NO326860B1 - Farmasoytisk sammensetning av etinylostradiol og drospirenon for anvendelse som antikonsepsjonsmiddel - Google Patents

Farmasoytisk sammensetning av etinylostradiol og drospirenon for anvendelse som antikonsepsjonsmiddel Download PDF

Info

Publication number
NO326860B1
NO326860B1 NO20020801A NO20020801A NO326860B1 NO 326860 B1 NO326860 B1 NO 326860B1 NO 20020801 A NO20020801 A NO 20020801A NO 20020801 A NO20020801 A NO 20020801A NO 326860 B1 NO326860 B1 NO 326860B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
drospirenone
daily dosage
dosage units
approx
ethinylestradiol
Prior art date
Application number
NO20020801A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20020801L (no
NO20020801D0 (no
Inventor
Juergen Hilmann
Ralph Lipp
Wolfgang Heil
Renate Heithecker
Original Assignee
Bayer Schering Pharma Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26153359&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO326860(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bayer Schering Pharma Ag filed Critical Bayer Schering Pharma Ag
Publication of NO20020801D0 publication Critical patent/NO20020801D0/no
Publication of NO20020801L publication Critical patent/NO20020801L/no
Publication of NO326860B1 publication Critical patent/NO326860B1/no
Priority to NO20091809A priority Critical patent/NO20091809L/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A61K31/585—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin containing lactone rings, e.g. oxandrolone, bufalin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/28—Antiandrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
    • A61K9/1676—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface having a drug-free core with discrete complete coating layer containing drug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Det beskrives farmasøytiske materialer som omfatter som et første aktive 6p,7p,15p,16P-dimetylen-3-okso-17a-(drospirenon) i en mengde korresponderende til en daglig dosering, ved administrering av materialet, fra ca. 2 mg til ca. 4 mg, og som et andre aktive middel 17a-etinylestradiol (etinylestradiol) i en mengde korresponderende til daglig dosering av fra ca. 0,01 mg til ca. 0,05 mg, sammen med eller flere farmasøytisk akseptable bærere eller eksipienter. I en spesifikk utførelse omfatter materialet et antall separat pakkede og individuelt fjern-bare daglige dose-ringsenheter plassert i en pakningsenhet og tiltenkt for oral administrering på minst 21 påfølgende dager, hvorpå nevnte daglige doseringsenheter omfatter kombinasjonen av drospirenon og etinylestrediol. Materialet kan videre omfatte 7 eller mindre daglige doseringsenheter som inneholder intet aktivt middel, eller som kun inneholder etinylestradiol.

Description

Område for oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse vedrører en farmasøytisk sammensetning omfattende drospirenon og etinyløstradiol som angitt i krav 1 og et farmasøytisk preparat som angitt i krav 6, samt anvendelse av drospirenon kombinert med etinyløstradiol for å fremstille en farmasøytisk sammensetning for inhibering av eggløsning som angitt i krav 16.
Bakgrunn og teknikkens stilling
Orale befruktningshindrende midler inneholdende en kombinasjon av et gestagen og en østrogenkomponent har blitt anvendt siden 1960-årene. De tidligste befruktningshindrende preparater bestod av 21 tabletter inneholdende kombinasjonen av aktive midler, og 7 tabletter inneholdende intet aktivt middel, og mengden av hvert aktive middel var den samme i hver tablett (de såkalte én-fase preparater). Deretter ble det utviklet preparater som bestod av tabletter inneholdende forskjellige mengder og forhold av de aktive midler i løpet av administrasjonssyklusen (de såkalte flerfase-prepa rater).
Påliteligheten til de befruktningshemmende midler tilveiebringes i hovedsak av gestagenkomponenten. Den daglige dosering bør være minst minimumet av hva som er nødvendig for det aktuelle gestagen for å inhibere eggløsning effektivt. Østrogenkomponenten fungerer for å øke den eggløsende inhibitoriske effekt av gestagen og for å sikre syklusstabilitet. Etter introduksjonen av orale befruktningshindrende midler, er den daglige dosering av gestagen blitt redusert gjennom utviklingen av nye og mer effektive gestagener, enn de som forelå i de tidlige befruktningshindrende preparater. Det er også blitt mulig å redusere den daglige dosering av østrogen.
6P,7|3;15|3,16|3-dimetylen-3-okso-l7o-pregn-4-en-21,17-karbolakton (drospirenon) er kjent fra DE 26 52 761 hvor dets anvendelse som et vanndrivende middel beskrives.
I DE 30 22 337 er den gestagenlignende aktivitet til forbindelsen og dens følgende anvendbarhet som et befruktningshindrende middel beskrevet ved doseringsnivåer på 0,5-50 mg drospirenon pr. dag. Det skal også bemerkes at virkningsmekanismen til forbindelsen er svært lik den til det naturlige corpus-luteum-hormonet progesteron, og at det ikke gir opphav til øket blodtrykk, og at det således kan administreres til kvinner som har, eller er utsatt for å utvikle øket blodtrykk. Det beskrives videre at drospirenon kan administreres sammen med etinyløstradiol i en mengde på 0,03-0,05 mg pr. dag.
DE 30 51 166 beskriver anvendelsen av drospirenon for behandling av gynekologiske uregelmessigheter, og for befruktningshindring ved et doseringsnivå på 0,5-50 mg pr. dag.
EP 398 460 beskriver anvendelsen av drospirenon for behandling av androgeninduserte lidelser, aldosteroninduserte forstyrrelser og hormonelle uregelmessigheter, og likeledes for befruktningshindring ved doseringsnivåer på 0,5-50 mg, fortrinnsvis 1-10 mg pr. dag. Etinyløstradiol kan sam-administreres ved et nivå på 0,02-0,04 mg pr. dag.
US 5.756.490 beskriver farmasøytiske kombinasjonspreparater omfattende 23 eller 24 doseringsenheter inneholdende en kombinasjon av et gestagen og et østrogen, og 4-10 doseringsenheter inneholdende østrogen alene. Drospirenon nevnes som en mulig, men ikke foretrukket gestagenisk forbindelse, og etinyløstradiol angis som en mulig, men ikke foretrukket østrogenisk forbindelse.
WO9804269 beskriver svangerskapsforebyggende midler inneholdende en kombinasjon av drospirenon og etinyløstradiol.
Mikroniserte partikler er beskrevet i Bauer KH, Fromming KH og Fuhrer C (Pharmazeutische Technologie, 4. utg., Thieme, Stuttgart/New York, 1993).
Sammendrag av oppfinnelsen
Under forskningen som har ført til foreliggende oppfinnelse ble det overraskende funnet at et hittil ikke beskrevet minimumsdoseringsnivå av drospirenon er nødvendig for pålitelig befruktningshindrende aktivitet. Tilsvarende er en foretrukket maksimumsdosering blitt identifisert ved hvilken uønskede sideeffekter, spesielt utstrakt diurese, i vesentlig grad kan unngås.
Således vedrører foreliggende oppfinnelse i et første aspekt en farmasøytisk sammensetning omfattende som et første aktivt middel 6P,7|3;15|3,16|3-dimetylen-3-okso-17o-pregn-4-en-21,17-karbolakton (drospirenon) i en mengde som tilsvarer en daglig dosering, ved administrering av sammensetningen, av fra ca. 2 mg til ca. 4 mg, og som et andre aktivt middel 17a-etinyløstradiol (etinyløstradiol) i en mengde som tilsvarer en daglig dosering av fra ca. 0,01 mg til ca. 0,05 mg, sammen med en eller flere farmasøytisk akseptable bærere eller eksipienser, hvor nevnte drospirenon er i mikronisert form.
I tillegg til de aktive substanser kan det tenkes at en ester eller prodroge av drospirenon kan benyttes i foreliggende sammensetning, f.eks. et oksyiminopregnan-karbolakton som beskrevet i WO 98/24801. Likeledes antas det at estere eller etere av etinyløstradiol kan inkluderes i sammensetningen.
Sammensetningen ifølge foreliggende oppfinnelse kan benyttes i en fremgangsmåte for å inhibere eggløsning i et pattedyr, spesielt et menneske, omfattende administrering til nevnte pattedyr av drospirenon i en mengde i området fra ca. 2 mg til ca. 4 mg pr. dag, sammen med etinyl-østradiol i en mengde fra ca. 0,01 mg til ca. 0,05 mg pr. dag, hvor nevnte mengder er effektive for å inhibere eggløsning i pattedyret.
I et ytterligere aspekt vedrører foreliggende oppfinnelse anvendelsen av drospirenon kombinert med etinyløstradiol for å fremstille en farmasøytisk sammensetning for inhibering av eggløsning i et pattedyr, spesielt et menneske, hvor sammensetningen omfatter en mengde av drospirenon som tilsvarer en daglig dosering, ved administrering av sammensetningen, på fra ca. 2 mg til ca. 4 mg, og omfattende en mengde etinyløstradiol som tilsvarer en daglig dosering, ved administrering av sammensetningen, fra ca. 0,01 til ca. 0,05 mg, hvor nevnte drospirenon er i mikronisert form.
Kort beskrivelse av figurene
Foreliggende oppfinnelse vil bli ytterligere beskrevet med henvisning til figurene, hvori: Fig. 1 er en graf som viser in vitro oppløsningshastighet for drospirenon fra tablettkjerner, hvor V1-V7 er batcher som inneholder mikronisert drospirenon, og hvor V8 er en batch som inneholder makrokrystallinsk drospirenon. Fig. 2 er en graf som viser in vitro oppløsningshastighet for drospirenon fra tablettkjerner, hvor forskjellige linjer representerer forskjellige testbatcher. Fig. 3 er en graf som viser in vitro oppløsningshastighet av drospirenon fra filmbelagte tabletter, hvor forskjellige linjer representerer
forskjellige testbatcher.
Fig. 4 er en graf som viser in vitro oppløsningshastighet av etinyløstradiol fra tablettkjerner, hvor forskjellige linjer representerer forskjellige testbatcher. Fig. 5 er en graf som viser in vitro oppløsningshastighet av etinyløstradiol fra filmbelagte tabletter, hvor forskjellige linjer representerer forskjellige testbatcher.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Drospirenon, som kan fremstilles i hovedsak som beskrevet i f.eks. US 4.129.564 eller WO 98/06738, er en tungt oppløselig substans i vann og vandige bufre ved forskjellige pH-verdier. Videre omleires drospirenon til en inaktiv isomer under sure betingelser, og hydrolyseres under alkaliske betingelser. For å sikre god biotilgjengelighet av forbindelsen er det derfor fordelaktig å tilveiebringe den i en form som fremmer hurtig oppløsning derav.
Det er overraskende blitt funnet at dersom drospirenon tilveiebringes i en mikronisert form (slik at partiklene av den aktive substans har et overflateareal på mer enn 10.000 cm<2>/g, og den følgende partikkel-størrelsesfordeling som bestemt under mikroskop; ikke mer enn 2 partikler i en gitt batch med en diameter på mer enn 30 um, og fortrinnsvis <20 partikler med en diameter på >10 um og <30 um) i en farmasøytisk sammensetning, forekommer hurtig oppløsning av den aktive forbindelsen fra sammensetningen in vitro («hurtig oppløsning» er definert som oppløsning av minst 70 % i løpet av 30 minutter, og fortrinnsvis minst 80 % i løpet av 20 minutter, av drospirenon fra et tablettpreparat inneholdende 3 mg drospirenon i 900 ml vann ved 37 °C som bestemt ved USP XXIII «Paddle-metode» ved anvendelse av et USP-oppløsningstestapparat 2 ved 50 rpm). I stedet for å tilveiebringe dro-spirenonet i mikronisert form, er det mulig å oppløse det i et egnet løsemiddel, f.eks. metanol eller etyiacetat, og spraye det på overflaten av inerte bærerpartikler etterfulgt av en inkorporering av partiklene som inneholder drospirenon på deres overflater i sammensetningen.
Uten å være bundet til en bestemt teori, synes det som om in vitro oppløsningshastighet for drospirenon er forbundet med oppløsningshastigheten in vivo som resulterer i hurtig absorpsjon av drospirenon in vivo ved oral administrering av forbindelsen. Dette er en fordel fordi isomerisering av forbindelsen i det gastriske miljø og/eller hydrolyse i tarmen er betydelig redusert, noe som fører til en høy biotilgjengelighet av forbindelsen.
Med hensyn til etinyløstradiol som også er en tungt løselig substans, selv om denne er mindre sensitiv for degradering enn drospirenon under betingelser i det gastrointestinale system, er det også en fordel å tilveiebringe denne i en mikronisert form, eller at den sprayes fra en løsning, f.eks. i etanol, på overflaten av inerte bærerpartikler. Dette har den ytterligere fordel å fremme en mer homogen fordeling av etinyløstradiolet gjennom hele sammensetningen, noe som ellers kan være vanskelig å oppnå fordi etinyløstradiol inkorporeres i ekstremt små mengder. Når etinyløstradiol tilveiebringes i mikronisert form, har det fortrinnsvis den følgende partikkelstørrelsesfordeling som bestemt under mikroskop; 100 % av partiklene har en diameter <15,0 Mm, 99 % av partiklene har en diameter <12,5 [ im, 95 % av partiklene haren diameter <10,0 um og 50 % av partiklene har en diameter <3,0 um. Videre er ingen partikler større enn 20 um, og <10 partikler har en diameter >15 um og <20 Mm.
For å oppnå en hurtigere oppløsningshastighet er det foretrukket å inkludere bærere eller eksipienser som fremmer oppløsning av begge aktive substanser. Eksempler på slike bærere og eksipienser inkluderer substanser som enkelt oppløses i vann, så som cellulosederivater, karboksymetyl-cellulose, hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, gelatert stivelse, gelatin eller polyvinylpyrrolidon. Spesielt synes det som om polyvinylpyrrolidon kan være spesielt nyttig for å fremme oppløsning.
Sammensetningene ifølge oppfinnelsen omfatter fortrinnsvis drospirenon i en mengde som tilsvarer en daglig dosering av fra ca. 2,5 mg til ca. 3,5 mg, fortrinnsvis ca. 3 mg. Mengden etinyløstradiol tilsvarer fortrinnsvis en daglig dosering fra ca. 0,015 mg, til ca. 0,04 mg, fortrinnsvis fra ca. 0,015 mg til ca. 0,03 mg. Nærmere bestemt omfatter sammensetningen ifølge oppfinnelsen en mengde drospirenon som tilsvarer en daglig dosering fra ca. 3,0 til ca. 3,5 mg og etinyløstradiol i en mengde som tilsvarer fra ca. 0,15 mg til ca. 0,03 mg.
I tillegg til dets evne til å inhibere eggløsning, har sammensetningen av foreliggende oppfinnelse blitt funnet å inneha utstrakte antiandrogeniske egenskaper, og kan derfor anvendes for å forebygge eller for å behandle androgeninduserte forstyrrelser, spesielt akne. Slik anvendelse kan være uavhengig av, eller medfølgende anvendelsen som et befruktningshindrende middel som beskrevet ovenfor. Videre, siden drospirenon er en aldo-steronantagonist, så har den diuretiske egenskaper, og er derfor egnet til å motvirke de vanntilbakeholdende egenskaper av etinyløstradiol.
I en bestemt utførelse vedrører oppfinnelsen et farmasøytisk preparat som består av et antall separat innpakkede og individuelt fjernbare daglige doseringsenheter plassert i en pakkeenhet, og tiltenkt for oral administrasjon i en periode på minst 21 påfølgende dager, hvori nevnte daglige doseringsenheter omfatter en kombinasjon av drospirenon i en mengde fra ca. 2 mg til ca. 4 mg og etinyløstradiol i en mengde fra ca. 0,01 til ca. 0,05 mg, hvori nevnte drospirenon er i mikronisert form.
I en utførelse omfatter preparatet ytterligere 7 eller færre daglige doseringsenheter inneholdende intet aktivt middel. Alternativt er det mulig å inkludere i doseringsregimet en periode på 7 dager eller mindre, der det ikke inntas noen doseringsenheter. Av føyelighetsgrunner kan det imidlertid være foretrukket å inkludere et egnet antall blanke i preparatet, slik at det totale antall daglige doseringsenheter i preparatet er minst 28. Inkluderingen av blanke, eller pillefrie dager, vil deretter utløse tilbaketrekning av blødning.
Preparatet kan være en én-fase sammesetning, dvs. et preparat hvor mengdene av hvert aktive middel forblir konstant i hele minst 21-dagers perioden, eller mengdene av enten det ene eller begge aktive midler kan varieres over den minst hele 21-dagers perioden for å generere et multifasepreparat, f.eks. et 2- eller 3-fasepreparat, slik det i det vesentligste er beskrevet i f.eks. EP 148 724. I tilfelle med et multifasepreparat, kan det være mulig å inkludere et naturlig østrogen, så som østradiol, f.eks. i en mengde fra ca. 0,5 mg til ca. 4 mg pr. dag, i stedet for etinyløstradiol.
I egnede utførelser av foreliggende preparat, kan antallet daglige doseringsenheter som omfatter kombinasjonen av drospirenon og etinyløstradiol være 21, 22, 23 eller 24, og antallet daglige doseringsenheter som inneholder intet aktivt middel, kan således være 7, 6, 5 eller 4. I en ytterligere utførelse av foreliggende preparat kan antallet daglige doseringsenheter omfattende kombinasjonen av drospirenon og etinyløstradiol være 28, eller en multippel av 28, så som 2-4, spesielt 2
eller 3, ganger 28.
I en alternativ utførelse vedrører oppfinnelsen et befruktningshindrende preparat som består av et antall separat innpakkede og individuelt fjernbare daglige doseringsenheter plassert i en pakkeenhet og tiltenkt for oral administrasjon i en periode på minst 28 påfølgende dager, hvor minst 21 av nevnte daglige doseringsenheter omfatter en kombinasjon av drospirenon i en mengde fra ca. 2 mg til ca. 4 mg og etinyløstradiol i en mengde fra ca. 0,01 til ca. 0,05 mg, og hvor 7 eller færre av de nevnte daglige doseringsenheter inneholder etinyløstradiol alene i en mengde fra ca. 0,01 til ca. 0,05 mg.
Ved å inkludere et egnet antall doseringsenheter som kun omfatter etinyløstradiol alene, kan en høy befruktningshindrende pålitelighet, lav follikulær utvikling og tilfredsstillende sykluskontroll med liten eller ingen intermenstrueil blødning oppnås.
Også i dette tilfellet kan preparatet være slik at mengdene av hvert aktive middel forblir konstant for hele perioden på minst 21 dager (dvs. et 2-fasepreparat), eller mengdene av hvert, eller begge aktive midler kan varieres over perioden på minst 21 dager for å generere et multifasepreparat, f.eks. et 3- eller 4-fasepreparat, slik det i det vesentligste er beskrevet i f.eks. EP 148 724. I tilfelle et multifasepreparat, kan det være mulig å inkludere et naturlig østrogen, så som østradiol, f.eks. i en mengde fra ca. 0,5 til ca. 4 mg pr. dag, i stedet for etinyløstradiol.
I egnede utførelser av foreliggende preparat kan antallet daglige doseringsenheter som omfatter kombinasjonen av drospirenon og etinyl-østradiol være 21, 22, 23 eller 24, og antallet daglige doseringsenheter som inneholder etinyløstradiol alene kan således være 7, 6, 5 eller 4.
I en fremgangsmåte for å inhibere eggløsning omfatter fremgangsmåten administrering, til pattedyret, på hver dag av minst 21 påfølgende dager, av en daglig doseringsenhet omfattende en kombinasjon av drospirenon i en mengde fra ca. 2 mg til ca. 4 mg, og etinyløstradiol i en mengde fra ca. 0,01 til ca. 0,05 mg, etterfulgt av administrering, på hver dag i 7 eller færre påfølgende dager, av en daglig doseringsenhet inneholdende intet aktivt middel, eller alternativt administrering av ingen doseringsenheter i 7 dager eller mindre.
I egnede utførelser av denne fremgangsmåte kan de daglige doseringsenheter som omfatter kombinasjonen av drospirenon og etinyl-østradiol, administreres i 21, 22, 23 eller 24 påfølgende dager, og de daglige doseringsenheter som inneholder intet aktivt middel kan deretter administreres i 7, 6, 5 eller 4 påfølgende dager, som hensiktsmessig. Videre kan de daglige doseringsenheter som omfatter kombinasjonen av drospirenon og etinyløstradiol administreres i 28 påfølgende dager. I en variant av denne ut-førelse kan de daglige doseringsenheter som omfatter kombinasjonen av drospirenon og etinyløstradiol administreres i 2-4, fortrinnsvis 2 eller 3, ganger 28 påfølgende dager, etterfulgt av administrering av de daglige doseringsenheter som omfatter kombinasjonen av drospirenon og etinyl-østradiol i 21, 22, 23 eller 24 påfølgende dager og deretter administrering av de daglige doseringsenheter som inneholder intet aktivt middel eller administrering av ingen daglige doseringsenheter, i 7, 6, 5 eller 4 påfølgende dager.
Alternativt omfatter foreliggende fremgangsmåte administrering, på hver dag av minst 21 påfølgende dager, av en daglig doseringsenhet omfattende en kombinasjon av drospirenon i en mengde fra ca. 2 mg til ca. 4 mg, og etinyløstradiol i en mengde fra ca. 0,01 til ca. 0,5 mg, etterfulgt av administrering, i hver dag av 7 eller færre påfølgende dager, av en daglig doseringsenhet inneholdende etinyløstradiol alene i en mengde fra ca. 0,01 mg til ca. 0,05 mg.
I denne alternative fremgangsmåte kan de daglige doseringsenheter som omfatter kombinasjonen av drospirenon og etinyløstradiol hensiktsmessig administreres i 21, 22, 23 eller 24 påfølgende dager, og hvor de daglige doseringsenheter som omfatter etinyløstradiol alene deretter kan administreres i 7, 6, 5 eller 4 påfølgende dager, som hensiktsmessig. I en ytterligere utførelse av fremgangsmåten, kan de daglige doseringsenheter som omfatter kombinasjonen av drospirenon og etinyløstradiol administreres i 2-4, fortrinnsvis 2 eller 3, ganger 28 påfølgende dager, etterfulgt av administrasjon av de daglige doseringsenheter som omfatter kombinasjonen av drospirenon og etinyløstradiol i 21 påfølgende dager og påfølgende administrasjon av de daglige doseringsenheter som omfatter etinyløstradiol alene i 7 påfølgende dager.
For anvendelse i samsvar med oppfinnelsen kan det farmasøytiske preparat hensiktsmessig være i form av et antall separat innpakkede og individuelt fjernbare daglige doseringsenheter plassert i en pakkeenhet og tiltenkt for oral administrasjon i en periode på minst 21 påfølgende dager, hvor hver av nevnte daglige doseringsenheter omfatter en kombinasjon av drospirenon i en mengde fra ca. 2 mg til ca. 4 mg, og etinyløstradiol i en mengde fra ca. 0,01 til 0,05 mg.
Som angitt ovenfor kan preparatet ytterligere omfatte 7 eller færre daglige doseringsenheter inneholdende intet aktivt middel (eller kan inneholde 7 eller færre tomme «plasser», f.eks. i form av tomme blærer i en blærepakke som markerer dagene hvorpå ingen daglige doseringsenheter skal administreres).
Alternativt kan det farmasøytiske preparat være i form av et antall separat innpakkede og individuelt fjernbare daglige doseringsenheter plassert i en pakkeenhet og tiltenkt for oral administrasjon i en periode på minst 28 påfølgende dager, hvori minst 21 av nevnte daglige doseringsenheter som hver omfatter en kombinasjon av drospirenon i en mengde fra ca. 2 mg til ca. 4 mg og etinyløstradiol i en mengde på ca. 0,01 til ca. 0,05 mg, hvor pakkingsenheten videre omfatter 7 eller færre daglige doseringsenheter som omfatter etinyløstradiol alene i en mengde fra ca. 0,01 mg til ca. 0,05 mg.
Sammensetningen ifølge oppfinnelsen kan formuleres på enhver måte som er kjent innen det farmasøytiske fagfelt. Spesielt, som angitt ovenfor, kan sammensetningen formuleres ved en fremgangsmåte som omfatter å tilveiebringe drospirenon, og, hvis ønsket, etinyløstradiol i mikronisert form i nevnte enhetsdoseringsformer, eller sprayes fra en løsning på partikler av en inert bærer i samblanding med en eller flere farmasøytisk akseptable eksipienser som fremmer oppløsning av drospirenon og etinyløstradiol for å fremme hurtig oppløsning av drospirenon og fortrinnsvis etinyløstradiol ved oral administrasjon. Eksempler på slike egnede eksipienser omfatter fyllstoffer, f.eks. sukkere så som laktose, glukose eller sukrose, sukkeralkoholer så som mannitol, sorbitol eller xylitol, stivelser så som hvete, mais- eller potet-stivelse, modifisert stivelse eller natriumstivelseglykolat, smøremidler så som talk, magnesiumstearat, kalsiumstearat, kolloidal silika eller stearinsyre, eller bindemidler så som polyvinylpyrrolidon, cellulosederivater, ka rboksy metyl-cellulose, hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, metyl-cellulose eller gelatin, for å fremstille orale doseringsformer så som tabletter, piller eller kapsler.
Tabletter kan hensiktsmessig belegges med et egnet filmdannende middel, f.eks. hydroksypropylmetylcellulose, hydroksypropylcellulose eller etylcelluiose, hvortil egnede eksipiensr valgfritt kan tilsettes, f.eks.
mykningsmidler så som glyserol, propylenglykol, dietylftalat eller glyseroltriacetat, fyllstoff så som sukrose, sorbitol, xylitol, glukose eller laktose, eller et fargestoff så som titan hyd roksid, etc.
Den foreliggende sammensetningen kan også formuleres i flytende form, f.eks. som en løsning, suspensjon eller emulsjon, sammen med konvensjonelle fortynningsmidler eller eksipienser på en måte som er kjent innen det farmasøytiske fagfelt.
En pakkeenhet som omfatter de daglige doseringsenheter beskrevet ovenfor kan fremstilles på en måte analog med det som finnes for fremstilling av andre orale befruktningshindrende midler. Dette kan f.eks. være en konvensjonell blærepakke, eller enhver annen form kjent for dette formål, f.eks. en pakke omfattende det egnede antall doseringsenheter, i tilfellet minst 21, eller for bestemte applikasjoner (28 eller en multippel av 28) i forseglede bærepakker med en kartong, papp, folie eller plast, og innpakket i et egnet deksel. Hver blærebeholder kan hensiktsmessig nummereres eller på annen måte markeres, f.eks. ved å starte fra den første av de minst 21 doseringsenheter som inneholder kombinasjonen av drospirenon og etinyløstradiol, eventuelt etterfulgt av de 7 eller færre tomme blærer, eller av de 7 eller færre doseringsenheter som inneholder intet aktivt middel, eller som kun inneholder etinyløstradiol (selv om nummereringen også kan starte med de første av de 7 eller færre doseringsenheter som kun
inneholder etinyløstradiol).
Det kan også tenkes at foreliggende sammensetning kan være i form av en parenteral formulering så som et subkutant implantat eller transdermal formulering. For å fremstille implantater kan de aktive midler på hensiktsmessig måte formuleres sammen med en eller flere polymerer som gradvis eroderes eller degraderes ved bruk, f.eks. silikonpolymerer, etylenvinylacetat, polyetylen eller polypropylen.
Ved anvendelse av transdermale formuleringer kan disse fremstilles i form av matriser eller membraner eller som fluide eller viskøse formuleringer i olje eller hydrogeler. For transdermale plastre bør et adhesiv som er kompatibelt med huden inkluderes, så som polyakrylat, et silikonadhesiv eller polyisobutylen, samt en folie fremstilt av f.eks. polyetylen, polypropylen, etylenvinylacetat, polyvinylklorid, polyvinylidenklorid eller polyester, og en fjernbar beskyttende folie fremstilt f.eks. av polyester eller papir belagt med silikon eller en fluorpolymer. For fremstilling av transdermale løsninger eller geler kan vann eller organiske løsemidler eller blandinger derav anvendes. Transdermale geler kan videre inneholde en eller flere egnede geldannende midler eller fortykningsmidler så som silikon, tragant, stivelse eller stivelsesderivater, cellulose eller cellulosederivater eller polyakrylsyrer eller derivater derav. Transdermale formuleringer kan også hensiktsmessig inneholde en eller flere substanser som forbedrer absorpsjon gjennom huden, så som gallesalter eller derivater derav og/eller fosfolipider. Egnede transdermale formuleringer kan f.eks. fremstilles på en måte analogt med den som er beskrevet i WO 94/04157 for 3-ketodesogestrel. Alternativt kan transdermale formuleringer fremstilles i samsvar med fremgangsmåten beskrevet i f.eks. BW Barry, «Dermatological Formulations, Percutaneous Absorption», Marcel Dekker Inc., New York - Basen, 1983, or YW Chien, «Transdermal Controlled Systemic Medications», Marcel Dekker Inc., New York - Basel, 1987.
Foreliggende oppfinnelse er videre beskrevet i de påfølgende eksempler.
EKSPERIMENTELL DEL
Eksempel 1
Fremstilling av tabletter inneholdende drospirenon og etinyløstradiol
Tablettkjerner av følgende sammensetning:
ble fremstilt ved å fylle en fluidisert sjiktgranulator med 31,68 kg mais-stivelse, 21,12 modifisert stivelse, 6,60 mikronisert drospirenon, 0,066 kg mikronisert etinyløstradiol og 105,974 kg laktosemonohydrat, og aktivering av det fluidiserte sjikt. En vandig løsning av 8,80 kg polyvinylpyrrolidon 25.000 i 46,20 kg renset vann ble sprayet kontinuerlig på det fluidiserte sjikt, mens luftstrømmen fra det fluidiserte sjikt ble tørket med oppvarming.
Ved slutten av prosessen ble 1,76 kg magnesiumstearat sugd inn i granu-latoren, og blandet med granulene ved opprettholdelse av det fluidiserte sjikt. Det resulterende granulat ble presset til tablettkjerner ved sammen-pressing ved anvendelse av en roterende tablettpresse.
2,22464 kg hydroksypropylmetylcellulose og 0,44528 makrogol 6000 ble oppløst i 14,67 kg renset vann. 0,44528 kg talk, 1,22430 kg titandioksid og 0,06050 kg ferrioksidpigment ble suspendert i 10,26 kg renset vann ved omrøring og homogenisert. Løsningen og suspensjonen ble kombinert og anvendt for å belegge tablettkjerner ved kontinuerlig applisering av beleggingssuspensjonen i en coater.
Eksempel 2
Oppløsning av drospirenon fra tabletter
Oppløsningshastigheten av drospirenon fra tablettene fremstilt i eksempel 1 ble bestemt ved anvendelse av USP XXIII «Paddle-metoden» ved anvendelse av USP oppløsningstestappart II inkluderende 6 belagte glasskår og 6 skovler. Tablettene ble plassert i 900 ml vann ved en temperatur på 37 °C (±0,5 °C) og omrørt ved 50 rpm.
Resultatene fremkommer fra figur 1, 2 og 4. Fra fig. 1 fremkommer det at batchen nummerert som V8 som inneholder makrokrystallinsk drospirenon (men som ellers er identisk med tablettene fremstilt i eksempel 1) oppviser en ekstremt langsom oppløsningshastighet for drospirenon, mens alle batchene som inneholder mikronisert drospirenon oppviseren oppløsningshastighet på mer enn 70 % innen 30 minutter.
Fig. 2 og fig. 4 viser resultatene for oppløsning av drospirenon fra henholdsvis tablettkjerner og filmbelagte tabletter. I begge tilfeller er mer enn 70 % av det aktive middel oppløst innen 30 minutter. Filmbelegging påvirket således ikke signifikant oppløsningshastigheten.
Eksempel 3
Oppløsningshastighet av etinyløstradiol fra tabletter in vitro Oppløsningshastigheten av etinyløstradiol fra tabletter fremstilt som beskrevet i eksempel 1 ble bestemt i samsvar med USP «Paddle-metoden» som beskrevet i eksempel 2 for drospirenon. Resultatene fremkommer i figur
3 og 5 som viser oppløsningshastigheter fra henholdsvis tablettkjerner og
filmbelagte tabletter. I begge tilfeller ble mer enn 70 % av det aktive middel oppløst innen 30 minutter. Således påvirket ikke filmbeleggingen oppløsningshastigheten signifikant.
Eksempel 4
Biotilqienaeliqhet for drospirenon og etinyløstradiol fra tabletter inneholdende 3 mg drospirenon og 0. 03 mg etinyløstradiol 42 friske kvinner mellom 18 og 35 år ble inkludert i et åpenmerket kryssforsøk etter at deres informerte samtykke var oppnådd. Formålet med forsøket var å undersøke den relative biotilgjengelighet for drospirenon og etinyløstradiol fra en tablettformulering inneholdende 3 mg drospirenon og 0,03 mg etinyløstradiol med referanse til en oral suspensjon inneholdende 6 mg drospirenon og 0,06 mg etinyløstradiol pr. ampulle.
Biotilgjengelighet ble bestemt ved anvendelse av serum-konsentrasjoner av hvert aktive middel som parametere. Sammenlignet med den orale suspensjon var den relative biotilgjengelighet for drospirenon og etinyløstradiol fra tablettene henholdsvis 107 % og 117 %. Det ble derfor konkludert med at både drospirenon og etinyløstradiol er fullstendig frigjort fra tablettene in vivo.
Den absolutte biotilgjengelighet for drospirenon ble bestemt i 2 forsøk til å være 76 % ± 13 % etter oral administrasjon av 2 mg drospirenon til 8 unge friske kvinner og 85 % ± 24 % etter oral administrasjon av en mikrokrystallinsk suspensjon inneholdende 3,13 mg drospirenon til 6 post menopausale kvinner.
Den orale biotilgjengelighet for etinyløstradiol ble bestemt i flere forsøk, og gjennomsnittsverdier fra 36 % til 39 % ble rapportert i litteraturen, noe som indikerer en første-passasje-effekt.
Eksempel 5
Befruktningshindrende effektivitet av formuleringer inneholdende drospirenon og etinyløstradiol
Et åpenmerket, randomisert forsøk med 52 kvinnelige frivillige i alderen 20-35 år som hadde gitt informert inkluderte en forbehandlings-syklus, 3 behandlingssykluser med 2 forskjellige tabletter inneholdende
henholdsvis 2 mg og 3 mg drospirenon, men som ellers tilsvarte
tablettene fremstilt i eksempel 1, og en oppfølgingsfase. En utvaskings-fase på 1 måned gikk forut for behandlingen.
Ved definerte tidspunkt ble utvalgte sentrale og perifere parametere undersøkt: LH, FSH, 17|3-østradiol, progesteron, cervikal score, «spinnbarkeit», fern-fenomen. Eggstokkfunksjon ble kontrollert med ultralyd. I tillegg ble SHBG, CBG, prolaktin, total testosteron, androstendion, DHEA-S og utvalgte metabolske parametre (serum glukose, triglyserider, kolesterol, HDL, LDL) undersøkt. Blodtrykk, hjerterytme, kroppsvekt og sykluskontroll ble dokumentert.
Resultatene av forsøket viste av både LH og SFH ble klart undertrykt med begge forsøkspreparater. I samsvar med dette ble sekresjon av østradiol og progesteron sterkt redusert i alle 3 behandlingssykluser med unntak av de 3 frivillige som mottok preparatet med 2 mg drospirenon. Dette resultatet ble i prinsippet bekreftet av de ledsagende ultralydundersøkelse. Modning av follikkel foregikk i flere tilfeller med begge forsøkspreparater. Selv om 3 eggløsninger ble diagnostisert med preparatet som inneholder 2 mg drospirenon (en av disse ble beskrevet som «tvetydig» og den andre som en «tablettinntakingsfeil», ble ingen forskjeller demonstrert statistisk (p>0,05) mellom de to forsøkspreparater med hensyn til hormonene LH, FSH, østradiol og progesteron, og parameteren «eggløsning under behandlings-syklusene». Med hensyn til hormonene ble cervikal funksjon sterkt begrenset og «spinnbarkeit» og krystalliserbarhet av den cervikale mukus ble sterkt redusert med begge testpreparater. Prolaktin økte minimalt, og SHBG og CBG distinktivt med begge preparter. Triglyserider og HDL-nivåer økte med begge forsøkspreparater, mens LDL-nivåer avtok. Totalt kolesterol var i hovedsak uforandret i begge behandlingsgrupper. Oral glukosetoleranse forble i hovedsak uforandret, eller ble noe redusert. Testosteron, androstendion og DHEA-S ble minimalt redusert.
Den subjektive og objektive toleranse var god med begge behandlinger. Dette var også tilfellet for sykluskontroll med unntak av den første syklus med 2 mg drospirenon. Blodtrykk, hjerterytme og kroppsvekt forble konstant i hovedandelen av tilfellene, eller viste en svak tendens til å avta.
Etter 3 måneders behandling, ble det konkludert:
De to forsøkspreparater var like gode med hensyn til subjektiv og
objektiv toleranse.
Ingen negative metabolske effekter ble observert med noen av preparatene. HDL ble influert positivt i betydning av en økning.
Resultatene bekreftet resultatene fra tidligere forsøk, nemlig at 2 mg drospirenonpreparat var i terskelområdet for inhibering av eggløsning, mens 3 mg drospirenonpreparat hadde en påviselig eggløsningsinhiberende effekt i alle undersøkte tilfeller.

Claims (19)

1. Farmasøytisk sammensetning karakterisert ved at det omfatter som et første aktivt middel drospirenon i en mengde som tilsvarer en daglig dosering, ved administrering av sammensetningen, av fra ca. 2 mg til 4 mg, og som et andre aktivt middel etinyløstradiol i en mengde som tilsvarer en daglig dosering av fra ca. 0,01 mg til 0,05 mg, sammen med én eller flere farmasøytisk akseptable bærere eller eksipienser, hvor nevnte drospirenon er i mikronisert form.
2. Sammensetning ifølge krav 1, karakterisert ved at drospirenonet har et overflateareal på mer enn 10.000 cm<2>/g-
3. Sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 1 eller 2, karakterisert ved at minst 70 % av nevnte drospirenon løses fra sammensetningen innen 30 minutter, som bestemt ved USP XXIII "Paddle-metode II", hvor oppløsningsmediet er vann ved 37 °C og omrøringshastigheten er 50 rpm.
4. Sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3, karakterisert ved at drospirenon sprayes fra en løsning av drospirenon på partikler av en inert bærer.
5. Sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 4, karakterisert ved at in vitro-oppløsningen av etinyløstradiol er slik at minst 70 % oppløses innen 30 minutter, som bestemt ved USP XXII "Paddle-metode III", hvor oppløsningsmediet er vann ved 37 °C og omrøringshastigheten er 50 rpm.
6. Farmasøytisk preparat karakterisert ved at det består av et antall separat innpakkede og individuelt fjernbare daglige doseringsenheter plassert i en pakkeenhet, og tiltenkt for oral administrasjon i en periode på minst 21 påfølgende dager, hvori nevnte daglige doseringsenheter omfatter en kombinasjon av drospirenon i en mengde fra ca. 2 mg til 4 mg og etinyløstradiol i en mengde fra ca. 0,01 til 0,05 mg, hvori nevnte drospirenon er i mikronisert form.
7. Preparat ifølge krav 6, karakterisert ved at drospirenon håret overflateareal på mer enn 10.000 cm<2>/g-
8. Preparat ifølge et hvilket som heist av kravene 6 eller 7, karakterisert ved at minst 70 % av nevnte drospirenon oppløses fra doseringsenheten innen 30 minutter, som bestemt ved USP XXIII "Paddle-metode II", hvor oppløsningsmediet er vann ved 37 °C og omrøringshastigheten er 50 rpm.
9. Preparat ifølge et hvilket som heist av kravene 6 til 8, karakterisert ved at etinyløstradiol er i mikronisert form, eller sprayes fra en løsning på partikler av en inert bærer.
10. Preparat ifølge et hvilket som heist av kravene 6 til 8, karakterisert ved at det ytterligere omfatter 7 eller færre daglige doseringsenheter inneholdende intet aktivt middel tiltenkt for oral administrasjon etter perioden med minst 21 påfølgende dager, idet det totale antallet daglige doseringsenheter er minst 28.
11. Preparat ifølge et hvilket som heist av kravene 6 til 9, karakterisert ved at antallet daglige doseringsenheter som omfatter kombinasjonen av drospirenon og etinyløstradiol er 21, 22, 23 eller 24, og hvori antallet daglige doseringsenheter som ikke inneholder aktivt middel er 7, 6, 5 eller 4.
12. Preparat ifølge et hvilket som helst av kravene 6 til 9, karakterisert ved at det er tiltenkt for oral administrasjon i en periode på minst 28 påfølgende dager, hvori minst 21 av nevnte daglige doseringsenheter omfatter en kombinasjon av drospirenon i en mengde fra ca. 2 mg til 4 mg, og etinyløstradiol i en mengde fra ca. 0,01 til 0,05 mg, og hvor 7 eller færre av nevnte daglige doseringsenheter inneholder etinyløstradiol alene i en mengde fra ca. 0,01 til 0,05 mg.
13. Preparat ifølge et hvilket som helst av kravene 6 til 9, karakterisert ved at antallet daglige doseringsenheter omfattende kombinasjonen av drospirenon og etinyløstradiol er 21, 22, 23 eller 24, og hvori antallet daglige doseringsenheter omfattende etinyl-østradiol alene er 7, 6, 5 eller 4.
14. Preparat ifølge et hvilket som helst av kravene 6 til 9, karakterisert ved at antallet daglige doseringsenheter som omfatter kombinasjonen av drospirenon og etinyløstradiol er 28, eller en multippel av 28 så som 2-4, spesielt 2 eller 3, ganger 28.
15. Preparat ifølge krav 6, karakterisert ved at antallet daglige doseringsenheter tiltenkt for oral administrasjon er for 2-4, fortrinnsvis 2 eller 3, ganger 28 påfølgende dager, etterfulgt av administrasjon av de daglige doseringsenhetene som omfatter kombinasjonen av drospirenon og etinyløstradiol i 21, 22, 23 eller 24 påfølgende dager og deretter administrasjon av de dagelige doseringsenhetene som ikke inneholder aktivt middel, eller administrasjon av ingen daglige doseringsenheter i 7, 6, 5 eller 4 påfølgende dager.
16. Anvendelse av drospirenon kombinert med etinyløstradiol for å fremstille en farmasøytisk sammensetning for inhibering av eggløsning i et pattedyr, spesielt et menneske, hvor sammensetningen omfatter en mengde drospirenon som tilsvarer en daglig dosering, ved administrering av sammensetningen, på fra ca. 2 mg til 4 mg, og omfatter en mengde etinyløstradiol som tilsvarer en daglig dosering, ved administrering av sammensetningen, fra ca. 0,01 til 0,05 mg, og hvor nevnte drospirenon er i mikronisert form.
17. Anvendelse ifølge krav 16, hvori drospirenon har et overflateareal på mer enn 10.000 cm<2>/g-
18. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 16 eller 17, hvori minst 70 % av nevnte drospirenon oppløses fra sammensetningen innen 30 minutter, som bestemt ved USP XXIII "Paddle-metode II", hvor oppløsningsmediet er vann ved 37 °C og omrøringshastigheten er 50 rpm.
19. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 16 til 18, hvori oppløsningen av etinyløstradiol er slik at minst 70 % oppløses innen 30 minutter, som bestemt ved USP XXIII "Paddle-metode II", hvor oppløsningsmediet er vann ved 37 °C og omrøringshastigheten er 50 rpm.
NO20020801A 1999-08-31 2002-02-19 Farmasoytisk sammensetning av etinylostradiol og drospirenon for anvendelse som antikonsepsjonsmiddel NO326860B1 (no)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NO20091809A NO20091809L (no) 1999-08-31 2009-05-07 Farmasoytisk materiale av entinylestradiol og drospirenon for anvendelse som antikonsepsjonsmiddel

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US38627499A 1999-08-31 1999-08-31
EP99202826 1999-08-31
PCT/IB2000/001213 WO2001015701A1 (en) 1999-08-31 2000-08-31 Pharmaceutical combination of ethinylestradiol and drospirenone for use as a contraceptive

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20020801D0 NO20020801D0 (no) 2002-02-19
NO20020801L NO20020801L (no) 2002-04-26
NO326860B1 true NO326860B1 (no) 2009-03-02

Family

ID=26153359

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20020801A NO326860B1 (no) 1999-08-31 2002-02-19 Farmasoytisk sammensetning av etinylostradiol og drospirenon for anvendelse som antikonsepsjonsmiddel

Country Status (26)

Country Link
EP (4) EP1380301B1 (no)
JP (2) JP4354667B2 (no)
KR (2) KR101019361B1 (no)
AT (3) ATE254464T1 (no)
AU (4) AU780330B2 (no)
BG (1) BG66114B1 (no)
BR (1) BR0014159A (no)
CY (3) CY1108990T1 (no)
CZ (1) CZ300514B6 (no)
DE (5) DE60042089D1 (no)
DK (3) DK1598069T3 (no)
EE (1) EE05128B1 (no)
ES (3) ES2319750T3 (no)
HK (3) HK1047247B (no)
HR (1) HRP20070188B1 (no)
HU (1) HU227207B1 (no)
IL (1) IL148339A0 (no)
ME (2) MEP36008A (no)
NO (1) NO326860B1 (no)
NZ (1) NZ517845A (no)
PL (1) PL199028B1 (no)
PT (3) PT1380301E (no)
RS (3) RS50262B (no)
SI (3) SI1598069T1 (no)
TW (1) TWI276436B (no)
WO (1) WO2001015701A1 (no)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1380301B1 (en) * 1999-08-31 2009-01-14 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Pharmaceutical combination of ethinylestradiol and dropirenone for use as a contraceptive
JO2334B1 (en) * 2000-01-18 2006-06-28 باير شيرنغ فارما اكتنجيسيلشافت Drospirenone for hormone replacement therapy
DE60113809T2 (de) * 2000-01-18 2006-06-22 Schering Ag Pharmazeutische kombination aus mikronisiertem drospirenon und einen estrogen für die hormonersatztherapie
JP5350572B2 (ja) * 2000-12-20 2013-11-27 バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト シクロデキストリン−ドロスピレノン封入複合体
EP1216713A1 (en) 2000-12-20 2002-06-26 Schering Aktiengesellschaft Compositions of estrogen-cyclodextrin complexes
NZ548754A (en) * 2002-04-26 2008-06-30 Schering Aktiengellschaft Treatment of hypertension in women receiving hormone replacement therapy
US7786101B2 (en) 2002-11-05 2010-08-31 Bayer Schering Pharma Ag Cardiovascular protection using anti-aldosteronic progestins
JP2007528388A (ja) * 2004-03-10 2007-10-11 バイエル・シエーリング・ファーマ アクチエンゲゼルシャフト 分子分散されたドロスピレノンを含む組成物
MY142989A (en) 2004-03-10 2011-02-14 Bayer Schering Pharma Ag Stabilised supersaturated solids of lipophilic drugs
MY151322A (en) * 2004-04-30 2014-05-15 Bayer Ip Gmbh Management of breakthrough bleeding in extended hormonal contraceptive regimens
EP1625849A1 (en) * 2004-08-09 2006-02-15 Liconsa, Liberacion Controlada de Sustancias Activas, S.A. Pharmaceutical composition comprising drospirenone and ethynylestradiol
JP2008534522A (ja) * 2005-03-30 2008-08-28 ジェンファーム インク 医薬組成物のための複合ステップ製造方法
UY29527A1 (es) 2005-05-13 2006-12-29 Schering Ag Composicinn farmaccutica que contienen gestrgenos y/o estrngenos y 5-metil - (6s) - tetrhidrofolato.
EP1767194A1 (de) * 2005-06-09 2007-03-28 Helm AG Verfahren zur Herstellung von Adsorbaten des Drospirenons
US8617597B2 (en) 2006-07-06 2013-12-31 Bayer Intellectual Property Gmbh Pharmaceutical composition containing a tetrahydrofolic acid
CN101489563A (zh) * 2006-07-06 2009-07-22 拜耳先灵医药股份有限公司 用于避孕和预防先天性畸形风险的药物制剂
US20100086599A1 (en) * 2006-09-16 2010-04-08 Kairosmed Gmbh Oral modified release formulations
EP1900359A1 (en) * 2006-09-16 2008-03-19 KAIROSmed GmbH Oral modified release formulations containing drospirenon and 8-prenylnaringenin for use in female contraception
BRPI0810049A2 (pt) * 2007-04-05 2015-05-05 Bayer Schering Pharma Ag Regime de drospirenona/17beta-estradiol, produto de combinação farmacêutica e kit para realizar esse regime
HUP0700826A3 (en) 2007-12-20 2010-03-29 Richter Gedeon Nyrt Coated tablet containing drospirenone and process for producing the same
WO2009112231A2 (en) * 2008-03-10 2009-09-17 Schuermann Rolf New drospirenone/17beta-estradil regimen, pharmaceutical combination product and kit for performing this regimen
WO2009112232A2 (en) * 2008-03-10 2009-09-17 Vladimir Hanes New drospirenone/17beta-estradiol regimen, pharmaceutical combination product and kit for performing this regimen
WO2009138224A1 (en) * 2008-05-14 2009-11-19 Helm Ag Pharmaceutical composition comprising drospirenone
DE102008037025C5 (de) 2008-08-08 2016-07-07 Jesalis Pharma Gmbh Verfahren zur Herstellung kristalliner Wirkstoff-Mikropartikel bzw. einer Wirkstoffpartikel-Festkörperform
US20120064166A1 (en) * 2009-02-18 2012-03-15 Bayer Pharma Aktienesellschaft Formulation comprising drospirenone for subcutaneous or intramuscular administration
UY32836A (es) 2009-08-12 2011-03-31 Bayer Schering Pharma Ag Partículas estabilizadas que comprenden 5-metil-(6s)-tetrahidrofolato
EA026095B1 (ru) * 2010-04-15 2017-03-31 Байер Интеллекчуал Проперти Гмбх Очень низкодозированные твердые пероральные лекарственные формы для гормонозаместительной терапии (гзт)
AR081670A1 (es) 2010-06-29 2012-10-10 Leon Farma Sa Lab Composicion farmaceutica que comprende drospirenona y kit anticonceptivo
US11351122B1 (en) 2010-07-28 2022-06-07 Laboratorios Leon Farma Sa Synthetic progestogens and pharmaceutical compositions comprising the same
US10849857B2 (en) 2010-07-28 2020-12-01 Laboratorios Leon Farma Sa Pharmaceutical compositions comprising active drugs, contraceptive kits comprising active drugs, and methods of administering the same
US9603860B2 (en) 2010-07-28 2017-03-28 Laboratorios Leon Farma Sa Pharmaceutical compositions comprising active drugs, contraceptive kits comprising active drugs, and methods of administering the same
IT202100008834A1 (it) 2021-04-08 2022-10-08 Ind Chimica Srl Processo per la preparazione di drospirenone come polvere fine tramite duplice cambio di forma cristallina
WO2023152658A1 (en) 2022-02-10 2023-08-17 Lupin Limited Slow release drospirenone tablet composition
WO2023165988A1 (en) * 2022-03-01 2023-09-07 Chemo Research, S.L. Chewable oral contraceptive

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2652761C2 (de) 1976-11-16 1985-11-21 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen 15,16-Methylen-Spirolactone, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE3051168C2 (de) * 1979-01-24 1998-08-27 Minnesota Mining & Mfg Mono- bzw. Polycarbonsäureester oder deren Gemische oder Ester bzw. deren Gemische aus Isocyanaten und fluor- bzw. chlorhaltigen aliphatischen Alkoholen
DE3051166C2 (en) 1980-06-11 1990-10-18 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4709 Bergkamen, De Compsns. for contraception or treatment of gynaecological disorders
DE3347125A1 (de) 1983-12-22 1985-07-11 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Mehrstufenkombinationspraeparat und seine verwendung zur oralen kontrazeption
US4727064A (en) * 1984-04-25 1988-02-23 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Pharmaceutical preparations containing cyclodextrin derivatives
DE3682130D1 (de) * 1985-07-15 1991-11-28 Japan Res Dev Corp Verfahren zur herstellung von ultrafeinen organischen verbindungen.
DE3916112A1 (de) 1989-05-16 1990-11-22 Schering Ag Dihydrospirorenon als antiandrogen
DE4227989A1 (de) 1992-08-21 1994-06-09 Schering Ag Mittel zur transdermalen Applikation enthaltend 3-Keto-desogestrel
DK95093D0 (da) * 1993-08-20 1993-08-20 Novo Nordisk As Farmaceutisk formulering indeholdende et hormon
ZA939566B (en) * 1993-12-21 1994-08-11 Applied Analytical Ind Inc Method for dry blend compression od medicaments.
DE4344462C2 (de) * 1993-12-22 1996-02-01 Schering Ag Zusammensetzung für die Empfängnisverhütung
DE4411585A1 (de) 1994-03-30 1995-10-05 Schering Ag Pharmazeutisches Kombinationspräparat zur hormonalen Kontrazeption
DE4429374C1 (de) * 1994-08-12 1996-02-01 Jenapharm Gmbh Pharmazeutische Präparate zur Kontrazeption/Hormonsubstitution mit biogener Estrogenkomponente
US5916593A (en) * 1994-09-22 1999-06-29 Akzo Nobel, N.V. Process of making dosage units by wet granulation
DE19525017A1 (de) * 1995-06-28 1997-01-02 Schering Ag Pharmazeutisches Kombinatonspräparat, Kit und Methode zur hormonalen Kontrazeption
US5897539A (en) * 1995-09-28 1999-04-27 Schering Aktiengesellschaft Hormone replacement therapy method and hormone dispenser
DE19540253C2 (de) * 1995-10-28 1998-06-04 Jenapharm Gmbh Mehrphasenpräparat zur Kontrazeption auf der Basis natürlicher Estrogene
SI0917466T1 (en) * 1996-07-26 2005-02-28 Wyeth Oral contraceptive
AU3888697A (en) * 1996-07-26 1998-02-20 American Home Products Corporation Progestin/estrogen oral contraceptive
EP0956024B1 (en) * 1996-07-26 2004-07-21 Wyeth Monophasic oral contraceptive method and kit comprising a combination of progestin and estrogen
DE19633685C1 (de) 1996-08-12 1997-10-09 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von Drospirenon (6beta,7beta;15 beta,16beta-Dimethyl-en-3-oxo-17alpha-pregn-4-en-21,17-carbolacton, DRSP) sowie 7alpha-(3-Hydroxy-1-propyl)-6beta,7beta;15beta, 16beta-dimethylen-5beta-androstan-3beta,5,17beta-triol (ZK 92836) und 6beta,7beta;15beta,16beta-dimethylen-5beta-hydroxy-3-oxo-17alpha-androstan-21,17-carbolacton (90965) als Zwischenprodukte des Verfahrens
DE19651000A1 (de) 1996-12-01 1998-06-04 Schering Ag Oxyiminopregnancarbolactone
EP1380301B1 (en) * 1999-08-31 2009-01-14 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Pharmaceutical combination of ethinylestradiol and dropirenone for use as a contraceptive
DE60113809T2 (de) * 2000-01-18 2006-06-22 Schering Ag Pharmazeutische kombination aus mikronisiertem drospirenon und einen estrogen für die hormonersatztherapie

Also Published As

Publication number Publication date
AU6589500A (en) 2001-03-26
HUP0202500A3 (en) 2004-04-28
EP1380301B1 (en) 2009-01-14
ES2211580T3 (es) 2004-07-16
CZ2002615A3 (cs) 2002-08-14
IL148339A0 (en) 2002-09-12
HK1047247A1 (en) 2003-02-14
KR20070067248A (ko) 2007-06-27
DK1598069T3 (da) 2009-07-06
JP4354667B2 (ja) 2009-10-28
AU2005202046A1 (en) 2005-06-09
DE122009000006I2 (de) 2012-03-22
SI1380301T1 (sl) 2009-06-30
RS20090134A (en) 2009-11-10
EP2044941A1 (en) 2009-04-08
CY2009015I1 (el) 2014-02-12
AU2010226924A1 (en) 2010-10-28
PT1598069E (pt) 2009-07-20
EP1598069A2 (en) 2005-11-23
DE60041421D1 (de) 2009-03-05
RS50262B (sr) 2009-07-15
CZ300514B6 (cs) 2009-06-03
PT1214076E (pt) 2004-04-30
CY1109252T1 (el) 2014-07-02
DE122009000006I1 (de) 2009-05-07
EP1598069A3 (en) 2006-04-05
NZ517845A (en) 2004-12-24
ATE254464T1 (de) 2003-12-15
EP1214076B1 (en) 2003-11-19
SI1214076T1 (en) 2004-06-30
SI1598069T1 (sl) 2009-10-31
YU14502A (sh) 2006-01-16
NO20020801L (no) 2002-04-26
BG66114B1 (bg) 2011-05-31
ES2325589T3 (es) 2009-09-09
JP2003508441A (ja) 2003-03-04
KR100857344B1 (ko) 2008-09-05
DK1214076T3 (da) 2004-02-23
KR101019361B1 (ko) 2011-03-07
HRP20070188B1 (hr) 2015-06-19
PL354406A1 (en) 2004-01-12
DE60006692D1 (de) 2003-12-24
AU2005202046B9 (en) 2008-12-11
CY2009015I2 (el) 2014-02-12
ES2319750T3 (es) 2009-05-12
HK1061968A1 (en) 2004-10-15
DE60006692T2 (de) 2004-09-23
AU2005202046B2 (en) 2008-11-20
RS50262B2 (sr) 2018-10-31
PL199028B1 (pl) 2008-08-29
NO20020801D0 (no) 2002-02-19
HRP20070188A2 (en) 2007-07-31
EE05128B1 (et) 2009-02-16
DE122009000007I1 (de) 2009-05-07
HUP0202500A2 (en) 2002-10-28
EP1380301A1 (en) 2004-01-14
HU227207B1 (en) 2010-11-29
KR20020040798A (ko) 2002-05-30
AU2009200247B2 (en) 2010-07-01
MEP36008A (en) 2011-02-10
DE60042089D1 (de) 2009-06-04
EP1214076A1 (en) 2002-06-19
EE200200110A (et) 2003-06-16
PT1380301E (pt) 2009-03-30
ME00329B (me) 2011-05-10
AU2009200247A1 (en) 2009-02-19
CY1108990T1 (el) 2014-02-12
ATE429231T1 (de) 2009-05-15
DE122009000007I2 (de) 2011-07-21
AU780330B2 (en) 2005-03-17
HK1047247B (zh) 2004-07-23
DK1380301T3 (da) 2009-04-20
WO2001015701A1 (en) 2001-03-08
EP1598069B1 (en) 2009-04-22
TWI276436B (en) 2007-03-21
HK1082432A1 (en) 2006-06-09
JP2009143959A (ja) 2009-07-02
ATE420648T1 (de) 2009-01-15
BR0014159A (pt) 2002-05-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2009200247B2 (en) Pharmaceutical combination of ethinylestradiol and drospirenone for use as a contraceptive
US6787531B1 (en) Pharmaceutical composition for use as a contraceptive
RU2482853C2 (ru) Фармацевтическая композиция, способ ее получения и многофазный фармацевтический препарат для ингибирования овуляции у млекопитающего
AU2014227490A1 (en) Pharmaceutical combination of ethinylestradiol and drospirenone for use as a contraceptive
EP2305267A2 (en) Pharmaceutical combination of ethinylestradiol and drospirenone for use as a contraceptive
ZA200404083B (en) Pharmaceutical combination of ethinylestradiol anddrospirenone for use as a contraceptive.

Legal Events

Date Code Title Description
CREP Change of representative

Representative=s name: PLOUGMANN & VINGTOFT POSTBOKS 1003 SENTRUM OSLO, 0

CREP Change of representative

Representative=s name: PLOUGMANN & VINGTOFT, POSTBOKS 1003 SENTRUM, 0104

REER Request for administrative reevaluation of patent

Opponent name: GEDEON RICHTER PLC, HU

CREP Change of representative

Representative=s name: PLOUGMANN & VINGTOFT, POSTBOKS 1003 SENTRUM, 0104

MK1K Patent expired