PL199028B1 - Kompozycja farmaceutyczna etynyloestradiolu i drospirenonu i jej zastosowanie - Google Patents

Abstract

1. Kompozycja farmaceutyczna zawieraj aca drospirenon i 17 a-etynyloestradiol, znamienna tym, ze jako pierwszy aktywny czynnik zawiera 6 ß, 7 ß, 15 ß, 16 ß-dimetyleno-3-okso-17 a-pregn-4-eno- -21,17-karbolakton (drospirenon) w ilo sci odpowiadaj acej dziennej dawce podawania kompozycji od 2 mg do 4 mg, i jako drugi aktywny czynnik zawiera 17 a-etynyloestradiol w ilo sci odpowiadaj acej dziennej dawce podawania od 0,01 mg do 0,05 mg, wraz z jednym lub wi eksz a liczb a farmaceutycznie do- puszczalnych no sników lub zarobek, przy czym drospirenon jest w postaci zmikronizowanej lub napy- lonej z roztworu na cz astki oboj etnego no snika 10. Zastosowanie drospirenonu w po laczeniu z etynyloestradiolem do wytwarzania preparatu farmaceutycznego do hamowania owulacji u ssaka, przy czym preparat stanowi kompozycj e zawiera- j ac a ilosc drospirenonu odpowiadaj ac a dziennej dawce podawania od 2 mg do 4 mg, oraz zawieraj ac a ilosc etynyloestradiolu odpowiadaj ac a dziennej dawce podawania kompozycji od 0,01 mg do 0,05 mg, oraz drospirenon jest w postaci zmikronizowanej lub napylonej z roztworu na cz astki oboj etnego no snika. PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Niniejszy wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej zawierającej drospirenon i etynyloestradiol oraz zastosowania drospirenonu z etynyloestradiolem do zahamowania owulacji.

Doustne środki antykoncepcyjne zawierające kombinacje gestagenu i estrogenu zostały wprowadzone w latach 1960-tych. Najwcześniejsze preparaty antykoncepcyjne składały się z 21 tabletek zawierających kombinacje aktywnych czynników i 7 tabletek nie zawierających żadnego aktywnego czynnika, natomiast ilość każdego aktywnego czynnika była taka sama w każdej tabletce (tak zwane preparaty jednofazowe). Następnie opracowano preparaty złożone z tabletek zawierających rożne ilości i proporcje czynników aktywnych zmieniające się w trakcie cyklu podawania preparatu (tak zwane preparaty wielofazowe).

Niezawodność środka antykoncepcyjnego jest w głównej mierze wynikiem działania czynnika gestagenowego. Wielkość dziennej dawki powinna być przynajmniej równa minimalnej dawce gestagenu zapewniającej efektywne hamowanie owulacji. Czynnik estrogenowy zwiększa hamujący wpływ gestagenu na owulację i zapewnia stabilność cyklu. Od chwili wprowadzenia doustnych środków antykoncepcyjnych dzienna dawka gestagenu była stopniowo redukowana wraz z opracowywaniem nowych i bardziej wydajnych gestagenów, w porównaniu z tymi, które były stosowane we wcześniejszych preparatach. Również możliwa była stopniowa redukcja dziennej dawki estrogenu. 6β, 7β, 15β, 16e-dimetyleno-3-okso-17a-pregn-4-eno-21,17-karbolakton (drospirenon) jest znany z DE 26 52 761, w którym ujawniono jego zastosowanie jako czynnika moczopędnego.

W DE 30 22 337 gestageno-podobną aktywność czynnika i w konsekwencji możliwość jego wykorzystania jako środka antykoncepcyjnego opisano dla dawek na poziomie 0,5 - 50 mg drospirenonu dziennie. Zauważono również, że mechanizm działania czynnika jest bardzo podobny do progesteronu, naturalnego hormonu produkowanego przez ciałko żółte, oraz ze preparat nie zwiększa ryzyka wzrostu ciśnienia krwi. Dlatego tez może być podawany kobietom, które cierpią na nadciśnienie lub należą do grupy podwyższonego ryzyka rozwoju nadciśnienia. Następnie wykazano, że drospirenon może być podawany z etynyloestradiolem w ilości 0,03 - 0,05 mg dziennie.

DE 30 51 166 ujawnia zastosowanie drospirenonu w leczeniu zaburzeń cyklu menstruacyjnego oraz w antykoncepcji dla dziennych dawek na poziomie 0,5 - 50 mg.

EP 398 460 ujawnia zastosowanie drospirenonu w leczeniu zaburzeń androgenowych i aldosteronowych, zaburzeń hormonalnych jak również w antykoncepcji dla dziennych dawek na poziomie 0,5 - 50 mg, korzystnie 1 - 10 mg dziennie. Wraz z drospirenonem może być podawany etynyloestradiol na poziomie 0,02 - 0,04 mg dziennie.

US 5,756,490 ujawnia wytwarzanie kompozycji farmaceutycznych składających się z 23 lub 24 dawek zawierających kombinację gastagenu i estrogenu oraz 4 - 10 dawek zawierających tylko estrogen. Drospirenon jest wymieniany jako możliwy, ale nie priorytetowy czynnik gestagenowy, zaś etynyloestradiol jest wymieniany jako możliwy, lecz nie preferowany czynnik estrogenowy.

W toku badań prowadzących do niniejszego wynalazku z zaskoczeniem stwierdzono, ze drospirenon wykazuje skuteczną aktywność antykoncepcyjną przy dawkach minimalnych mniejszych niż dotychczas stosowane. Podobnie zidentyfikowano zalecaną dawkę maksymalną, przy której dokuczliwe działania uboczne, w szczególności zwiększone wydzielanie moczu, są znacząco zredukowane.

Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku, zawierająca drospirenon i 17a-etynyloestradiol, charakteryzuje się tym, że jako pierwszy aktywny czynnik zawiera 6β, 7β, 15β, 16e-dimetyleno-3-okso-17a-pregn-4-eno-21,17-karbolakton (drospirenon) w ilości odpowiadającej dziennej dawce podawania kompozycji od 2 mg do 4 mg, i jako drugi aktywny czynnik zawiera 17a-etynyloestradiol w ilości odpowiadającej dziennej dawce podawania od 0,01 mg do 0,05 mg, wraz z jednym lub większą liczbą farmaceutycznie dopuszczalnych nośników lub zaróbek, przy czym drospirenon jest w postaci zmikronizowanej lub napylonej z roztworu na cząstki obojętnego nośnika. Korzystnie, drospirenon posiada powierzchnię większą niż 10000 cm²/g.

Kompozycja korzystnie zawiera drospirenon w ilości odpowiadającej dziennej dawce wynoszącej korzystnie od 2,5 mg do 3,5 mg, bardziej korzystnie 3 mg.

Etynyloestradiol w kompozycji jest w postaci zmikronizowanej lub napylonej z roztworu na cząsteczki obojętnego nośnika, korzystnie w ilości odpowiadającej dziennej dawce od 0,015 mg do 0,04 mg, bardziej korzystnie od 0,02 mg do 0,03 mg.

Kompozycja według wynalazku może występować w doustnej postaci dawkowania, takiej jak tabletka, pigułka lub kapsułka.

PL 199 028 B1

Wynalazek obejmuje także zastosowanie drospirenonu w połączeniu z etynyloestradiolem do wytwarzania preparatu farmaceutycznego do hamowania owulacji u ssaka, przy czym preparat stanowi kompozycję zawierającą ilość drospirenonu odpowiadającą dziennej dawce podawania od 2 mg do 4 mg, oraz zawierają c ą ilość etynyloestradiolu odpowiadają c ą dziennej dawce podawania kompozycji od 0,01 mg do 0,05 mg, oraz drospirenon jest w postaci zmikronizowanej lub napylonej z roztworu na cząstki obojętnego nośnika. Ssakiem jest korzystnie człowiek. Wyżej wymienione dawki są wystarczające do skutecznego hamowania owulacji u wymienionego ssaka.

Bierze się również pod uwagę możliwość zastosowania w niniejszej kompozycji, oprócz samych aktywnych substancji, estru lub proleku drospirenonu, np. oksyiminopregnanu karbolaktonu ujawnionego w WO 98/24801. Podobnie bierze się również pod uwagę możliwość wykorzystania w kompozycji estrów lub eterów etynyloestradiolu.

Wynalazek jest dalej opisany w odniesieniu do rysunków, na których fig. 1 przedstawia wykres pokazujący szybkość uwalniania drospirenonu in vitro z rdzeni tabletek. VI-V7 to partie zawierające drospirenon w postaci rozdrobnionej, z cząstkami o wielkości rzędu mikrometrów, V8 to partia zawierająca drospirenon makrokrystaliczny; fig. 2 przedstawia wykres pokazujący szybkość uwalniania drospirenonu in vitro z rdzeni tabletek. Kolejne linie reprezentują kolejne testowane partie; fig. 3 przedstawia wykres pokazujący szybkość uwalniania drospirenonu in vitro z tabletek pokrytych emulsją. Kolejne linie reprezentują kolejne testowane partie; fig. 4 przedstawia wykres pokazujący szybkość uwalniania etynyloestradiolu in vitro z rdzeni tabletek. Kolejne linie reprezentują 4 kolejne testowane partie; fig. 5 przedstawia wykres pokazujący szybkość uwalniania etynyloestradiolu in vitro z tabletek pokrytych emulsją. Kolejne linie reprezentują 4 kolejne testowane partie.

Drospirenon, który może być zasadniczo przygotowany jak opisano np. w US 4,129,564 lub WO 98/06738, jest substancją słabo rozpuszczalną w wodzie i wodnych buforach o rożnych wartościach pH. Ponadto drospirenon w warunkach kwaśnych ulega rearanżacji do nieaktywnego izomeru oraz hydrolizie w warunkach alkalicznych. Aby zapewnić dobrą dostępność biologiczną czynnika, zaleca się zatem aby był on podawany w formie, która umożliwia jego szybkie rozpuszczanie.

Z zaskoczeniem stwierdzono, ż e jeż eli drospirenon jest podawany w formie rozdrobnionej, z cząstkami o wielkości rzędu mikrometrów, (tak, że ziarna aktywnej substancji mają powierzchnię większą niż 10000 cm²/g, a rozkład wielkości ziaren określony przy użyciu mikroskopu jest następujący: nie więcej niż 2 ziarna danej w partii są o średnicy większej niż 30μm, korzystnie <20 ziaren o średnicy >10 i 30 μm) w kompozycji farmaceutycznej, in vitro zachodzi szybkie uwalnianie czynnika aktywnego z kompozycji („szybkie uwalnianie” jest zdefiniowane jako uwolnienie przynajmniej 70% w czasie około 30 minut, zwłaszcza uwolnienie przynajmniej 80% w czasie 20 minut z tabletki zawierającej 3 mg drospirenonu w 900 ml wody o temperaturze 37°C oznaczone przy użyciu Metody Mieszadłowej USP XXIII z wykorzystaniem aparatu testującego uwalnianie USP 2 przy 50 rpm). Zamiast podawania drospirenonu w formie rozdrobnionej, z cząstkami o wielkości rzędu mikrometrów, istnieje możliwość rozpuszczenia go w odpowiednim rozpuszczalniku, np. metanolu lub octanie etylu, rozpylenia go na powierzchnię ziaren obojętnego nośnika, a następnie włączenie ziaren zawierających drospirenon do kompozycji.

Bez zamiaru ograniczania się do żadnej konkretnej teorii wydaje się, że szybkość rozpuszczania drospirenonu in vitro jest związana z szybkością rozpuszczania in vivo, rezultatem czego jest szybkie wchłanianie drospirenonu in vivo przy stosowaniu doustnym kompozycji. Jest to zaleta, ponieważ izomeryzacja czynnika w środowisku żołądka oraz/lub hydroliza w jelicie są znacznie ograniczone prowadząc do wysokiej dostępności biologicznej czynnika. Odnośnie etynyloestradiolu, który także jest słabo rozpuszczalną substancją, chociaż mniej podatną na degradację w warunkach panujących na drodze żołądkowo-jelitowej niż drospirenon, również korzystne jest podawanie go w formie rozdrobnionej, z cząstkami o wielkości rzędu mikrometrów, lub napylonej z roztworu, np. w etanolu na powierzchnie ziaren obojętnego nośnika. Dodatkową zaletą ostatniego rozwiązania jest uzyskanie bardziej homogennego rozkładu etynyloestradiolu w kompozycji, który może być trudny do uzyskania ponieważ etynyloestradiol jest włączany do kompozycji w ekstremalnie małych ilościach. Jeżeli etynyloestradiol jest podawany w formie rozdrobnionej, z cząstkami o wielkości rzędu mikrometrów, najlepiej, aby rozkład wielkości ziaren oznaczony pod mikroskopem był następujący: 100% ziaren ma średnicę <15 μ^ι, 99% ziaren ma średnicę <12,5 μ^ι, 95% ziaren ma średnicę <10,0 μm i 50% ziaren ma średnicę <3,0 μ^ι. Ponadto, żadne ziarno nie jest większe niż 20 μ^ι, a <10 ziaren ma średnicę >15 μm i <20 μm.

Aby uzyskać większą szybkość rozpuszczania zalecane jest stosowanie nośników lub zaróbek, które wspomagają rozpuszczanie się obydwu aktywnych substancji. Przykłady takich nośników i rozczynników zawierają substancje, które są łatwo rozpuszczalne w wodzie, takie jak pochodne celulozy,

PL 199 028 B1 karboksymetyloceluloza, hydroksypropyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, zżelowana skrobia, żelatyna lub poliwinylopirolidon. Okazuje się, że zwłaszcza poliwinylopirolidon może być szczególnie pomocny w przyspieszaniu rozpuszczania się obydwu aktywnych substancji.

Kompozycja według wynalazku zwykle zawiera drospirenon w ilości odpowiadającej dziennej dawce około 2,5 mg do około 3,5 mg, w szczególności około 3 mg. Ilość etynyloestradiolu zwykle odpowiada dziennej dawce od około 0,015 mg do około 0,04 mg, w szczególności od około 0,015 mg do około 0,04. Dokładniej, niniejsza kompozycja zawiera ilość drospirenonu odpowiadającą dziennej dawce od około 3,0 mg do około 3,5 mg, i etynyloestradiol w ilości odpowiadającej od około 0,015 do około O,03 mg.

Oprócz możliwości hamowania owulacji, kompozycja według wynalazku posiada wyraźnie zaznaczone właściwości antyandrogenowe i w związku z tym może być używana w zapobieganiu lub leczeniu zaburzeń androgenowych, w szczególności trądziku. Takie zastosowanie może być niezależne lub towarzyszące zastosowaniu kompozycji jako środka antykoncepcyjnego ujawnionemu powyżej. Ponadto, drospirenon, będąc agonistą aldosteronu, posiada właściwości moczopędne, więc jest odpowiedni do przeciwdziałania skutkom działania etynyloestradiolu, który posiada właściwość zatrzymywania wody w organizmie.

W konkretnym wykonaniu wynalazek odnosi się do preparatu farmaceutycznego zawierają cego szereg osobno pakowanych i wyjmowanych dziennych dawek umieszczonych w opakowaniu i przeznaczonych do stosowania doustnego przez okres przynajmniej 21 kolejnych dni, przy czym każda z wyżej wymienionych dziennych dawek zawiera kombinację drospirenonu w ilości od około 2 mg do około 4 mg i etynyloestradiolu w ilości od około 0,01 do około 0,05 mg.

W jednym wykonaniu preparat zawiera takż e 7 lub mniej wyż ej wymienionych dziennych dawek nie zawierających żadnego czynnika aktywnego. Alternatywnie, możliwe jest włączenie do trybu dawkowania okresu 7 lub mniej dni, podczas których nie jest przyjmowana żadna dzienna dawka. Jako wygodniejsze może się okazać włączenie odpowiedniej liczby pustych tabletek w preparacie tak, aby liczba dziennych dawek wynosiła przynajmniej 28. Obecność pustych tabletek, lub dni bez przyjmowania jakichkolwiek tabletek będzie wymuszać pojawienie się krwawienia menstruacyjnego.

Preparat może być kompozycją jednofazową, tj. preparatem, w którym ilość każdego czynnika aktywnego pozostaje stała w całym, przynajmniej 21 dniowym cyklu, lub też ilość każdego z dwóch czynników aktywnych może się zmieniać w trakcie przynajmniej 21-dniowego cyklu tworząc preparaty wielofazowe, np. dwu- lub trzyfazowe preparaty zasadniczo jak ujawniono w, np. EP 148 724. W przypadku preparatu wielofazowego możliwe jest włączenie naturalnego estrogenu, takiego jak estradiol, zamiast etynyloestradiolu, np. w ilości od około 0,5 mg do około 4 mg dziennie.

W odpowiednich wykonaniach niniejszego preparatu, liczba dziennych dawek zawierają cych kombinacje drospirenonu i etynyloestradiolu może wynosić 21, 22, 23 lub 24, a liczba dziennych dawek nie zawierających żadnych aktywnych czynników może wtedy wynosić odpowiednio 7, 6, 5 lub 4. W dalszym wykonaniu niniejszego preparatu liczba dziennych dawek zawierających drospirenon i etynyloestradiol wynosi 28 lub 2 - 4 wielokrotności 28, w szczególności 2 lub 3 razy po 28.

W alternatywnym wykonaniu wynalazek dotyczy preparatu antykoncepcyjnego zawierającego szereg osobno pakowanych i wyjmowanych dziennych dawek umieszczonych w opakowaniu i przeznaczonych do stosowania doustnego przez okres przynajmniej 28 kolejnych dni, wśród których przynajmniej 21 wyżej wymienionych dziennych dawek zawiera kombinacje drospirenonu w ilości od około 2 mg do około 4 mg i etynyloestradiolu w ilości od około 0,01 do około 0,05 mg, zaś pozostałe 7 lub mniej dziennych dawek zawiera sam etynyloestradiol w ilości od około 0,01 do około 0,05 mg. Przez włączenie odpowiedniej liczby dziennych dawek zawierających sam etynyloestradiol, uzyskano wysoką niezawodność antykoncepcyjną, słaby rozwój pęcherzyków Graafa i satysfakcjonującą kontrolę cyklu z brakiem lub niewielkim krwawieniem menstruacyjnym. Takż e w tym przypadku, w preparacie moż e być stała zawartość każdego z aktywnych czynników przez okres przynajmniej 21 dni (tj. preparat dwufazowy), lub też ilość jednego lub obydwu czynników może się zmieniać w trakcie przynajmniej 21-dniowego cyklu tworząc preparaty wielofazowe, np. trój- lub czterofazowe preparaty zasadniczo, jak ujawniono w, np. EP 148 724. W przypadku preparatów wielofazowych jest możliwe włączenie naturalnego estrogenu takiego jak estradiol, np. w ilości od około 0,5 do około 4 mg dziennie zamiast etynyloedtradiolu.

W odpowiednich wykonaniach niniejszego preparatu liczba dziennych dawek zawierających kombinację drospirenonu i etynyloestradiolu może wynosić 21, 22, 23 lub 24, zaś liczba dziennych dawek zawierających sam etynyloestradiol może wtedy wynosić odpowiednio 7, 6, 5 lub 4.

Przy zastosowaniu kompozycji do hamowania owulacji, zastosowanie obejmuje podawanie ssakowi każdego dnia przez okres przynajmniej 21 kolejnych dni dziennych dawek zawierających kombinacje

PL 199 028 B1 drospirenonu w ilości od około 2 mg do około 4 mg i etynyloestradiolu w ilości od około 0,01 do około 0,05 mg, po których podawane są każdego dnia przez okres 7 lub mniej kolejnych dni dzienne dawki nie zawierające czynników aktywnych lub nie są podawane przez ten okres żadne dzienne dawki.

W tym zastosowaniu, dzienne dawki zawierają ce kombinację drospirenonu i etynyloestradiolu mogą być podawane przez 21, 22, 23 lub 24 kolejne dni, po których podawane są dzienne dawki nie zawierające żadnego aktywnego czynnika przez odpowiednio 7, 6, 5 lub 4 kolejne dni. Ponadto, dzienne dawki zawierające kombinację drospirenonu i etynyloestradiolu mogą być podawane przez 28 kolejnych dni. W wariancie tego wykonania dzienne dawki zawierające kombinację drospirenonu i etynyloestradiolu podawane przez 2 - 4, najlepiej 2 lub 3 cykle po 28 kolejnych dni, po których są podawane dzienne dawki zawierające kombinację drospirenonu i etynyloestradiolu przez 21, 22, 23 lub 24 kolejne dni. Następnie są podawane dzienne dawki nie zawierające aktywnego czynnika lub nie są podawane żadne dzienne dawki przez okres 7, 6, 5, lub 4 kolejnych dni.

Alternatywnie, to zastosowanie obejmuje podawanie każdego z przynajmniej 21 kolejnych dni dziennych dawek zawierających drospirenon w ilości około 2 mg do około 4 mg i etynyloestradiolu w ilości od około 0,01 do około 0,05 mg, po których podawane są każdego dnia przez okres 7 lub mniej kolejnych dni dzienne dawki zawierające sam etynyloestradiol w ilości od około 0,01 mg do około 0,05 mg.

Alternatywnie, dzienne dawki zawierające kombinację drospirenonu i etynyloestradiolu mogą być odpowiednio podawane przez okres 21, 22, 23 lub 24 kolejnych dni, po których następuje okres odpowiednio 7, 6, 5 lub 4 kolejnych dni, w których podawane są dzienne dawki zawierające sam etynyloestradiol. W kolejnym wykonaniu dzienne dawki zawierające kombinacje drospirenonu i etynyloestradiolu są podawane przez 2 - 4, najlepiej 2 lub 3 cykle po 28 kolejnych dni, po których są podawane dzienne dawki zawierające kombinacje drospirenonu i etynyloestradiolu przez 21 kolejnych dni, a następnie są podawane przez 7 kolejnych dni dzienne dawki zawierające sam etynyloestradiol.

W celu zastosowania zgodnie z wynalazkiem preparat farmaceutyczny może być odpowiednio w postaci szeregu osobno pakowanych i wyjmowanych dawek dziennych umieszczonych w opakowaniu i przeznaczonych do stosowania doustnego przez okres przynajmniej 21 kolejnych dni, przy czym każda z wyżej wymienionych dawek dziennych zawiera kombinacje drospirenonu w ilości od około 2 mg do około 4 mg i etynyloestradiolu w ilości od około 0,01 do około 0,05 mg.

Jak zaznaczono powyżej w preparacie może ponadto znajdować się 7 lub mniej dziennych dawek nie zawierających żadnego aktywnego czynnika (lub preparat może zawierać 7 lub mniej pustych miejsc, np. w formie pustych studzienek w opakowaniu konturowym oznaczających dni w których nie są przyjmowane żadne dawki).

Alternatywnie, preparat farmaceutyczny może być w formie szeregu osobno pakowanych i wyjmowanych dziennych dawek umieszczonych w opakowaniu i przeznaczonych do stosowania doustnego przez okres przynajmniej 28 kolejnych dni, gdzie każda z przynajmniej 21 wyżej wymienionych dziennych dawek zawiera kombinacje drospirenonu w ilości od około 2 mg do około 4 mg i etynyloestradiolu w ilości od około 0,01 do około 0,05 mg. Ponadto w wyżej wspomnianym opakowaniu znajduje się 7 lub mniej dziennych dawek zawierających sam etynyloestradiol w ilości od około 0,01 mg do około 0,05 mg.

Kompozycja według wynalazku może być wytworzona w dowolny sposób znany w dziedzinie farmaceutyki. W szczególności, jak wyżej wspomniano, kompozycja może być wytworzona w sposób obejmujący dostarczanie drospirenonu i, jeśli konieczne, etynyloestradiolu w postaci rozdrobnionej, z cząstkami o wielkoś ci rzę du mikrometrów, w formie wyż ej wymienionych dziennych dawek, lub napylonej z roztworu na cząstki obojętnego nośnika w domieszce z jednym lub kilkoma farmaceutycznie dopuszczalnymi zarobkami, które ułatwiają rozpuszczanie drospirenonu i etynyloestradiolu, a więc ułatwiają szybkie wchłanianie drospirenonu, a szczególnie etynyloestradiolu przy stosowaniu doustnym. Przykłady stosownych zaróbek koniecznych do wytwarzania postaci dawek przyjmowanych doustnie, takich jak tabletki, pigułki lub kapsułki obejmują wypełniacze, np. cukry takie jak laktoza, glukoza lub sacharoza, alkoholowe pochodne cukrów, takie jak mannitol, sorbitol, lub ksylitol, skrobie jak pszeniczna, kukurydziana lub ziemniaczana skrobia, smary takie jak talk, stearynian magnezu, stearynian wapnia, krzemionka koloidalna lub kwas stearynowy czy też wypełniacze takie jak poliwinylopirolidon, pochodne celulozy, karboksymetyloceluloza, hydroksypropyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, metyloceluloza lub żelatyna. Tabletki mogą być dla wygody powleczone odpowiednim czynnikiem tworzącym błonę, np. hydroksypropylometylocelulozą, hydroksypropylocelulozą lub etylocelulozą, do którego może być opcjonalnie dodana stosowna zaróbka, np. środek zmiękczający, taki jak glicerol, glikol propylenowy, dietyloftalen lub trójoctan glicerolu, wypełniacz, taki jak sacharoza, sorbitol, ksylitol, glukoza lub laktoza, barwnik, takie jak wodorotlenek tytanu itp.

PL 199 028 B1

Niniejsza kompozycja może być także sporządzona w postaci płynnej, np. jako roztwór, zawiesina lub emulsja razem z konwencjonalnymi rozpuszczalnikami lub zaróbkami w sposób dobrze znany w farmaceutyce.

Opakowanie zawierające dzienne dawki opisane powyżej może być sporządzone w sposób analogiczny do wykonania innych środków antykoncepcyjnych. Może to być na przykład konwencjonalne opakowanie konturowe lub każda inna forma stosowana do tego celu, na przykład pudełko zawierające odpowiednią liczbę dziennych dawek (w tym przypadku przynajmniej 21 lub w poszczególnych zastosowaniach 28 lub wielokrotność 28) w zapieczętowanym opakowaniu foliowym z kartonową, papierową lub plastikową podkładką, dodatkowo zamkniętym w wygodnym pojemniku. Każde wgłębienie zawierające dzienna dawkę leku może być dla wygody ponumerowane lub oznaczone w inny sposób, np. zaczynają c od pierwszej dziennej dawki z przynajmniej 21, które zawierają kombinację drospirenonu i etynyloestradiolu, po których opcjonalnie może występować 7 lub mniej pustych wgłębień albo 7 lub mniej dziennych dawek, które nie zawierają żadnego aktywnego czynnika albo zawierają tylko etynyloestradiol (aczkolwiek numeracja może również zaczynać się od 7 lub mniej dawek, które zawierają tylko etynyloestradiol).

Bierze się również pod uwagę, że niniejsza kompozycja może być stosowana w formie preparatu pozajelitowego, takiego jak implant podskórny lub preparat przezskórny. W celu wytworzenia implantów składniki aktywne mogą być odpowiednio zmieszane razem z jednym lub większą liczbą polimerów, które są stopniowo trawione lub degradowane w trakcie używania, np. polimerami krzemowymi, etylenooctanowinylem, polietylenem lub polipropylenem.

Preparaty przezskórne mogą być wytworzone w formie matryc lub membran, lub też jako płynne lub lepkie preparaty w oleju lub hydrożelach. Do plastrów przezskórnych powinien być dołączony przylepiec, który dobrze przylega do skóry, taki jak poliakrylan, przylepiec silikonowy lub poliizobutylen, jak również folia wykonana z, np. polietylenu, polipropylenu, etylenooctanowinylu, polichlorku winylu lub poliestru oraz usuwalna ochronna folia jest wykonana z np. poliestru, papieru pokrytego silikonem lub fluoropolimerem. Do przygotowania przezskórnych roztworów lub żeli może być użyta woda, rozpuszczalniki organiczne lub ich mieszanki. Ponadto żele przezskórne mogą zawierać jeden lub więcej odpowiednich substancji żelujących lub środków zagęszczających, takich jak silikon, guma tragakantowa, skrobia lub jej pochodne, celuloza lub jej pochodne, kwasy poliakrylowe lub ich pochodne. Preparaty przezskórne mogą także zawierać jedna lub więcej substancji, które wzmacniają absorpcje przez skórę, takich jak sole kwasów żółciowych lub fosfolipidy. Stosowne preparaty przezskórne mogą, na przykład być wykonane w sposób analogiczny do tego opisanego w WO 94/04157 dla 3-ketodesogestrelu. Alternatywnie, preparaty przezskórne mogą być wykonane według sposobu ujawnionego w, np. BW Barry „Dermatological Formulations, Percutaneous Absorption”, Marcel Dekker Inc., New York-Bassel, 1983, lub YW Chien, „Transdermal Controlled Systemie Medications”, Marcel Dekker Inc., New YorkBassel, 1987.

Niniejszy wynalazek został dalej opisany w poniższych przykładach.

P r z y k ł a d 1

Przygotowanie tabletek zawierających drospirenon i etynyloestradiol

Rdzenie tabletek o następującym składzie drospirenon w postaci rozdrobnionej, z czą stkami o wielkoś ci rzę du mikrometrów 3,00 mg etynyloestradiol w postaci rozdrobnionej, z cząstkami o wielkości rzędu mikrometrów 0,03 mg jednowodzian laktozy 48,17 mg skrobia kukurydziana 14,40 mg skrobia modyfikowana 9,60 mg poliwinylopirolidon 25.000 4,00 mg stearynian magnezu 0,80 mg zostały przygotowane przez napełnienie granulatora fluidyzacyjnego 31,68 kg skrobi kukurydzianej, 21,12 kg skrobi modyfikowanej, 6,60 drospirenonu w postaci rozdrobnionej, z cząstkami o wielkości rzędu mikrometrów, 0,066 kg etynyloestradiolu w postaci rozdrobnionej, z cząstkami o wielkości rzędu mikrometrów i 105,974 kg jednowodzianu laktozy i uruchomienie złoża fluidalnego. Na złoże fluidalne napylono wodny roztwór 8,80 kg poliwinylopirolidonu 25.000 w 46,20 kg wody destylowanej podczas, gdy złoże było suszone przez podgrzewanie strumieniem powietrza. Na koniec tego procesu do granulatora zostało zassane 1,76 kg stearynianu magnezu i wymieszane z granulkami przez działające złoże fluidalne. Uzyskany granulat został sprasowany w rdzenie tabletek przez ściskanie przy użyciu prasy obrotowej.

PL 199 028 B1

W 14,67 kg wody destylowanej rozpuszczono 2,2264 kg hydroksypropylometylocelulozy i 0,44528 makrogolu 6000. W 10,26 kg wody destylowanej zawieszono mieszając 0,44528 kg talku, 1,22430 kg dwutlenku tytanu oraz 0,06050 kg barwnika tlenku żelaza i doprowadzono do stanu homogennego. Roztwór i zawiesinę zmieszano i użyto do pokrycia rdzeni tabletek przez ciągłe podawanie zawiesiny powlekającej w maszynie do powlekania

P r z y k ł a d 2

Uwalnianie drospirenonu z tabletek

Szybkość uwalniania drospirenonu z tabletek przygotowanych w Przykładzie 1 oznaczono Metodą Mieszadłową USP XXIII przy użyciu Aparatu Testującego Rozpuszczanie USP 2 zawierającego 6 przykrytych szklanych naczyń i 6 mieszadeł. Tabletki umieszczono w 900 ml wody o temperaturze 37°C (±0,5°C) i mieszano z prędkością 50 rpm.

Wyniki pokazano na fig. 1, 2 i 4. Z fig. 1 wynika, że seria z numerem V8 zawierająca makrokrystaliczny drospirenon (lecz poza tym identyczna z tabletkami przygotowanymi w Przykładzie 1) wykazywała ekstremalnie małą szybkość uwalniania drospirenonu, podczas gdy wszystkie serie zawierające drospirenon w postaci rozdrobnionej, z cząstkami o wielkości rzędu mikrometrów, wykazywały szybkość uwalniania większą niż 70% w ciągu 30 minut.

Figura 2 i fig. 4 pokazują odpowiednio wyniki uwalniania drospirenonu z rdzeni tabletek i tabletek pokrytych emulsją. W obu przypadkach więcej niż 70% czynnika aktywnego rozpuszcza się w ciągu 30 minut. Tak więc pokrywanie tabletek emulsją nie wpływa znacząco na szybkość uwalniania drospirenonu.

P r z y k ł a d 3

Szybkość uwalniania in vitro etynyloestradiolu z tabletek

Szybkość uwalniania etynyloestradiolu z tabletek przygotowanych jak opisano w Przykładzie 1 oznaczono według Metody Mieszadłowej USP, jak opisano w Przykładzie 2 dla drospirenonu. Wyniki są przedstawione na fig. 3 i 5 pokazujących szybkości uwalniania odpowiednio z rdzeni tabletek i tabletek pokrytych emulsją. W obydwu przypadkach więcej niż 70% aktywnego czynnika rozpuszczało się w ciągu 30 minut. Tak więc pokrywanie tabletek emulsją nie wpływa znacząco na szybkość rozpuszczania etynyloestradiolu.

P r z y k ł a d 4

Dostępność biologiczna drospirenonu i etynyloestradiolu z tabletek zawierających 3 mg drospirenonu i 0,03 mg etynyloestradiolu

Jawnymi, krzyżowymi badaniami objęto 42 zdrowe kobiety pomiędzy 18 a 35 rokiem życia po uprzednim uzyskaniu od nich zgody na badania. Celem badania było sprawdzenie względnej dostępności biologicznej drospirenonu i etynyloestradiolu z tabletek zawierających 3 mg drospirenonu i 0,03 mg etynyloestradiolu w odniesieniu do doustnej zawiesiny zawierającej 6 mg drospirenonu i 0,06 mg etynyloestradiolu na fiolkę.

Dostępność biologiczną oznaczono używając jako parametrów stężeń każdego z aktywnych czynników w surowicy. W porównaniu z doustną zawiesiną, względna dostępność biologiczna drospirenonu i etynyloestradiolu z tabletek wynosi odpowiednio 107% i 117%. Wywnioskowano z tego, że zarówno drospirenon jak i etynyloestradiol są in vivo całkowicie uwalniane z tabletek.

Bezwzględna dostępność biologiczna drospirenonu oznaczona w dwóch badaniach wynosi 76% ±13% po doustnym podaniu 2 mg drospirenonu 8 młodym zdrowym kobietom i 85% ±24% po doustnym podaniu mikrokrystalicznej zawiesiny zawierającej 3,13 mg drospirenonu 6 kobietom po menopauzie.

Doustną dostępność biologiczną etynyloestradiolu oznaczono w kilku badaniach i w literaturze podawane są średnie wartości od 36% do 59% wskazując istnienie efektu pierwszego podania związku.

P r z y k ł a d 5

Skuteczność antykoncepcyjna preparatów zawierających drospirenon i etynyloestradiol

Jawna, randomizowana próba, w skład której wchodziło 52 ochotników płci żeńskiej w wieku 20 - 35 lat, od których uzyskano uprzednio zgodę na badania, obejmowała 1 cykl wstępny, 3 cykle leczenia, podczas których stosowano dwa rożne zestawy tabletek zawierających odpowiednio 2 mg i 3 mg drospirenonu, lecz pod innym względem odpowiadających tabletkom przygotowanym w Przykładzie 1 i obserwację badanych kobiet po zaprzestaniu przyjmowania preparatu. Okres podawania preparatu został poprzedzony przez fazę oczyszczania trwającą 1 miesiąc.

W ustalonych punktach czasowych badano wybrane parametry centralne i obwodowe: poziom LH, FSH, 17b-estradiolu, progesteronu, zmiany szyjki macicy, „ciągliwość” i zjawisko wytwarzania się charakterystycznego rysunku drzewka lub paproci w śluzie szyjki macicy. Czynność jajników sprawdzano w badaniu ultrasonograficznym. Ponadto badano poziom SHBG, CBG, prolaktyny, całkowitego testosteronu,

PL 199 028 B1 androstenedionu, DHEA-S i wybranych parametrów metabolicznych (poziom glukozy, trojglicerydów, cholesterolu, HDL, LDL w surowicy). Dokumentowano ciśnienie krwi, szybkość uderzeń serca, masę ciała i kontrolę cyklu.

Wyniki badań pokazały, że poziom zarówno LH jak i FSH został wyraźnie zredukowany podczas stosowania obydwu testowanych preparatów. Skutkiem tego sekrecja estradiolu i progesteronu została silnie stłumiona w trakcie wszystkich trzech cykli leczenia z wyjątkiem trzech ochotniczek otrzymujących preparat z 2 mg drospirenonu. Ten wynik został w zasadzie potwierdzony przez prowadzone równoległe badania ultrasonograficzne. Dojrzewanie pęcherzyków Graafa pojawiło się w kilku przypadkach dla obydwu testowanych preparatów.

Pomimo, że dla preparatu zawierającego 2 mg drospirenonu zdiagnozowano pojawienie się trzech przypadków owulacji (jeden z nich został opisany jako „dwuznaczny”, a inne jako „błąd w stosowaniu tabletek”), nie udowodniono statystycznie istotnych różnic (p > 0,05) pomiędzy testowanymi preparatami w poziomie hormonów LH, FSH, estradiolu, progesteronu i w parametrze „owulacja podczas cyklu leczenia”. W odpowiedzi na zmiany hormonalne czynność szyjki macicy była znacznie ograniczona i „ciągliwość” oraz krystaliczność śluzu szyjki macicy była znacznie zmniejszona dla obydwu stosowanych preparatów. Poziom prolaktyny zwiększył się minimalnie, a SHBG i CBG zwiększył się wyraźnie dla obydwu stosowanych preparatów. Poziomy trojglicerydów i HDL wzrosły dla obydwu stosowanych preparatów, podczas gdy poziom LDL zmniejszył się. Całkowity cholesterol pozostał zasadniczo niezmieniony w obydwu badanych grupach. Doustna tolerancja glukozy była na ogół nie zmieniona lub nieznacznie obniżona. Poziom testosteronu, androstenedionu i DHEA-S minimalnie się zmniejszył.

Subiektywna i obiektywna tolerancja obydwu terapii była dobra. Tak samo było w przypadku kontroli cyklu z wyjątkiem pierwszego cyklu z 2 mg drospirenonu. Ciśnienie krwi, szybkość uderzeń serca i masa ciała pozostawały stałe u większości przypadków lub wykazywały lekką tendencje do zmniejszania się. Po trzech miesiącach leczenia wyciągnięto następujące wnioski:

Obydwa testowane preparaty okazały się tak samo dobre biorąc pod uwagę subiektywną i obiektywn ą tolerancj ę .

Nie zaobserwowano żadnych negatywnych skutków metabolicznych dla żadnego z preparatów. Wpływ na poziom HDL był pozytywny w sensie jego zwiększenia.

Wyniki potwierdziły rezultaty wcześniejszych badań, według których 2 mg preparat drospirenonu był na progu zdolności do hamowania owulacji, podczas gdy 3 mg preparat drospirenonu wykazuje wyraźny efekt hamowania owulacji u wszystkich badanych przypadków.

Claims (11)

1. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca drospirenon i 17a-etynyloestradiol, znamienna tym, że jako pierwszy aktywny czynnik zawiera 6β, 7β, 15β, 16e-dimetyleno-3-okso-17a-pregn-4-eno-21,17-karbolakton (drospirenon) w ilości odpowiadającej dziennej dawce podawania kompozycji od 2 mg do 4 mg, i jako drugi aktywny czynnik zawiera 17a-etynyloestradiol w ilości odpowiadającej dziennej dawce podawania od 0,01 mg do 0,05 mg, wraz z jednym lub większą liczbą farmaceutycznie dopuszczalnych nośników lub zarobek, przy czym drospirenon jest w postaci zmikronizowanej lub napylonej z roztworu na cząstki obojętnego nośnika.

2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że drospirenon posiada powierzchnię większą niż 10000 cm²/g.

3. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że zawiera drospirenon w ilości odpowiadającej dziennej dawce od 2,5 mg do 3,5 mg.

4. Kompozycja według zastrz. 3, znamienna tym, że zawiera drospirenon w ilości odpowiadającej dziennej dawce 3 mg.

5. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że etynyloestradiol jest w postaci zmikronizowanej lub napylonej z roztworu na cząsteczki obojętnego nośnika.

6. Kompozycja według zastrz. 1 albo 5, znamienna tym, że zawiera etynyloestradiol w ilości odpowiadającej dziennej dawce od 0,015 mg do 0,04 mg.

7. Kompozycja według zastrz. 6, znamienna tym, że zawiera etynyloestradiol w ilości odpowiadającej dziennej dawce od 0,02 mg do 0,03 mg.

8. Kompozycja według zastrz. 1 w doustnej postaci dawkowania.

PL 199 028 B1

9. Kompozycja wed ł ug zastrz. 8, znamienna tym, ż e doustną postacią dawkowania jest tabletka, pigułka lub kapsułka.

10. Zastosowanie drospirenonu w połączeniu z etynyloestradiolem do wytwarzania preparatu farmaceutycznego do hamowania owulacji u ssaka, przy czym preparat stanowi kompozycję zawierającą ilość drospirenonu odpowiadającą dziennej dawce podawania od 2 mg do 4 mg, oraz zawierającą ilość etynyloestradiolu odpowiadającą dziennej dawce podawania kompozycji od 0,01 mg do 0,05 mg, oraz drospirenon jest w postaci zmikronizowanej lub napylonej z roztworu na cząstki obojętnego nośnika.

11. Zastosowanie według zastrz. 10, znamienne tym, że ssakiem jest człowiek.