JP6134491B2 - 延長されたホルモン避妊法における破綻出血の管理 - Google Patents

Description

本発明は、ホルモン避妊薬、例えばSeasonale（商標）の現在実施されている一定の延長された使用に関連する出血問題を管理するために有用なホルモン避妊薬のための延長された使用療法、及びそのような延長された療法に使用されるホルモン避妊薬を含む医薬パッケージに関する。

背景：
21日間の経口避妊薬（OCs）の適用、続く出血の停止を可能にするための7日のピル中断の考えが、１年当たり13回の月経をもたらす天然の月経周期を模倣する所望に主に基づかれている。オランダ電話調査（Cortraception, 1999; 59: 357-362）は、女性の大部分が経口避妊薬の延長された使用を通して、１ヶ月１度以下又は完全な排除までの出血の低められた頻度を好むことを見出した。さらに、女性の大部分（80.5％）が、苦痛の無く、短く又は重度でない月経、又はさらに、所望される完全な無月経を有することを好んだ。

一定の延長された経口避妊療法（90日＝84日の活性ピル、続いての６日のホルモン−フリー（プラシーボピル））に対する最初の大きな研究が、Loudon and his colleagues in 1977 (British Medical Journal, 1977;2:487-490)により公開された。この研究においては、単相OC[50μgのエチニルエストラジオール（EE）/2.5mgのリネストレノール]が使用された。破綻出血はそれぞれ３ヶ月周期で低下し、そして破綻出血は９ヶ月の使用の後、示されなかった。月経間出血は、この研究から11％のドロップアウトを占めた。

17年後、84日間にわたっての30μgのEE＋150μgのLNG（Nordette（商標））、続く1週間のプラシーボの連続使用に対する見込みのある研究が、Kovacs など. (The British Journal of Family Planning, 1994;19:274-275)により公開された。この研究に参加した203人の女性のうち、わずか59人（29.1％）が12ヶ月の処理（４×84＋７日）を完結した。中断についての最も頻繁な理由は、73人の患者（50.7％）において破綻出血、及び31人の患者（21.5％）において胸部圧痛及び頭痛であった。ドロップアウト率は、第１の延長された周期の間（13週）、最高であり、ここで参加した女性の34.5％（ｎ＝70）が失われ、そして第２〜第４の延長された周期（26, 39＋52週）におけるドロップアウト率はそれぞれ、21.8％（43）、12.3％（25）及び3.0％（６）であった。著者は、月経の発生率を低める能力が多くの女性により高く評価されたにもかかわらず、これは破綻出血の高い発生率により幾分、否定的なものであったことを言及している。

Hodgenは、子宮内膜出血の増強された制御を提供すると共に、効能を維持すべき経口避妊薬使用についての一定の療法を開示した（アメリカ特許第5,898,032号）。低い月経出血及び患者の貧血の他に、患者のためのより高いコンプライアンス率及びより生活様式便利性が、この方法の利点として列挙されている。この請求項によれば、エストロゲン及びプロゲスチンの単相組み合わせが、60〜110日の連続した日、連続的に投与され、続いて３〜10日間、投与は行われない（一定の予定された持続期間）。その請求項におけるエストロゲン及びプロゲスチンの毎日の量は、５〜35μgのEE及び0.025〜10mgの酢酸ノルエチンドロン（NETA）に等しい。他のプロゲスチン様レボノルゲストレル（LNG）又はデソゲストレルがまた記載されている。

Hesch（アメリカ特許第6.500,814号）は、発明者によれば、高い避妊信頼性を確保し、そして月経間出血を妨げる、低い用量の一定の延長された周期製品/療法を開示する。さらに、OC関連の副作用（例えば、血栓症）の低下及び月経前症候群（PMS）に対する好ましい効果が記載されている。さらに、乳癌の予防及び処理が、この発明の製品により可能である。Heschは、110日以上の間、組み合わせたホルモン避妊薬の連続及び不断の投与を請求している。種々の天然又は合成のエストロゲン及びプロゲスチンが記載されている。EEが使用される場合、その用量は、１〜20μg/日であることが請求されている。

Kulmann（WO02/22110号）は、信頼できる避妊を確保することと共に、出血の数を低めるホルモン避妊についテの方法を開示する。この方法は、上昇する持続期間と共に連続した延長された周期（＝“取得期間（taking periods）”の順序により特徴づけられる。従って、例えば患者は、21の活性錠剤、続いて７のプラシーボ（21/7）の１つの取得期間、続いてn×42/7の取得期間を開始することができる。最終の取得期間を除いて、すべての前の期間の持続期間が予測されている（固定されている）。この発明によれば、取得期間の間、ホルモン用量（列挙される種々のプロゲスチン及び/又はエストロゲン）を連続的に低めることもまた可能である。

Sulkなど.（Am J Obstet Gynecol, 2002;186:1142-1149）は、ホルモン禁断症候群を有する多数の患者における延長された周期使用の受容を研究した。延長されたOC療法を考慮するための主要理由は、頭痛（35％）、月経困難症（21％）、過多月経（19％）及び月経前症候群（13％）の症状を低めることであった。患者は、特定数の週、例えば６，９又は12週、延長するか、又は破綻出血又は斑点出血が進行するまで延長し、３〜７日間、停止し、そして再び始めることにより、彼女らの標準の21＋７療法を変えることができた。彼女らが12週の活性ピルを完結し、そしてホルモンフリーの中断を伴わないで続けることを所望する場合、彼女らはそのようなことを実施することができた。患者が延長する日数に対する制限は存在しなかった。

すべての患者は、30〜35μgのエチニルエストラジオール及び次のプロゲスチン、すなわちノルエチンドロン、レボノルゲストレル、ノルゲスチメート又はデソゲストレルの１つを有する単相ピルを取る従来のピル使用者であった。延長された周期療法を開始した267人の患者のうち、57人（21％）は、吐気、頭痛、アクネ、足の痙攣、高血圧、酵母感染、破綻出血及びPMSを包含する副作用における悪化（24人の患者）及び妊娠の所望（13人の患者）のような種々の理由のために、OCsの使用の停止を選択する。OCsを使用し続ける210人の患者のうち、38人（18％）は、破綻出血（11人の患者）、破綻性斑点出血（９人）及び重度の後退性出血（２人）のために、標準の21/7療法に戻ることを選択する。患者による延長されたOC使用の典型的なパターンは、９週のメジアン及び104週までの範囲を伴って、12±12週（平均±SD）であった。典型的なピルフリーの期間は、５日のメジアン及び０〜７日の範囲を伴って、６±２日として報告された。

最近、91日周期−対−通常の28日周期（21日の活性＋７日のプラシーボピル）を包含する一定の延長されたOC療法に対する第III 期多中心１年試験の結果か、Andersonなど. (Contraception, 2003;68:89-96)により公開されている。Hodgen（アメリカ特許第5,898,032号）による延長された周期療法は、28日療法（それぞれ30μgのEE/150μgのLNG）に比較して、妊娠を妨げることにおいて効果的であることが見出されており、そして安全性プロフィールを有した。しかしながら、延長された周期療法患者は、28日療法に関しての18.3日に比較して、合計37.6日までの多数の予定外（破綻）出血を報告した。研究年（364日）の間、予定外＋予定（＝月経出血）出血の合計日は、標準周期についての50.8日に比較して、延長された周期に関しては48.2日であった。延長された周期に関して、破綻出血（BTB）が、個々の連続周期（それぞれ、84＋７）により、周期１の間の12日のメジアンから周期４の間の４日のメジアンに低下したことが報告されている。

研究中断について与えられる最も通常の理由は、出血、体重増加、気分の変化及びアクネ（＝悪い現象）であった。許容できない出血による中断は、28日療法グループにおける1.8％に比較して、91日療法の患者の7.7％を占めた。合計のドロップアウト率は、それぞれ40.6％及び28.8％に達した。この研究において試験された製品は、2003年９月においてアメリカ合衆国において着手されて来た（Seasonale（商標）, Barr Laboratories）。製品ラベルにおいては、91−日処理周期上の患者は、彼女らが28−日処理周期を取る場合よりも、彼女らの月経周期の間、より出血又は斑点出血を有することが最初に予測されることが言及されている。最終的に、Seasonale（商標）の摂取が、出血のために停止されるべきでないことが示唆されている。

Seasonale（商標）についてのNDA21-544（September 4, 2003）の臨床学的再考においては、Seasonale（商標） Ultra-Lo（毎日、20μgのEE/100μgのLNG）に対する追加の結果が報告されている。低いEE用量を包含する一定の（84＋７日）延長された療法は、さらに悪い出血制御をもたらすことが観察された。従って、出血問題のためにSeasonale（商標） Ultra-Loについてのドロップアウト率は、Seasonale（商標）についての7.7％に比較して、13.8％に上昇した（表23）。その対応する標準周期（21＋７日）についてのドロップアウト率に比較して、製品Levlete（商標）は、同じ研究においてわずか0.9％に達することが報告されている。

最も頻繁に報告されている出血に関する悪影響の中で、月経過多が最もしばしば見出された。それぞれの値は、Seasonale（商標）に関して11.6％、Seasonale（商標） Ultra-Loに関して14.9％及びLevlite（商標）に関して2.6％であった（表24）。この研究のために使用されたMedDRAと呼ばれる月経過多が、腔出血、例えば間欠性、予測できない、破綻、等の出血に関連する多くの悪影響を組込むことが注目されるべきである。

類似する観察が、Loestrin 30 (30μgのEE/1.5mgのNETA)とLoestrin 20 (20μgのEE/1.0mgのNETA)との間の比較から見出され得る。Loestrin 30は、卓越した周期制御を与える、広く使用されている経口避妊薬である。Loestrin 30は、延長された使用療法での投与のために適切であることは良く知られている。Loestrin 20は、非常に不良な周期制御を付与し（Szarewski 1991 , Szarewski & Guillebaud 1994, 1998, 2000, 2002, Wilkinson & Szarewski 2003）、そして従って、一定の延長された使用のためには推薦され得ない（EP0911029B1に対する異議手続き、Declaration of Anne Szarewski, par. 9 - 11）。

Sponaなど. (アメリカ特許RE37,564E)は、エストロゲン（20μgのEE）及びプロゲスチン（2.5〜3.0mgのドロスピレノン又は１〜２mgの酢酸シプロテロン）を、それぞれ含む23又は24の用量単位、及び28日の周期を完結するための４又は５のブランク又はプラシーボを含んで成る経口避妊薬についての組合せ製品を教授する。そのような製品は、頻繁な小胞成熟を伴わないで、明白な卵巣抑制をもたらす。

Hodgen（アメリカ特許第5,552,394号）は、使用の初期月の間、低用量（エストロゲン＋プロゲスチン）標準周期（28日療法）に関する高められた出血問題を取り組む女性用避妊のための方法を記載する。従って、OCに関する出血制御問題の全体的出来事は、破綻出血（突発的な流れ又は斑点出血）の上昇により影響されるので、用量が低められるにつれて上昇した。23〜25日の連続日の間のエストロゲン及びプロゲスチン、続く２〜５日のピルフリー期間の単相組み合わせを投与することにより、破綻出血の低められた発生率が驚くべきことには、第１の28日周期の後、観察された。

エストロゲン及びプロゲスチンの請求される毎日の量は、それぞれ約１〜35μgのEE及び約0.025〜10mgのNETAに等しく、ここでエストロゲン：プロゲスチンの重量比は、EE：NETAとして計算される場合、少なくとも1:45である。他のエストロゲン又はプロゲスチンが使用される場合、相対的能力に基づいて使用される量の調節が行われるべきである。従って、3.5mgのNETAは、おおまかに、1mgのLNG又はデソゲストレル、又は0.7mgのゲストデンに等しい。

延長された周期療法（上記参照のこと）の分野における従来技術によれば、低用量（エストロゲン）ホルモン避妊薬に関して、一定の持続期間の安定した延長された周期（すなわち、月経間出血の不在）が得られ、そして投与の最初の年の間でさえ維持されることが推定された。しかしながら、公開されている臨床データは、それらの請求項を支持していない。それとは反して、一定の延長された周期療法における低用量エストロゲン組成物（30μg以下のEE）の投与が、高いEE用量（30μg以上）を包含する延長された周期療法に比較して、臨床学的実施においてより高い出血合併症及び従って周期療法についての出血合併症は一般的に、その対応する標準周期（21＋７日）療法についてのその合併症よりも高いことが見出された。

Henzl及びPolanによる、延長されたOC使用についての利用できる組成物及び方法に対する最近の再考においては、経口路への適用の他の路、又は利用できる製品に使用されるそれらのホルモン剤以外の異なったホルモン剤の使用が、現在のスケジュール、破綻出血及び斑点出血のいくつかの決定を改良するために追跡されるべきであることが結論づけられた（Journal of Reproductive Medicine 2004;49:162-174）。

従って、一定の延長された療法に関して観察される厄介な月経間出血（破綻及び/又は斑点出血）問題を低めるか又は排除する延長されたOC療法についての明白な必要性が存在する。そのような療法は、経口避妊薬の延長された使用を通して、１ヶ月１度以下への月経出血の低められた頻度、又は完全な排除を好む大部分の女性の所望を可能にすることができる。そのような延長された療法は好ましくは、低用量（特に、エストロゲン）の療法であるべきであるさらなる必要性が存在する。

低用量の観点は、標準周期（21＋７日）療法に比較して、低められた数のホルモンフリー相のために追加のホルモン投与を補充するために合計（一年）ホルモン暴露を最少にするためにそのような連続投与療法において特に重要なものである。

より短いピル中断を可能にすることにより、そのような延長された療法はさらに、月経間及び/又は月経出血を最少にし、そしてさらに、PMS（月経前症候群）、例えば頭痛、月経困難症及び骨盤痛、月経過多及びアクネ（すなわち、月経関連の障害）に関連する症状のように、ホルモンフリー間で発生する障害を最少にすべきである。

さらに、そのような延長されたOC療法は、患者の特定の生物学的/医学的及び個人の必要性への療法（すなわち、月経の時間及び頻度）の適合性を可能にするために、その持続期間に関して柔軟性を提供すべきである。
さらに、そのような柔軟な延長されたOC療法は、利用できる標準周期製品（例えば、21＋７又は24＋４日）に比較して、エストロゲン及び/又はプロゲスチン用量のさらなる低減を可能にすべきである。

最終的に、そのような避妊療法は、出血障害に直接的に関連しない追加の療法効果（例えば、子宮内膜症、PMS、PMDD、多嚢胞性卵巣症候群（PCOS）に対する陽性の影響）を患者に提供すべきである。結果的に、そのような療法はまた、子宮内膜症、PMS、PMDD、多嚢胞性卵巣症候群（PCOS）の処理のために適切であるべきである。

本発明は、１日当たり５〜30μgの量でのエチニルエストラジオール又は１日当たり５〜30μgのエチニルエストラジオールに等価の量でのもう１つの合成又は天然エストロゲンの活性調製物、及び女性への避妊量でのプロゲスチンの、女性により所望されるできるだけ長い間の第１の最少期間の単相連続投与を含んで成り、前記期間の後、女性は、１〜６日の前記活性調製物の投与において中断を開始し、そして前記中断に続いて、前記第１の最少期間の少なくとも持続期間の少なくとも１回の追加の投与周期を伴う、女性ホルモン避妊のための方法に関する。

発明の特定の記載：
女性による延長されたホルモン避妊薬の一定の使用の間の月経間出血の問題が驚くべきことには、女性が許容できない出血を観察し、それに基づいて、女性が６日の最大持続期間（＝管理された出血）の自発的ピル中断を開始するまで、少なくとも第１の最少期間にわたって女性への、エストロゲン及びプロゲスチンを含む単相避妊薬の投与を包含する、新規避妊方法（エストロゲン/プロゲスチン組合せ又は療法）により回避され得ることが示されている。

本発明は、１日当たり５〜30μgの量でのエチニルエストラジオール又は１日当たり５〜30μgのエチニルエストラジオールに等価の量でのもう１つの合成又は天然エストロゲンの活性調製物、及び女性への避妊量でのプロゲスチンの、女性により所望されるできるだけ長い間の第１の最少期間、又は許容できない出血が観察され、これに基づいて、女性が活性調製物中断、例えば１〜６日の“ピル”中断を開始するまでの単相連続投与を含んで成り、そして前記中断に続いて、前記第１の最少期間の少なくとも持続期間の少なくとも１回の追加の投与周期を伴う、女性ホルモン避妊のための方法に関する。（ピルに関する次の記載は、単なる便利さのためである。本発明は、本明細書において言及されるような他の投与形式（すなわち、適用路＋薬物調製物の型）を包含する）。

管理された出血アプローチは、ピル中断（＝ホルモンフリー相又は活性調製物中断）が延長された周期療法上の女性にとって厄介であることにより特徴づけられる許容できない出血に基づいて開始されることを意味する。許容できない出血は、自発的に解決しない斑点出血（衛生的保護を必要としない）として、最もしばしば観察される。他方では/さらに、破綻出血（衛生的保護を必要とする）が生じ得る。そのような厄介な出血の場合、女性は、月経間出血の１〜10の連続した日の後、好ましくは２〜８日後及び最も好ましくは３〜５日後、ピル中断を開始することができる。

１〜６日の短くされたピル中断は、月経間及び/又は月経出血、及び月経関連障害、例えば頭痛、PMS、PMDD、月経困難症、月経過多及び子宮内膜症のさらなる低下を導く。好ましくはピル中断[すなわち、ピル摂取又はプラシーボ（不活性）ピルを伴わない]は、３又は４日である。
好ましい態様においては、許容できない出血によるピル中断は、単に、破綻出血の後に開始される。さらにより好ましい場合、ピル中断は、１日に固定される。

最少活性摂取期間は、７〜59日である。14〜35日、より好ましくは21〜28日、及び最も好ましくは21〜24日の最少摂取期間が好ましい。
ピル中断（ホルモンフリー相）が取られた後、患者は、次の中断を取る前、少なくとも最少摂取期間、好ましくは少なくとも14〜35日、より好ましくは21〜28日及び最も好ましくは21〜24日間、活性ピルを用いて再び開始すべきである。

好ましい場合、それらの続く周期は、子宮内膜の安定化のために上記周期よりも長い期間（予定されていない持続期間）、延長され得る。しかしながら、許容できない出血の場合、最少摂取期間の間、又は他の考慮のために、女性は、続く周期を延長しないことを選択するが、しかしながら、いくつかの連続した周期の間、最少の摂取期間（例えば、14〜35日）、持続することができる。

出血問題が発生しない場合、周期は、最大の周期長を示す女性により所望されるできるだけ長く延長され得る。好ましい場合、ピル中断は、妊娠の不在を確保するために、月経の誘発が女性により所望されるとすぐに行われるであろう。典型的には、女性は、個々の患者の情況/必要性に基づいて及び製品ラベルのそれぞれの範囲内で教授するであろう、適切な周期長に関する彼女らの医者/健康介護専門者に相談すべきであろう。

最大の延長された周期長は通常、管理された出血療法の開始の２年以内に到達され得る。好ましい場合、最大周期長はすでに、６〜12ヶ月後に到達される。法律的/規則的必要条件のために、最大周期長は、利用できる長期安定データ（前臨床学的及び/または臨床学的）に依存して、一定の最大点（例えば、77〜91日、112〜126日、175〜189日又は336〜364日）に制限され得る。

そのような本発明の療法は、例えばSeasonale（商標）に比較して、出血問題のために臨床学的設定において著しく低いドロップアウト率をもたらすであろう。結果的に、そのような療法はまた、この避妊方法を適用する患者により、高いコンプライアンス及び高い許容性を導くであろう。

好ましいエストロゲンは、５〜30μg、より好ましくは10〜25μg及び最も好ましくは20μgの毎日の量でのエチニルエストロゲンオール（EE）である。エストラジオール及びそのエステルもまた、エストロゲンとして使用され得る。投与されるべきエストラジオールの毎日の量は、0.5〜3mg、好ましくは１〜2mgである。さらに、合成エストロゲンは、５〜30μgのEEに等価の（すなわち、ゴナドロピン及び排卵の阻害、及び子宮内膜及び腔上皮に対する陽性効果に関して等価の）用量で使用され得る。

本発明のプロゲスチンとして、ホルモン避妊へのそれらの使用のために適切であることが知られているすべてのプロゲスチンが使用され得る。好ましくは、ドロスピレノン、ジエノゲスト、レボノルゲストレル、ゲストデン、デソゲストレル、３−ケトデソゲストレル、酢酸ノルエチンドロン、ノルゲスチメート、ノルエルゲストロミン、トリメゲストン又は酢酸シプロテロンが使用される。それらのうち、月経前症候群、PMDD、月経困難症及びアクネに対して著しい効果を有するドロスピレノン、及び周期制御を発揮し、そしてまた、アクネ、月経困難症及び子宮内膜症に対して著しい効果を有するジエノゲストは、本発明の延長された療法への使用のために、さらにより好ましい。

毎日投与されるべきプロゲスチン用量は、避妊のために効果的であることが知られている量である。特に言及されるプロゲスチンに関しては、それらの毎日の量は、次の通りである：ドロスプレノン1.0〜4.0mg、好ましくは2.5〜3.5mg、ジエノゲスト0.5〜3.0mg、好ましくは1.0〜2.5mg、レボノルゲストレル0.050〜0.15mg、ゲストデン0.04〜0.1mg、デソゲストレル0.075〜0.15mg、３−ケトデソゲストレル（エトノゲストレル）0.075〜0.15mg、酢酸ノルエチンドロン0.5〜1mg、ノルゲスチメート0.1〜0.25mg、ノレルゲストロミン0.075〜0.15mg、トリメゲストン0.1〜0.5mg又は酢酸シプロテロン１〜2mg。

本発明の方法においては、投与されるべき製品は、従来通りに配合され、そして投与され、すなわち種々の既知型の薬物調製物（供給システム）、例えば経皮用パッチ、IUS及び腔用リングを包含するすべての標準適用路、及びホルモン避妊に適用できる他の配合が、本発明を実施するために使用され得る。経口投与路が好ましい。

本発明の方法に使用されるべき製品は、管理された出血アプローチを支持し、そしてコンプライアンスを確保するパッケージング形で供給される。好ましい場合、電子手段が、女性にピル摂取を気づかせるために、そのようなパッケージング溶液において使用される。そのような製品のパッケージは、本発明の方法に従って製品をいかに使用するかを患者に教授する特定の患者情報を包含する。

本発明に従っての一定の延長された周期療法及び/又は標準周期（例えば、21＋７又は24＋４）製品に比較しての管理された出血方法の利点は、次のものを包含する：
・投与の最初の年の間でさえ、全体的に改良された出血率（＝出血日の合計数の低下）の達成、及び/又は
・月経間出血（破綻出血及び/又は斑点出血）の低下、及び/又は
・改良されたコンプライアンス/低められた中断率、及び/又は
・使用者の必要性に関しての療法の改良された柔軟性、及び/又は
・周期及び/又は月経関連の障害、例えばPMS、PMDD、頭痛（片頭痛）、月経困難症及び骨盤通、月経過多、子宮内膜症、PCOS/及びアクネの低下、及び/又は
・副作用（例えば、吐気、頭痛、アクネ、高血圧、気分の変化、体重増加、出血）の低下、及び/又は
・改良された生命の特性。

次の例は、本発明を、さらに詳細に説明するが、それらの例は本発明を制限するものではない。

例１：
次の臨床学的プロトコールを、本発明の管理された出血アプローチのために得られる出血プロフィールを試験するために実施することができる。このプロトコールを、一定の延長された周期療法に比較して、低EE用量を包含する延長された周期OC療法の卓越した出血性質を示すために提案する。実際的理由（すなわち、研究期間）から、そのプロトコールにおける最大周期長を、研究を開始する前、固定されるであろう112〜140日間の固定された値（例えば、120日）に標準化する。

18〜35才の若い妊娠可能な女性における１年の多中心の公然なランダム化された同目的グループの比較的研究を、β−シクロデキストリン包接体としての20μgのエチニルエストラジオール及び3mgのドロスピレノンを含むOCにより行う。OC研究についての標準の包含及び排除基準を使用する。

本発明のプロトコールにおいては、一定の延長された周期療法を、24日の間、活性ピルの最少摂取の後、破綻又は斑点出血の３日の連続日の場合に４日のピル中断を可能にする柔軟な（管理された出血）療法と比較する。個々のピル中断の後、24日の最少持続期間及び120日の最大持続期間を有する新規の延長された周期を開始する。さらに、標準周期OC(24＋４)を、比較体として包含する。

出血パターン及び周期制御パラメーターを、電子又は紙日記を通して評価する。意図されていない妊娠の数を評価する（Pearlインデックス、Life表分析）。
さらに、OCについての標準の安定性パラメーターを研究する。
対象の数を、個々の研究手段において少なくとも150人の患者を用いて、生物測定考慮に基づいて決定する。

例２：
製品についての可能性あるラベルを例２に従って試験する：
“製品”は、最少24日間、毎日、取られるべきであり、そして４日のピルフリー中断が取られる前、最大120日まで毎日、取られ得る。日25と予定された錠剤摂取の最後の日（日120）との間での許容できない出血（いずれかの時間でも）の場合、４日のピルフリー中断が取られ得る。４日のピルフリー中断の後、新規の周期を開始し、そして“製品”が、次の４日のピルフィリー中断が取られる前、最少24日及び最大120日まで、再び取られるべきである。

例３：
次の臨床学的プロトコールを用いて、その対応する通常の周期OCに比較して、低EE及びLNG用量を包含する延長された周期OC療法の卓越した出血性質を示す。実際的理由（すなわち、研究期間）から、そのプロトコールにおける最大周期長を、研究を開始する前、固定されるであろう77〜126日間の固定された値（例えば、84日）に標準化する。

18〜40才の若い妊娠可能な女性における１年の多中心の公然なランダム化された同目的グループの比較的研究を、β−シクロデキストリン包接体としての20μgのエチニルエストラジオール及び100μgのレボノルゲストレルを含むOCにより行う。OC研究についての標準の包含及び排除基準を使用する。

本発明のプロトコールにおいては、本発明の柔軟な（管理された出血）療法を、対応する標準周期療法（21＋７、例えばAlesse（商標））に比較する。管理された出血療法は、21日間の活性ピルの最少摂取の後、破綻又は斑点出血の１〜10日の連続日の場合、３〜４日のピル中断を可能にする。個々のピル中断の後、21日の最少持続期間及び84日の最大持続期間を有する新規の延長された周期を開始する。

出血パターン及び周期制御パラメーターを、電子又は紙日記を通して評価する。意図されていない妊娠の数を評価する（Pearlインデックス、Life表分析）。
さらに、OCについての標準の安定性パラメーターを研究する。
対象の数を、個々の研究手段において少なくとも150人の患者を用いて、生物測定考慮に基づいて決定する。

比較例：
OC使用者は、所望により、出血を管理するために（すなわち、厄介な破綻又は斑点出血が生じる場合）、21日の最少摂取、及び３〜４日の短くされたピル中断（活性ピルを包含しない）を包含する標準OCの活性ピル間隔の延長について彼女らのOb/Gyn医者に相談する。35μg又はそれよりも低い量のEE及び種々のプロゲスチン（ノルエチンドロン、レボノルゲストレル、デソゲストレル、ノルゲスチメートナドロスピレノン）を含む単相ピルを使用する。

相談した患者の約95％が、次の種々の理由のために彼女らの標準の21＋７日周期療法を変えることを選択する：月経前症候群（45％）、月経困難症/胎盤痛（40％）、重度退行性出血（36％）、月経関連頭痛（35％）、不快（13％）、月経に関連するアクネ（10％）及び他のもの（15％）。
延長されたOC療法を開始する患者の約70％が、２年以上続ける。それらのうち、約50％が、13週又はそれ以上の88％を含む活性ピル及び４日以下のピル中断の延長されたパターンを採用する。

これとは対照的に、25％が結果的に、１又は複数の次の理由のためにOCの使用を停止する：副作用（23％）、妊娠の所望（23％）、医学的状態（12％）、子宮摘出（12％）及び他のもの（30％）。このグループにおける最も共通する副作用は、破綻又は斑点出血（＝初めに延長する患者の合計数の60％又は3.5％）である。

延長されたOC療法を開始する患者の６％が、主に副作用（60％）のために標準の21＋７療法に戻る。最も共通する副作用は、破綻又は斑点出血（延長された周期上の患者の合計数の35％又は1.2％）である。
管理された出血アプローチを用いての延長された周期療法を試みる患者の合計わずか4.7％が、厄介な出血のために中断する。

Claims (8)

1. 単相で柔軟に延長されたサイクルの投与方法により投与するための、20μｇのエチニルエストラジオール及び３mgのドロスピレノンを含んで成る女性用経口避妊剤であって、当該投与方法が、
   （ａ）24日間の第一の投与期間にわたり、当該女性に当該避妊剤を毎日投与し、次に
   （ｂ）96日間以下の第二投与期間にわたり、当該女性に当該避妊剤を毎日投与し、ここで当該第二投与期間の直後に、または当該第二投与期間の間に３日間連続して継続した出血が観察された時に、当該避妊剤を投与しない３〜６日間の中断期間を開始し、そして
   （ｃ）前記中断期間の後、当該女性に当該避妊剤を、上記（ａ）及び（ｂ）に従って投与する、
   ことを含んで成ることを特徴とする前記女性用経口避妊剤。
2. 前記中断期間が４日間である、請求項１に記載の女性用経口避妊剤。
3. 前記第二投与期間の直後に前記中断期間が開始される、請求項１又は２に記載の女性用経口避妊剤。
4. 前記第二投与期間の長さが、前記第一投与期間と同じであるか又はそれより長い、請求項１〜３のいずれか１項に記載の女性用経口避妊剤。
5. 女性用経口避妊剤の製造のためのエチニルエストラジオール及びドロスピレノンの使用において、当該女性用経口避妊剤が、単相で柔軟に延長されたサイクルの投与方法により投与するための、20μｇのエチニルエストラジオール及び３mgのドロスピレノンを含んで成る女性用経口避妊剤であって、当該投与方法が、
   （ａ）24日間の第一の投与期間にわたり、当該女性に当該避妊剤を毎日投与し、次に
   （ｂ）96日間以下の第二投与期間にわたり、当該女性に当該避妊剤を毎日投与し、ここで当該第二投与期間の直後に、または当該第二投与期間の間に３日間連続して継続した出血が観察された時に、当該避妊剤を投与しない３〜６日間の中断期間を開始し、そして
   （ｃ）前記中断期間の後、当該女性に当該避妊剤を、上記（ａ）及び（ｂ）に従って投与する、
   ことを含んで成ることを特徴とする前記の使用。
6. 前記中断期間が４日間である、請求項５に記載の製造のための使用。
7. 前記第二投与期間の直後に前記中断期間が開始される、請求項５又は６に記載の製造のための使用。
8. 前記第二投与期間の長さが、前記第一投与期間と同じであるか又はそれより長い、請求項５〜７のいずれか１項に記載の製造のための使用。