IT202100008834A1 - Processo per la preparazione di drospirenone come polvere fine tramite duplice cambio di forma cristallina - Google Patents
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Description
DESCRIZIONE dell?invenzione industriale dal titolo:
PROCESSO PER LA PREPARAZIONE DI DROSPIRENONE COME POLVERE FINE TRAMITE DUPLICE CAMBIO DI FORMA CRISTALLINA
CAMPO DELL?INVENZIONE
La presente invenzione si riferisce al settore dei principi attivi per uso farmaceutico, ed in particolare ad un processo per la preparazione su scala industriale del ?-lattone dell?acido 17?-idrossi-6?,7?;15?,16?-dimetilene-3-osso-17?-pregn-4-ene-21-carbossilico, noto con il nome comune di Drospirenone, in forma di polvere fine senza l?utilizzo di tecniche di macinazione meccanica o micronizzazione, ma sfruttando la formazione di una nuova forma solida. L?invenzione si riferisce inoltre alla nuova forma solida di Drospirenone ottenuta tramite il processo.
STATO DELL?ARTE
Il Drospirenone ? uno steroide largamente impiegato nei contraccettivi orali combinati (COCs) e nella terapia ormonale sostitutiva post-menopausale in combinazione con il 17-?-estradiolo come progestinico.
La formula di struttura del Drospirenone ? la seguente:
Il Drospirenone ? noto in letteratura fin dagli anni ?80 (J Steroid Biochem, 19(1), 771-76, 1983). Ad oggi, il Drospirenone ? noto in un?unica forma cristallina che si presenta con abito ottaedrico, come mostrato in Figura 1, e che verr? definita nel resto della descrizione ?Drospirenone in Forma Cristallina I?; l?unica altra forma solida nota del composto ? la forma amorfa come indicato nel brevetto italiano n.1357209 B1 a nome della presente Richiedente.
? noto da EP 1214076 B1 il vantaggio di impiegare il Drospirenone in forma micronizzata in composizioni farmaceutiche.
In Pharmaceutical Development and Technology vol. 9, N? 1, pagg. 1-13 (2004) si discutono varie tecniche di riduzione della dimensione delle particelle di un principio attivo farmaceutico (questi principi sono indicati nel settore con la sigla ?API?) impiegabile in composizioni farmaceutiche. Queste tecniche spaziano da metodi di macinazione meccanica, allo spray-dry, alle cristallizzazioni con fluidi supercritici, alle precipitazioni tramite cambio di solvente.
La tecnica pi? usata e pi? pratica in ambito farmaceutico ? la macinazione meccanica degli API, che per? presenta una serie di inconvenienti, come ben esposto a pag.3 dell?articolo di Pharmaceutical Development and Technology sopra citato. Il principale di questi problemi ? l?alterazione parziale o totale della struttura cristallina (amorfizzazione, trasformazione in forme solide differenti) dovuta allo stress meccanico cui sono sottoposte le polveri durante la macinazione/micronizzazione. Questi cambiamenti non controllati di forma cristallina sono indesiderabili per i processi dell?industria farmaceutica, perch? portano a problematiche di uniformit? di contenuto dell?API nella forma di dosaggio (tipicamente compresse) dovute ad interazioni meccaniche non prevedibili con gli eccipienti, o al possibile ritorno nel tempo alla forma cristallina di partenza (quando questa ? pi? stabile termodinamicamente), e in generale ad una alterata biodisponibilit? dell?API.
Scopo della presente invenzione ? quello di mettere a disposizione un metodo di riduzione della granulometria del Drospirenone cristallino in Forma Cristallina I senza impiegare metodi di macinazione meccanica.
SOMMARIO DELL?INVENZIONE
Questo scopo viene raggiunto con la presente invenzione, che nel suo primo aspetto consiste in un processo per la produzione diretta di Drospirenone con granulometria fine attraverso un doppio cambio di forma cristallina:
1) da Forma Cristallina I a Forma Cristallina II; e
2) da Forma Cristallina II a Forma Cristallina I,
che comprende i seguenti passaggi:
a) preparazione di una sospensione di una forma solida di Drospirenone di Forma Cristallina I in una miscela di acetone ed etere di-isopropilico;
b) raffreddamento della sospensione ad una temperatura uguale o inferiore a -5 ?C;
c) agitazione della sospensione alla temperatura del punto b) fino ad osservare la formazione di cristalli aghiformi di Forma Cristallina II;
d) filtrazione della sospensione ad una temperatura uguale o inferiore a -5 ?C;
e) essiccamento del solido cristallino ottenuto ad una temperatura superiore a 5 ?C, con ottenimento di Drospirenone in Forma Cristallina I e granulometria fine.
In una forma di realizzazione preferita, il processo comprende un ulteriore passaggio c?), che consiste nell?aggiunta alla sospensione del passaggio c) di un innesco di Forma Cristallina II di Drospirenone.
Nel suo secondo aspetto, l?invenzione riguarda la nuova Forma Cristallina II di Drospirenone, prodotta tramite il processo sopra descritto.
DESCRIZIONE DELLE FIGURE
L?invenzione verr? descritta con riferimento alle Figure, in cui:
- la Figura 1 mostra due fotografie a diverso ingrandimento ottenute al microscopio elettronico a scansione (SEM) di cristalli di Drospirenone nella Forma Cristallina I della tecnica nota;
- la Figura 2 mostra due fotografie ottenute con la sonda ParticleView V19 di Drospirenone prima (Figura 2a) e dopo (Figura 2b) la trasformazione da Forma Cristallina I a Forma Cristallina II;
- la Figura 3 mostra lo spettro XRPD delle polveri di Drospirenone in Forma Cristallina II;
- la Figura 4 mostra lo spettro XRPD delle polveri di Drospirenone in Forma Cristallina I;
- la Figura 5 mostra due fotografie a diverso ingrandimento ottenute al microscopio elettronico a scansione (SEM) di cristalli di Drospirenone nella forma finale dell?invenzione, Forma Cristallina I, dopo ritrasformazione dalla Forma Cristallina II; - la Figura 6 mostra un grafico di distribuzione dimensionale di polveri di Drospirenone in forma finale dell?invenzione, Forma Cristallina I, dopo ritrasformazione dalla Forma Cristallina II;
- la Figura 7 mostra un grafico di distribuzione dimensionale di polveri di Drospirenone in Forma Cristallina I ottenuto secondo l?Esempio 3 di confronto.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL?INVENZIONE
Come noto in cristallografia, i solidi cristallini sono caratterizzati da un reticolo o struttura cristallini che descrivono la forma della cella elementare del cristallo e la disposizione degli atomi nella cella, e da un abito cristallino che descrive invece la morfologia esteriore del cristallo.
Nel resto della descrizione e delle rivendicazioni vengono usate le definizioni ?Forma Cristallina I? e ?Forma Cristallina II? per definire le strutture cristalline delle diverse forme di Drospirenone del processo dell?invenzione, e le definizioni ?abito ottaedrico? e ?abito aghiforme? per definire l?aspetto esteriore dei cristalli ma come ben noto, non esiste una relazione biunivoca certa tra struttura cristallina ed abito cristallino.
Nel presente caso l?abito aghiforme non ? indicativo della presenza della Forma Cristallina I o II.
La Forma Cristallina I ? caratterizzata dalla presenza, in uno spettro di diffrazione di raggi X delle polveri (XRPD), di due intensi picchi agli angoli 2? 12,30? e 17,35?, mentre la Forma Cristallina II ? caratterizzata dalla presenza in uno spettro XRPD di tre intensi picchi agli angoli 2? 8,90?, 16,75? e 18,56? (tutti questi angoli, cos? come quelli riportati nel seguito, sono da intendersi con la consueta approssimazione di ? 0,2? 2? tipica di questa tecnica).
Nel presente testo, inoltre, con i termini ?polvere fine? o ?granulometria fine? si intende una polvere con X90 inferiore a 50 ?m; in una distribuzione volumetrica cumulativa, X90 indica il valore di diametro sferico equivalente che definisce il 90? percentile del volume totale delle particelle che costituiscono il campione.
Nel suo primo aspetto, l?invenzione consiste in un processo per la produzione diretta di Drospirenone con granulometria fine attraverso un doppio cambio di forma cristallina:
1) da Forma Cristallina I a Forma Cristallina II; e
2) da Forma Cristallina II a Forma Cristallina I.
In particolare, il processo si compone dei passaggi descritti di seguito.
Nel passaggio a) viene preparata una sospensione di una forma solida di Drospirenone in una miscela di acetone ed etere di-isopropilico (comunemente indicato come isopropiletere). Tipicamente questa forma solida di partenza consiste di polveri della Forma Cristallina I dell?API; questa forma nota di Drospirenone si presenta generalmente con un caratteristico abito ottaedrico mostrato, a due diversi ingrandimenti, nelle due immagini ottenute al SEM della Fig. 1. Il Drospirenone impiegato ? di qualit? farmaceutica, mentre l?acetone e l?isopropiletere sono di qualit? standard, con purezza superiore al 99%, e vengono preferibilmente filtrati prima dell?uso per eliminare impurezze fisiche eventualmente presenti. La sospensione viene preferibilmente agitata per separare i granuli della polvere e disperderli nel solvente.
In una forma di realizzazione alternativa, la sospensione pu? essere preparata tramite dissoluzione e ricristallizzazione di una forma solida di Drospirenone. Secondo questa modalit? alternativa, il Drospirenone solido viene solubilizzato in acetone per riscaldamento a riflusso; la soluzione cos? ottenuta viene poi raffreddata ad una temperatura compresa tra 40 e 45 ?C; a questa soluzione raffreddata viene poi aggiunto isopropiletere, aggiunta che determina la cristallizzazione del Drospirenone nella Forma Cristallina I con formazione della sospensione del punto a); tutta la procedura viene realizzata sotto agitazione.
Tale operazione porta ad una sospensione con grani di API pi? omogenei in dimensione che accelerano la transizione alla Forma Cristallina II.
Nel passaggio b) la sospensione ottenuta come descritto sopra viene raffreddata ad una temperatura ? -5 ?C.
Nel passaggio c), la sospensione del passaggio b) viene mantenuta sotto agitazione alla temperatura indicata fino ad osservare la mutazione della morfologia dei cristalli da ottaedrici ad aghiformi, che si ? visto, accompagnarsi alla trasformazione della struttura cristallina da Forma Cristallina I a Forma Cristallina II, confermabile tramite analisi XRPD.
La trasformazione delle polveri iniziali pu? essere monitorata con strumenti automatici commerciali dedicati, come per esempio la sonda ParticleView V19 (Mettler Toledo) ed il relativo software di acquisizione ed elaborazione di immagini iC PVM (Mettler Toledo); questa sonda ? collegata ad una microcamera ad alto ingrandimento con possibilit? di registrazione delle immagini in continuo, e consente di osservare la formazione e la trasformazione di cristalli in soluzione in tempo reale.
Contestualmente ? possibile confermare l?avvenuto cambio di forma cristallina analizzando il solido umido mediante analisi XPRD.
Tipicamente il passaggio c) avviene in un tempo compreso tra 0,5 e 48 ore. Preferibilmente, la sospensione viene mantenuta in agitazione ad una temperatura compresa tra -10 e -5 ?C per un tempo compreso tra 0,5 e 24 ore.
la Figura 2 mostra due fotografie ottenute tramite la sonda ParticleView V19, di Drospirenone prima (figura 2a) e dopo (figura 2b) la trasformazione da Forma Cristallina I a Forma Cristallina II che avviene durante la realizzazione del passaggio c). Nella parte superiore della figura ? mostrato il Drospirenone di partenza, di Forma Cristallina I (abito ottaedrico), mentre nella parte inferiore della figura ? visibile l?aspetto dei cristalli di forma I (abito aghiforme) che si producono in questo passaggio.
Dopo che la trasformazione dei cristalli in sospensione ? completa, questi ultimi vengono recuperati tramite il passaggio d) che consiste nella filtrazione della sospensione ad una temperatura uguale o inferiore a -5 ?C, preferibilmente compresa tra -10 e -5 ?C. Ad un?analisi XRPD di questi cristalli ancora umidi, ? stato verificato che questi sono di Forma Cristallina II.
Nell?ultimo passaggio del processo, e), il prodotto solido cristallino cos? ottenuto viene essiccato ad una temperatura superiore a 5 ?C, preferibilmente ad una temperatura di 40-50 ?C operando a pressione inferiore a quella ambiente.
L?essiccamento del passaggio e) produce la trasformazione solido-solido del Drospirenone che dalla Forma Cristallina II ritorna alla Forma Cristallina I, mantenendo per? l?abito aghiforme.
Con la variazione di forma cristallina che avviene in questo passaggio, da forma II a forma I, si verifica una frantumazione spontanea dei cristalli con riduzione delle loro dimensioni e l?ottenimento di particelle dell?API aventi granulometria adatta all?uso nelle formulazioni di somministrazione del farmaco, senza il bisogno di ricorrere a macinazione.
Nella forma di realizzazione preferita del processo, il passaggio c) viene accelerato tramite l?aggiunta, col passaggio c?), di una piccola quantit? di Drospirenone in Forma Cristallina II ottenuto in una preparazione precedente, che funge da innesco della trasformazione desiderata; in queste condizioni, e operando ad una temperatura compresa tra -10 e -5 ?C con agitazione, la trasformazione si completa tipicamente in un tempo compreso tra 0,5 e 2 ore. In questa forma di realizzazione preferita, nel passaggio c?) si effettua inoltre un?ulteriore aggiunta di isopropiletere alla sospensione.
Nel suo secondo aspetto, l?invenzione riguarda la Forma Cristallina II di Drospirenone che si produce come intermedio del processo.
L?utilit? industriale di questa nuova forma cristallina, come descritto in precedenza, ? di consentire l?ottenimento di Drospirenone di Forma Cristallina I con granulometria inferiore a quella ottenuta con processi della tecnica nota, e che ? gi? adatta alla produzione di formulati farmaceutici senza necessitare di trattamenti meccanici di riduzione delle dimensioni.
Le Fig. 3 e 4 riproducono rispettivamente uno spettro di diffrazione di raggi X su polveri (XRPD) di Drospirenone Forma Cristallina II della presente invenzione e, per confronto, della Forma Cristallina I nota.
Lo spettro delle polveri della Forma Cristallina II ? stato ricavato da polveri umide ottenute dopo il passaggio d) del processo, perch? come detto l?essiccamento ritrasforma questa forma in quella cristallina I nota.
Di seguito si riportano i listati dei picchi principali degli spettri XRPD delle due forme cristalline con le loro intensit? relative. Le posizioni angolari dei picchi di diffrazione si intendono avere un?incertezza di ? 0,22? (?).
La Figura 5 mostra due fotografie a diverso ingrandimento ottenute al microscopio elettronico a scansione (SEM) di cristalli di Drospirenone Forma Cristallina I dopo ritrasformazione dalla Forma Cristallina II.
L?invenzione verr? ulteriormente illustrata dai seguenti esempi.
STRUMENTI, METODI E CONDIZIONI SPERIMENTALI
Le immagini dei cristalli di Drospirenone durante la cristallizzazione sono state acquisite utilizzando la sonda ParticleView V19 (Mettler Toledo) ed il relativo software di acquisizione ed elaborazione immagini iC PVM (Mettler Toledo).
Le analisi DRX sono state eseguite utilizzando un diffrattometro Bruker D2 Phaser (2nd ed.) operante con una sorgente di Raggi X ad anodo di Rame (?=K?1,2=1.54184 ?). La radiazione K? ? stata rimossa utilizzando un filtro di Nickel. Il rilevatore di raggi X ? un detector lineare a stato solido modello LINXEYE. I campioni sono stati caricati come strato sottile su un portacampioni di Silicio ?zero background? e analizzati nell?intervallo 7-35? 2? con incrementi di 0.02? 2? e tempo di acquisizione di 4 s/?2?, ruotando il portacampioni durante l?analisi.
Le immagini di microscopia elettronica sono state acquisite utilizzando un microscopio SEM JSM-IT200 (Jeol) operato in alto vuoto a 20 kV e con detector SED. I campioni sono stati depositati sul supporto SEM utilizzando un film biadesivo e conduttivo di carbone e sono stati metallizzati con oro prima dell?analisi.
La granulometria delle polveri ? stata misurata utilizzando un granulometro laser Helos equipaggiato con dispersore Quixel (strumento e dispersore prodotti e venduti dalla societ? Sympatec GmbH di Clausthal-Zellerfeld, Germania), utilizzando acqua ultrapura milli-Q come mezzo disperdente. Il campione ? stato prima disperso in acqua milli-Q con l?aggiunta di alcune gocce di Tween? 80 (polietilene glicole sorbitano monoleato, venduto da Merck) e messo in un bagno sonicante per 5 min, quindi la sospensione ? stata aggiunta al mezzo disperdente caricato nello strumento fino ad ottenere un valore di densit? ottica OD = 4-15%. La misura (30 s background 30 s misura) ? stata eseguita operando in sonicazione continua con pompa di ricircolo impostata al 20%.
L?acqua impiegata nell?esecuzione delle prove sperimentali (a parte le misure di granulometria) ? da intendersi pura se non differentemente indicato.
I solventi organici impiegati nelle prove sono da intendersi di grado ?tecnico? se non differentemente indicato.
I reattivi ed i catalizzatori impiegati nelle prove sono da intendersi di qualit? commerciale se non differentemente indicato.
ESEMPIO 1
Questo esempio si riferisce al processo dell?invenzione nella sua forma di realizzazione pi? generale (senza aggiunta di innesco di Drospirenone in Forma Cristallina II).
250 g di Drospirenone in Forma Cristallina I e 1700 mL di acetone vengono caricati in un reattore incamiciato da 3 L con agitatore ad ancora, ricadere, sonda di temperatura e sistema di riscaldamento e raffreddamento a liquido.
La miscela viene posta sotto agitazione, scaldata a riflusso e mantenuta in agitazione fino a completa dissoluzione del solido.
Si raffredda la soluzione a 40-45 ?C, quindi si aggiungono 600 mL di isopropiletere. Si osserva la formazione di cristalli ottaedrici.
Si lascia in agitazione la miscela per 10 min, quindi si raffredda a -5 ?C.
La sospensione viene lasciata sotto agitazione. Una volta osservata, dopo 22 ore, la trasformazione dei cristalli da ottaedrici ad aghiformi si lascia la miscela sotto agitazione a -5 ?C per ulteriori 24 ore.
Si filtra sottovuoto la sospensione, si recupera il Drospirenone (solido bianco) in Forma Cristallina II (analisi DRX eseguita sul campione umido) che viene conservato a T < 5 ?C.
Lo spettro DRX del Drospirenone in Forma Cristallina II ottenuto in questo esempio ? mostrato in Fig.3, ed ? caratterizzato da picchi di diffrazione alle posizioni angolari: 8,9?, 11,6?, 13,5?, 14,5?, 15,2?, 16,8?, 17,0?, 17,4?, 17,6?, 18,4?, 18,6?, 19,8?, 21,2?, 22,1?, 23,1?, 23,3?, 24,4?, 25,3?, 25,6?, 27,2?, 27,3?, 28,9?, 29,4?, 29,8?, 31,3?, 31,9? e 32,5? ? 0.2? 2?.
ESEMPIO 2
Questo esempio si riferisce al processo dell?invenzione nella sua forma di realizzazione preferita (aggiunta di innesco di Drospirenone in Forma Cristallina II).
100 g di Drospirenone in Forma Cristallina I e 550 mL di acetone vengono caricati in un reattore incamiciato da 3 L con agitatore ad ancora, ricadere, sonda di temperatura e sistema di riscaldamento e raffreddamento a liquido.
La sospensione viene messa in agitazione e scaldata a riflusso, continuando ad agitare fino a completa dissoluzione del solido.
Si raffredda la soluzione a 40-45 ?C, quindi si aggiungono 240 mL di isopropiletere. Si osserva la formazione di cristalli ottaedrici.
Si raffredda la sospensione cos? ottenuta a -5 ?C, si lascia in agitazione per 10 minuti, quindi si aggiunge 1,0 g di Drospirenone in Forma Cristallina II (ottenuto nell?Esempio 1) e si continua l?agitazione per 30 min.
Si aggiungono ulteriori 1160 mL di isopropiletere (mantenendo la temperatura della miscela costantemente ? 3 ?C) e si mantiene l?agitazione della sospensione per 2 ore mantenendo la temperatura interna compresa fra -5 ?C e -10 ?C.
Si filtra la sospensione, si recupera il Drospirenone (solido bianco).
Lo spettro XRPD del solido umido appena filtrato corrisponde a quello ottenuto nell?Esempio 1 (Fig.3).
Il solido umido viene seccato sottovuoto a 50 ?C per 6 ore.
Il solido ottenuto viene di nuovo sottoposto ad analisi DRX; lo spettro corrisponde a quello del Drospirenone Forma Cristallina I, ma la polvere mantiene l?abito cristallino della Forma Cristallina II come evidente dal confronto tra la figura 2b e la figura 5.
Su questa polvere viene effettuata una misura granulometrica; la curva ottenuta ? riprodotta in Fig. 6, ed evidenzia l?ottenimento di una polvere fine. In particolare, la curva a campana (a cui fa riferimento la scala verticale sulla destra della figura) mostra che il massimo della distribuzione dimensionale delle particelle del campione ? compreso tra 15 e 20 ?m e che tutte le particelle hanno dimensione inferiore a 110 ?m (come confermato anche dalla curva cumulativa a cui fa riferimento la scala verticale sulla sinistra della figura).
ESEMPIO 3 (COMPARATIVO)
In questo esempio il processo dell?invenzione ? riprodotto solo in parte, dove la trasformazione da Forma Cristallina I a Forma Cristallina II non avviene
5 g di Drospirenone e 27,3 mL di acetone vengono caricati in un reattore EasyMax da 100 mL.
La sospensione viene messa sotto agitazione e riscaldata a riflusso fino a completa dissoluzione.
Si raffredda la soluzione a 40-45 ?C, quindi si aggiungono 34,7 mL di isopropiletere. La sospensione cos? ottenuta viene raffreddata a 0 ?C, mantenuta in agitazione per 10 minuti, quindi filtrata.
Il solido viene quindi seccato in stufa sottovuoto a 45 ?C per 16 ore.
Il diffrattogramma XRPD del solido ottenuto corrisponde a quello della Forma Cristallina I nota, con picchi nelle posizioni angolari riportate in precedenza.
Su questa polvere viene effettuata una misura granulometrica; i risultati sono riportati in grafico in Fig. 7, che evidenzia l?ottenimento di una polvere pi? grossolana rispetto a quanto ottenuto secondo la procedura dell?Esempio 2, con il picco della distribuzione dimensionale delle particelle del campione intorno a 70 ?m e particelle con dimensioni oltre 150 ?m.
Claims (6)
1. Processo per la produzione del ?-lattone dell?acido 17?-idrossi-6?,7?;15?,16?dimetilene-3-osso-17?-pregn-4-ene-21-carbossilico (Drospirenone) con granulometria fine, caratterizzata da un valore di X90 inferiore a 50 ?m, attraverso un doppio cambio di forma cristallina:
1) da Forma Cristallina I a Forma Cristallina II, caratterizzata dalla presenza in uno spettro XRPD di picchi agli angoli 8,90?, 16,75? e 18,56? ? 0,2? 2?; e
2) da Forma Cristallina II a Forma Cristallina I, caratterizzata dalla presenza in uno spettro XRPD di picchi agli angoli 12,30? e 17,35? ? 0,2? 2?.
2. Processo secondo la rivendicazione 1), che comprende i seguenti passaggi:
a) preparazione di una sospensione di una forma solida di Drospirenone in Forma Cristallina I in una miscela di acetone e etere di-isopropilico;
b) raffreddamento della sospensione ad una temperatura uguale o inferiore a -5 ?C; c) agitazione della sospensione alla temperatura del punto b) fino ad osservare la formazione di cristalli di Forma Cristallina II;
d) filtrazione della sospensione ad una temperatura uguale o inferiore a -5 ?C;
e) essiccamento del solido cristallino ottenuto ad una temperatura superiore a 5 ?C, con ottenimento di Drospirenone in Forma Cristallina I con granulometria fine.
3. Processo secondo la rivendicazione 2, comprendente inoltre un passaggio c?) che consiste nell?aggiunta alla sospensione del passaggio c) di Drospirenone in Forma Cristallina II.
4. Processo secondo la rivendicazione 3, comprendente l?aggiunta nel passaggio c?) di ulteriore etere di-isopropilico.
5. Processo secondo una qualunque delle rivendicazioni precedenti, in cui la sospensione del passaggio a) viene preparata tramite dissoluzione in acetone di Drospirenone solido per riscaldamento a riflusso, raffreddamento della soluzione ottenuta ad una temperatura compresa tra 40 e 45 ?C e aggiunta di etere di-isopropilico alla soluzione raffreddata, operando sempre sotto agitazione.
6. Drospirenone in Forma Cristallina II caratterizzato da un diffrattogramma a raggi X che presenta picchi di diffrazione alle posizioni angolari 8,9?, 11,6?, 13,5?, 16,8?, 18,4?, 18,6?, 23,1?, 24,4? e 27,3? ? 0.2? 2?.
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