TWI374735B - Management of breakthrough bleeding in extended hormonal contraceptive regimens - Google Patents

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TWI374735B
TWI374735B TW094113795A TW94113795A TWI374735B TW I374735 B TWI374735 B TW I374735B TW 094113795 A TW094113795 A TW 094113795A TW 94113795 A TW94113795 A TW 94113795A TW I374735 B TWI374735 B TW I374735B
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1374735 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種長期使用荷爾蒙避孕藥之療法，其係 有用於處理與當前實施之固定長期使用荷爾蒙避孕藥:例 如Seas〇nal，相關聯之出血問題，且係關於含有用於該長 期療法中之該荷爾蒙避孕藥的醫藥包裂。 【先前技術】
施用口服避孕藥（0C)21天繼而藥丸暫停7天以允許停藥 性出血之想法主要係基於模仿導致每年13次月經之自然月 經週期之需要。一次荷蘭電話調查（c〇ntracepU〇n，Η”; 59:357-362)發現大多數女性更寧願通過長期使用口服避孕 藥減少出血頻率直至一月少於一次或者完全消除。另外， 大多數女性（80.5%)寧願擁有較不疼痛、更加短暫或者較 不嚴重之經期或者甚至希望完全無月經。 有關於固定長期口服避孕藥療法（9〇天=84天活性藥丸繼 而6天無荷爾蒙（安慰劑藥丸））之第一次大的研究藉由 Loudon及其同事於1977年公開（British Medicai 1977; 2:487-490)。在該研究中使用單階段〇(：[5〇叫乙炔雌 二醇（EE)/2.5 mg炔雌烯醇]。藉由每一段三個月之週期減 少突發性出血並在使用9個月後無突發性出血被提及。月 經間期出血造成研究中之11 〇/〇淘汰者。 17年後一經84天持續使用30叫ee+1 50 μβ LNG(Nordette®)繼而使用一週安慰劑之前瞻性調查藉由 Kovacs等人公開（The British Journal of Family Planning， 10I035.doc
CD 1994;19:274·275)。在參加此項研究之卿女性中僅59位 叫。/0完成12個月之治療㈣4+7天）。導致停止之最常見 的原因在73位患者（5〇.7%)巾係突發性出血並在η位患者 (21.5%)中各自係乳房麼痛及頭痛。在第—長期週期⑴週） 期間淘汰率係最高的，其中34·5%(η=7〇)之參與女性係失 敗的，而在第二至第四長期週期中（26, 39+52週），淘汰率 分別合計為21.8%(43)、12.3%(25)及3 〇%(6)。作者說明儘 管減少月經發生率之能力為許多女性們所賞識，然而此於 某種程度上藉由突發性出血之高發性而抵消。
Hodgen揭示-種使用口服避孕藥之固定療法，其可在提 供增強控制子宮内膜出血時維持功效⑽5,898,〇32)。除 更少月經出血及患者貧血之外，列舉患者之更高的順應率 及更夕的生活方式便利作為該方法的優勢。根據其申請專 利範圍’持續投予雌激素及黃體酮之單階段組合物達連續 60-110天繼而3_10天不投藥（固定的預先決定之持續時 間）。雌激素及黃體酮之所主張每日量等效於5_35 “邱及 〇_〇25·1〇 mg醋酸快諾酮（NETA)。亦描述如左炔諾孕酮 (LNG)或去氧孕烤之其它黃體酮。
Hesch(美國專利第6,5〇〇,814號）揭示一種低劑量的固定 長期週期之產品/療法，根據其發明者其能令人驚奇地確 保高度避孕可靠性並能防止月經㈣出血。另#，描述有 關oc之副作用（例如血栓症）的減少及對經前症候群（pMs) 之有利作用。此外’藉由根據該發明之產品能夠預防及治 療乳腺癌。Hesch主張經—段多於11〇天之時間連續並不斷 I0J035.doc 1374735 地投予組合荷爾蒙避孕藥。其描述各種天然或合成的雖激 素及黃體綱。當使用邱時，其所主張之劑量係在12〇 W 天之間。
Kuhnann(W0 02/22!! 〇)揭示另—種能減少停藥性出▲量 同時確保可靠避孕之荷爾蒙避孕方法。該方法之特徵在於 持續時間遞增之一連串連續的長期週期（="服用期限"）。因 此，例如患者可以21天活性錠劑繼而7天安慰劑(21/7)之一
服用期限為開始，繼而nx42/7之服用期限。除最後服用期 、卜所有早先期限之持續時間係預先決定好的（固定 :)。根據該發明，在服用期限之間亦能夠連續減少荷爾 篆劑量（列舉各種黃體_及/或雖激素）。
Sulak# A(Am J Obstet Gynecol, 2002; 1 86:1142-1149)^ 顧性地研究長期週期性使用在具有荷爾蒙停藥症狀之大量 患者中之接受性。考慮長期〇c療法之主要理由係··減少 頭痛（35%)、痛經（21%)、月經過多（19%)及經前症狀（13%) 之症狀允許患者更改其標準21 +7療法，此係藉由延長特 定週數諸如6、9或12週或者延長至突發性出血或滴血產 生’停用3-7天並再繼續。若其完成12週活性藥丸並且希 望在不進打無荷爾蒙暫停之情況下繼續’則是允許其如此 的在〜者可以延長之天數上沒有限制。所有患者係服 用具有30-35叫乙炔雌二醇及下列黃體酮之一種的單階段 藥丸之先前藥丸使用者：炔諾酮、左炔諾孕酮、炔諾肟醋 或去氧孕烯。鑒於如包括噁心 '頭痛、痤瘡、腿部抽筋、 问血麼、酵母感染、突發性出血及PMS之副作用惡化（24 10l035.doc 1374735 • 位患者）及懷孕願望⑴位患者）之各種原因，在開始長期週 ； 期療法的267位患者中有57(21%)位選擇停止使用oc。在 .繼續使用〇c的位患者中，有38位（18%)選擇返回標準 21/7療法，其最普遍歸因於突發性出血（n位患者）、突發 性滴血（9位）及大量停藥性出血（2位患者）。藉由患者長期 使用OC的通常模式係以9週為中值並且範圍直至1〇4週的 活性藥丸之12 ± 12週（平均值±標準偏差）週。已報導通常 ^ 無藥丸之間隔係以5天為中值且範圍為0-7天之6±2天》 近來有關具有91天週期天數之固定長期〇c療法相對於 正常28天週期（21天活性劑+7天安慰劑藥丸）的111期多中心 一年試驗之結果已藉由Anderson等人公開（Contraception， 2003; 68:89-96)。已發現根據H〇dgen(us 5 898 〇32)之長期 週期療法能有效地防止懷孕且具有與28天療法相當之安全 概況（各自為30 ng EE/150 LNG)。然而，據報導，與28 天療法之18_3天相比’長期週期療法之患者不定期（突發 性）出血之天數更多，總計37.6天。與標準週期之50.8天相 比’在調查研究年間（364天）長期週期之不定期出血+定期 出血（=月經出血）的總天數係48·2天。已報導長期週期之突 發性出血（ΒΤΒ)藉由各個連續週期（各自84 + 7)而自第1週期 期間的12天中值減少至第4週期期間的4天中值。 有關研究停止而給定之最普遍原因係出血、體重增加、 情緒波動及痤瘡（=不良事件）。由於不可接受之出血而導 - 致之停止’與28天療法群中之i _8。/。相比，佔9 1天療法患者 中之7.7%。總淘汰率分別合計為40.6%及28.8%。該研究中 101035.doc 1374735 所測試之產品已經於2003年9月投放美國市場（Seasonale®， Barr Laboratories)。產品標籤中說明與患者採取28天治療 週期相比’涉及91天治療週期之患者將開始預期在其月經 期之間具有更多出血或滴血。其最後指出不應由於出血而 停止Seasonale®之攝取。 對Seasonale®之NDA 21-544之臨床回顧（2003年9月4曰） 中已報導有關 Seasonale® Ultra-Lo(每日 20 Mg ΕΕ/100
LNG)之其它結果。觀察到具有較低ΕΕ劑量之固定（84+7 天）長期療法會導致更差之出血控制。因此，與Seas〇nale⑧ 之7.7/〇相比’由於出▲問題而導致seas〇naie⑧uitra-Lo的 淘汰率增加至13.8%(表23)。形成比較地，在相同研究中 報導相應標準週期（21 + 7天）產品Levlite®之淘汰率合計為 僅 0.9% 〇 在最為頻繁報導有關出血之不良事件中，月經過多係最 為常見的。各別對應於Seasonale®之值為11.6%，對應於 SeaSOnale⑧U丨tΓa-Lo之值為14.9%且對應於Levlite®之值為 2.6%(表24)。應注意到用於該研究中之MedDRA術語月經 過多涵蓋許多與諸如間歇的、未預料到的、突發性的等陰 道出血有關之不良事件。 類似之觀察結果可藉由Loestrin 3〇(3〇 ee/1.5 mg ΝΕΤΑ)與 Loestrin 20(20 EE/I.O mg ΝΕΤΑ)之比較繪製而 成。Loestrin 3 0係廣泛使用之口服避孕藥，其給予極好之 - 週期控制。眾所周知，Loestrin 30適合長期使用療法中投 藥用。Loestrin 20給予極差之週期控制（Szarewski 101035.doc 1374735 1991，Szarewski & Guillebaud 1994，1998，2000，2002_
Wilkinson & Szarewski 2003)且因而不推薦用於固定長期 使用（針對EP 0 911 029 B1之異議訴訟，Anne Szarewski之 聲明，第9-11段）。
Spona等人（美國專利第RE37,564 E號）教示一口服避孕之 組合產品’其包含23或24劑量單位，每一單位含有雌激素 (20 pg EE)及黃體酮（2.5至3.0 mg屈螺酮或1至2 mg醋酸塞 普隆（cyproterone acetate))及5或4之空白劑或安慰劑以完成 28天之週期》該等產品導致無頻繁卵泡成熟之顯著卵巢抑 制作用。
Hodgen(美國專利案第5,552,394號）描述一種解決使用早 期月份期間因低劑量（雌激素+黃體酮）標準週期（28天療 法）OC而導致增加出血問題之問題的女性避孕方法。因 此，如犬發性出血（不適時地流血或滴金）增加所反映出， 當減少劑量時，OC之出血控制問題的總病例增加。藉由 痛^ 彳又予雌激素與育體酮之單階段組合物達連續23_25天，繼 而2_5天之無藥丸期限，在第一個μ天週期後驚奇地觀察 到突發性出血之發生率減少。所主張之雌激素及黃體酮的 每曰量係分別等效於約丨-35 EE及約〇 〇25 ·1〇 mg ΝΕΤΑ，其中雌激素比黃體酮之重量如EE&NETA所計係至 少1:45。當使用其它雌激素或黃體酮時，應調整基於相關 效能之使用量。從而，3.5 mg NETA約略等效於丨lng 或去氧孕稀或0.7 mg孕二稀酿）。 根據長期週期療法領域中（見上述）之先前技術，據認 101035.doc 1374735 為，即使對於低劑量（雌激素）荷爾蒙避孕藥，即使在投藥 之第一年期間内亦能夠獲得且維持固定持續時間之穩定的 長期週期（意即不存在月經間期出血）。然而，已公開之臨 床資料並不支持該等主張。恰恰與之相反，在大量受控臨 床研究中觀察到’與更高EE劑量〇3〇 pg)之長期週期療法 相比較而言’在臨床實踐中投予固定長期週期療法中低劑 里雕激素組合物（<3〇 Mg)導致更高之出血併發症且因此更
鬲之淘汰率。最值得注意地，已發現通常對於固定長期週 期療法之出血併發症大大高於相應之標準週期（21+7天）療 法。 在由Henzl及P〇lan進行之關於長期使用〇c之可用組合物 及方法的最近回顧中，據斷定，應尋求口服途徑之替代施 用途t或者使用與可用產品中所使用之彼等荷爾蒙藥劑不 同的荷爾蒙藥劑以改善當前計劃之一些缺陷，尤其突發性 出血及滴血（J〇Urnal of Reproductive Medicine 2〇〇4;
49:162-174)〇 ’ 因此’明顯需要—種長期〇c療法，其減少或消除固定 長期療法中所觀察到的令人困擾之月經間期出突發性 出血及/或滴血）問者音分 ^ 該療法將可順應大部分女性之需 要，其更寧願藉由長期使用口服避孕藥以減少月經出血頻
Hi 於一次或完全消除。另外還需要該長期療法 應較佳為低劑s (尤其雌激素）療法。 最tit續法中低劑量態樣係特別重要的，藉以 〜母）何爾蒙曝露’以補償歸因於與標準週期 I01035.doc U/4735 (21+7天）療法相比較無荷爾蒙階段數減少而導致之 *- 爾蒙投藥。 卜何 • 猎由允許更短之藥丸暫停，該長期療法將進-步最小化 月經間期及/或月經出▲並另外消除無荷爾蒙間歇期間發 生之失調症，如例如與PMS(經前症候群）有關之症狀包括 頭痛、痛經及骨盆疼痛，月經過多及癌瘡（意即月經有關 之失調症）。 ^ 此外，該長期〇C療法應提供有關於其持續時間之靈活 性以使得患者調適該療法(意即月經之時間及頻率)以滿足 其具體生物學的/醫學的及個體的需要。 另外，與可用之標準週期產品（例如21+7或24+4天）相比 較而言，該靈活長期0C療法應可能允許進一步減少雌激 素及/或黃體酮劑量。 最後，該避孕療法應向患者提供與出血失調症不直接相 關之其他治療益處（例如對子宮内膜異位症、pMs、經前 4^ 煩躁症（PMDD)、多囊卵巢症候群（pcos)之積極作用）。因 此，該療法亦應適合於治療子宮内膜異位症、PMS、 PMDD或多囊卵巢症候群（pcos)。 【發明内容】 已顯示，在女性中固定使用長期荷爾蒙避孕藥期間之月 經間期出血問題令人驚奇地能夠藉由新型避孕方法（雌激 . 素/黃體酮組合物或療法）而得以避免，其包含經至少一個 第一最小期限向女性投予含有雌激素及黃體酮之單階段避 孕藥直至女性觀察到不可接受之出血，當此時，女性開始 10I035.doc 1374735 6天之最大持續時間的自發藥丸暫停（=處理出血）。 本發明係關於""種女性剌蒙避孕之方法，其包含對女 性連續投予量為5至<30邸之乙炔雌二醇或者另一種量等 效於5至<30㈣乙块雌二醇之雕激素以及避孕量之黃體嗣 的單階段製劑達女性所需長度之第一最小期限或者直至觀 察到不可接受之出血，當此時，女性開始活性製劑暫停， 例如在下文中，！至6天之藥丸暫停且其中該藥丸暫停繼之
以至少為第-最小期限之持續時間之至少一個另外投藥週 期。(下列就術語藥丸而言之描述僅為便利起見。本發明 包括如本文所提及之其它投藥模式(即施用途 之類型））。 农剛 處理出血之方法意謂在特徵為在長期週期療法中令女性 困擾的不可接受之出血一旦發生即開始藥丸暫停（=無 蒙階段或活性製劑暫停）。最經常觀察到的不可接受^出 血為不自發㈣之滴血（不需衛生防護）。可發生替代性 加性之突發性出血（需要衛生防護）。在該令人固擾之出血 性可在1至1〇天連續月經間期出血之後、較 天之後且最佳在3至5天之後開始藥丸塹僖。 二為1至6天之藥丸暫停導致進-步減少月經間期及/ PMDD '·，關之失調症，如例如頭痛、PMS、 痛，、’坐、月經過多及子宮内膜異位症。 丸藥天t暫停[意即無藥丸攝取或者安慰劑（非活性）藥 在較佳貧施例中，僅在突發性出金之後開始歸因於不 101035.doc 14 1374735 可接受出血之藥丸暫停。在甚至更佳之情形令 固定為單數天數。 ’藥丸暫停 最小活性劑攝取期限係在7與59天 較佳係14至3 5天之最小攝取期限， 21至24天。 之間。 更佳21至28天且最佳
在採取藥九暫停（無荷爾蒙階段）之後，患者在採取下次 暫停之前必須再次開始使用活性藥丸達較佳至少“至h 天 '更佳21至28天且最佳21至24天之至少最小攝取期限。 在較佳之情形中，由於子宮内膜之穩定性，與前述週期 相比較而言’可將該等隨後之週期延長至更長的期限（未 預疋持續時間）'然而’在最小攝取期限期間之不可接总 出血的情形中或者出於其它考慮，女性可選擇不延長隨： 之週期而寧願在若干連續週期中繼續最小攝取間隔（例如 14至35天）。
若無出血問題發生，則可將週期延長至女性需要之長 度，其代表最大週期長度。在較佳情形中，一旦誘導月經 係為女性所需的（例如確保沒有懷孕），才將藥丸暫停。通 常女性必須就合適之週期長度咨詢其醫師/保健專家，其 將基於個別患者之情況/需要及在產品標籤之相應範圍内 指導她。 在開始處理出血療法之2年内㉟常能達到最大長期週期 長度。在較佳之情形中’在6至12月後已達到最大週期長 度。由於法律/規章需要，可視可利用之長期安全資料（臨 床前及/或臨床）而將最大週期長度限制為—固定最大值（例 101035.doc 15
1374735 _ 如 77_91 天、112·126 天、Π5-189 天或 336 · 364天）。 - 與例如Seascmale⑧相比較而言，根據本發明之該等療法 . 在臨床環境中由於出血問題將顯著降低淘汰率。從而，該 等療法亦將導致應用該避孕方法之患者高順應性及高接^ 性。 較佳之雌激素係每日量為5至<3〇叩、更佳1〇至25㈣且 最佳20 pg的之乙炔雌二醇（EE)。 ^ 雌二醇及其酯亦能用作雌激素。投予之雌二醇的每曰量 係0.5至3 mg，較佳1至2 mg。 另外，能使用劑量與5至<30 EE等效（意即與促性腺 激素及排卵之抑制作用以及對子宮内膜及陰道上皮之增生 作用等效）之合成雌激素。 已知適合用於荷爾蒙避孕之所有黃體酮能用作根據本發 明之黃體酮》 較佳使用屈螺酮、地諾孕素、左炔諾孕酮、孕二烯酮、 去氧孕烯、3_酮去氧孕烯、醋酸炔諾酮、炔諾肟酯、去甲 基孕酮、曲美孕酮（trimegeston)、醋酸塞普隆（cypr〇ter〇ne acetate)或者依託孕烯（eton〇gestrei)。 在該等物中’極偏好將對經前症狀、PMDD、痛經以及 對痤瘡具有顯著效果之屈螺酮，及發揮卓著之週期控制且 對痤瘡、痛經及子宮内膜異位症亦具有顯著效果之地諾孕 素用於根據本發明之長期療法。 ' 每曰投予之黃體酮劑量係已知對避孕有效之量。對於明 確提到之黃體酮，該等每曰量係；屈螺酮1〇至4 〇 mg，較 10I035.doc ,16. 1374735 佳2.5至3,5 mg ;地諾孕素〇5至3〇叫，較佳丨〇至25 mg ;左快謹孕酿j 0.050至〇 15 mg ;孕二烯酮〇 至 mg;去氧孕烯0.075至0.15 mg; 3·綱去氧孕烯（依託孕 烯）0.075至0.15 mg ;醋酸快諾酮〇…mg ;快諾辟醋〇」 至0.25 mg ;去甲基孕_ 〇75至〇 15叫；曲美孕酮〇」至 0.5 mg或者醋酸塞普隆1至211^。
在根據本發明之一方法中，投予之產品將按照習知方式 來調配及投予’意即所有標準施藥途徑，包括各種已知類 型之藥物製劑（傳遞系統），例如經皮膚藥貼、lUs及陰道 壞，且可使用可應用於荷爾蒙避孕之其它調配物來執行本 發明。較佳為口服投藥之途徑。 以支援處理出血方法並確保順應性的包裝形式提供用於 根據本發明之方法中的產品。在較佳之情形中，在該包裝 解決方案中使用電子裝置提醒女性藥丸攝取。該產品之包
裝包括特殊患者資訊以指示患者如何根據所主張之方法使 用產品》 比較固定長期週期療法及/或標準週期（例如21 + 7或者 24+4)產品，根據本發明之處理出血之方法的優點包括： •可能甚至在投藥之第一年内獲得全面改良之出血率（=出 血總天數之減少），及/或 鲁減少月經間期出血（突發性出血及/或滴血），及/或 #改良順應性/減少停止率，及/或 改良與使用者之需要有關之療法的靈活性，及/或 鲁減少與週期及/或行經有關聯之失調症’諸如pMS、 101035.doc 1374735 PMDD、頭痛（偏頭痛）、痛經及骨盆疼痛月經過多、 子宮内膜異位症、PCOS及痤瘡，及/或 •減少®彳作用（諸如噁心、頭痛、痤瘡、高血壓、情緒波 動、體重增加、出血），及/或 *改良生活品質。 【實施方式】
下列實例將就進一步之細節解釋本發明，但並不將本發 明侷限於該等特定實例。 實例1 可執行下列臨床協定以檢查以本發明之處理出血方法而 得到之出血概況。與固定長期週期療法相比較而言，所推 薦之該協定展示出低EE劑量之長期週期oc療法的優良出 血性能。鑒於實務原因（意即研究持續時間），將協定中之 最大週期長度標準化為112_140天之間的一固定值，可在 開始研究前將其固定（例如120天）。 % 藉由含有作為環糊精包合物之20肫乙炔雌二醇及3 mg屈螺酮之〇(：在18_35歲的年輕之能生育女性中進行一 年、多中心、開放、隨機化、平行組之比較研究。對〇c 研究使用標準包含及排除標準。 在本協定中，固定長期週期療法與靈活（處理出血）療法 相比，在活性藥丸最小攝取24天後之連續3天突發性出血 或者滴血的情形中，其允許4天藥丸暫停4每一藥丸暫 '停後開始24天之最小持續時間及例如120天之最大持續時 間之新的長期週期。此外，包括一標準週期〇c(24+4)作為 I0l035.doc •18· 比較物。 七丄由電子或紙上日誌評估出血模式及週期控制參數。 平估非預期之懷孕數（珀爾指數（Pearl Index)，生命表八 析）。 、刀 另外研究有關〇C之標準安全參數。 基於生物統計之考慮，測定之受檢者數係在每一 部令至少150名患者。 實例2 根據實例2測試產品之可能標籤： 限度 日服 在採取4天之無藥丸之暫停前，必須以24天之最小 母日服用”產品"’且可以直至12〇天之最大限度每 用。在錠劑攝取之第25天與預定終點（第12〇天）之間不可接 受之出血（/在任何時間）的情形中，可採用4天之無藥丸之 暫V。在4天之無藥丸之暫停後，開始新的週期且在採取 下一輪4天之無藥丸之暫停前必須再次以24天之最小限度 並且直至120天之最大限度服用"產品"。 實例3 與相應正常週期〇C相比較而言，下列臨床協定用於展 示藉由低EE及LNG劑量之長期週期0C療法的優良出血性 能。鑒於實務原因（意即研究持續時間），在協定中，最大 週期長度標準化為一 77至126天之間的固定值，可在開始 研究前將其固定（例如84天）。 藉由含有20 乙炔雌二醇及100 左炔諾孕酮之〇c在 18-40歲的年輕之能生育女性中進行一年 '多中心開 101035.doc 1374735 放、隨機化、平行組之比較研究。對〇C研究使用標準包 含及排除標準。在本協定中，將根據本發明之靈活（處理 出血）療法與相應之標準週期療法（21+7，例如Alesse®)相 比較°在最小攝取活性藥丸21天後連續1至1 〇天突發性出 血或者滴血之情形中，處理出血療法允許3_4天藥丸暫 停。在每一藥丸暫停後，開始2 1天之最小持續時間及例如 84天之最大持續時間的新的長期週期。
經由一電子或紙上日誌評估出血模式及週期控制參數。 評估非預期之懷孕數（ίό爾指數，生命表分析）。 此外研究有關0C之標準安全參數。 基於生物統計之考慮’測定之受檢者數係在每一研究分 部中至少150名患者。 比較實例 若需要，則OC使用者經由其0b/Gyn醫生建議而延長具 有21天之最小攝取及3_4天之短暫藥丸暫停（無活性藥丸）的 % 標準OC之活性藥丸間隔以處理出血（意即當發生令人困擾 之突發性出血或者滴血時）。使用具有35 EE或者更少及 各種黃體酮（炔諾酮、左炔諾孕酮、去氧孕烯、炔諾肟酯+ 屈螺酮）的單階段藥丸。 鑒於各種原因，包括經前症狀（45%)、痛經/骨盆疼痛 (4〇%)、嚴重停藥性出血（36%)、月經有關之頭痛（35%)、 . 便利性（13%)、與行經有關之痤瘡（10%)及其它〇5%)，約 " 95%經建議之患者選擇改變其標準21 +7天週期療法。 開始長期0C療法之約70%患者持續超過兩年。在該等患 101035.doc •20· 1374735 者中，約50%採用13週或更長之活性藥丸長期模式，有 88%使用低於4天之藥丸暫停。 與此對比，鑒於一或多種原因，包括副作用（23%)、有 懷孕之願望（23%)、醫療條件（12%)、子宮切除（12%)及其 匕原因（304)，25¾最終放棄使用在該群令最普遍之 副作用係突發性出血或者滴血（=6〇%，或者最初延長之患 者總數的3.5°/0)。
開始長，月OC療法之僅百分之六的患者主要由於副作用 (60%)而返回標準21+7療法。最普遍之副作用係突發性出 丘或滴血（35% ’或者在長期週期中之患者總數的12%)。 嘗試使用處理出血方法之長期週期療法之患者中，總共 僅4.7%因令人困擾的出血而停止。
I0l035.doc -21

Claims (1)

  1. ^/4735 Μ 公告本 年3 =修正 ώ 曰瑞古3094113795號專利申請案 __ 文申請專利範圍替換本(101年4月） 、申請專利範圍： 一種女性口服避孕方法，其包含單階段、彈性、長期之 週期療法，該療法包括： U)每曰投予口服避孕藥至該女性並持續長24天之第一 投藥期間’該口服避孕藥包含約2〇 之乙炔雌二 醇及約3 mg之屈螺酮； (b)隨後每日投予該σ服避孕藥至該女性並持續最長達
    96天之第—投藥期間，其中在該％天之間或緊接其 後3玄女性開始達4夭夕射作yn ρ日 咬4大之暫钕期間，其間不投予該口 服避孕藥；且 ic)在該暫停期間之後 孕藥至該女性， 2, 其：至少-個第二投藥期間為至少一天長。 广方法’其中該女性依照其個人需求在出血 問喊不存在之下開始該暫停期間。 如請求項1之方法，其中者不可垃為 性開始該暫停期間。可接受之出血發生時該女 如請求項1或3之方4 + 、 性開始該暫停期間。突發㈣血發生時該女 5·如請求項1至3中任一 至少和該第π ~ 法，其中該第二投藥期間 子。茨第—投藥期間等長。 6如請求項丨至3中任一項 較該第-投藥期間長。 ’其中該第二投藥期間 7·如讀求項1至^由仏 # —項U法’其中該女性在該 101035-I010430.doc U 天之後立即開始該暫停期間β 8·—種口服避孕藥之用途，其係用以製備用於處理女性口 ，避孕中不可接受之出血之藥物，其中該處理包含單階 &'彈性、長期之週期療法，該療法包括： (a) 每日投予該藥物至該女性並持續長24天之第一投藥 期間，該口服避孕藥包含約20 之乙炔雌二醇及 約3 mg之屈螺酮； (b) 隨後每曰投予該藥物至該女性並持續最長達96天之 第二投藥期間，其中在該96天之間或緊接其後該女 性開始達4天之暫停期間，其間不投予該藥物；且 (c) 在該暫停期間之後，依照前述⑷及（b)投予該藥物至 該女性， 其中至少一個第二投藥期間為至少一天長。 月求項8之用途，其中該女性依照其個人需求在出血 問題不存在之下開始該暫停期間。 月求項8之用途’其中當不可接受之出血發生時該女 性開始該暫停期間。 U.如請求項8或10之用途，其中當突發性出血發生時該 女性開始該暫停期間。 12.如凊求項8至1〇中任一項之用途，其中該第二投藥期 間至少和該第一投藥期間等長。 13·如叫求項8至1()中任—項之用途其中該第二投藥期 間較該第一投藥期間長。 14.如4求項8至} 〇中任一項之用途其中該女性在該％ 101035-1010430.d〇, 1374735 天之後立即開始該暫停期間β _ 15. -種用於單階段、彈性、長期之週期療法之女性口服避 • 孕方法之醫藥包裝，其包括： 製劑之個別每日劑量單位，其包括約2〇 μ之乙炔雌二 醇及約3 mg之屈螺酮，及 . 說明書，其指示該每曰劑量單位係： (a)以持續24天之第一投藥期間投予； ⑻隨後以持續最長達％天之第二投藥期間投予，其中 在該96天之間或緊接其後該女性開始達*天之暫停 期間，其間不投予該口服避孕藥；且 ⑷在該暫停期間之後，依照前述⑷及⑻投予， 其中至少一個第二投藥期間為至少一天長。 16.如請求項15之醫藥包裝，其中該說明書指示女性可依 17 =人需求在出血問題不存在之下開始該暫停期間。 17·如“項15之醫藥包裝，其中該說明書指示當不可接 '之出血發生時該女性可開始該暫停期間。 18.如清求項15或17之醫藥白驻 , 醫樂包裝，其中該說明書指示當突 發性出血發生時該女性可開始該暫停期間。 19_:請求項15至17中任-項之醫藥包裝，其中該第二投 樂期間至少和該第一投藥期間等長。 其中該第二投 2〇.如請求項15纟17中任一項之醫藥 藥期間較該第一投藥期間長。、、 拉-斗 - »小U你，丹γ |亥 知不該女性在該96天之饴i„ ββ 後了立即開始該暫停期間 其中該說明書 21.如請求項15至17中任—項之醫藥包裝 10I035-10I0430.doc 1374735 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 種用於單階段、彈性、長期之週期療法處理女性口服 避孕中不可接受之出血之醫藥包裝，其包括： 製劑之個別每曰劑量單位，其包括約20 pg之乙炔雌二 醇及約3 mg之屈螺酮，及 說明書，其指示該每日劑量單位係： ⑷以持續24天之第一投藥期間投予； ()隨後以持續最長達96天之第二投藥期間投予，其中 I 96天之間或緊接其後該女性開始達*天之暫停 期間，其間不投予該藥物；且 ⑷在該暫停期間之後，依照前述⑷及⑻投予， 其中至夕一個第二投藥遍>.為至少二天長。 22 依照其個人需求在出血 J 間。 n趨不存在之下開始該暫停期 如請求項22之醫藥包穿，, 上 裝其中該說明書指示當不可接 :::血發生時該女性可開始該暫停期間。· 發：出I:: Μ之醫藥包裝，其中該說明書指示當突 W生出血發生時該女性可開 田大 如請求項90 ζ; λ ▼彳Τ期間。 β 至24 _任一項之醫藥包穿 樂期間至少和該第一投藥期間等長。裝 如。月求項22至24中任一項之醫 藥期間較該第-投藥期間長。Ά、 如請求項22至24 _任一 指示…._〒任丨之醫藥包裝 其中該第 其中該第 才曰示該女性 I褒’其中 又『生在邊96天之後可立即 17開始該暫停期 其中該說印 間 101035-1010430.doc
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