TWI276436B - A pharmaceutical composition for use as a contraceptive - Google Patents

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TWI276436B
TWI276436B TW089124254A TW89124254A TWI276436B TW I276436 B TWI276436 B TW I276436B TW 089124254 A TW089124254 A TW 089124254A TW 89124254 A TW89124254 A TW 89124254A TW I276436 B TWI276436 B TW I276436B
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Wolfgang Heil
Jurgen Hilman
Ralph Lipp
Renate Heithecker
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Schering Ag
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Description

1276436 A7 B7 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 五、發明說明（ 發明之技術 本發明係有關一種包括卓斯派洛農（drospiren〇ne)與 乙炔基雌一醇之藥學組成物，一種溶解卓斯派洛農 (dr〇spire_e)之方&，藉由投予卓斯派洛農（dr〇spire_e) 而抑制排印作用之方法，及卓斯派洛農 乙炔基雌二醇於抑制排卵作用之用途。 發明之背景說明 自I960年代起，已開始使帛含有助孕素與動情激素組 份之-組合物之口服避孕藥。最早期的避孕製劑係由川固 含有活性劑組合物之_與7個未含㈣性狀㈣所組 成，而各藥錠中之各活性劑的量係相同的（所謂的單相製 劑）。之後，發展出整個投藥週期係由含有不同量與比例 的活性劑之藥錠所組成之製劑（所謂的多相製劑）。 避孕藥的可靠性主要由助孕素組份所提供。每日劑量 應至少為所論及的助孕素能有效抑制排料用所需之最低 量。動情激素組份之作用係增加助孕素抑制排印之效果， 及確保週期的穩定性。自推出口服避孕藥以來，經由開發 出新的及比早期避孕製财所存在者更有效之助孕素，而 持續地降低料素的每日劑量。同時亦得以降低動情激素 的每曰劑量。 自 DE 26 52 761 中得知 6/3,7/3 ;15/3，16万_二亞甲基_3_ 氧代基-17α-孕R稀-2U7.碳内醋(卓斯派洛農(dr〇spir_e)) ，該文獻係揭露其作為一利尿化合物之用途。
-----：----------------訂---------線"®I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 1276436 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（2 ) 在DE 30 22 337中，以每曰〇.5-5〇毫克卓斯派洛農 (dr〇spirenone)之每日劑量，說明該化合物類似助孕素之 活性與其後續作為-避孕劑之用途。亦觀察到該化合物之 作用機制係非常類似於天然的黃體激素判_，及其並未 造成A壓之增加，其因此可投料顯現血壓升高或具有該 風險之蜂女。該文獻進一步說明卓斯派洛農 可與每日0.03-0.05毫克的乙炔基雌二醇一起投藥。 3〇 5 1 166揭路卓斯派洛農（droSpiren〇ne)以每曰 〇·5-〇·50亳克的劑量濃度而用以治療生理週期不規則與用 以避孕之用途。 ΕΡ 398 460揭路卓斯派洛農（dr〇Spjren〇ne)以每曰〇 5_ 〇.5〇亳克的劑量濃度，較佳每日毫克，用以治療雄性 激素所引發的病症、駿备< 固嗣所引發的病症、荷爾蒙失調 以及用以避孕之用途。乙炔基雌二醇能以每日〇〇2_〇料毫 克的之量而一起投藥。 US 5,756,7904揭露藥學組合製劑，其包括23或24個 各有助手素與動情激素組合物的劑量單位與‘ 1 〇個僅含有 動情激素的劑量單位。其提及卓斯派洛農（dr〇spiren〇ne) 係為種可旎的但非較佳的助孕素化合物，及提及乙炔基 雌二醇為一種可能的但非較佳的動情激素化合物。 發明之概尊說明 在導致本發明之研究歷程中，意外地發現可靠的避孕 活f生所而的卓斯派洛農（dr〇spiren〇ne)之最低劑量濃度， 本紙張尺錢财_家標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮） --------訂-------線· (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 5 1276436 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 --------B7_ 五、發明說明（3 ) 係迄今未揭露過者。類似地，已辨識出一較佳的最高劑量 ，該劑量可實質地避免不適的副作用，特別是過度的利尿 作用。 因此，本發明的第一部份係有關一種藥學組成物，其 包括作為第一活性劑之6/5,7P;15卢；16;3_二亞甲基_3·氧 代基-17 α -孕甾_4_稀-21，17-碳内酯（卓斯派洛農 (drospirenone))，其量係對應於投予該組成物時之約2毫克 至約4亳克之每曰劑量；包括作為第二活性劑之17“_乙炔 基雌二醇（乙炔基雌二醇），其量係對應於約〇〇1毫克至約 〇·〇5耄克之每日劑量；及與一或多種藥學上可接受之載劑 或賦形劑併用。 除了活性物質本身，亦預期在本發明的組成物中可使 用卓斯派洛農（drospirenone)之一酯類或藥物前體，如w〇 98/24801所揭露之氧亞胺基孕甾烷碳内酯。同樣地，亦預 期該組成物可包括乙炔基雌二醇之酯類或_類。 在另一方面，本發明係有關併用卓斯派洛農 (drospirenone)與乙炔基雌二醇，以製備用以抑制哺乳類 特別是人類的排卵作用之一種藥學組成物，該組成物所包 含之卓斯派洛農（drospirenone)的量係對應於投予該組成 物時之約2毫克至約4毫克之每曰劑量；及所包含之乙炔基 雌二醇的量係對應於投予該組成物時之約0·01毫克至約 〇_〇5毫克之每曰劑量。 式之簡要說明 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 6 -----：—：-------------訂---------線 ^w. * I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1276436 A7 _B7_ 五、發明說明（4 ) 參照所附圖式而進一步說明本發明，其中： (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 第1圖係顯示試管中之卓斯派洛農（drospirenone)自藥 錠核心溶解的速率之一圖，VI-V7係含有微粒化卓斯派洛 農（drospirenone)之配料，V8係含有粗粒結晶的卓斯派洛 農（drospirenone)之配料； 第2圖係顯示試管中之卓斯派洛農（drospirenone)自藥 錠核心溶解的速率之一圖，不同的線代表不同的試驗配料； 第3圖係顯示試管中之卓斯派洛農（drospirenone)自膜 衣藥錠溶解的速率之一圖，不同的線代表不同的試驗配料 第4圖係顯示試管中之乙炔基雌二醇自藥錠核心溶解 的速率之一圖，不同的線代表不同的試驗配料； 第5圖係顯示試管中之乙炔基雌二醇自膜衣藥錠溶解 的速率之一圖，不同的線代表不同的試驗配料。 發明之詳細說明 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實質上可依據118 4，129,564或\¥〇 98/0673 8所述者予 以製備之卓斯派洛農（drospirenone)，係在不同的pH值僅 有限度地溶於水與含水緩衝液中之一物質。更進一步，卓 斯派洛農（drospirenone)在酸性條件下重排成為一個不具 活性的異構物，及在鹼性條件下水解。因而，為確保該化 合物之生物可利用性，較佳係提供促進其迅速溶解作用之 一形式。 意外地發現當於藥學組成物中以微粒形式（藉此該活 7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1276436 A7 B7 五、發明說明（6 ) 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 於卓斯派洛農（drospirenone)，以微粒形式提供或者自一 溶液如乙醇喷塗至惰性载劑顆粒之表面上，亦為有利的。 此具有促進乙炔基雌二醇更均一分布於組成物中之附加優 ”、、占此在其他情況下係難以達成的，因為乙炔基雌二醇係 以非常小的量納入。當以微粒形式提供乙炔基雌二醇時， 其較佳具有下列在顯微鏡下所測得之顆粒尺寸分布：1〇〇% 顆粒之直徑$15·〇微米，99%顆粒之直徑$12·5微米，％% 顆粒之直徑$ 10.0微米，50%顆粒之直徑$3 〇微米。更進 步，不存在大於20微米之顆粒，及直徑-15微米及 微米之顆粒係$ 1 〇個。 為獲得更迅速的溶解作用，較佳納入可促進該二活性 物質的溶解作用之載劑或賦形劑。該等載劑或賦形劑之實 例，包括即溶於水中之物質諸如纖維素衍生物、魏甲基纖 維素、㈣基纖維素、㈣基甲基纖維素、凝膠化殿粉、 明膠或聚乙烯⑹各_。更詳細地，聚乙烯料酮似乎特別 適於促進溶解作用。 本發明之組成物所包含的卓斯派洛農（drospirenone) 量，較佳係對應於約2.5毫克至約3.5毫克之每日劑量，特 別約為3毫克。乙炔基雌二醇的量較佳係對應於約〇〇15 克至約0.04毫克之每曰劑量，特別約為〇〇15毫克至約〇 亳克。更詳細地，本發明之組成物所包含的卓斯派洛 (drospirenone)的量係對應於約3 ·〇亳克至約3」毫克之每 剤里，及乙炔基雌二醇的量係對應於約〇 〇15毫克至約〇们 毫 03 曰 -------------訂---------線 ^11· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱 9 1276436 A7 五、發明說明（ 1 員 工 消 費 社 印 製 毫克。 除了其抑制排卵作用的能力之外，發現本發明之梭成 物具有顯著的抗雄性激素性質，及因而可用以預防或户療 雄性激素所引發的病症，特別是座瘡。該項用途可獨立於 或附隨上所揭露之作為一避孕藥的用途。更進_步，因為 卓斯派洛農（dr〇spirenone)係—種搭留固明括抗劑，其具 有利尿性質及因而適於對抗乙块基雖二醇之保水性質/ 在-個特定具體例中，本發明係有關一種藥學製劑， 其包括置於-包裝單元中之數個分開包裝及可個別移開的 每曰劑置單位，其係預定供予至少連續21日之—期間之口 服投藥，其令該每日劑量單位包含約2毫克至約4毫克之卓 斯派洛農（dr〇Spiren〇ne)與約〇 〇〗毫克至約〇 〇5毫克之乙炔 基雌二醇之組合物。 在一具體例中，該製劑進一步包括7個以下之未含有 活性劑的每日劑量單位。任擇地，可能在劑量制度中包括 7曰以下之一段不服用劑量單位的時期。然而，為了配合 度的原因，較佳在製劑中包括一適宜數量的空白劑，在該 情況下製劑中的每曰劑量單位總數係至少為28。服用空白 劑或不服藥的日數，則引發停止服藥的出血。 實質上如EP 148 724中所述者，該製劑可為一種單相 組成物，亦即其中任一種活性劑的量在至少21日之整個期 間内係維持一致之一製劑，或者該製劑之任一種或二種活 性劑的量在至少21曰之期間内變化以產生一種多相製劑， 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱 1276436 A7 B7 五、發明說明（8 ) 部 智 慧 財 員 工 消 費
S 如一或二相製劑。在多相製劑的情況下，可能以每曰約0.5 毫克至約4亳{之一 i包括一種天然的動十f激素諸如雖崔 一醇’以取代乙炔基雌二醇。 在本發明製劑之適宜的具體例中，含有卓斯派洛農 (dr〇Spirenone)與乙炔基雌二醇組合物之每日劑量單位的 數目可為21、22、23或24個，未含有活性劑之每日劑量單 位的數目可視情況而為7、6、5或4個。在本發明製劑之另 /、體例中δ有卓斯派洛農（drospirenone)與乙炔基雌 二醇組合物之每日劑量單位的數目為28個，或為28之倍數 ，諸如2_4倍，特別是28之2或3倍。 在一個任擇的具體例中，本發明係有關一種避孕製劑 ，其包括置於一包裝單元中之數個分開包裝及可個別移開 的每日劑量單位，其係預定供予至少連續28日之一期間之 口服投藥；其中該每日劑量單位中之至少21個，係包含約 笔克至、、々4笔克之卓斯派洛農與約〇 〇 1毫克 至約0.05¾克之乙炔基雌二醇之組合物；及其中該每日劑 量單位中之7個以下，係僅含有約〇〇1毫克至約〇〇5亳克 之乙炔基雌二醇。 藉由〇括適且數目之僅含有乙炔基雌二醇的劑量單 位可獲得回避孕可罪性、低遽泡發育、符合要求的週期 控制及具有極少或全無月經週期之間的流血現象。 在該情況下，實質上亦如EP 148 724中所述者，該製 劑可為在至少21日之整個期間内其任一種活性劑的量係維 訂 本紙張尺度適财關家鮮（5^i)A4規格撕公益__ 1276436 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 -------_ _ 五、發明說明（9 ) 持致者（即種一相製劑），或者在至少2 i日之期間内變 化該製劑之任-種或二種活性劑的量，以產生一種多相製 劑，如三或四相製劑。在多相製劑的情況下，可能以每曰 、勺0.5毛克至約4¾克之_量包括一種天然的動情激素諸如 雌甾一醇，以取代乙炔基雌二醇。 在本發明製劑之適宜的具體例中，含有卓斯派洛農 (dn>Spirenone)與乙炔基雌二醇組合物之每日劑量單位的 數目可為21、22、23或24個，僅含有乙快基雌二醇之每曰 劑量單位的數目可視情況而為7、6、5或4個。 在本發明的抑制排卵方法之一具體例中，該方法包括 至少連續21日之期間對於該哺乳類每日投個每日劑量 單位，其含有約2亳克至約4亳克之卓斯派洛農 (dr〇spirenone)與約〇 〇丨毫克至約〇 〇5毫克之乙炔基雌二醇 之組合物，接著在連續7日以下之期間每日投予未含有活 性劑之一個每日劑量單位，或者任擇地在連續了曰以下之 期間未投予劑量單位。 在該方法之適宜的具體例中，可連續21、22、23或24 曰投予含有卓斯派洛農（drospiren〇ne)與乙炔基雌二醇組 合物之每曰劑量單位，然後視情況連續7、6、5或4曰投予 未含有活性劑之每曰劑量單位。更進一步，可連續28曰投 予含有卓斯派洛農（drospirenone)與乙炔基雌二醇組合物 之每日劑量單位。在該具體例之一變化形式中，係連續投 予含有卓斯派洛農（drospirenone)與乙炔基雌二醇組合物 本紙張尺度剌中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） --------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 12 曰 1276436 五、發明說明（) 之每日劑量單位達28日之2_4倍，較佳達28日之如倍， 接著連續21、22、23或24曰投予含有卓斯派洛農 (dr〇Spiren〇ne)與乙炔基雌二醇組合物之每日劑量單位， 然後連續7、6、5或4日投予未含有活性劑之每日劑量單位 或者未投予每日劑量單位。 任擇地，本發明方法包括在至少連_日之期間每日 投予一個每日劑量單位，其含有約2毫克至約々亳克之卓斯 派洛農（dr〇spirenone)與約〇 〇丨毫克至約〇 〇5毫克之乙炔基 雌二醇之組合物，接著在連續7日以下之期間每日投予僅 含有約0.01毫克至約0·05亳克之乙炔基雌二醇之一個每日 劑量單位。 在該任擇的方法中，係連續21、22、23或24日投予含 有卓斯派洛農（dr〇spirenone)與乙炔基雌二醇之組合物之 每日劑里單位’然後連續7、6、5或4日投予僅含有乙炔基 雌-醇之每日劑量單位。在該方法的另—具體例中，係連 、、、貝杈予含有卓斯派洛農（dr〇spiren〇ne)與乙炔基雌二醇組 合物之每日劑量單位達28日之2-4倍，較佳達28日之2或3 倍，接著連續21曰投予含有卓斯派洛農（drospirenone)與 乙炔基雌二醇組合物之每日劑量單位，然後連續7日投予 僅含有乙炔基雌二醇之每日劑量單位。 就本發明之用途而言，該藥學組成物之一適宜形式， 係置於一包裝單元中之數個分開包裝及可個別移開的每 劑里單位’其係預定供予至少連續21曰之一期間之口服投 本紙張尺中國國冢鮮（CNS)A4 χ挪公爱） 13 丨 ^ MW--------訂---------線# (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1276436 A7 -------gl- —____ 五、發明說明（11 ) 藥，其中各個每日劑量單位包括約2亳克至約4亳克之卓斯 派洛農（drospirenone)與約0·01毫克至約〇 〇5毫克之乙炔美 雖一醉之組合物。 如上述，該製劑可進一步包括7個以下之未含有活性 劑的每日劑量單位（或者可含有7個以下的空，，位置，，，如在 透明罩包裝中的空透明罩，其上標註毋需投予每曰劑量單 位之日數）。 任擇地，該藥學組成物可為置於一包裝單元中之數個 分開包裝及可個別移開的每日劑量單位之一形式，其係預 定供予至少連續28曰之-期間之口服投藥，其中該每日劑 量單位中之至少21個係包括約2毫克至約4毫克之卓斯派洛 農（dr〇Spirenone)與約〇·〇丨毫克至約〇 〇5亳克之乙炔基雌二 醇之組合物，該包裝單元進一步包括7個以下的僅含有約 〇·〇1亳克至約0.05亳克之乙炔基雌二醇之每曰劑量單位。 本發明之組成物能以藥學技藝中已知的任一方式配方 製造。更詳細地，如上所述，可藉由一方法配方製造該組 成物，以於該單位劑量形式中提供微粒形式之卓斯派洛農 (dr〇Spirenone)及於若為所欲之情況下提供乙炔基雌二醇 ，或自一溶液喷塗至惰性載劑的顆粒上及摻合可促進卓斯 派洛農（drospirenone)與乙炔基雌二醇的溶解作用之一或 夕種藥學上可接受之賦形劑，藉此促進口服投藥時卓斯派 洛農（drospirenone)的迅速溶解作用，及較佳促進乙炔基 雌二醇的迅速溶解作用。適宜的賦形劑之實例包括填 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） --------------------訂---------線 * - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 14 1276436 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 用 鋁 以 五、發明說明（l2 如糖類諸如乳糖、葡萄糖或嚴糖 胡居如甘露糖醇、 山条糖醇或木糖醇；澱粉諸如小麥、玉 ^ Ll 1 4馬鈐il澱粉； 改性糖醇或殿粉經乙酸鈉；财劑諸如滑石、硬詩鎮 硬脂關、膠體氧切或硬錢；絲合_如=乙夂心 嘻酮、纖維素衍生物、㈣基纖維素、_基甲基纖維素 、甲基纖維素或明膠’以製造口服劑量形式諸如藥錠 丸或膠囊。 ' ，能簡便地以一種適宜的成膜劑，如羥丙基甲基纖維素 、羥丙基纖維素或乙基纖維素，塗覆藥錠，在其中可選擇 I4生地添加一種適宜的賦形劑，如軟化劑諸如甘油、丙二醇 、酞酸二乙s旨或甘油三乙酸§旨；填料諸如嚴糖、山梨糖醇 或木糖醇、葡萄糖或乳糖；著色劑諸如氫氧化鈦等。 亦能以藥學技藝中已知的方式，將本發明之組成物與 習知的稀釋劑或賦形劑配方製造成一液態形式，如一溶液 、懸浮液或乳化液。 可藉由與其他口服避孕藥類似之製造方式，製備用以 包含上述的每日劑量單位之包裝單元。其例如為習知的透 明罩包裝或用於該目的之其他已知形式，例如封裝於一適 宜的覆蓋物中之一包裝，其包括位於一密封的透明罩包裝 中之適宜數目的劑量單位（在該情況下係至少21個，或 於特定應用之28個或28個的倍數）及一卡紙板、紙板、 箔或塑膠背底。各透明罩容器可依習知方式加以編號或 其他方式標記，如自含有卓斯派洛農（dr〇spiren〇ne)與乙 本紙張尺度義中國國家標準（CNS)A4規格⑽X 297公爱） --------------------訂---------線# (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1276436 A7 -------- 五、發明說明（13 ) ' —'~ 炔基雌二醇之組合物之至少21個劑量單位中的第一個開始 ’選擇性地接著為7個町之空的透明罩，或者接著為7個 以下之未含有活性劑或僅含有乙炔基雌二醇之劑量單位（ 、為號亦可從僅含有乙炔基雌二醇之7個以下的劑量單位中 的第一個開始）。 亦預期本發明的組成物可為一種非經腸配方物之形式 ，諸如皮下植入物或經皮配方物。為製造植入物，活性劑 可適宜地與一或多種使用時會逐漸地被腐蝕與降解的聚合 物一起配方製造，該聚合物如矽酮聚合、乙烯乙酸乙烯酯 、聚乙稀或聚丙稀。 就經皮配方物而言，其等能以基質或薄膜或者位於油 或水凝膠中之液態或黏性配方物之形式製備。就經皮貼片 而言，應包括一種與皮膚相容之黏合劑，諸如聚丙烯酸酯 、矽酮衍生物或聚異丁烯，以及包括由例如聚乙烯、聚丙 烯、乙烯乙酸乙烯酯、聚氯乙烯、聚偏氣乙烯或聚酯所製 造之一箔材，及由例如聚酯或經矽酮或氟代聚合物塗覆的 紙張所製造之一羯材。就經皮膚的溶液或凝膠之製備作用 而θ ’可使用水、有機溶劑或其混合物。經皮膚的凝膠可 進一步地含有一或多種適宜的膠凝劑或增稠劑諸如矽酮、 西黃耆膠、殿粉或澱粉衍生物、纖維素或纖維素衍生物或 聚丙烯酸或其衍生物。經皮膚的配方物亦可適宜地含有可 促進經皮吸收作用之一或多種物質，諸如膽汁鹽或其衍生 物及/或磷脂。適宜的經皮配方物例如可依W〇 94/〇4157中 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱） 16 I --------訂---------線 4一1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1276436 A7 B7 五、發明說明（14) 就3-酮基德索炔酮所說明之類似方式，而予以製造。任擇 地，經皮配方物可依據如BW Barry所著及由紐約-巴塞爾 之Marcel-Dekker公司於1983年出版之”皮膚配方物，經皮 吸收作用”乙書或YW Chien所著及由紐約-巴塞爾之 Marcel-Dekker公司於1987年出版之”經皮的控制型系統藥 物”乙書中所揭露之一方法，而予以製造。 於下列實例中，進一步地說明本發明，該等實例並非 以任一方式限制如申請專利範圍所界定之本發明的範疇。 試驗 第1例 製備含有卓斯派洛農(drospirenone)與乙炔基雌二醇之藥錠 藉由在一流化床製粒機中添加3 1.86公斤玉米澱粉、 21.12公斤改性殿粉、6.60公斤微粒化卓斯派洛農 (dr osp ir enone)、0.066公斤微粒化乙炔基雌二醇及105.974 公斤乳糖單水合物，及活化該流化床，而製備具有下列組 成物之藥録;核心： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 微粒化卓斯派洛農（drospirenone) 3.00毫克 微粒化乙炔基雌二醇 0.03毫克 乳糖單水合物 48.17毫克 玉米澱粉 14.40毫克 改性澱粉 9.60毫克 聚乙烯吼咯酮25,000 4.00毫克 硬脂酸鎂 0.80毫克 17 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1276436 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（15) 將8.80公斤聚乙烯吼咯酮25,000於46.20公斤純水中之 一水溶液，持續地喷塗於流化床上，同時藉由加熱該流化 床之空氣流而予以乾燥。在該製程之末期，藉由維持該流 化床而將1.76公斤硬脂酸鎂吸入該製粒機中，及與顆粒混 合。使用一旋轉式藥錠壓機，以壓製作用將所產生的顆粒 物壓成藥錠。 將2.22464公斤羥丙基甲基纖維素與0.44528公斤聚乙 二醇6000溶於14.67公斤純水中。在攪拌下，將0.44528公 斤滑石、1.22430公斤二氧化鈦與0.06050公斤氧化鐵顏料 懸浮於10.26公斤純水中，及予以均質化。結合該溶液與 懸浮液，及用以塗覆該藥錠核心，其係藉由在一塗覆器中 連續地施用該塗覆懸浮液而進行之。 第2例 卓斯派洛農（drospirenone)自藥錠溶解之作用 使用包括6個經覆蓋的玻璃容器與6個葉片之USP溶解 試驗裝置2，以USP XXIII葉片式方法測定卓斯派洛農 (drospirenone)自第1例所製備藥錠溶解之速率。藥錠係置 於37°C(±〇.5°C)之900毫升水中，及以50 rpm攪拌之。 結果示於第1、2與4圖。第1圖顯示含有粗粒結晶的卓 斯派洛農（drospirenone)(其他方面則與第1例所製備之藥錠 相同）之編號為V8之配料，其具有非常低的卓斯派洛農 (drospirenone)溶解速率，而所有含有微粒化卓斯派洛農 (drospirenone)之配料，皆具有在30分鐘内高於70%之溶解 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 18 --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1276436 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ------— B7 _ 五、發明說明（l6 ) 速率。 ®刀別顯示卓斯派洛農（drospirenone)自藥錠 核心與膜衣藥錠的溶解作用之結果。在該二情況下，在％ /刀麵内/谷解7〇〇/0以上的活性劑。因此，薄膜塗覆作用並未 顯著地影響溶解速率。 第3例 在試管中乙炔基雌二醇自藥錠溶解之速率 以第2例所述之usp葉片式方法，測定乙炔基雌二醇 自第1例所製備藥錠溶解之速率。結果示於第3與5圖，其 分別顯示自藥錠核心與膜衣藥錠溶解之速率。在該二情況 下在30刀知内洛解70%以上的活性劑。因此，薄膜塗覆 作用並未顯者地影響溶解速率。 第4例 來自含有3¾克卓斯派洛農〇〇3毫克乙炔 基雌二醇的藥錠之卓斯派洛農（dr〇spiren〇ne)與乙炔基雌 二醇之生物可利用性 在取得其等之告知同意之後，在一公開標記的交又研 究中包括42名介於18至35歲之間的婦女。研究之目的係調 查相較於每小瓶含有6毫克卓斯派洛農（drospirenone)與 〇·〇6亳克乙炔基雌二醇之一口服懸浮液，來自含有3亳克 卓斯派洛農（drospirenone)與0.03毫克乙炔基雌二醇的藥旋 配方物之卓斯派洛農（drospirenone)與乙炔基雌二醇之相 對生物可利用性。 ---------------------訂---------線 t ί (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1276436 A7 _B7_ 五、發明說明（17 ) 以各活性劑的血清濃度為參數，而測定生物可利用性 。相較於口服懸浮液，來自該藥錠之卓斯派洛農 (drospirenone)與乙炔基雌二醇之相對生物可利用性係分 別為107%與117%。因此結論為：在活體中，卓斯派洛農 (drospirenone)與乙炔基雌二醇皆完全地自該藥錠釋出。 在二項研究中測得卓斯派洛農（drospirenone)之絕對 生物可利用性，其在對於8名年青婦女口服投予2毫克卓斯 派洛農（drospirenone)之後為76% ± 13%，及在對於6名停 經婦女口服投予含有3· 13毫克卓斯派洛農（drospirenone)之 一微晶懸浮液之後為85%±24%。 在數項研究中測得乙炔基雌二醇之口服生物可利用性 ，而文獻中報導自36%至59%之平均值，顯示初次通過效 應。 第5例 含有卓斯派洛農（drospirenone)與乙炔基雌二醇的配方物 之避孕效力 以取得其等的告知同意之52名20-35歲的女性志工， 進行一公開標記的隨機試驗，其包括1個預處理週期；3個 處理週期，其係以除了分別含有2毫克與3毫克卓斯派洛農 (drospirenone)之外，其他方面皆對應第1例所製備者的藥 錠進行之；及1個追蹤調查階段。在處理之前，進行1個月 的洗淨階段。
在確定的時點，調查所選擇的中樞與周邊參數：LH 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 20 --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1276436 A7 ^ 五、發明說明（18 ) 、 、FSH、17/3 -雌甾二醇、孕甾酮、子宮頸痕、子宮頸黏 液成絲現象、蕨樣變現象。以超音波檢查卵巢的功能。此 外’檢視SHBG、CBG、催乳激素、總睪固_、男雄错婦 二酮、DHEA-S與所選擇的代謝參數（血清葡萄糖、三酸甘 油酯、膽固醇、HDL、LDL)。亦記錄血壓、心跳、體重 及週期控制。 研究的結果顯示，LH與FSH清楚地受到該二試驗製 備物之抑制。因此，除了領受2毫克卓斯派洛農 (drospirencme)之3名志工之外，在所有的3個處理週期中 ，雌留二醇與孕留酮之分泌顯著地降低。該結果大體上由 附隨的超音波檢查所確認。在領受該二試驗製備物的數個 案例中，發生;慮泡成熟之現象。雖然在領受含有2亳克卓 斯派洛農（dr〇Spirenone)的製備物之3名案例中診斷出排卵 作用（有關其中一名之敘述係為，，模稜兩可，，而其他則為，，服 藥誤差’’），在荷爾蒙LH、FSH、雌甾二醇與孕甾酮以及參 數’處理週期期間之排卵作用，，方面，該二試驗製備物並無 統计上之差異（ρ>0·05)。與荷爾蒙的情況一致，該二試驗 製備物顯著地抑制子宮頸的功能，及顯著地降低子宮頸黏 液成絲現象及子宮頸黏液之可結晶性。該二製備物微量地 增加催乳激素，卻顯著地增加SHBG與CBG。該二試驗製 備物增加三酸甘油酯與HDL濃度，但降低：1£^濃度。在該 二處理組中，總膽固醇大致上未改變。口腔葡萄糖耐量實 質上維持不變或稍微地降低。睪固酮、男雄留烯二酮與 本紙張尺度適用中關家標準（CNS)A4規格⑽χ 297公髮)--—------- ---------------------訂---------線* (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I276436
I-----------MW------- —訂---------線 Φ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 22

Claims (1)

  1. I27643‘〇89124254號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(95年1月） 申請專利範園 1. 2. 3. 5. 一種用於抑制排卵之藥學組成物，其包括作為第一活性 劑之6β，7β，· 15β，16β·二亞甲基_3_氧代基_17α_孕 留_4·烯-21,17-碳内酯（卓斯派洛農（dr〇spiren〇ne))， 其量係對應於投予該組成物時之約2毫克至4毫克之每曰 劑1 ,及包括作為第二活性劑之17α-乙炔基雌二醇（乙炔 基雌二醇），其量係對應於約〇〇1亳克至〇〇5毫克之每曰 劑量；及與一或多種藥學上可接受之载劑或賦形劑併 用，該卓斯派洛農係為一微粒形式，或者自一溶液喷塗 至一惰性載劑之顆粒上。 如申請專利範圍第1項之組成物，其所包含之卓斯派洛 農的量係對應於約2.5毫克至3.5毫克之每日劑量，特 別約為3毫克。 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該乙炔基雌二醇 係為一微粒形式，或者自一溶液喷塗至一惰性載劑之 顆粒上。 ^ 如申請專利範圍第1項之組成物，其所包含之乙炔基雌 二醇的量係對應於約〇 .〇 1 5毫克至0 · 04毫克之每曰劑 量，特別約為0.02亳克至〇·〇3亳克。 如申請專利範圍第1項之組成物，其包含卓斯派洛農數 量對應於約3.0亳克至3·5毫克的每曰劑量，及以乙炔 基雌二醇數量對應於約0·015毫克至〇·〇3亳克的每曰劑 量’特別是包含卓斯派洛農數量對應於約3 . 〇亳克的每 曰劑i以及乙快基雌二醇數量對應於約〇 · 〇 3亳克的每 日劑量。 裝 O:\84\84560-950125.d〇c/ 本紙張尺度相中_家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)· 1276436 A8 B8 C8 —______ ____D8 六、申請專利範園 6. 如中請專利範圍第！項之組成物，其中選擇一或多種藥 學上可接受之載劑或賦形劑，藉此促進該第一與第二 活f生之迅速洛解，該溶解度係藉由使用如葉片 式方法之溶解試驗方法測定，溶解媒質係3 7 t之水且 攪拌速率為5〇rpm，以及其中此快速溶解度使得至少 70%之該第一與第二活性物質於3〇分鐘内溶解。 7. 如申請專利範圍第6項之組成物，其中至少8〇%之該第 一與苐二活性劑於2 〇分鐘内溶解。 8. 一種用於抑制排卵之藥學製劑，其係由置於一包裝單元 中之數個分開包裝及可個別移開的每日劑量單位所構 成，其係預定供予至少連續21日之一期間之口服投 藥，其中該每日劑量單位包含約2亳克至4毫克之卓斯 派洛農（drospirenone)與約〇.〇1毫克至〇〇5亳克之乙 炔基雌二醇之組合物，以及該卓斯派洛農和該乙炔基 雌一醇係為微粒形式，或者自一溶液喷塗至一惰性載 劑之顆粒上。 9. 如申請專利範圍第8項之製劑，其另外包括7個以下之 未含有活性劑的每曰劑量單位，其係預定供予該至少 連績2 1日之期間之後的口服投藥，而每日劑量單位之 總數係至少為2 8個。 10. 如申請專利範圍第9項之製劑，其中含有卓斯派洛農與 乙炔基雌二醇組合物之每日劑量單位的數目為2 1、 22、23或24個，及其中未含有活性劑之每日劑量單位 的數目為7、6、5或4個。 -2- O:\84\84560-950125.doc/HMH 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐）. 1276436 B8 C8
    範㈣8項之製劑’其中含有卓斯派洛農與 2基雌二醇組合物之每曰劑量單位的數目為28個， 或為28之倍數，諸如2_4倍，特別是28之2或3户。 12·如申請專利範圍第丨丨項 ° α^，其中該等包含由卓斯 派洛農與乙炔基雌二醇所構成之組合的每日劑量單位 之數目為21、22、23式：Μ今你如 3或24之倍數，該製劑更包含不含 有活性藥劑之每日劑量單位，其數目為7、6、5或4之 倍數，其中一倍數為劑量單位之2至4倍，特別是2或3 倍0 13.如申請專利範圍第8項之製劑，其中至少21個每曰劑量 單位j系包含卓斯派洛農約2.5毫克至3.5毫克，特別是 約3¾克，以及包含乙炔基雌二醇約〇〇15毫克至〇 〇4 毫克，特別是約0.01 5亳克至0·03亳克。 14·如申叫專利範圍第8項之製劑，其中至少2丨個每曰劑量 單位係包含卓斯派洛農約3 · 〇亳克至3.5毫克，以及包 含乙快基雌二醇約〇〇15毫克至〇〇3毫克。 15. —種用於抑制排卵之藥學製劑，其係由置於一包裝單元 中之數個分開包裝及可個別移開的每日劑量單位所構 成’其係預定供予至少連續2 8日之一期間之口服投 藥’其中該每曰劑量單位中之至少2 1個係包含約2毫克 至4宅克之卓斯派洛農（drospirenone)與約〇 毫克 至〇·〇5毫克之乙炔基雌二醇之組合物，及其中該每曰 劑量單位中之7個以下係僅含有約〇 · 〇 1毫克至〇 · 〇 5亳克 之乙炔基雌二醇，以及該卓斯派洛農和該乙炔基雌二 -3- O:\84\84560-950125.doc/HMH 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱) 1276436 、申凊專利範圍 A8 B8 C8 D8 醇係為微粒形式，或者自一溶液喷塗至一惰性載劑之 顆粒上。 16·如申請專利範圍第15項之製劑，其中含有卓斯派洛農 與乙炔基雌二醇組合物之每日劑量單位的數目為、 22、23或24個，及其中僅含有乙炔基雌二醇之每曰劑 里早位的數目為7、6、5或4個。 17·如申請專利範圍第1 5項之製劑，其中至少2 1個每曰劑 里早位係包含卓斯派洛農約2 · 5宅克至3 · 5毫克，特別 是約3亳克，以及包含乙炔基雌二醇〇·〇15毫克至〇 〇4 毫克，特別約0·02亳克至〇.〇3毫克。 Μ.如申請專利範圍第丨5項之製劑，其中至少2丨個每曰劑 量單位係包含卓斯派洛農約3 · 0毫克至3 · 5毫克，以及 包含乙炔基雌二醇約〇_〇15毫克至0.03毫克。 19·如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其係用於預防或 治療在雌性哺乳動物且特別是人類女性體内由雄激素 所引發的病症。 20.如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中該由雄激素 所引發的病症為痤瘡。 -4 - 〇:\84\84560-950125.doc/HMH 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）.
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