CN103127156A - 对延长的激素避孕方案中突破性出血的控制 - Google Patents

对延长的激素避孕方案中突破性出血的控制 Download PDF

Info

Publication number
CN103127156A
CN103127156A CN2012105794658A CN201210579465A CN103127156A CN 103127156 A CN103127156 A CN 103127156A CN 2012105794658 A CN2012105794658 A CN 2012105794658A CN 201210579465 A CN201210579465 A CN 201210579465A CN 103127156 A CN103127156 A CN 103127156A
Authority
CN
China
Prior art keywords
days
women
preparation
administration
cycle
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN2012105794658A
Other languages
English (en)
Inventor
安德烈亚斯·萨克塞
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Bayer Pharma AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=35056905&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN103127156(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bayer Pharma AG filed Critical Bayer Pharma AG
Publication of CN103127156A publication Critical patent/CN103127156A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/567—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in position 17 alpha, e.g. mestranol, norethandrolone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A61K31/585—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin containing lactone rings, e.g. oxandrolone, bufalin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/34—Gestagens

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Orthopedics, Nursing, And Contraception (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及一种灵活的激素避孕药的延长应用方案，其可用于控制与激素避孕药的固定的延长应用有关的出血问题。本发明还涉及一种包含相应激素避孕药的药包。

Description

对延长的激素避孕方案中突破性出血的控制
本申请是申请日为2005年4月29日的第200580013899.X号发明名称为“对延长的激素避孕方案中突破性出血的控制”的中国专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及一种激素避孕药的延长的应用方案，其可用于控制与目前实行的激素避孕药如的固定的延长应用有关的出血问题，本发明还涉及可用于这种延长的方案的含有激素避孕药的药包（pharmaceuticalpackage）。
背景技术
服用口服避孕药（OC）21天后停止服用药丸（pill break）7天以允许撤退出血的想法主要基于希望模仿引起每年13次月经的正常月经周期。据荷兰电话调查（Contraception,1999;59:357–362）发现，大多数妇女更喜欢通过延长应用口服避孕药而使出血频率降低至少于一月一次或完全消除。此外，大多数妇女（80.5%）更喜欢月经期痛苦较少、量大的期间（heavyperiod）较短或者量减少乃至理想的完全无月经。
Loudon和他的同事于1977年发表了首项关于固定的延长口服避孕方案（90天=84天活性药丸，随后6天不给药激素（安慰剂药丸））的大型研究（British Medical Journal,1977;2:487-490）。在这项研究中使用了单相（monophasic）OC（50μg炔雌醇（EE）/2.5mg利奈孕酮）。突破性出血随每三个月的周期减少，并在使用9个月后不再有突破性出血。经间期出血占从该项研究中中途退出的11%。
十七年后，Kovacs等发表了关于连续84天使用30μg EE+150μg LNG
Figure BDA00002661355400012
然后服用一周安慰剂的前瞻性研究（The British Journal ofFamily Planning,1994;19:274-275）。在203名参与该研究的妇女中，仅59名（29.1%）完成了12个月的治疗（4×84+7天）。导致中止的最常见原因是有73位患者（50.7%）发生突破性出血以及31位患者（21.5%）分别发生乳房触痛和头痛。在第一个延长周期（13周）中的退出率最高，占34.5%（n=70）的参与妇女退出，而在第二到第四个延长周期（26、39+52周）中的退出率分别达到21.8%（43）、12.3%（25）和3.0%（6）。作者陈述，尽管减少月经发生率的能力得到许多妇女的认可，但是其在某种程度上由于突破性出血的高发生率而被否定。
Hodgen公开一种口服避孕药应用的固定方案，其在提供对子宫内膜出血控制加强的同时还应当维持疗效（US5,898,032）。除月经出血较少和患者贫血之外，较高的依从率（compliance rate）和对患者生活方式的便利被列为该方法的优点。如其权利要求所述，连续60-110日不间断给药雌激素和孕激素的单相组合，然后3-10天不给药（固定、预先确定的期间）。这些要求保护的雌激素和孕激素的每日量相当于5-35μgEE和0.025-10mg的醋炔诺酮（NETA）。其中还记载了其他孕激素如左炔诺孕酮（LNG）或去氧孕烯。
Hesch（美国专利6,500,814）公开一种低剂量固定的延长周期产品／方案，并且该发明人声称，其能够出人意料地确保避孕的高度可靠性和预防经间期出血。此外，还记载了OC相关副作用（如血栓形成）的减少和对经期前综合征（PMS）的有利作用。而且，该发明的产品可能可用于预防和治疗乳腺癌。Hesch要求保护联合激素避孕药在多于110天的时期内的连续及不中断给药。其中记载了各种天然或合成的雌激素。当应用EE时要求保护的剂量介于1-20μg/天之间。
Kulmann（WO02/22110）公开另一种激素避孕的方法，其在确保可靠避孕的同时减少了撤退出血的次数。该方法的特征在于一系列持续时间增加的相继的（successive）延长的周期（＝“服药周期”（taking periods））。因此，例如患者可以从以21片活性药片继之以7片安慰剂（21/7）的服药周期开始，随后为n×42/7的服药周期。除最后的服药周期外，所有在先的周期都是预先确定的（固定的）。如该发明所述，其还可在服药周期间相继地减少激素剂量（所列各种孕激素和/或雌激素）。
Sulak等（Am J Obstet Gynecol,2002;186:1142-1149）追溯性地研究了许多有激素撤退症状（withdrawal symptoms）的患者对延长周期应用的接受度。考虑延长的OC方案的主要动机是：减少头痛症状（35%）、痛经（21%）、月经过多（19%）和经前症状（13%）。允许患者通过延长特定周数如6、9或12周或者延长至产生突破性出血或点状出血（spotting）、停止3-7天并重新开始，来改变他们的标准21＋7方案。如果他们完成12周服用活性药丸，并希望不经无激素的中断而继续，可以允许他们这样做。对患者可以延长的天数没有限制。全部患者都是在先服用30-35μg炔雌醇和下列孕激素之一的单相药丸的使用者：炔诺酮、左炔诺孕酮、诺孕酯或去氧孕烯。在267名开始进行延长周期方案的患者中，57名（21%）因种种理由如包括恶心、头痛、痤疮、腿抽筋、高血压、酵母菌感染（yeast infections）、突破性出血及PMS的副作用恶化（24名患者）以及希望怀孕（13名患者）而选择停用OC。在210名继续应用OC的患者中，38名（18%）选择回到标准的21／7方案，最常见的原因是突破性出血（11名患者）、突破性点状出血（9）和严重的撤退出血（2名患者）。患者所应用的延长OC的典型方式是12±12周（平均值±SD）的活性药丸，中位数是9周并且范围最大为104周。所报道的典型的不服药的间期为6±2天，中位数为5天并且范围为0-7天。
Anderson等（Contraception,2003;68:89-96）最近发表了关于91天周期天数的固定延长OC方案相对正常的28天周期（21天活性药丸+7天安慰剂药丸）的为期1年的III期多中心试验的结果。试验发现，Hodgen（US5,898,032）的延长周期方案可有效预防怀孕并且相对28天的方案（各30μgEE/150μg LNG）具有安全的特性（profile）。然而，相对28天方案的18.3天，延长周期方案的患者报告了大量的不定期（突破性）出血总计达37.6天。相对于标准周期的50.8天，在该研究一年期间（364天）不定期+定期（=月经出血）出血的总天数是48.2天。据报导，延长周期的突破性出血（BTB）随每个相继周期（各84+7）而减少，从周期1期间的中位数12天到周期4的中位数4天。
所给出的研究中止的最常见原因是出血、体重增加、情绪波动及痤疮（=不利事件）。相对28天方案组的1.8%，由于无法接受的出血而中止的占91天方案患者的7.7%。总退出率分别达到40.6%和28.8%。
在美国，在这项研究中受试的产品已于2003年9月（
Figure BDA00002661355400041
BarrLaboratories）投入市场。该产品标签（label）上声明，与他们接受28天治疗周期相比，91天治疗周期的患者起初将在他们的经期间预期会有更多的出血或点状出血。最后其指出
Figure BDA00002661355400042
的摄入不应因出血而停止。
在Clinical Review of NDA21-544（2003年9月4日）报道了关于
Figure BDA00002661355400043
Ultra-Lo（每日20μg EE/100μg LNG）的额外的结果。观察到用较低EE剂量的固定（84+7天）延长方案导致更差的出血控制。因此，相对
Figure BDA00002661355400044
的7.7%而言，
Figure BDA00002661355400045
Ultra-Lo由于出血问题导致的退出率增加到13.8%（表23）。相比之下，据报道相应的标准周期（21+7天）产品
Figure BDA00002661355400046
在同一研究中的退出率仅为0.9%。
在最频繁被报道的涉及出血的不利事件中，最常发现的是月经过多。其值分别为：
Figure BDA00002661355400047
的11.6%、
Figure BDA00002661355400048
Ultra-Lo的14.9%、以及
Figure BDA00002661355400049
的2.6%（表24）。应注意的是用于该项研究的MedDRA术语月经过多包括许多与如间断的、意外的、突破性等阴道出血有关的不利事件。
在Loestrin30（30μg EE/1.5mg NETA）和Loestrin20（20μg EE/1.0mgNETA）之间进行比较可以得到类似的观察结果。Loestrin30被广泛应用的可提供出色的周期控制的口服避孕药。众所周知Loestrin30适合于在延长应用方案中给药。Loestrin20提供极差的周期控制（Szarewski1991,Szarewski&Guillebaud1994,1998,2000,2002,Wilkinson&Szarewski2003)，因此不建议用于固定的延长应用（Opposition proceedings against EP0911029B1,Declaration ofAnne Szarewski,par.9-11)。
Spona等（美国专利RE37,564E）教导一种口服避孕组合产品，其包含23或24个均含雌激素(20μg EE）和孕激素（2.5到3.0mg屈螺酮或1到2mg醋酸环丙孕酮）的剂量单位以及5或4个空白或安慰剂以完成28天的周期。这种产品导致对卵巢的显著抑制，使得卵泡发育成熟的频率降低。
Hodgen（美国专利5,552,394）记载了一种女性避孕的方法，该方法解决了在应用较低剂量（雌激素+孕激素）标准周期（28天方案）OC早期几个月期间的出血问题增加的问题。因此，如由突破性出血（不适时的月经来潮（flow）或点状出血）的增加所反映的，OC的出血控制问题的总案例随剂量的减少而增加。通过单相联合给药雌激素和孕激素23-25个连续日后停止给药2-5天，在第一个28天周期后可以出人意料地观察到突破性出血发生率降低。权利要求中所述的雌激素和孕激素的每日量分别相当于约1-35μgEE和约0.025-10mg NETA，其中以EE比NETA计算，雌激素与孕激素的重量比至少是1:45。当使用其他雌激素或孕激素时，应基于相对效力对使用量进行调整。因此，3.5mg的NETA大致相当于1mg的LNG或去氧孕烯或者0.7mg的孕二烯酮。
根据延长周期方案领域的现有技术（见上文），可以认为即使是低剂量（雌激素）激素避孕药，也可以甚至在给药第一年间获得和维持固定持续时间的稳定的延长的周期（即不出现经间期出血）。然而，所发表的临床资料并不支持该主张。正相反，在大规模对照临床研究中观察到，与应用更高的EE剂量（≥30μg）的延长周期方案相比，以固定延长周期方案给药低剂量的雌激素组合物（<30μg EE）导致更高的出血并发症以及由此在临床实践中导致更高的退出率。最值得注意的是，发现固定延长周期方案的出血并发症通常大大高于相应的标准周期（21+7天）方案。
在最近的一篇关于延长的OC应用的现有的组合物和方法的综述中Henzl和Polan得出结论，认为应该致力于寻找口服途径的替代施用途径或者应用与那些现有的产品不同的激素药物以改善目前时刻表（schedule）的缺点，特别是突破性出血和点状出血（Journal of Reproductive Medicine2004;49:162-174）。
因此，明确需要可减少或者消除固定的延长的方案中所观察到的讨厌的经间期出血（突破性出血和/或点状出血）的问题的延长的OC方案。这种方案将能够符合大多数更喜欢通过延长应用口服避孕药而使出血频率降低至少于一月一次或完全消除的妇女的要求。还进一步需要这种延长的方案应优选为低剂量（特别是雌激素）方案。
在上述连续给药方案中的小剂量方面具有特殊的重要性，其目的是为了弥补与标准周期（21+7天）方案相比由于无激素期减少而给药额外的激素，从而最小化（每年的）激素总给药量（total hormone exposure）。
通过允许缩短停止服用药丸时间，这种延长的方案应进一步最小化经间期和/或月经出血，且额外地减少在无激素间期期间发生的病症，例如包括头痛、痛经和骨盆疼痛（pelvic pain）、月经过多和痤疮的与PMS（经期前综合征）有关的症状（即与月经相关的病症）。
此外，这种延长OC方案应提供关于其持续时间的灵活性（flexibility）以允许患者使该方案（即月经的时间和频率）适应他们特定的生物学/医学和个人的需要。
此外，这种灵活的延长OC方案应可能允许相对现有标准周期产品（如21+7或24+4天）进一步减少雌激素和/或孕激素的剂量。
最后，该避孕方案应向患者提供并非直接与出血病症相关的额外的治疗益处（如对子宫内膜异位、PMS、PMDD、多囊卵巢综合征（PCOS）的积极影响）。因此这种方案还适用于治疗子宫内膜异位、PMS、PMDD或多囊卵巢综合征（PCOS）。
发明内容
可以证明，可出人意料地通过一种新的避孕方法（雌激素/孕激素组合或方案）避免在女性固定延长应用激素避孕药期间的经间期出血问题，该方法包括至少在首个最短周期内向所述女性给药包含雌激素和孕激素的单相避孕药，直到所述女性观察到无法接受的出血，然后该妇女即开始自愿停止服用药丸最长6天的时间（=控制出血）。
本发明涉及女性激素避孕的方法，该方法包括在所述女性所需长度的首个最短周期内或者在直到所述女性观察到无法接受的出血时为止，向所述女性连续给药5到<30μg量的炔雌醇或相当于5到<30μg炔雌醇的量的其他雌激素以及避孕量的孕激素的单相制剂，然后所述女性即开始停止服用活性制剂、如下文所述的“停止服用药丸”1到6天，并且其中所述停止服用药丸后至少有一个持续时间至少为首个最短周期的进一步的给药周期。（以下用术语“药丸”所做的说明只是为了方便。本发明包括其他如此处所提及的给药方式（即施用途径+药物制剂类型））。
控制出血步骤（managed bleeding approach）是指一旦在延长的周期方案中特征为对妇女造成麻烦的无法接受的出血发生时就开始停止服用药丸（=无激素期或停止服用活性制剂）。无法自然消散的点状出血（不需要卫生防护）是最常看到的无法接受的出血。或者/此外，可能发生突破性出血（需要卫生防护）。在这种引起麻烦的出血的情况下，妇女可以在经间期出血1到10个连续日之后、优选2到8天之后并更优选3到5天之后开始停止服用药丸。
停止服用药丸缩短至1到6天导致经间期和/或月经出血以及和月经有关的病症，例如头痛、PMS、PMDD、痛经、月经过多和子宫内膜异位进一步减少。优选的停止服用药丸时间（即不服用药丸或安慰剂（非活性的）药丸）是3或4天。
在一个优选的具体实施方案中，所述由于无法接受的出血而停止服用药丸仅在突破性出血后开始。在更优选的情况下，停止服用药丸的时间被固定为单一的天数。
所述最短的活性摄入期介于7到59天之间。
优选的活性摄入期是14到35天、更优选的是21到28天以及最优选是21到24天。
在停止服用药丸（无激素期）后，在下次停止服药前患者必须再次开始在至少最低的摄入期间、优选至少14-35天、更优选21到28天和最优选21到24天内应用活性药丸。
在优选的情况下，由于子宫内膜的稳定化，与在先的周期相比，这些后续的周期可以延长为更长的期间（非预先确定的持续时间）。然而，在最低摄入期出现无法接受出血的情况下或出于其他的考虑，妇女可选择不延长后续周期而是在若干连续的循环中维持所述的最低摄入间期（如14-35天）。
如果无出血问题发生，该周期可如妇女所要求的延长，这代表最长的周期长度。在优选的情况下，停止服用药丸仅在妇女要求诱导月经例如以确保没有怀孕时进行。通常，妇女应就适宜的周期长度向她的医生/保健护理专业人员咨询，他们将基于个体患者的状态/需要并在各自产品标签的范围内对其进行相应的指导。
最长的延长周期长度通常可达到自开始控制出血方案的2年内。在优选的情况下，最长的周期长度已达到6到12个月后。由于受法律/规章要求，根据现有的长期安全资料（临床前和/或临床的）而定，最长周期长度可能受限于固定的最大值（如77-91、112-126天、175-189天或336-364天）。
相对如
Figure BDA00002661355400071
本发明的这种方案将使在临床情况（clinicalsettings）下由于出血问题的退出率显著降低。因此，上述方案还将在应用该避孕方法的患者中得到高依从性及高接受度。
优选的雌激素是每日量为5到<30μg、更优选10到25μg及最优选20μg的炔雌醇（EE）。
雌二醇及其酯也可被用作雌激素。所给药的雌二醇的每日量是0.5到3mg、优选1到2mg。
此外，合成雌激素可以以相当于5到<30μg EE（即就对促性腺激素和排卵的抑制以及对子宫内膜和阴道上皮的增生作用而言等效）的剂量应用。
所有已知适用于激素避孕的孕激素都可被用作本发明的孕激素。
优选应用屈螺酮、地诺孕素、左炔诺孕酮、孕二烯酮、去氧孕烯、3-酮基去氧孕烯、醋炔诺酮、诺孕酯、诺孕曲敏（norelgestromin）、曲美孕酮、醋酸环丙孕酮或依托孕烯（etonogestrel）。
其中，更优选屈螺酮和地诺孕素用于本发明的延长的方案，屈螺酮对经期前症状、PMDD、痛经和痤疮具有显著的作用，而地诺孕素可发挥出色的周期控制作用，并且对痤疮、痛经和子宫内膜异位还具有显著的作用。
每日给药孕激素的剂量是已知可有效避孕的量。特别提及的孕激素的每日量是：屈螺酮1.0到4.0mg、优选2.5到3.5mg，地诺孕素0.5到到3.0mg、优选1.0到2.5mg，左炔诺孕酮0.050到0.15mg，孕二烯酮0.04到0.1mg，去氧孕烯0.075到0.15mg，3-酮基去氧孕烯（依托孕烯）0.075到0.15mg，醋炔诺酮0.5到1mg，诺孕酯0.1到0.25mg，诺孕曲敏0.075到0.15mg，曲美孕酮0.1到0.5mg或醋酸环丙孕酮1到2mg。
在本发明的一种方法中，要给药的产品将被传统地配制和给药，即包括如透皮贴剂、IUS和阴道环的各种已知的药物制剂（递送系统）类型的标准施用途径，并且其他适用于激素避孕的剂型也可用于实施本发明。
优选口服给药途径。
本发明方法中使用的产品以一种可支持控制出血方法以及可确保依从性的包装形式提供。在优选的情况下，将电子装置用于这种包装方案以提醒妇女摄入药丸。该产品的包装包括教导患者如何根据权利要求中所述的方法使用该产品的专门的患者说明书。
优点
根据本发明，相对于固定的延长周期方案和/或标准周期（如21+7或24+4）产品，控制出血方法的优点包括：
●甚至可能在给药的第一年间实现全面改善出血率（=出血总天数减少），和/或●减少经间期出血（突破性出血和/或点状出血），和/或
●提高依从性／降低中止率，和/或
●改善的与使用者的需要相关的方案灵活性，和/或●减少与周期和/或月经相关的病症，如PMS、PMDD、头痛（偏头痛）、痛经及骨盆疼痛、月经过多、子宫内膜异位、PCOS以及痤疮，和/或
●减少副作用（如恶心、头痛、痤疮、高血压、情绪波动、体重增加、出血）和/或
●提高生活质量。
实施例
以下实施例应对本发明做进一步的详述，而非以这些具体实施例限制本发明。
实施例1
可进行以下临床试验方案以检测本发明控制出血方法获得的出血特性。该试验方案计划用于证明相对固定延长周期方案而言，具有低EE剂量的延长周期OC方案的优良的出血性质。因为实际原因（即研究持续时间），试验方案中的最长周期长度被标准化至介于112-140天的固定值，该值将在研究开始之前固定下来（如120天）。
用包含20μg为β－环糊精包合物形式的炔雌醇和3mg屈螺酮对18-35岁年轻育龄妇女展开为期一年的多中心、开放、随机、平行对照（parallel-group）比较研究。采用用于OC研究的标准入选和排除标准。
在本试验方案中，将固定的延长周期方案与灵活的（控制出血）方案相比，所述灵活的方案允许在最低活性药丸摄入24天后连续3天出现突破性出血或点状出血的情况下停止服用药丸4天。在停止服用药丸后，开始最短持续时间为24天、最长持续时间如120天的新的延长的周期。此外，还包括作为比较的标准周期OC（24+4）。
通过电子或纸面日记评价出血类型（Bleeding pattern）和周期控制参数。评价意外怀孕的数目（Pearl Index,Life table analysis）。
还研究了OC的标准安全参数。
基于生物统计学考虑，受试者的数目确定为每个研究分支（study arm）至少150名患者。
实施例2
根据实施例2测试的产品的可能的标签：
在采取4天的无药丸中断前，必须每日摄入“产品”至少24天并可能每日摄入产品最多120天。在第25天和预定的药片摄入期末（第120天）之间（／任何时候）出现无法接受的出血的情况下，可停止服用药丸4天。在4天的无药丸中断后，开始新周期，并且在下次采取4天的无药丸中断前必须再次摄入“产品”至少24天及最长120天。
实施例3
以下临床试验方案用于证明低EE和LNG剂量的延长周期OC方案相对于相应的正常周期OC的优良出血性质。因为实际原因（即研究持续时间），试验方案中的最长周期长度被标准化至介于77和126天之间的固定值，该值将在研究开始之前固定下来（如84天）。
用包含20μg炔雌醇和100μg左炔诺孕酮的OC对18-40岁的年轻育龄妇女展开为期1年的多中心、开放、随机、平行对照比较研究。采用用于OC研究的标准入选和排除标准。
在本试验方案中，将本发明的灵活的（控制出血）方案与相应的标准周期方案（21+7,如
Figure BDA00002661355400101
）相比。该控制出血的方案允许在最低摄入活性药丸21天后连续1-10天出现突破性出血或点状出血的情况下停止服用药丸3-4天。在每次停止服用药丸之后，开始最短持续时间为21天、最长持续时间如84天的新的延长的周期。
通过电子或纸面日记评价出血类型和周期控制参数。评价意外怀孕的数目（Pearl Index,Life table analysis）。
还研究了OC的标准安全参数。
基于生物统计学考虑，受试者的数目确定为每个研究分支至少150名患者。
比较例
若需要，由OC使用者的Ob/Gyn医生同他们协商是否延长具有最低摄入21天和3-4天的缩短的停止服用药丸（无活性药丸）的标准OC的活性药丸间期以控制出血（即，当发生讨厌的突破性出血或点状出血时）。使用具有35μg或更少的EE和各种孕激素（炔诺酮、左炔诺孕酮、去氧孕烯、诺孕酯+屈螺酮）。
约95%的经协商的患者由于如下各种原因而选择改变他们的标准21+7天周期方案：经期前症状（45%）、痛经/骨盆痛（40%）、严重的撤退出血（36%）、与月经有关的头痛（35%）、便利（13%）、与月经有关的痤疮（10%）以及其他（15%）。
约70％开始采用延长OC方案的患者持续时间超过二年。在他们当中，约50％采纳服用13周或更长时间的活性药丸的延长方案，88％采用低于4天的停止服用药丸。
与此相比，25％的患者最后因如下一种或多种原因停止使用OC：副作用（23％）、希望受孕（23％）、医学状况（12％）、子宫切除术（12％）以及其他（30％）。在该组中最常见的副作用是突破性出血或点状出血（＝60％、或原延长患者总数的3.5％）。
在开始延长的OC方案的患者中仅百分之六主要由于副作用（60％）返回标准21+7方案。在该组中最常见的副作用是突破性出血或点状出血（35％、或进行延长周期的患者总数的1.2％）。
在尝试应用控制出血方法的延长周期方案中总计仅4.7％的患者因讨厌的出血而中止。

Claims (16)

1.一种药包，其包含：
a)日剂量20μg炔雌醇或相当于日剂量20μg炔雌醇的量的另一种雌激素以及日剂量3mg屈螺酮的单相制剂，
b)指导女性在首个最短周期为24天内服用所述单相制剂，并随后在第二周期为最长96天内服用所述单相制剂的患者说明书，其中
(i)所述女性在服用所述单相制剂3至6天后中断给药所述单相制剂，或
(ii)如果在所述最长96天内没有开始中断，则所述女性在96天周期末开始中断3至6天，且
根据b)中(i)和(ii)的服药/中断方式来服用所述单相制剂，
其中所述第二周期至少为一天，和
c)所述制剂中个体剂量单位的数目遵循所述的患者说明书。
2.权利要求1的药包，其中所述中断是4天。
3.权利要求2的药包，其中进一步的给药周期大于24天。
4.权利要求2的药包，其中进一步的给药周期是24天。
5.权利要求2的药包，其中所述女性在发生突破性出血时停止在进一步的给药周期服用所述单相制剂。
6.权利要求2的药包，其中所述女性在进一步的给药周期不停止服用所述单相制剂。
7.权利要求1或2的药包，其中在所述中断期间，给药安慰剂。
8.权利要求1或2的药包，其中在所述中断期间，不给药安慰剂。
9.日剂量20μg炔雌醇或相当于日剂量20μg炔雌醇的量的另一种雌激素以及日剂量3mg屈螺酮在制备一种用于控制延长的激素避孕方案的女性中突破性出血的药包中的应用，其中所述药包包含：
a)日剂量20μg炔雌醇或相当于日剂量20μg炔雌醇的量的另一种雌激素以及日剂量3mg屈螺酮的单相制剂，
b)指导女性在首个最短周期为24天内服用所述单相制剂，并随后在第二周期为最长96天内服用所述单相制剂的患者说明书，其中
(i)所述女性在服用所述单相制剂3至6天后中断给药所述单相制剂，或
(ii)如果在所述最长96天内没有开始中断，则所述女性在96天周期末开始中断3至6天，且
根据b)中(i)和(ii)的服药/中断方式来服用所述单相制剂，
其中所述第二周期至少为一天，和
c)所述制剂中个体剂量单位的数目遵循所述的患者说明书。
10.权利要求9的应用，其中所述中断是4天。
11.权利要求10的应用，其中进一步的给药周期大于24天。
12.权利要求10的应用，其中进一步的给药周期是24天。
13.权利要求10的应用，其中所述女性在发生突破性出血时停止在进一步的给药周期服用所述单相制剂。
14.权利要求10的应用，其中所述女性在进一步的给药周期不停止服用所述单相制剂。
15.权利要求9或10的应用，其中在所述中断期间，给药安慰剂。
16.权利要求9或10的应用，其中在所述中断期间，不给药安慰剂。
CN2012105794658A 2004-04-30 2005-04-29 对延长的激素避孕方案中突破性出血的控制 Pending CN103127156A (zh)

Applications Claiming Priority (10)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US56644304P 2004-04-30 2004-04-30
US60/566,443 2004-04-30
US57502404P 2004-05-28 2004-05-28
US60/575,024 2004-05-28
US57719904P 2004-06-07 2004-06-07
US60/577,199 2004-06-07
US63838004P 2004-12-27 2004-12-27
US60/638,380 2004-12-27
US66006805P 2005-03-10 2005-03-10
US60/660,068 2005-03-10

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA200580013899XA Division CN1950092A (zh) 2004-04-30 2005-04-29 对延长的激素避孕方案中突破性出血的控制

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN103127156A true CN103127156A (zh) 2013-06-05

Family

ID=35056905

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2012105794658A Pending CN103127156A (zh) 2004-04-30 2005-04-29 对延长的激素避孕方案中突破性出血的控制

Country Status (29)

Country Link
US (3) US8163721B2 (zh)
EP (1) EP1747001B1 (zh)
JP (4) JP2007535519A (zh)
KR (4) KR20070004919A (zh)
CN (1) CN103127156A (zh)
AR (1) AR048722A1 (zh)
AU (1) AU2005237255B2 (zh)
BR (1) BRPI0510493A (zh)
CA (1) CA2562296A1 (zh)
CR (1) CR8709A (zh)
DK (1) DK1747001T3 (zh)
EA (2) EA031227B1 (zh)
EC (1) ECSP066999A (zh)
ES (1) ES2704999T3 (zh)
HU (1) HUE041475T2 (zh)
IL (1) IL178458A (zh)
LT (1) LT1747001T (zh)
MX (1) MXPA06012567A (zh)
MY (1) MY151322A (zh)
NO (1) NO341685B1 (zh)
NZ (1) NZ586107A (zh)
PA (1) PA8631801A1 (zh)
PE (1) PE20060467A1 (zh)
SG (2) SG152288A1 (zh)
SI (1) SI1747001T1 (zh)
SV (1) SV2006002100A (zh)
TW (1) TWI374735B (zh)
UY (1) UY28875A1 (zh)
WO (1) WO2005105103A2 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108025014A (zh) * 2015-06-23 2018-05-11 莱昂实验室制药股份有限公司 用于过重女性患者的基于屈螺酮的避孕药

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020132801A1 (en) * 2001-01-11 2002-09-19 Schering Aktiengesellschaft Drospirenone for hormone replacement therapy
MY151322A (en) 2004-04-30 2014-05-15 Bayer Ip Gmbh Management of breakthrough bleeding in extended hormonal contraceptive regimens
US20070111975A1 (en) 2004-10-07 2007-05-17 Duramed Pharmaceuticals, Inc. Methods of Hormonal Treatment Utilizing Ascending-Dose Extended Cycle Regimens
US20070088010A1 (en) * 2005-10-17 2007-04-19 Doris Huebler Method of making a single-stage pharmaceutical preparation for oral therapy of dysfunctional uterine bleeding, containing ethinyl estradiol and dienogest
EP1977752A1 (de) * 2007-03-01 2008-10-08 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Pharmazeutische Zubereitung zur Verminderung der Endometriose
DE102007011105A1 (de) * 2007-03-02 2008-09-04 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Mineralcorticoid-Rezeptor-Antagonisten zur Behandlung von Endometriose
GB2475013A (en) * 2008-09-16 2011-05-04 Playtex Products Llc Dosages for menstrual suppression, contraception, and hormone replacement therapy, and methods of administrating same
ES2734510T3 (es) 2008-10-08 2019-12-10 Agile Therapeutics Inc Administración transdérmica
WO2010042610A1 (en) 2008-10-08 2010-04-15 Agile Therapeutics, Inc. Transdermal delivery
EP2343979B1 (en) 2008-10-08 2020-04-08 Agile Therapeutics, Inc. Transdermal delivery
WO2010111488A1 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Agile Therapeutics, Inc. Transdermal delivery
AR081670A1 (es) 2010-06-29 2012-10-10 Leon Farma Sa Lab Composicion farmaceutica que comprende drospirenona y kit anticonceptivo
US10849857B2 (en) 2010-07-28 2020-12-01 Laboratorios Leon Farma Sa Pharmaceutical compositions comprising active drugs, contraceptive kits comprising active drugs, and methods of administering the same
US11351122B1 (en) 2010-07-28 2022-06-07 Laboratorios Leon Farma Sa Synthetic progestogens and pharmaceutical compositions comprising the same
US9603860B2 (en) 2010-07-28 2017-03-28 Laboratorios Leon Farma Sa Pharmaceutical compositions comprising active drugs, contraceptive kits comprising active drugs, and methods of administering the same
EP2383279A1 (en) 2011-07-19 2011-11-02 Pantarhei Bioscience B.V. Process for the preparation of estetrol
ES2877186T3 (es) 2015-06-18 2021-11-16 Estetra Sprl Comprimido orodispersable que contiene estetrol
LT3310346T (lt) 2015-06-18 2021-06-10 Estetra Sprl Burnoje disperguojama tabletė, turinti estetrolio
GEP20217243B (en) 2015-06-18 2021-04-26 Sprl Estetra Orodispersible dosage unit containing an estetrol component
TN2017000499A1 (en) 2015-06-18 2019-04-12 Mithra Pharmaceuticals S A Orodispersible dosage unit containing an estetrol component
KR20220144885A (ko) 2016-08-05 2022-10-27 에스테트라, 소시에떼 아 레스폰서빌리떼 리미떼 월경통 및 생리통의 관리방법
IL300580A (en) 2016-09-30 2023-04-01 Takeda Pharmaceuticals Co Methods for treating uterine fibroids and endometrial disease
JOP20200260A1 (ar) 2018-04-19 2019-10-19 Estetra Sprl مركبات واستخداماتها للتخفيف من الأعراض المصاحبة لانقطاع الطمث
TWI801561B (zh) 2018-04-19 2023-05-11 比利時商依思特拉私人有限責任公司 化合物及其用於緩解絕經相關症狀的用途

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1455681A (zh) * 2000-09-14 2003-11-12 舍林股份公司 避孕方法及用于其的给药形式

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5244096A (en) 1988-04-22 1993-09-14 Stoner Fred L Preventive treatment kit against sexually transmitted disease
AU3473193A (en) 1992-01-17 1993-08-03 Procter & Gamble Company, The Treatment for atherosclerosis
DE4344462C2 (de) 1993-12-22 1996-02-01 Schering Ag Zusammensetzung für die Empfängnisverhütung
US5552394A (en) 1994-07-22 1996-09-03 The Medical College Of Hampton Roads Low dose oral contraceptives with less breakthrough bleeding and sustained efficacy
CN1186024C (zh) * 1996-07-26 2005-01-26 惠氏公司 单阶段避孕方法和含有黄体酮和雌激素组合物的避孕药盒
US6451778B1 (en) 1996-07-26 2002-09-17 Wyeth Oral contraceptive
US5842441A (en) 1996-08-26 1998-12-01 Pharmalett Denmark A/S Medicated and individualized treatment shampoo for dermatological disturbances of companion animals
US5898032A (en) * 1997-06-23 1999-04-27 Medical College Of Hampton Roads Ultra low dose oral contraceptives with less menstrual bleeding and sustained efficacy
DE19739916C2 (de) * 1997-09-11 2001-09-13 Hesch Rolf Dieter Verwendung einer Kombination aus einem Gestagen und einem Estrogen zur kontinuierlichen Ovulationshemmung und ggf. gleichzeitigen Behandlung und/oder Prophylaxe von Tumoren der Brustdrüsen
US6787531B1 (en) * 1999-08-31 2004-09-07 Schering Ag Pharmaceutical composition for use as a contraceptive
JP4354667B2 (ja) 1999-08-31 2009-10-28 バイエル・シエーリング・ファーマ・アクチエンゲゼルシャフト 避妊薬としての使用へのエチニルエストラジオールとドロスピレノンの医薬用組合せ
CO5271709A1 (es) 2000-01-12 2003-04-30 Pfizer Prod Inc Composiciones y procedimientos para el y tratamiento de afecciones que responden a estrogenos
US6653298B2 (en) * 2000-01-14 2003-11-25 Sterix Limited Composition
IL145876A0 (en) 2000-10-17 2002-07-25 Pfizer Prod Inc Methods and kits for improving vascular health
US20020193356A1 (en) * 2001-05-23 2002-12-19 Van Beek Agatha Antonia Magdalena Means and method for hormonal contraception
US20030018018A1 (en) 2001-07-10 2003-01-23 Medical College Of Hampton Roads Ultra low dose oral contraceptives with sustained efficacy and induced amenorrhea
MY151322A (en) * 2004-04-30 2014-05-15 Bayer Ip Gmbh Management of breakthrough bleeding in extended hormonal contraceptive regimens
US8501720B2 (en) 2004-07-30 2013-08-06 Bayer Pharma AG Method for treatment of dysmenorrhea

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1455681A (zh) * 2000-09-14 2003-11-12 舍林股份公司 避孕方法及用于其的给药形式

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
I. WIEGRATZ等: "Attitude of German women and gynecologists towards long-cycle treatment with oral contraceptives", 《CONTRACEPTION》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108025014A (zh) * 2015-06-23 2018-05-11 莱昂实验室制药股份有限公司 用于过重女性患者的基于屈螺酮的避孕药

Also Published As

Publication number Publication date
IL178458A0 (en) 2008-04-13
JP2015187157A (ja) 2015-10-29
KR20070004919A (ko) 2007-01-09
AU2005237255B2 (en) 2011-07-07
NZ586107A (en) 2012-05-25
ES2704999T3 (es) 2019-03-21
IL178458A (en) 2016-08-31
CA2562296A1 (en) 2005-11-10
TWI374735B (en) 2012-10-21
JP2007535519A (ja) 2007-12-06
US20050250747A1 (en) 2005-11-10
KR20150058555A (ko) 2015-05-28
MXPA06012567A (es) 2006-12-15
US20150174142A1 (en) 2015-06-25
SG152288A1 (en) 2009-05-29
WO2005105103A3 (en) 2006-09-08
ECSP066999A (es) 2006-12-29
EA200601908A1 (ru) 2007-04-27
SI1747001T1 (sl) 2019-02-28
US8163721B2 (en) 2012-04-24
EP1747001B1 (en) 2018-10-10
EP1747001A2 (en) 2007-01-31
EA031227B1 (ru) 2018-12-28
JP2013018787A (ja) 2013-01-31
BRPI0510493A (pt) 2007-11-13
KR101812160B1 (ko) 2017-12-27
KR20130022425A (ko) 2013-03-06
HUE041475T2 (hu) 2019-05-28
JP6153967B2 (ja) 2017-06-28
JP6134491B2 (ja) 2017-05-24
EA201200377A1 (ru) 2012-08-30
AR048722A1 (es) 2006-05-17
KR20160150113A (ko) 2016-12-28
EA016625B1 (ru) 2012-06-29
TW200603781A (en) 2006-02-01
US20120202779A1 (en) 2012-08-09
CR8709A (es) 2007-08-28
AU2005237255A1 (en) 2005-11-10
PA8631801A1 (es) 2006-11-09
DK1747001T3 (en) 2019-02-04
SV2006002100A (es) 2006-02-15
PE20060467A1 (es) 2006-06-11
SG10201701904TA (en) 2017-05-30
NO20065499L (no) 2006-11-29
NO341685B1 (no) 2017-12-18
WO2005105103A2 (en) 2005-11-10
EA201200377A8 (ru) 2018-01-31
JP2017048253A (ja) 2017-03-09
LT1747001T (lt) 2019-01-25
MY151322A (en) 2014-05-15
UY28875A1 (es) 2005-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103127156A (zh) 对延长的激素避孕方案中突破性出血的控制
CN100377713C (zh) 避孕组合物
CA2655959C (en) Oral contraceptives to prevent pregnancy and diminish premenstrual symptomatology
NZ312081A (en) A two stage hormonal contraception (fertility control) in at least 30 daily doses containing an oestrogen (estrogen) preparation and a kit therefore.
NO313269B1 (no) Farmasöytisk kombinasjonspreparat for hormonell antikonsepsjon
CA2392841A1 (en) Ultra low dose oral contraceptives with sustained efficacy and induced amenorrhea
CN1950092A (zh) 对延长的激素避孕方案中突破性出血的控制
AU2011226911B2 (en) Management of breakthrough bleeding in extended hormonal contraceptive regimens
MXPA98000026A (en) Combined pharmaceutical preparation, equipment and method for hormo contraception
MXPA96004440A (en) Preparation of a pharmaceutical combination for oven contraception

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1186108

Country of ref document: HK

CB03 Change of inventor or designer information
CB03 Change of inventor or designer information

Inventor after: Sachse Andreas

Inventor after: P*J*Sulak

Inventor before: Sachse Andreas

TA01 Transfer of patent application right
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20170824

Address after: German Monheim

Applicant after: Bayer Pharma Aktiengesellschaft

Address before: Berlin

Applicant before: Bayer Pharma AG

WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20130605

REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1186108

Country of ref document: HK