 1997-07-09
PT772441E (pt) 2002-08-30
CA2195425A1 (en) 1996-02-08
HUT77092A (hu) 1998-03-02
KR100365879B1 (ko) 2003-03-10
HU226453B1 (en) 2008-12-29
CA2195425C (en) 2008-03-11
CZ292177B6 (cs) 2003-08-13
WO1996003130A1 (de) 1996-02-08
DE59510069D1 (de) 2002-03-28
IS4407A (is) 1997-01-02
ES2172592T3 (es) 2002-10-01
AU3254395A (en) 1996-02-22
KR970704450A (ko) 1997-09-06
CN1124848C (zh) 2003-10-22
NO970309D0 (no) 1997-01-24
MX9700309A (es) 1997-05-31
JPH10502092A (ja) 1998-02-24
US6043234A (en) 2000-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6225297B1 (en) Combination contraceptive
SK10497A3 (en) Use of a progesterone antagonist and of a gestagen for the treatment of endometriosis or leiomyomata uteri
EP0792152B1 (en) Methods of contraception
US5719136A (en) Combination of progesterone antagonists and antiestrogens with partial agonistic action for hormone substitution therapy for perimenopausal and postmenopausal women
RU2189819C2 (ru) Схемы приема прогестогена-антипрогестогена
AU710819B2 (en) Compounds with progesterone-antagonistic and antiestrogenic action to be used together for female contraception
SK104995A3 (en) Pharmaceutical hormonal agent and its use
US6506390B2 (en) Progestogen-anti-progestogen regimens
US6143754A (en) Competitive progesterone antagonist for demand-oriented female birth control
US20010016578A1 (en) Compositions and methods for contraception and for treatment of benign gynecological disorders
US20050064031A1 (en) Combination contraceptive, kits that contain the latter, and a method that uses the latter
SK2972002A3 (en) Mesoprogestins (progesterone receptor modulators) as a component of compositions for hormone replacement therapy (hrt)