JP2015187157A - 延長されたホルモン避妊法における破綻出血の管理 - Google Patents
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Abstract
Description
長された使用に関連する出血問題を管理するために有用なホルモン避妊薬のための延長さ
れた使用療法、及びそのような延長された療法に使用されるホルモン避妊薬を含む医薬パ
ッケージに関する。
21日間の経口避妊薬(OCs)の適用、続く出血の停止を可能にするための7日のピル中断
の考えが、1年当たり13回の月経をもたらす天然の月経周期を模倣する所望に主に基づか
れている。オランダ電話調査(Cortraception, 1999; 59: 357-362)は、女性の大部分が
経口避妊薬の延長された使用を通して、1ヶ月1度以下又は完全な排除までの出血の低め
られた頻度を好むことを見出した。さらに、女性の大部分(80.5%)が、苦痛の無く、短
く又は重度でない月経、又はさらに、所望される完全な無月経を有することを好んだ。
リー(プラシーボピル))に対する最初の大きな研究が、Loudon and his colleagues in
1977 (British Medical Journal, 1977;2:487-490)により公開された。この研究におい
ては、単相OC[50μgのエチニルエストラジオール(EE)/2.5mgのリネストレノール]が使
用された。破綻出血はそれぞれ3ヶ月周期で低下し、そして破綻出血は9ヶ月の使用の後
、示されなかった。月経間出血は、この研究から11%のドロップアウトを占めた。
間のプラシーボの連続使用に対する見込みのある研究が、Kovacs など. (The British Jo
urnal of Family Planning, 1994;19:274-275)により公開された。この研究に参加した20
3人の女性のうち、わずか59人(29.1%)が12ヶ月の処理(4×84+7日)を完結した。
中断についての最も頻繁な理由は、73人の患者(50.7%)において破綻出血、及び31人の
患者(21.5%)において胸部圧痛及び頭痛であった。ドロップアウト率は、第1の延長さ
れた周期の間(13週)、最高であり、ここで参加した女性の34.5%(n=70)が失われ、
そして第2〜第4の延長された周期(26, 39+52週)におけるドロップアウト率はそれぞ
れ、21.8%(43)、12.3%(25)及び3.0%(6)であった。著者は、月経の発生率を低
める能力が多くの女性により高く評価されたにもかかわらず、これは破綻出血の高い発生
率により幾分、否定的なものであったことを言及している。
妊薬使用についての一定の療法を開示した(アメリカ特許第5,898,032号)。低い月経出
血及び患者の貧血の他に、患者のためのより高いコンプライアンス率及びより生活様式便
利性が、この方法の利点として列挙されている。この請求項によれば、エストロゲン及び
プロゲスチンの単相組み合わせが、60〜110日の連続した日、連続的に投与され、続いて
3〜10日間、投与は行われない(一定の予定された持続期間)。その請求項におけるエス
トロゲン及びプロゲスチンの毎日の量は、5〜35μgのEE及び0.025〜10mgの酢酸ノルエチ
ンドロン(NETA)に等しい。他のプロゲスチン様レボノルゲストレル(LNG)又はデソゲ
ストレルがまた記載されている。
そして月経間出血を妨げる、低い用量の一定の延長された周期製品/療法を開示する。さ
らに、OC関連の副作用(例えば、血栓症)の低下及び月経前症候群(PMS)に対する好ま
しい効果が記載されている。さらに、乳癌の予防及び処理が、この発明の製品により可能
である。Heschは、110日以上の間、組み合わせたホルモン避妊薬の連続及び不断の投与を
請求している。種々の天然又は合成のエストロゲン及びプロゲスチンが記載されている。
EEが使用される場合、その用量は、1〜20μg/日であることが請求されている。
るホルモン避妊についテの方法を開示する。この方法は、上昇する持続期間と共に連続し
た延長された周期(=“取得期間(taking periods)”の順序により特徴づけられる。従
って、例えば患者は、21の活性錠剤、続いて7のプラシーボ(21/7)の1つの取得期間、
続いてn×42/7の取得期間を開始することができる。最終の取得期間を除いて、すべての
前の期間の持続期間が予測されている(固定されている)。この発明によれば、取得期間
の間、ホルモン用量(列挙される種々のプロゲスチン及び/又はエストロゲン)を連続的
に低めることもまた可能である。
する多数の患者における延長された周期使用の受容を研究した。延長されたOC療法を考慮
するための主要理由は、頭痛(35%)、月経困難症(21%)、過多月経(19%)及び月経
前症候群(13%)の症状を低めることであった。患者は、特定数の週、例えば6,9又は
12週、延長するか、又は破綻出血又は斑点出血が進行するまで延長し、3〜7日間、停止
し、そして再び始めることにより、彼女らの標準の21+7療法を変えることができた。彼
女らが12週の活性ピルを完結し、そしてホルモンフリーの中断を伴わないで続けることを
所望する場合、彼女らはそのようなことを実施することができた。患者が延長する日数に
対する制限は存在しなかった。
わちノルエチンドロン、レボノルゲストレル、ノルゲスチメート又はデソゲストレルの1
つを有する単相ピルを取る従来のピル使用者であった。延長された周期療法を開始した26
7人の患者のうち、57人(21%)は、吐気、頭痛、アクネ、足の痙攣、高血圧、酵母感染
、破綻出血及びPMSを包含する副作用における悪化(24人の患者)及び妊娠の所望(13人
の患者)のような種々の理由のために、OCsの使用の停止を選択する。OCsを使用し続ける
210人の患者のうち、38人(18%)は、破綻出血(11人の患者)、破綻性斑点出血(9人
)及び重度の後退性出血(2人)のために、標準の21/7療法に戻ることを選択する。患者
による延長されたOC使用の典型的なパターンは、9週のメジアン及び104週までの範囲を
伴って、12±12週(平均±SD)であった。典型的なピルフリーの期間は、5日のメジアン
及び0〜7日の範囲を伴って、6±2日として報告された。
る一定の延長されたOC療法に対する第III 期多中心1年試験の結果か、Andersonなど. (C
ontraception, 2003;68:89-96)により公開されている。Hodgen(アメリカ特許第5,898,03
2号)による延長された周期療法は、28日療法(それぞれ30μgのEE/150μgのLNG)に比較
して、妊娠を妨げることにおいて効果的であることが見出されており、そして安全性プロ
フィールを有した。しかしながら、延長された周期療法患者は、28日療法に関しての18.3
日に比較して、合計37.6日までの多数の予定外(破綻)出血を報告した。研究年(364日
)の間、予定外+予定(=月経出血)出血の合計日は、標準周期についての50.8日に比較
して、延長された周期に関しては48.2日であった。延長された周期に関して、破綻出血(
BTB)が、個々の連続周期(それぞれ、84+7)により、周期1の間の12日のメジアンか
ら周期4の間の4日のメジアンに低下したことが報告されている。
ネ(=悪い現象)であった。許容できない出血による中断は、28日療法グループにおける
1.8%に比較して、91日療法の患者の7.7%を占めた。合計のドロップアウト率は、それぞ
れ40.6%及び28.8%に達した。この研究において試験された製品は、2003年9月において
アメリカ合衆国において着手されて来た(Seasonale(商標), Barr Laboratories)。製
品ラベルにおいては、91−日処理周期上の患者は、彼女らが28−日処理周期を取る場合よ
りも、彼女らの月経周期の間、より出血又は斑点出血を有することが最初に予測されるこ
とが言及されている。最終的に、Seasonale(商標)の摂取が、出血のために停止される
べきでないことが示唆されている。
ては、Seasonale(商標) Ultra-Lo(毎日、20μgのEE/100μgのLNG)に対する追加の結
果が報告されている。低いEE用量を包含する一定の(84+7日)延長された療法は、さら
に悪い出血制御をもたらすことが観察された。従って、出血問題のためにSeasonale(商
標) Ultra-Loについてのドロップアウト率は、Seasonale(商標)についての7.7%に比
較して、13.8%に上昇した(表23)。その対応する標準周期(21+7日)についてのドロ
ップアウト率に比較して、製品Levlete(商標)は、同じ研究においてわずか0.9%に達す
ることが報告されている。
れた。それぞれの値は、Seasonale(商標)に関して11.6%、Seasonale(商標) Ultra-L
oに関して14.9%及びLevlite(商標)に関して2.6%であった(表24)。この研究のため
に使用されたMedDRAと呼ばれる月経過多が、腔出血、例えば間欠性、予測できない、破綻
、等の出血に関連する多くの悪影響を組込むことが注目されるべきである。
0mgのNETA)との間の比較から見出され得る。Loestrin 30は、卓越した周期制御を与える
、広く使用されている経口避妊薬である。Loestrin 30は、延長された使用療法での投与
のために適切であることは良く知られている。Loestrin 20は、非常に不良な周期制御を
付与し(Szarewski 1991 , Szarewski & Guillebaud 1994, 1998, 2000, 2002, Wilkinso
n & Szarewski 2003)、そして従って、一定の延長された使用のためには推薦され得ない
(EP0911029B1に対する異議手続き、Declaration of Anne Szarewski, par. 9 - 11)。
ン(2.5〜3.0mgのドロスピレノン又は1〜2mgの酢酸シプロテロン)を、それぞれ含む23
又は24の用量単位、及び28日の周期を完結するための4又は5のブランク又はプラシーボ
を含んで成る経口避妊薬についての組合せ製品を教授する。そのような製品は、頻繁な小
胞成熟を伴わないで、明白な卵巣抑制をもたらす。
+プロゲスチン)標準周期(28日療法)に関する高められた出血問題を取り組む女性用避
妊のための方法を記載する。従って、OCに関する出血制御問題の全体的出来事は、破綻出
血(突発的な流れ又は斑点出血)の上昇により影響されるので、用量が低められるにつれ
て上昇した。23〜25日の連続日の間のエストロゲン及びプロゲスチン、続く2〜5日のピ
ルフリー期間の単相組み合わせを投与することにより、破綻出血の低められた発生率が驚
くべきことには、第1の28日周期の後、観察された。
び約0.025〜10mgのNETAに等しく、ここでエストロゲン:プロゲスチンの重量比は、EE:N
ETAとして計算される場合、少なくとも1:45である。他のエストロゲン又はプロゲスチン
が使用される場合、相対的能力に基づいて使用される量の調節が行われるべきである。従
って、3.5mgのNETAは、おおまかに、1mgのLNG又はデソゲストレル、又は0.7mgのゲストデ
ンに等しい。
ストロゲン)ホルモン避妊薬に関して、一定の持続期間の安定した延長された周期(すな
わち、月経間出血の不在)が得られ、そして投与の最初の年の間でさえ維持されることが
推定された。しかしながら、公開されている臨床データは、それらの請求項を支持してい
ない。それとは反して、一定の延長された周期療法における低用量エストロゲン組成物(
30μg以下のEE)の投与が、高いEE用量(30μg以上)を包含する延長された周期療法に比
較して、臨床学的実施においてより高い出血合併症及び従って周期療法についての出血合
併症は一般的に、その対応する標準周期(21+7日)療法についてのその合併症よりも高
いことが見出された。
る最近の再考においては、経口路への適用の他の路、又は利用できる製品に使用されるそ
れらのホルモン剤以外の異なったホルモン剤の使用が、現在のスケジュール、破綻出血及
び斑点出血のいくつかの決定を改良するために追跡されるべきであることが結論づけられ
た(Journal of Reproductive Medicine 2004;49:162-174)。
斑点出血)問題を低めるか又は排除する延長されたOC療法についての明白な必要性が存在
する。そのような療法は、経口避妊薬の延長された使用を通して、1ヶ月1度以下への月
経出血の低められた頻度、又は完全な排除を好む大部分の女性の所望を可能にすることが
できる。そのような延長された療法は好ましくは、低用量(特に、エストロゲン)の療法
であるべきであるさらなる必要性が存在する。
ー相のために追加のホルモン投与を補充するために合計(一年)ホルモン暴露を最少にす
るためにそのような連続投与療法において特に重要なものである。
間及び/又は月経出血を最少にし、そしてさらに、PMS(月経前症候群)、例えば頭痛、月
経困難症及び骨盤痛、月経過多及びアクネ(すなわち、月経関連の障害)に関連する症状
のように、ホルモンフリー間で発生する障害を最少にすべきである。
要性への療法(すなわち、月経の時間及び頻度)の適合性を可能にするために、その持続
期間に関して柔軟性を提供すべきである。
さらに、そのような柔軟な延長されたOC療法は、利用できる標準周期製品(例えば、21
+7又は24+4日)に比較して、エストロゲン及び/又はプロゲスチン用量のさらなる低
減を可能にすべきである。
えば、子宮内膜症、PMS、PMDD、多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)に対する陽性の影響)を患
者に提供すべきである。結果的に、そのような療法はまた、子宮内膜症、PMS、PMDD、多
嚢胞性卵巣症候群(PCOS)の処理のために適切であるべきである。
〜30μgのエチニルエストラジオールに等価の量でのもう1つの合成又は天然エストロゲ
ンの活性調製物、及び女性への避妊量でのプロゲスチンの、女性により所望されるできる
だけ長い間の第1の最少期間の単相連続投与を含んで成り、前記期間の後、女性は、1〜
6日の前記活性調製物の投与において中断を開始し、そして前記中断に続いて、前記第1
の最少期間の少なくとも持続期間の少なくとも1回の追加の投与周期を伴う、女性ホルモ
ン避妊のための方法に関する。
女性による延長されたホルモン避妊薬の一定の使用の間の月経間出血の問題が驚くべき
ことには、女性が許容できない出血を観察し、それに基づいて、女性が6日の最大持続期
間(=管理された出血)の自発的ピル中断を開始するまで、少なくとも第1の最少期間に
わたって女性への、エストロゲン及びプロゲスチンを含む単相避妊薬の投与を包含する、
新規避妊方法(エストロゲン/プロゲスチン組合せ又は療法)により回避され得ることが
示されている。
〜30μgのエチニルエストラジオールに等価の量でのもう1つの合成又は天然エストロゲ
ンの活性調製物、及び女性への避妊量でのプロゲスチンの、女性により所望されるできる
だけ長い間の第1の最少期間、又は許容できない出血が観察され、これに基づいて、女性
が活性調製物中断、例えば1〜6日の“ピル”中断を開始するまでの単相連続投与を含ん
で成り、そして前記中断に続いて、前記第1の最少期間の少なくとも持続期間の少なくと
も1回の追加の投与周期を伴う、女性ホルモン避妊のための方法に関する。(ピルに関す
る次の記載は、単なる便利さのためである。本発明は、本明細書において言及されるよう
な他の投与形式(すなわち、適用路+薬物調製物の型)を包含する)。
延長された周期療法上の女性にとって厄介であることにより特徴づけられる許容できない
出血に基づいて開始されることを意味する。許容できない出血は、自発的に解決しない斑
点出血(衛生的保護を必要としない)として、最もしばしば観察される。他方では/さら
に、破綻出血(衛生的保護を必要とする)が生じ得る。そのような厄介な出血の場合、女
性は、月経間出血の1〜10の連続した日の後、好ましくは2〜8日後及び最も好ましくは
3〜5日後、ピル中断を開始することができる。
えば頭痛、PMS、PMDD、月経困難症、月経過多及び子宮内膜症のさらなる低下を導く。好
ましくはピル中断[すなわち、ピル摂取又はプラシーボ(不活性)ピルを伴わない]は、3
又は4日である。
好ましい態様においては、許容できない出血によるピル中断は、単に、破綻出血の後に
開始される。さらにより好ましい場合、ピル中断は、1日に固定される。
好ましくは21〜24日の最少摂取期間が好ましい。
ピル中断(ホルモンフリー相)が取られた後、患者は、次の中断を取る前、少なくとも
最少摂取期間、好ましくは少なくとも14〜35日、より好ましくは21〜28日及び最も好まし
くは21〜24日間、活性ピルを用いて再び開始すべきである。
間(予定されていない持続期間)、延長され得る。しかしながら、許容できない出血の場
合、最少摂取期間の間、又は他の考慮のために、女性は、続く周期を延長しないことを選
択するが、しかしながら、いくつかの連続した周期の間、最少の摂取期間(例えば、14〜
35日)、持続することができる。
だけ長く延長され得る。好ましい場合、ピル中断は、妊娠の不在を確保するために、月経
の誘発が女性により所望されるとすぐに行われるであろう。典型的には、女性は、個々の
患者の情況/必要性に基づいて及び製品ラベルのそれぞれの範囲内で教授するであろう、
適切な周期長に関する彼女らの医者/健康介護専門者に相談すべきであろう。
。好ましい場合、最大周期長はすでに、6〜12ヶ月後に到達される。法律的/規則的必要
条件のために、最大周期長は、利用できる長期安定データ(前臨床学的及び/または臨床
学的)に依存して、一定の最大点(例えば、77〜91日、112〜126日、175〜189日又は336
〜364日)に制限され得る。
臨床学的設定において著しく低いドロップアウト率をもたらすであろう。結果的に、その
ような療法はまた、この避妊方法を適用する患者により、高いコンプライアンス及び高い
許容性を導くであろう。
μgの毎日の量でのエチニルエストロゲンオール(EE)である。エストラジオール及びそ
のエステルもまた、エストロゲンとして使用され得る。投与されるべきエストラジオール
の毎日の量は、0.5〜3mg、好ましくは1〜2mgである。さらに、合成エストロゲンは、5
〜30μgのEEに等価の(すなわち、ゴナドロピン及び排卵の阻害、及び子宮内膜及び腔上
皮に対する陽性効果に関して等価の)用量で使用され得る。
が知られているすべてのプロゲスチンが使用され得る。好ましくは、ドロスピレノン、ジ
エノゲスト、レボノルゲストレル、ゲストデン、デソゲストレル、3−ケトデソゲストレ
ル、酢酸ノルエチンドロン、ノルゲスチメート、ノルエルゲストロミン、トリメゲストン
又は酢酸シプロテロンが使用される。それらのうち、月経前症候群、PMDD、月経困難症及
びアクネに対して著しい効果を有するドロスピレノン、及び周期制御を発揮し、そしてま
た、アクネ、月経困難症及び子宮内膜症に対して著しい効果を有するジエノゲストは、本
発明の延長された療法への使用のために、さらにより好ましい。
る量である。特に言及されるプロゲスチンに関しては、それらの毎日の量は、次の通りで
ある:ドロスプレノン1.0〜4.0mg、好ましくは2.5〜3.5mg、ジエノゲスト0.5〜3.0mg、好
ましくは1.0〜2.5mg、レボノルゲストレル0.050〜0.15mg、ゲストデン0.04〜0.1mg、デソ
ゲストレル0.075〜0.15mg、3−ケトデソゲストレル(エトノゲストレル)0.075〜0.15mg
、酢酸ノルエチンドロン0.5〜1mg、ノルゲスチメート0.1〜0.25mg、ノレルゲストロミン0
.075〜0.15mg、トリメゲストン0.1〜0.5mg又は酢酸シプロテロン1〜2mg。
れ、すなわち種々の既知型の薬物調製物(供給システム)、例えば経皮用パッチ、IUS及
び腔用リングを包含するすべての標準適用路、及びホルモン避妊に適用できる他の配合が
、本発明を実施するために使用され得る。経口投与路が好ましい。
ンプライアンスを確保するパッケージング形で供給される。好ましい場合、電子手段が、
女性にピル摂取を気づかせるために、そのようなパッケージング溶液において使用される
。そのような製品のパッケージは、本発明の方法に従って製品をいかに使用するかを患者
に教授する特定の患者情報を包含する。
4+4)製品に比較しての管理された出血方法の利点は、次のものを包含する:
・投与の最初の年の間でさえ、全体的に改良された出血率(=出血日の合計数の低下)
の達成、及び/又は
・月経間出血(破綻出血及び/又は斑点出血)の低下、及び/又は
・改良されたコンプライアンス/低められた中断率、及び/又は
・使用者の必要性に関しての療法の改良された柔軟性、及び/又は
・周期及び/又は月経関連の障害、例えばPMS、PMDD、頭痛(片頭痛)、月経困難症及び
骨盤通、月経過多、子宮内膜症、PCOS/及びアクネの低下、及び/又は
・副作用(例えば、吐気、頭痛、アクネ、高血圧、気分の変化、体重増加、出血)の低
下、及び/又は
・改良された生命の特性。
はない。
次の臨床学的プロトコールを、本発明の管理された出血アプローチのために得られる出
血プロフィールを試験するために実施することができる。このプロトコールを、一定の延
長された周期療法に比較して、低EE用量を包含する延長された周期OC療法の卓越した出血
性質を示すために提案する。実際的理由(すなわち、研究期間)から、そのプロトコール
における最大周期長を、研究を開始する前、固定されるであろう112〜140日間の固定され
た値(例えば、120日)に標準化する。
グループの比較的研究を、β−シクロデキストリン包接体としての20μgのエチニルエス
トラジオール及び3mgのドロスピレノンを含むOCにより行う。OC研究についての標準の包
含及び排除基準を使用する。
の最少摂取の後、破綻又は斑点出血の3日の連続日の場合に4日のピル中断を可能にする
柔軟な(管理された出血)療法と比較する。個々のピル中断の後、24日の最少持続期間及
び120日の最大持続期間を有する新規の延長された周期を開始する。さらに、標準周期OC(
24+4)を、比較体として包含する。
れていない妊娠の数を評価する(Pearlインデックス、Life表分析)。
さらに、OCについての標準の安定性パラメーターを研究する。
対象の数を、個々の研究手段において少なくとも150人の患者を用いて、生物測定考慮
に基づいて決定する。
製品についての可能性あるラベルを例2に従って試験する:
“製品”は、最少24日間、毎日、取られるべきであり、そして4日のピルフリー中断が
取られる前、最大120日まで毎日、取られ得る。日25と予定された錠剤摂取の最後の日(
日120)との間での許容できない出血(いずれかの時間でも)の場合、4日のピルフリー
中断が取られ得る。4日のピルフリー中断の後、新規の周期を開始し、そして“製品”が
、次の4日のピルフィリー中断が取られる前、最少24日及び最大120日まで、再び取られ
るべきである。
次の臨床学的プロトコールを用いて、その対応する通常の周期OCに比較して、低EE及び
LNG用量を包含する延長された周期OC療法の卓越した出血性質を示す。実際的理由(すな
わち、研究期間)から、そのプロトコールにおける最大周期長を、研究を開始する前、固
定されるであろう77〜126日間の固定された値(例えば、84日)に標準化する。
グループの比較的研究を、β−シクロデキストリン包接体としての20μgのエチニルエス
トラジオール及び100μgのレボノルゲストレルを含むOCにより行う。OC研究についての標
準の包含及び排除基準を使用する。
る標準周期療法(21+7、例えばAlesse(商標))に比較する。管理された出血療法は、
21日間の活性ピルの最少摂取の後、破綻又は斑点出血の1〜10日の連続日の場合、3〜4
日のピル中断を可能にする。個々のピル中断の後、21日の最少持続期間及び84日の最大持
続期間を有する新規の延長された周期を開始する。
れていない妊娠の数を評価する(Pearlインデックス、Life表分析)。
さらに、OCについての標準の安定性パラメーターを研究する。
対象の数を、個々の研究手段において少なくとも150人の患者を用いて、生物測定考慮
に基づいて決定する。
OC使用者は、所望により、出血を管理するために(すなわち、厄介な破綻又は斑点出血
が生じる場合)、21日の最少摂取、及び3〜4日の短くされたピル中断(活性ピルを包含
しない)を包含する標準OCの活性ピル間隔の延長について彼女らのOb/Gyn医者に相談する
。35μg又はそれよりも低い量のEE及び種々のプロゲスチン(ノルエチンドロン、レボノ
ルゲストレル、デソゲストレル、ノルゲスチメートナドロスピレノン)を含む単相ピルを
使用する。
変えることを選択する:月経前症候群(45%)、月経困難症/胎盤痛(40%)、重度退行
性出血(36%)、月経関連頭痛(35%)、不快(13%)、月経に関連するアクネ(10%)
及び他のもの(15%)。
延長されたOC療法を開始する患者の約70%が、2年以上続ける。それらのうち、約50%
が、13週又はそれ以上の88%を含む活性ピル及び4日以下のピル中断の延長されたパター
ンを採用する。
る:副作用(23%)、妊娠の所望(23%)、医学的状態(12%)、子宮摘出(12%)及び
他のもの(30%)。このグループにおける最も共通する副作用は、破綻又は斑点出血(=
初めに延長する患者の合計数の60%又は3.5%)である。
療法に戻る。最も共通する副作用は、破綻又は斑点出血(延長された周期上の患者の合計
数の35%又は1.2%)である。
管理された出血アプローチを用いての延長された周期療法を試みる患者の合計わずか4.
7%が、厄介な出血のために中断する。
Claims (71)
- 1日当たり5〜30μgの量でのエチニルエストラジオール又は1日当たり5〜30μgのエ
チニルエストラジオールに等価の量でのもう1つの合成又は天然エストロゲンの活性調製
物、及び女性への避妊量でのプロゲスチンの、女性により所望されるできるだけ長い間の
第1の最少期間の単相連続投与を含んで成り、前記期間の後、女性は、1〜6日の前記活
性調製物の投与において中断を開始し、そして前記中断に続いて、前記第1の最少期間の
少なくとも持続期間の少なくとも1回の追加の投与周期を伴う、女性ホルモン避妊のため
の方法。 - 前記女性により所望されるできるだけ長い期間が、女性に許容できない出血が生じるま
でである請求項1記載の方法。 - 前記追加の投与周期の間に投与される調製物が単相的であり、そしてエチニルエストラ
ジオール、又は他の合成又は天然エストロゲンプロゲスチンの量が前記第1の最少期間に
おけるのと同じである請求項1又は2記載の方法。 - 前記エストロゲンがエチニルエストラジオールである請求項1又は2記載の方法。
- 前記エストロゲンがエストラジオールである請求項1又は2記載の方法。
- 前記プロゲスチンが、ドロスピレノン、ジエノゲスト、レボノルゲストレル、ゲストデ
ン、デソゲストレル、3−ケトデソゲストレル、酢酸ノルエチンドロン、ノルゲスチメー
ト、ノルエルゲストロミン、トリメゲストン又は酢酸シプロテロンである請求項1又は2
記載の方法。 - 前記プロゲスチンがドロスピレノン又はジエノゲストである請求項6記載の方法。
- 前記プロゲスチンがレボノルゲストレルである請求項6記載の方法。
- 前記エチニルエストラジオールの毎日の量が10〜25μgである請求項4記載の方法。
- 前記エチニルエストラジオールの毎日の量が20μgである請求項9記載の方法。
- 前記ドロスピレノンの毎日の量が1.0〜4.0mgである請求項7記載の方法。
- 前記ドロスピレノンの毎日の量が2.5〜3.5mgである請求項11記載の方法。
- 前記ドロスピレノンの毎日の量が3mgである請求項12記載の方法。
- 前記ジエノゲストの毎日の量が0.5〜3.0mgである請求項7記載の方法。
- 前記ジエノゲストの毎日の量が1.0〜2.5mgである請求項14記載の方法。
- 前記ジエノゲストの毎日の量が2mgである請求項15記載の方法。
- 前記レボノルゲストレルの毎日の量が100μgである請求項8記載の方法。
- 前記エチニルエストラジオールの毎日の量が20μgである請求項17記載の方法。
- 前記第1の最少期間が7〜59日である請求項1又は2記載の方法。
- 前記第1の最少期間が14〜35日である請求項19記載の方法。
- 前記第1の最少期間が21〜28日である請求項20記載の方法。
- 前記第1の最少期間が21〜24日である請求項21記載の方法。
- 前記活性調製物の中断が4又は3日である請求項1又は2記載の方法。
- 前記活性調製物の中断の間、プラシーボが投与される請求項1又は2記載の方法。
- 前記活性調製物の中断の間、プラシーボが投与されない請求項1又は2記載の方法。
- 前記少なくとも1回の追加の投与周期の少なくとも1つが77〜91日である請求項1又は
2記載の方法。 - 前記少なくとも1回の追加の投与周期の1つが77〜91日である請求項26記載の方法。
- 前記第1の最少期間の後の中断に続く前記追加の投与周期が84日である請求項27記載の
方法。 - 前記少なくとも1回の追加の投与周期の少なくとも1つが112〜126日である請求項1又
は2記載の方法。 - 前記少なくとも1回の追加の投与周期の1つが112〜126日である請求項29記載の方法。
- 前記第1の最少期間の後の中断に続く前記追加の投与周期が120日である請求項30記載
の方法。 - 前記少なくとも1回の追加の投与周期の少なくとも1つが175〜189日である請求項1又
は2記載の方法。 - 前記少なくとも1回の追加の投与周期の1つが175〜189日である請求項32記載の方法。
- 前記第1の最少期間の後の中断に続く前記追加の投与周期が182日である請求項33記載
の方法。 - 前記少なくとも1回の追加の投与周期の少なくとも1つが336〜364日である請求項1又
は2記載の方法。 - 前記少なくとも1回の追加の投与周期の1つが336〜364日である請求項35記載の方法。
- 前記第1の最少期間の後の中断に続く前記追加の投与周期が360日である請求項36記載
の方法。 - 前記単相調製物が、毎日の経口投与単位の形で投与される請求項1又は2記載の方法。
- 前記許容できない出血が、衛生的保護を必要とする破綻出血として観察される請求項1
又は2記載の方法。 - 前記許容できない出血が、衛生的保護を必要としない斑点出血として観察される請求項
1又は2記載の方法。 - 前記許容できない出血が、衛生的保護を必要とする斑点及び破綻出血として観察される
請求項1又は2記載の方法。 - エストロゲン及びプロゲスチンを含む経口避妊薬を投与することにより女性に経口避妊
を提供するための方法であって、前記エストロゲンの毎日の量が15〜25μgのエチニルエ
ストラジオール又は15〜25μgのチエニルエストラジオールに等価量のエストロゲンであ
り、そして前記プロゲスチンの毎日の量が1〜4mgのドロスピレノン又は1〜4mgのドロ
スピレノンに等価量のプロゲスチンであり、14〜35日の第1の期間、経口避妊薬を取り、
1〜6日の第2の期間、経口避妊薬を取らず、そしてその後、女性により選択される第3
の期間、但し少なくとも前記第1の期間ほどの長さ、経口避妊薬を取ることを特徴とする
方法。 - 前記エストロゲンの毎日の用量が、20μgのエチニルエストラジオールである請求項42
記載の方法。 - 前記プロゲスチンの毎日の用量が、3mgのドロスピレノンである請求項42記載の方法。
- 前記第1期間が24日である請求項42記載の方法。
- 前記第2期間が4日である請求項42記載の方法。
- 前記女性が、破綻出血が発生する場合、前記第1期間を停止することを選択する請求項
42記載の方法。 - 前記エストロゲンの毎日の量が20μgのエチニルエストラジオールであり、前記プロゲ
スチンの毎日の量が3mgのドロスピレノンであり、前記第1の期間が24日であり、そして
前記第2の期間が4日である請求項42記載の方法。 - 前記エストロゲンの毎日の量が20μgのエチニルエストラジオールであり、前記プロゲ
スチンの毎日の量が3mgのドロスピレノンであり、前記第1の期間が、破綻出血が発生す
る場合、停止され、そして前記第2の期間が4日である請求項42記載の方法。 - 月経前症状の処理のためへの請求項1〜49のいずれか1項記載の方法の使用。
- PMDDの処理のためへの請求項1〜49のいずれか1項記載の方法の使用。
- 子宮内膜症の処理のためへの請求項1〜49のいずれか1項記載の方法の使用。
- 月経困難症の処理のためへの請求項1〜49のいずれか1項記載の方法の使用。
- アクネの処理のためへの請求項1〜49のいずれか1項記載の方法の使用。
- PCOSの処理のためへの請求項1〜49のいずれか1項記載の方法の使用。
- a)5〜30μgの量でのエチニルエストラジオール又は5〜30μgのエチニルエストラジ
オールに等価の量でのもう1つのエストロゲン、及び避妊量でのプロゲスチンの単相調製
物、
b)請求項1〜49のいずれか1項記載のホルモン避妊の方法を達成するために選択され
る前記調製物における個々の用量単位の数、並びに
c)請求項1〜49のいずれか1項記載の女性ホルモン避妊の方法において前記単相調製
物をいかにして使用するかの患者への使用説明書を含んで成る医薬パッケージ。 - 前記エストロゲンが、エチニルエストラジオールである請求項56記載のパッケージ。
- 前記エストロゲンがエストラジオールである請求項56記載のパッケージ。
- 前記プロゲスチンが、ドロスピレノン、ジエノゲスト、レボノルゲストレル、ゲストデ
ン、デソゲストレル、3−ケトデソゲストレル、酢酸ノルエチンドロン、ノルゲスチメー
ト、ノルエルゲストロミン、トリメゲストン又は酢酸シプロテロンである請求項56記載の
パッケージ。 - 前記プロゲスチンがドロスピレノン又はジエノゲストである請求項59記載のパッケージ
。 - 前記プロゲスチンがレボノルゲストレルである請求項59記載のパッケージ。
- 前記エチニルエストラジオールの毎日の量が10〜25μgである請求項57記載のパッケー
ジ。 - 前記エチニルエストラジオールの毎日の量が20μgである請求項62記載のパッケージ。
- 前記ドロスピレノンの毎日の量が1.0〜4.0mgである請求項60記載のパッケージ。
- 前記ドロスピレノンの毎日の量が2.5〜3.5mgである請求項64記載のパッケージ。
- 前記ドロスピレノンの毎日の量が3mgである請求項65記載のパッケージ。
- 前記ジエノゲストの毎日の量が0.5〜3.0mgである請求項60記載のパッケージ。
- 前記ジエノゲストの毎日の量が1.0〜2.5mgである請求項67記載のパッケージ。
- 前記ジエノゲストの毎日の量が2mgである請求項68記載のパッケージ。
- 前記レボノルゲストレルの毎日の量が100μgである請求項61記載のパッケージ。
- 前記エチニルエストラジオールの毎日の量が20μgである請求項70記載のパッケージ。
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