CZ300514B6

CZ300514B6 - Farmaceutické prostredky obsahující ethinylestradiol a drospirenon

Info

Publication number: CZ300514B6
Application number: CZ20020615A
Authority: CZ
Inventors: Heil@Wolfgang; Hilman@Jürgen; Lipp@Ralph; Heithecker@Renate
Original assignee: Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft
Priority date: 1999-08-31
Filing date: 2000-08-31
Publication date: 2009-06-03
Also published as: HUP0202500A3; KR101019361B1; AU2005202046B9; NO20020801L; WO2001015701A1; EP1214076B1; KR20020040798A; DE122009000007I2; PT1380301E; ATE420648T1; RS50262B2; ME00329B; HK1061968A1; DE122009000006I2; RS50262B; DE60041421D1; BR0014159A; AU780330B2; CY1108990T1; DK1598069T3

Abstract

Farmaceutické prostredky obsahující jako první úcinnou látku drospirenon v množství cinícím od 2 do 4 mg, a jako druhou úcinnou látku ethinylestradiol v množství cinícím od 0,01 do 0,05 mg, spolecne s jedním nebo více farmaceuticky prijatelnými nosici nebo pomocnými látkami, pricemž alespon 70 % uvedeného drospirenonu se z uvedené kompozice rozpustí behem 30 minut, stanoveno metodou "USP XXIII Paddle Method II" za použití vody o teplote 37 .degree.C jako rozpouštecího média a rychlosti míchání cinící 50 otácek za minutu. Popisované prostredky lze použít k inhibici ovulace u savce ci k lécení androgeny vyvolaných poruch u savce samicího pohlaví.

Description

Farmaceutické prostředky obsahující ethinylestradiol a drospirenon

Oblast techniky

Předložený vynález se týká farmaceutických prostředků, které obsahují drospirenon a ethinylestradiol, např, pro inhibiei ovulace.

Dosavadní stav techniky

Perorální antikoncepční prostředky obsahující kombinaci gestagenové a estrogenové složky jsou používány do roku 1960. Jedny z prvních antikoncepčních preparátů sestávaly z 21 tablet obsahuj ících kombinaci účinných látek a 7 tablet neobsahuj ících účinnou látku, a obsah každé účinné látky byl stejný v každé tabletě (tak zvané jednofázové přípravky). Postupně byly vyvinuty přípravky, které sestávaly z tablet obsahujících v průběhu cyklu podávání různá množství a poměry účinných látek (tak zvané vícefázové přípravky).

Antikoncepční spolehlivost je dána zejména gestagenovou složkou. Denní dávkou by mělo být alespoň minimum, které je pro příslušný gestagen potřeba k účinné inhibiei ovulace. Estrogenová složka působí na zvýšení účinků gestagenu na inhibiei ovulace a zajišťuje stabilitu cyklu. Vzhledem k zavádění perorálních antikoncepcí byla denní dávka gestagenu snížena díky rozvoji nových a účinnějších gestagenů, než byly přítomny v dřívějších antikoncepčních přípravcích. Rovněž bylo možné snížit denní dávku estrogenu.

6β,7β; 15β, 16β-d i methy len-3-oxo-17a-pregn^4—en-21,27-karbolakton (drospirenon) je známý z DE 26 52 761, v němž je popsáno jeho použití jako diuretické sloučeniny.

V DE 30 22 337 je popsána aktivita sloučeniny, podobná gestagenů, a její následné použití jako antikoncepční látky v dávkových množstvích 0,5 až 50 mg drospirenonu na den. Rovněž se uvádí, že mechanismus působení sloučeniny je velmi podobný mechanismu přirozeného hormonu corpus luteum progesteronu, a že to nevyvolává zvýšený krevní tlak, a z tohoto důvodu může být podáván ženám, které mají neboje u nich možnost rizika vzniku zvýšeného krevního tlaku. Dále je popsáno, že drospirenon může být podáván společně s ethinylestradiolem v množství 0,03 až 0,05 mg na den.

DE 30 51 166 popisuje použití drospirenonu pro léčení gynekologických nepravidelností a pro antikoncepci v hladině dávky 0,5 až 50 mg na den.

EP 398 460 popisuje použití drospirenonu pro léčení chorob vyvolaných androgenem, chorob vyvolaných aldosteronem a hormonálních nepravidelností, jakož i pro antikoncepci v dávkových hladinách 0,5 až 50 mg, přednostně 1 až 10 mg na den. Souběžně může být podáván ethinylestradiol v množství 0,02 až 0,04 mg na den.

US 5 756 490 popisuje farmaceutické kombinační přípravky zahrnující 23 až 24 dávkových jednotek obsahujících kombinaci gestagenů a estrogenu, a 4 až 10 dávkových jednotek obsahujících estrogen samotný. Drospirenon, resp. ethinylestradiol, je zmíněn jako možná, ale nikoliv výhodná gestagenová, resp. estrogenová, sloučenina.

Podstata vynálezu

V průběhu rešerše vedoucí k předloženému vynálezu bylo překvapivě zjištěno, že pro spolehlivé antikoncepční účinky je potřebná doposud neodhalená minimální hladina dávky drospirenonu.

- 1 CZ 300514 B6

Obdobně byla nalezena maximální dávka, při níž lze zabránit nežádoucím vedlejším účinkům, konkrétně nadměrné diuréze.

Proto se, jako prvního předmětu, předložený vynález týká farmaceutické kompozice obsahující jako první účinnou látku 6β,7β;15β,16β--dimethyten-3--oxo--17a- pregn^4-en-21,27-karbolakton (drospirenon) v množství činícím od 2 do 4 mg, a jako druhou účinnou látku 17a-ethinylestradiol (ethínylestradiol) v množství činícím od 0,01 do 0,05 mg, společně s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo pomocnými látkami (excipienty), přičemž alespoň 70 % uvedeného drospirenonu se z uvedené kompozice rozpustí během 30 minut, stanoveno metodou io „USP XXIII Paddle Method II“ za použití vody o teplotě 37 °C jako rozpouštěcího média a rychlosti míchání činící 50 otáček za minutu.

Předpokládá se, že nehledě na účinné látky samy o sobě může být v předmětné kompozici použit ester nebo proléěivo drospirenonu, jako je oxyiminopregnan-karbolakton, jak je popsán ve

WO 98/24 801. Obdobně se předpokládá, že do kompozice mohou být zahrnuty estery nebo ethery ethinylestradiolu.

Dále se vynález týká farmaceutických přípravků (dále spolu s kompozicemi označovány jako prostředky) obsahujících výše uvedenou kompozici.

Ještě dalším předmětem vynálezu je drospirenonu v kombinaci s ethinylestradiolem k přípravě farmaceutické kompozice k inhibici ovulace u savce nebo k léčení androgeny vyvolaných poruch u savce samičího pohlaví, přičemž tato kompozice je definována, obsahuje drospirenon v množství činícím od 2 do 4 mg a ethínylestradiol v množství činícím od 0,01 do 0,05 mg, přičemž alespoň 70 % uvedeného drospirenonu se z uvedené kompozice rozpustí během 30 minut, stanoveno metodou „USP XXIII Paddle Method II“ za použití vody o teplotě 37 °C jako rozpouštěcího média a rychlosti míchání činící 50 otáček za minutu.

Přehled obrázků na výkresech

Vynález bude dále popsán s odkazem na obrázky, na nichž:

Obr. 1 je graf znázorňující rychlost disoluce drospirenonu z jádra tablety in vitro, V1-V7 jsou 35 dávky obsahující mikronizovaný drospirenon, a V8 je dávka obsahující makrokrystalický drospirenon;

Obr. 2 je graf znázorňující rychlost disoluce drospirenonu z jádra tablety, in vitro, různé spojnice reprezentuj íeí různé testované dávky;

Obr. 3 je graf znázorňující rychlost disoluce drospirenonu z filmem potažených tablet, in vitro, různé spojnice reprezentují různé testované dávky;

Obr. 4 je graf znázorňující rychlost disoluce ethinylestradiolu z jádra tablety, in vitro, různé 45 spojnice reprezentují různé testované dávky; a

Obr. 5 je graf znázorňující rychlost disoluce ethinylestradiolu z filmem potažených tablet, in vitro, různé spojnice reprezentují různé testované dávky.

Podrobný popis vynálezu

Drospirenon, který může být připraven v podstatě, jak je popsáno např. v US 4 129 564 nebo WO 98/06 738, je těžko rozpustná látka ve vodě a vodných pufrech při různých hodnotách pH.

Dále, drospirenon je uspořádán na inaktivní isomer za kyselých podmínek a hydrolyzován za

- 9 _ alkalických podmínek. Pro zajištění dobré biodostupnosti sloučeniny je tedy výhodně poskytnut ve formě, která podporuje jeho rychlou disoluci.

Překvapivě bylo zjištěno, že když je drospirenon poskytnut ve farmaceutickém prostředku 5 v mikronizované formě (tak, že částice účinné látky mají plochu povrchu větší než 10 000 cm /g, a následná distribuce velikosti částic, stanovena pod mikroskopem, je: ne více než 2 částice v dané dávce o průměru více než 30 pm, a přednostně < 20 částic o průměru > 10 pm a < 30 pm), probíhá rychlá disoluce účinné sloučeniny z prostředku in vitro („rychlá disoluce“ je definována jako disoluce alespoň 70 % po asi 30 minut, zvláště alespoň 80 % po asi 20 minut, drospírenonu io z tabletového přípravku obsahujícího 3 mg drospírenonu v 900 ml vody při 37 °C, stanoveno podle USP XXI11 „Paddle Met hod^- (Lopatková metoda) použitím USP disolučního testovacího zařízení 2 při 50 otáčkách za minutu). Namísto předpokladu, že je drospirenon v mikronizované formě, je možné rozpustit ho ve vhodném rozpouštědle, jako je methanol nebo ethylaeetát, a rozprášit na povrch částic inertního nosiče s následným vnesením částic obsahujících drospirenon na jejich povrch v prostředku.

Bez omezování se jakoukoliv teorií se zdá, že in vitro rychlost disoluce drospírenonu je spojena s rychlostí disoluce in vivo, rezultující v rychlé absorpci drospírenonu in vivo při orálním podáváním sloučeniny. To je výhodné, neboť izomerízace sloučeniny v žaludečním prostředí a/nebo hydrolýza ve střevech je v podstatě redukována, a to vede k vysoké biodostupnosti sloučeniny.

S ohledem na ethinylestradiol, kteiý je rovněž těžko rozpustnou látkou, ačkoliv je méně citlivý k rozkladu než drospirenon za podmínek převažujících v gastrointestinálním traktu, je rovněž výhodné jeho poskytnutí v mikronizované formě nebo rozprášením z roztoku, např. ethanolu, na povrch částic inertního nosiče. To přináší další výhodu usnadňující více homogenní distribuci ethinylestradiolu v prostředku, což by jinak mohlo být velice obtížné získat, protože ethinylestradiol je zabudován v extrémně malých množstvích. Pokud je ethinylestradiol poskytnut v mikronizované formě, přednostně má následující distribuci velikosti částic, jak je stanoveno pod mikroskopem: 100 % částic má průměr < 15,0 pm, 99 % čásíic má průměr < 12,5 pm, 95 % částic má průměr < 10,0 pm a 50 % částic má průměr < 3,0 pm. Dále, žádná částice není větší než 20 pm, a < 10 částic má průměr >15 pm a < 20 pm.

Pro získání mnohem větší rychlosti disoluce je výhodné zahrnout nosiče nebo excipienty, které způsobují urychlení disoluce obou účinných látek. Příklady takových nosičů a excipientů zahrnují látky, které jsou snadno rozpustné ve vodě, jako jsou deriváty celulózy, karboxymethylcclulóza, hydroxy propy leelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, želatinovaný škrob, želatina nebo polyvinylpyrrolidon. Konkrétně se zdá, že polyvinylpyrrolidon by mohl být zvláště nápomocný pro urychlení disoluce.

Prostředek podle vynálezu přednostně obsahuje drospirenon v množství odpovídajícím denní dávce od 2,5 do 3,5 mg, konkrétně 3 mg. Množství ethinylestradiolu přednostně činí od 0,015 do 0,04 mg, konkrétně od 0,015 do 0,03 mg, např. od 0,02 do 0,03 mg. Ještě výhodněji obsahuje předložená kompozice množství drospírenonu od 3,0 do 3,5 mg a ethinylestradiol v množství od 0,015 do 0,03 mg.

Kromě schopnosti inhibovat ovulaci bylo zjištěno, že prostředek podle vynálezu vykazuje výrazné antiandrogenní vlastnosti a může být tudíž použit v prevenci nebo léčení androgenem indukovaných onemocnění, konkrétně akné. Takové použití může být nezávislé na použití jako antikoncepčního prostředku, popsaném výše, nebo může toto použití provázet. Dále, jelikož drospirenon je antagonista aldosteronu, má diuretické vlastnosti a je tudíž vhodný pro působení proti vlastnostem ethinylestradiolu — zadržování vody.

V konkrétním provedení se vynález týká farmaceutického přípravku sestávajícího zrady samostatně balených a jednotlivě odebíratelných denních dávkových jednotek uložených v jednotce balení a určených pro perorální podávání po periodu alespoň 21. po sobě jdoucího dne, přičemž

-3 CZ 300514 B6 uvedené denní dávkové jednotky obsahují kombinaci drospirenonu v množství činícím od 2 do 4 mg a ethinylestradiolu v množství činícím od 0,01 do 0,05 mg, přičemž alespoň 70 % uvedeného drospirenonu se z uvedené dávkové jednotky rozpustí během 30 minut, stanoveno metodou „USP XXIII Paddle Method 11 za použití vody o teplotě 37 °C jako rozpouštěcího média a rychlosti míchání činící 50 otáček za minutu.

V jiném provedení obsahují přípravky dále 7 či méně denních dávkových jednotek bez obsahu účinné látky. Alternativně je možné zahrnout do dávkového režimu i periodu 7 dní či méně, kdy není požívána žádná dávková jednotka. Z důvodů dodržení počtu je nicméně výhodné zahrnout io do přípravku i příslušný počet „prázdných míst“, a tehdy je celkový počet denních dávkových jednotek v přípravku alespoň 28. Zahrnutí „prázdných míst“ nebo dní bez pilulek spustí krvácení z vysazení.

Přípravek může být jednofázového složení, což je přípravek, kde množství jedné nebo druhé účinné látky zůstává konstantní po celou periodu 21 dní, nebo se množství jedné nebo obou účinných látek mění v období 21 denní periody, což tvoří vícefázový přípravek, např. dvou nebo třífázový přípravek, v podstatě jak je popsán např. v EP 148 724. V případě vícenásobného přípravku může být vhodné zahrnout přirozený estrogen, jako je estradiol, např. v množství od asi 0,5 mg do asi 4 mg denně, namísto ethinylestradiolu.

Ve vhodných provedeních předloženého přípravku může být počet denních dávkových jednotek obsahujících kombinaci drospirenonu a ethinylestradiolu 21, 22, 23 nebo 24, a počet denních dávkových jednotek bez obsahu účinné látky potom může být 7, 6, 5 nebo 4, podle toho kterého případu. V dalším provedení předloženého přípravku je počet denních dávkových jednotek obsa25 hujících kombinaci drospirenonu a ethinylestradiolu 28, nebo násobky 28, jako 2-4, zvláště 2 nebo 3krát 28.

V alternativním provedení se vynález týká antikoncepčního přípravku, který obsahuje řadu samostatně balených a jednotlivě odebíratelných denních dávkových jednotek vložených do zabalené jednotky, a určených pro orální podávání po dobu alespoň 28 po sobě jdoucích dní, přičemž alespoň 21 uvedených denních dávkových jednotek obsahuje kombinaci drospirenonu v množství od asi 2 do asi 4 mg a ethinylestradiol v množství od asi 0,01 do asi 0,05 mg, a kde 7 nebo méně uvedených denních dávkových jednotek obsahuje ethinylestradiol samotný v množství od asi 0,01 do asi 0,05 mg.

Zahrnutím příslušného počtu dávkových jednotek obsahujících ethinylestradiol samotný je možno dosáhnout vysoké antikoncepční spolehlivosti, nízkého folikulámího vyvinutí a úspěšné kontroly cyklu s malým nebo žádným mezi-menstruaěním krvácením.

V tomto případě může být také přípravek jediný, v němž množství každé účinné látky zůstává konstantní po celou 21denní periodu (tj. dvoufázový přípravek), nebo množství jedné nebo obou účinných látek se může měnit po alespoň 21 denní periodu a tvoří tak vícefázový přípravek, např. tří nebo čtyřfázový přípravek, v podstatě jak je popsán např. v EP 148 724. V případě vícefázového přípravku může být vhodné zahrnout přirozený estrogen, jako je estradiol, např. v množství od asi 0,5 do asi 4 mg na den, namísto ethinylestradiolu.

Ve vhodných provedeních předloženého vynálezu může být počet denních dávkových jednotek obsahujících kombinaci drospirenonu a ethinylestradiolu 21, 22, 23 nebo 24, a počet denních dávkových jednotek obsahujících ethinylestradiol samotný potom může být 7, 6, 5 nebo 4, podle případu.

V jednom provedení předložené metody inhibice ovulace zahrnuje metoda podávání, uvedenému savci každý den po alespoň 21 po sobě jdoucích dní, denní dávkové jednotky obsahující kombinaci drospirenonu v množství od asi 2 mg do asi 4 mg a ethinylestradiolu v množství od asi 0,01 do asi 0,05 mg, a následné podávání každý den ze sedmi nebo méně následujících dní denní

-4 CZ 300514 B6 dávkové jednotky neobsahující žádnou účinnou látku, nebo alternativně, nepodávání žádných dávkových jednotek po 7 dní nebo méně.

Ve výhodných provedeních tohoto postupu mohou být denní dávkové jednotky obsahující kombinaci drospírenonu a ethinylestradiolu podávány po 21, 22, 23 nebo 24 po sobě jdoucí dny, a denní dávkové jednotky neobsahující žádnou účinnou látku potom mohou být podávány po 7, 6, 5 nebo 4 po sobě jdoucí dny, jak je to vhodné. Dále, denní dávkové jednotky obsahující kombinaci drospírenonu a ethinylestradiolu mohou být podávány po 28 po sobě jdoucích dní. V jedné variantě tohoto provedení, denní dávkové jednotky obsahující kombinaci drospírenonu a ethinylestradiolu jsou podávány 2-4, přednostně 2 nebo 3 krát, 28 po sobě jdoucích dní, následovaných podáváním denních dávkových jednotek obsahujících kombinaci drospírenonu a ethinylestradiolu po 21, 22, 23 nebo 24 po sobě jdoucích dní a následně podáváním denních dávkových jednotek neobsahujících žádnou účinnou látku, nebo nepodáváním žádných denních dávkových jednotek, po 7, 6, 5 nebo 4 po sobě jdoucí dny.

Alternativně zahrnuje předložený postup podávání, a to každý den po alespoň 21 po sobě jdoucích dní, denní dávkové jednotky obsahující kombinaci drospírenonu v množství od asi 2 do asi 4 mg a ethinylestradiolu v množství od asi 0,01 do asi 0,05 mg, následovaných podáváním, každý den z následujících 7 nebo méně po sobě jdoucích dní, denní dávkové jednotky obsahující ethinylestradiol samotný v množství od asi 0,01 do asi 0,05 mg.

V tomto alternativním postupu mohou být denní dávkové jednotky obsahující kombinaci drospirenonu a ethinylestradiolu výhodně podávány po 21, 22, 23 nebo 24 po sobě jdoucí dny, a denní dávkové jednotky obsahující ethinylestradiol samotný mohou být podávány po 7, 6, 5 nebo 4 po sobě jdoucí dny, jak je to vhodné. V dalším provedení postupu jsou denní dávkové jednotky obsahující kombinaci drospírenonu a ethinylestradiolu podávány 2-4, přednostně 2 nebo 3krát po 28 po sobě jdoucích dní, následovaných podáváním denních dávkových jednotek obsahujících kombinaci drospírenonu a ethinylestradiolu po 21 po sobě jdoucích dní, a následně podáváním

L V V V Vil w uSah uj iCíCh ethinylestradiol samotný ρο 7 ρο sobe jdoucích dm.

Pro použití podle tohoto vynálezu může být farmaceutický přípravek výhodně ve formě řady samostatných balení a samostatně odebíratelných denních dávkových jednotek vložených do jednotky balení a poskytnutých pro orální podávání po periodu alespoň 21 po sobě jdoucích dní, přičemž každá z uvedených denních dávkových jednotek obsahuje kombinaci drospírenonu v množství od asi 2 mg do asi 4 mg a ethinylestradiolu v množství od asi 0,01 do asi 0,05 mg.

Jak bylo uvedeno výše, může přípravek dále obsahovat 7 nebo méně denních dávkových jednotek neobsahujících žádnou účinnou látku (nebo může obsahovat 7 nebo méně prázdných „míst“, jako např. ve formě prázdných blistrů v blistrovém balení, označujících dny, v nichž nejsou podávány žádné denní dávkové jednotky).

Alternativně může být farmaceutický přípravek ve formě řady samostatně balených a jednotlivě odebíratelných denních dávkových jednotek vložených do balicí jednotky a dodaných pro orální podávání po periodu alespoň 28 po sobě jdoucích dní, přičemž v alespoň 21 uvedených denních dávkových jednotkách každá obsahuje kombinaci drospírenonu v množství od asi 2 do asi 4 mg a ethinylestradiolu v množství od asi 0,01 do asi 0,05 mg, a uvedená jednotka balení dále obsahuje 7 nebo méně denních dávkových jednotek obsahujících ethinylestradiol samotný v množství od asi 0,01 do asi 0,05 mg.

Prostředek podle vynálezu může být formulován jakýmkoliv způsobem známým z farmacie. Konkrétně, jak bylo uvedeno výše, může být prostředek formulován metodou zahrnující poskytnutí drospírenonu a, pokud je to žádoucí, ethinylestradiolu v mikronizované formě v uvedené jednotce dávkové formy, nebo sprejovým nanesením roztoku na částice inertního nosiče ve směsi s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými excipienty, které podporují rozpouštění drospirenon u a ethinylestradiolu tak, že podporují iychlé uvolňování drospírenonu a výhodně ethinyl-5 CZ 300514 B6 estradiolu při orálním podávání. Příklady vhodných excipientů zahrnují plniva, jako jsou cukry jako je laktóza, glukóza nebo sacharóza, alkoholové cukry, jako je mannitol, sorbitol a xylitol, škrob jako je pšeničný, kukuřičný nebo bramborový škrob, modifikovaný škrob jako je sodný škrobový glykolát, mazadla, jako je talek, stearát hořečnatý, stearát vápenatý, koloidní silika nebo kyselina stearová, a pojivá jako je polyvinylpyrrolidon, deriváty celulózy, karboxymethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, methylcelulóza nebo želatina, pro přípravu orálních dávkových forem, jako jsou tablety, pilule nebo kapsle.

Tablety mohou být běžně potaženy vhodnou látkou tvořící film, jako je např. hydroxypropyl 10 methylceluóza, hydroxypropylcelulóza nebo ethylcelulóza, do níž mohou být případně doplněny vhodné excipienty, jako je změkčovadlo, jako glycerol, propylenglykol, diethylftalát nebo glycerol triacetát, plniva jako sacharóza, sorbitol, xylitol, glukóza nebo laktóza, a barviva jako je hydroxid titaničitý a pod.

Předložená kompozice může být rovněž formulovaná v kapalné formě, jako je roztok, suspenze nebo emulze, společně s běžnými ředidly nebo excipienty způsobem známým jako takovým ze stavu farmaceutické techniky.

Balicí jednotka obsahující denní dávkové jednotky popsané výše může být připravena způsobem analogickým s výrobou jiných orálních antikoncepčních prostředků. Tím může například být běžné blistrované balení nebo jiná forma známá pro tyto účely, například balíček obsahující příslušný počet dávkových jednotek (v tomto případě alespoň 21, nebo pro konkrétní použití 28 nebo násobky 28), v zataveném blistrovém balení s kartónovou, papírovou nebo plastovou podložkou a uzavřené vhodnou fólií. Každý blistrový zásobníěek může být očíslován běžným způsobem nebo jinak označen, např. se začátkem na první z dalších 21 dávkových jednotek, které obsahují kombinaci drospirenonu a ethinylestradiolu, popřípadě následovaných 7 nebo méně prázdnými blistry nebo 7 nebo méně dávkovými jednotkami, které neobsahují žádnou účinnou látku, nebo které obsahují pouze ethínylestradiol (nicméně očíslování může stejně tak začít s první ze sedmi nebo méně dávkových jednotek, které obsahují pouze ethínylestradiol).

Rovněž si lze představit, zeje předložená kompozice ve formě pare nteráln ího prostředku, jako je subkutánní implantát nebo transdermální prostředek. Pro přípravu implantátů mohou být účinné látky výhodně formulovány dohromady s jedním nebo více polymery, které jsou při použití postupně uvolňovány nebo se rozpadají, jako jsou silikonové polymery, ethylenvinylacetát, poly35 ethylen nebo polypropylen.

Kde se předpokládají transdermální prostředky, mohou být připraveny ve formě matricí nebo membrán nebo jako tekuté nebo viskózní prostředky v oleji nebo hydrogelech. IJ transdermálních náplastí by měla být zvolena lepidla, která jsou přijatelná pro kůži, jakoje polyakrylát, silikonová lepidla nebo polyisobutylen, stejně fólie vyrobená např. z polyethylenu, polypropylenu, ethylenvinylacetátu, polyvinylchloridu, polyvinylidenchloridu nebo polyesteru, a odstranitelná chránící fólie vyrobená např. z polyesteru nebo papíru potaženého silikonem nebo fluorovaným polymerem, Pro přípravu transdermálních roztoků nebo gelů mohou být použity voda nebo organická rozpouštědla nebo jejich směsi. Transdermální gely mohou dále obsahovat jednu nebo více vhod45 ných gelujících látek nebo zahušťovadel jakoje silikon, tragakant, škrob nebo deriváty škrobu, celulóza nebo deriváty celulózy nebo kyseliny polyakrylové nebo jejich deriváty. Transdermální prostředky mohou také výhodně obsahovat jednu nebo více látek, které zvyšují absorpci kůží, jako jsou žlučové soli nebo jejich deriváty a/nebo fosfolipidy. Vhodné transdermální prostředky mohou být například vyrobeny způsobem analogickým k postupu popsanému ve WO 94/04 157 pro 3-ketodesogestrel. Alternativně mohou být transdermální formulace připraveny postupem popsaným např. BW Barry, „Dermatological Formulations, Percutaneous Absorption“, Marcel Dekker lne., New York-Basel, 1983, nebo YW Chien, „Transdermal Controlled Systemic Mediations”, Marcel Dekker Inc., New York-Basel, 1987.

-6CZ 300514 B6

Předložený vynález bude dále popsán v následujících příkladech, které nejsou žádným způsobem považovány za omezující rozsah vynálezu, jak je nárokován.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 io Příprava tablet obsahujících drospirenon a ethinylestradiol

Jádra tablet o následujícím složení:

mikronizovaný drospirenon 3,00 mg mikronizovaný ethinylestradiol 0,03 mg laktóza monohydrát 48,17 mg kukuřičný škrob 14,40 mg modifikovaný škrob 960 mg polyvinylpyrrolidinon 25,000 4,00 mg stearát hořečnatý 0,80 mg byla připravena naplněním fluidního lože granulátoru 31,68 kg kukuřičného škrobu, 21,12 kg modifikovaného škrobu, 6,60 mikron izo váného drospirenonu, 0,066 kg mikron izo váného ethinylestradiolu a 105,974 kg laktózy monohydrátu a aktivováním fluidního lože. Vodný roztok 8,80 kg polyvinylpyrrolidonu 25,000 ve 46,20 kg purifikované vody byl rozprašován kontinuálně na fluidizované lože za sušení zahříváním horkým proudem fluidizovaného lože. Na konci procesu bylo do granulátoru načerpáno 1,76 kg stearátu horečnatého a smíseno s granulemi udržováním fluidizovaného lože. Získané granule byly slisovány do tabletových jader stlačením za použití rotačního tableto vacího lisu.

2,22464 kg hydroxypropylmethylcelulózy a 0,44528 makrogolu 6000 bylo rozpuštěno v 14,67 kg purifikované vody, 0,44528 kg talku, 1,22430 kg oxidu titaničitého a 0,06050 kg oxidu železitého jako pigmentu bylo suspendováno za míchání v 10,26 kg purifikované vody a homogenizováno. Roztok a suspenze byly spojeny a použity při povlečení jader tablet kontinuální aplikací povlékací suspenze v natíracím stroji.

Příklad 2

Uvolňování drospirenonu z tablet

Rychlost uvolňování (disoluce) z tablet připravených v příkladu 1 byla stanovena metodou podle amerického lékopisu „USP XXIII Paddle Method“ a zařízením USP testovacím zařízením 2 pro disoluci, zahrnujícího 6 zakrytých skleněných nádob a 6 lopatek. Tablety byly vloženy do 900 ml vody při teplotě 37 °C (± 0,5 °C) a míchány rychlostí 50 otáček za minutu.

Výsledky jsou zřejmé z obrázků 1, 2 a 4. Z obr. 1 vyplývá, že dávka označená V8 obsahující makrokrystalický drospirenon (ale jinak identický s tabletami připravenými v příkladu 1) vykazovala extrémně nízkou rychlost disoluce drospirenonu, zatímco všechny dávky obsahující mikro50 nizovaný drospirenon vykazovaly rychlost disoluce větší než 70 % v průběhu 30 minut.

-7CZ 300514 B6

Obr. 2 a Obr. 4 ukazují výsledky disoluce drospirenonu z tabletových jader a filmem potažených tablet. V obou případech je více než 70 % účinné látky uvolněno během 30 minut. Povlečení filmem tedy nemá výrazný vliv na rychlost disoluce.

Příklad 3

Rychlost uvolňování ethinylestradiolu z tablet in vitro io Rychlost uvolňování (disoluce) ethinylestradiolu z tablet připravených jak je popsáno v příkladu 21 byla stanovena podle „USP Paddle Method“ jak je popsáno v příkladu 2 pro drospirenon. Výsledky vyplývají z Obr. 3 a 5, které znázorňují rychlosti disoluce z tabletových jader a filmem potažených tablet. V obou případech je více než 70 % účinné látky uvolněno během 30 minut. Povlečení filmem tedy nemá výrazný vliv na rychlost disoluce.

Příklad 4

Biologická dostupnost drospirenonu a ethinylestradiolu z tablet obsahujících 3 mg drospirenonu a 0,03 mg ethinylestradiolu

Do otevřeně označené křížové studie byly, po jejich souhlasu, zařazeny 42 zdravé ženy mezi 18 a 35 roky. Cílem studie bylo prozkoumat relativní biodostupnost drospirenonu a ethinylestradiolu z tabletových složení obsahujících 3 mg drospirenonu a 0,03 mg ethinylestradiolu ve vztahu k orální suspenzi obsahující 6 mg drospirenonu a 0,06 mg ethinylestradiolu na ampulku.

Biodostupnost byla stanovena použitím koncentrací séra každé účinné látky jako parametrů. V porovnání s orální suspenzí je relativní biodostupnost drospirenonu a ethinylestradiolu z tablet 107% resp. 117%. Proto bylo vyhodnoceno, že drospirenon i ethinylestradiol jsou z tablet in vivo oba zcela uvolňovány.

Absolutní biodostupnost drospirenonu byla stanovena ve dvou studiích, a to na 76 % ± 13 % po orálním podání 2 mg drospirenonu 8 mladým zdravým ženám a na 85 % ± 24 % po orálním podání mikrokrystalické suspenze obsahující 3,13 mg drospirenonu 6 ženám v menopauze.

Orální biodostupnost ethinylestradiolu byla stanovena v mnoha studiích, a v literatuře byly zaznamenány střední hodnoty od 36 % do 59 %, indikující jednostranný efekt.

Příklad 5

Antikoncepční účinnost prostředků obsahujících drospirenon a ethinylestradiol

Otevřeně označená nahodilá zkouška s 52 dobrovolnicemi ve věku 20 až 35 let, po jejich souhlasu, zahrnovala 1 cyklus před ošetřením, 3 cykly ošetřování se dvěma různými složeními tablety s obsahem 2 mg a 3 mg drospirenonu, ale jinak tablety odpovídaly tabletám připraveným v příkladu 1, a fázi přešetření. Fáze výplachu předcházela 1 měsíc ošetření.

V definovaných časových bodech byly zkoumány zvolené hlavní i okrajové parametry: LH, FSH, 17p-estradiol, progesteron, stav děložního hrdla, „spinnbarkeit“, „kapradinový“ (větvičkový) jev. Funkce vajcčníků byla sledována ultrazvukem. Dále byly sledovány SHBG, CBG, prolaktin, celkový testosteron, androstendion, DHEA-S a vybrané metabolické parametry (glukózové sérum, triglyceridy, cholesterol, HDL, LDH). Byl zaznamenáván krevní tlak, srdeční frekvence, tělesná hmotnost a cyklus.

-8CZ 300514 B6

Výsledky studie ukázaly, že LH i FSH byly jasně potlačeny oběma zkoušenými přípravky. Dále, sekrece estradiolu a progesteronu byly značně sníženy po dobu všech tří cyklů ošetřování s výjimkou 3 dobrovolnic, které přijaly přípravek se 2 mg drospirenonu. Tento výsledek byl v podstatě potvrzen doplňujícím ultrazvukovým sledováním. Folikulámí zrání se vyskytovalo v několika případech u obou zkoušených přípravků. Ačkoliv byly diagnostikovány tři ovulace s přípravkem obsahujícím 2 mg drospirenonu (jeden z nich byl popsán jako „neprůkazný“ a další jako „chyba při braní tablet“) žádné rozdíly nebyly demonstrovány statisticky (p >0,05) mezi dvěma zkoumanými přípravky co se týká hormonů LH, FSH, estradiolu a progesteronu a paraio metru „ovulace v průběhu cyklů ošetřování“. Ve shodě s hormony byla cervikální funkce rozsáhle omezena a „spinnberkeit“ a krystalizovatelnost cervikálního svalu byla podstatně snížena oběma zkoumanými přípravky, Prolaktin se zvýšil s oběma přípravky minimálně, a SHBG a CBG zřetelně. Hladiny triglyceridů a HDL byly zvýšeny u obou zkoumaných přípravků, zatímco LDL hladiny se snížily. Celkový cholesterol byl v podstatě nezměněn v obou ošetřovaných skupinách. Orální glukózová tolerance zůstávala v podstatě nezměněna nebo byla mírně snížena. Testosteron, androstendion a DHEA-s se snížily minimálně.

Subjektivní a objektivní tolerance byla dobrá s oběma léčbami. To byl také stejný případ pro kontrolní cyklus s výjimkou prvního cyklu se 2 mg drospirenonu. Krevní tlak, srdeční frekvence a tělesná hmotnost zůstávaly konstantní ve většině případů nebo vykazovaly mírnou tendenci ke snížení.

Po třech měsících ošetřování bylo možno shrnout:

Oba zkoumané přípravky byly stejně dobré co se týkalo subjektivní i objektivní tolerance. Nebyly pozorovány žádné negativní metabolické účinky s žádným z přípravků. HDL bylo ovlivněno pozitivně ve smyslu zvýšení.

Výsledky potvrdily výsledky přede!iOz.ícli studií, z,e přípravek se 2 mg drospirenonu byl v praho30 vé oblasti inhibice ovulace, zatímco přípravek se 3 mg drospirenonu měl prokazatelný účinek na inhibici ovulace ve všech zkoumaných případech.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje jako první účinnou 40 látku drospirenon v množství činícím od 2 do 4 mg, a jako druhou účinnou látku ethinylestradiol v množství činícím od 0,01 do 0,05 mg, společně s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo pomocnými látkami, přičemž alespoň 70 % uvedeného drospirenonu se z uvedené kompozice rozpustí během 30 minut, stanoveno metodou „USP XXIII Paddle Method II“ za použití vody o teplotě 37 °C jako rozpouštěcího média a rychlosti míchání činící 50 otáček za

45 minutu.
2. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedený drospirenon je v mikronizované formě.

50
3. Kompozice podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že uvedený drospirenon vykazuje plochu povrchu vyšší než 10 000 cm²/g.
4. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje částice inertního nosiče obsahující na svém povrchu drospirenon.

-9CZ 300514 B6
5. Kompozice podle libovolného z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že ethinylestradiol je v mikronizované formě.
6. Kompozice podle libovolného z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že obsahuje drospirenon v množství činícím od 2,5 do 3,5 mg.
7. Kompozice podle nároku 6, vyznačující se tím, že obsahuje drospirenon v množství činícím 3 mg.
8. Kompozice podle libovolného z nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že obsahuje ethinylestradiol v množství činícím od 0,015 do 0,04 mg.
9. Kompozice podle nároku 8, vyznačující se tím, že obsahuje ethinylestradiol v množství činícím od 0,02 do 0,03 mg.
10. Kompozice podle libovolného z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že obsahuje drospirenon v množství činícím od 3,0 do 3,5 mg a ethinylestradiol v množství činícím od 0,015 do 0,03 mg.
11. Kompozice podle nároku 10, vyznačující se tím, že obsahuje drospirenon v množství činícím 3 mg a ethinylestradiol v množství činícím 0,03 mg.
12. Kompozice podle libovolného z nároků 1 až 11, vyznačující se tím, že vykazuje takové in vitro rozpouštění ethinylestradiolu, že se alespoň 70 % rozpustí během 30 minut, stanoveno metodou „USP XXIII Paddle Method II“ za použití vody o teplotě 37 °C jako rozpouštěcího média a rychlosti míchání činící 50 otáček za minutu.
13. Kompozice podle libovolného z nároků 1 až 12, vyznačující se tím, že alespoň 80 % drospirenonu se rozpustí během 20 minut, stanoveno metodou „USP XXIII Paddle Method II“ za použití vody o teplotě 37 °C jako rozpouštěcího média a rychlosti míchání činící 50 otáček za minutu.
14. Kompozice podle libovolného z nároků 1 až 13, vyznačující se tím, že je ve formě perorální dávkové jednotky.
15. Kompozice podle nároku 14, vyznačující se tím, že uvedenou perorální dávkovou jednotkou je tableta, pilulka nebo tobolka.
16. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že sestává z řady samostatně balených a jednotlivě odebíratelných denních dávkových jednotek uložených v jednotce balení a určených pro perorální podávání po periodu alespoň 21 po sobě jdoucího dne, přičemž uvedené denní dávkové jednotky obsahují kombinaci drospirenonu v množství činícím od 2 do 4 mg a ethinylestradiolu v množství činícím od 0,01 do 0,05 mg, přičemž alespoň 70 % uvedeného drospirenonu se z uvedené dávkové jednotky rozpustí během 30 minut, stanoveno metodou „USP XXIII Paddle Method II“ za použití vody o teplotě 37 °C jako rozpouštěcího média a rychlosti míchání činící 50 otáček za minutu.
17. Přípravek podle nároku 16, vyznačující se tím, že uvedený drospirenon je v mikronizované formě.
18. Přípravek podle nároku 16 nebo 17, vyznačující se tím, že uvedený drospirenon vykazuje plochu povrchu vyšší než 10 000 cm²/g.

- 10CZ 300514 B6
19. Přípravek podle libovolného z nároků 16 až 18, vyznačující se tím, že dále obsahuje 7 či méně denních dávkových jednotek neobsahujících žádnou účinnou látku, určených pro perorální podávání následně po periodě alespoň 21 po sobě jdoucího dne, přičemž celkové

5 množství denních dávkových jednotek činí alespoň 28.
20. Přípravek podle libovolného z nároků 16 až 18, vyznačující se tím, že počet denních dávkových jednotek obsahujících kombinaci drospirenonu a ethinylestradiolu je 21, 22, 23 nebo 24, a počet denních dávkových jednotek neobsahujících žádnou účinnou látku je 7, 6, 5 io nebo 4.
21. Přípravek podle libovolného z nároků 16 až 18, vyznačující se tím, že počet denních dávkových jednotek obsahujících kombinaci drospirenonu a ethinylestradiolu je 28, nebo násobek 28.
22. Přípravek podle libovolného z nároků 16 až 21, vyznačující se tím, že uvedená dávková jednotka obsahující kombinaci drospirenonu a ethinylestradiolu je definována stejně jako v nároku 14 nebo 15.

20
23. Použití drospirenonu v kombinaci s ethinylestradiolem k přípravě farmaceutické kompozice k inhibici ovulace u savce, přičemž tato kompozice obsahuje drospirenon v množství činícím od 2 do 4 mg a ethinylestradiol v množství činícím od 0,01 do 0,05 mg, přičemž alespoň 70 % uvedeného drospirenonu se z uvedené kompozice rozpustí během 30 minut, stanoveno metodou „USP XXIII Paddle Method II“ za použití vody o teplotě 37 °C jako rozpouštěcího média a rych25 losti míchání činící 50 otáček za minutu.
24. Použití podle nároku 23, při němž je uvedený drospirenon v mikronizované formě.

Ροϋζ,ίΐϊ podiv naivku 23 nebo 24, pn nemz uvedeny drospirenon vykotujc plochu povrchu

30 vyšší než 10 000 cm /g.
26. Použití drospirenonu v kombinaci s ethinylestradiolem k přípravě farmaceutické kompozice k léčení androgeny vyvolaných poruch u savce samičího pohlaví, přičemž tato kompozice obsahuje drospirenon v množství činícím od 2 do 4 mg a ethinylestradiol v množství činícím od 0,01

35 do 0,05 mg, přičemž alespoň 70 % uvedeného drospirenonu se z uvedené kompozice rozpustí během 30 minut, stanoveno metodou „USP XXIII Paddle Method II“ za použití vody o teplotě 37 °C jako rozpouštěcího média a rychlosti míchání činící 50 otáček za minutu.
27. Použití podle nároku 26, při němž je uvedený drospirenon v mikronizované formě.
28. Použití podle nároku 26 nebo 27, při němž uvedený drospirenon vykazuje plochu povrchu vyšší než 10 000 cm²/g.
29. Použití podle libovolného z nároků 23 až 28, pří němž je uvedená kompozice definována 45 stejně jako v libovolném z nároků 4 až 15.