KR20120030663A - 인도메타신 α-ｆｏｒｍ 결정형의 제조 방법 및 이로부터 제조된 인도메타신 α-ｆｏｒｍ 결정형 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 인도메타신 α-form 결정형의 제조 방법 및 이로부터 제조된 인도메타신 α-form 결정형에 관한 것으로, 상세하게는 일정 시간 경과 후에도 γ-form으로 전이되지 않는 특성을 나타내는 α-form 결정형의 제조 방법 및 이에 의하여 제조된 인도메타신 α-form 결정형에 관한 것이다.
Description
본 발명은 인도메타신 α-form 결정형의 제조 방법 및 이로부터 제조된 인도메타신 α-form 결정형에 관한 것이다.
인도메타신(Indomethacin; IMC)은 많은 제약 산업에서 해열제, 소염제로 사용되고 있는 비스테로이드성 물질이다. 이 물질은 실질적으로 5가지의 결정형을 지니고 있다. 그 중 form Ⅰ(γ)은 열역학적으로 안정하며 form Ⅱ(α)는 준안정하지만 상온에서 전이되지 않고 18개월 이상 유지된다. Form Ⅲ는 용융-성장 공정에서 거의 대부분이 분해되며, Form Ⅳ와 form Ⅵ, form Ⅶ는 시간이 지나거나 온도를 높여주게 되면 γ-form과 α-form로 빠르게 전이된다. 마지막으로 form Ⅴ(β)는 용매화물 form의 넓은 범위를 나타낸다 (Journal of Crystal Growth Vol. 237-239 2002 300-305, European Journal of Pharmaceutical Science Vol. 32 2007 182-192). 따라서, γ-form과 α-form은 가장 많이 사용되며 쉽게 얻을 수 있다.
본 발명에서 제조하고자 하는 인도메타신의 α-form은 γ-form 보다 용출 속도가 빠르고, 생체 흡수율이 좋게 나타나며, α-form은 γ-form 보다 rat에서의 직장 흡수율이 좋다는 것이 종래의 문헌에 개시되어 있다. 따라서 많은 연구자들에 의해 인도메타신 α-form 에 대한 연구가 진행되고 있다 (International Journal of Pharmaceutics Vol. 318 2006 146-153).
현재 시판되고 있는 인도메타신의 γ-form을 α-form로 결정화 시키기 위한 방법으로는, 용매를 에탄올로, 반용매를 탈이온수로 하는 방법이 일반적으로 사용되고 있다. 하지만 이 방법은 온도가 80℃로 매우 높으며, 완전히 α-form이 아닌 α-form과 γ-form이 모두 존재하는 입자가 생성되는 단점이 있다.
이에 따라 인도메타신의 γ-form을 α-form로 결정화 시키는데 있어서, 낮은 반응 온도에서 생성되며, 순수한 α-form 형태만이 존재하고, 생성된 α-form이 γ-form으로 전이되지 않는 결정화 방법에 대한 연구가 필요한 실정이다.
상기한 문제점을 해결하기 위하여 반응 온도를 낮추고 γ-form을 완전한 α-form로 전이시킬 수 있고, 생성된 α-form이 일정 시간이 경과하여도 γ-form로 전이되지 않는 인도메타신 α-form의 제조 방법 및 이로부터 제조된 인도메타신 α-form 결정형을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 상기한 목적을 위하여,
(a) 인도메타신 γ-form 을 용매에 용해시켜 과포화 용액을 제조하는 단계;
(b) 상기 (a) 단계의 과포화 용액에 반용매(anti-solvent)를 첨가하여 상기 과포화 용액 내의 인도메타신의 γ-form 을 α-form 으로 결정화하는 단계; 및
(c) 상기 단계 (b)에서 얻어진 결정화된 입자를 포함하는 용액을 교반 및 감압 여과 후 건조하여 결정화된 입자를 수득하는 단계
를 포함하는 인도메타신 α-form 결정형의 제조 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 이와 같은 제조 방법으로 제조된 인도메타신 α-form 결정형을 제공한다.
상기 인도메타신 α-form 결정형은 회절각도 13.2 ~ 15.2°에서 강도 350 이상의 피크를 나타내는 X선 회절 패턴으로 정의되는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 인도메타신 α-form 결정형의 제조 방법 및 이로부터 제조된 인도메타신 α-form 결정형은 낮은 온도에서도 γ-form을 완전한 α-form로 전이되었고, 생성된 α-form이 일정 시간이 경과하여도 γ-form로 전이되지 않는 특성을 나타내었다.
도 1은 결정화 공정을 수행하기 위해 설치한 실험 장치 모식도이다. 도 1a는 비교예에 따른 반용매에 과포화 용액을 가하는 방법을 나타내고, 도 1b는 본 발명의 실시예에 따른 과포화 용액에 반용매를 가하는 방법을 나타낸 도이고,
도 2는 X선 회절 분석법 (X ray diffractometer)을 이용하여 비교예에 따른 반용매에 과포화 용액을 가하는 방법에서 얻어진 결정의 물리화학적 성질 분석을 나타낸 그래프로서, 도 2a, 도 2b 는 각각 기존의 IMC γ-form, IMC α-form의 결정 분말을 나타내고, 도 2c는 공정 시작 2분 후 얻어진 결정 분말을 나타내고, 도 2d는 3분 후 얻어진 결정 분말을 나타내고, 도 2e는 5분 후 얻어진 결정 분말을 나타내고, 도 2f는 7분 후 얻어진 결정 분말을 나타내고, 도 2g는 10분 후에 얻어진 결정 분말을 나타낸 도이며,
도 3은 X선 회절 분석법 (X ray diffractometer)을 이용하여 본 발명의 실시예에 따라 과포화 용액에 반용매를 가하는 방법에서 얻어진 결정의 물리화학적 성질 분석을 나타낸 그래프로서, 도 3a, 도 3b 는 각각 기존의 IMC γ-form, IMC α-form의 결정 분말을 나타내고, 도 3c는 본 발명의 실시예에서 공정 시작 2분 후 얻어진 결정 분말을 나타내고, 도 3d는 3분 후 얻어진 결정 분말을 나타내고, 도 3e는 5분 후 얻어진 결정 분말을 나타내고, 도 3f는 10분 후에 얻어진 결정 분말을 나타낸 도이고,
도 4a, 도 4b 는 본 발명에서 사용된 IMC γ-form과 α-form의 현미경 사진들로서, 도 4a는 IMC의 γ-form을 나타내고, 도 4b는 α-form을 나타낸 도이다. 도 4c,도 4d 는 각각 IMC γ-form과 α-form의 SEM 사진이다.
도 5는 비교예에 따른 반용매에 과포화 용액을 가하는 방법에서 얻어진 결정의 현미경 사진들(450배)이다. 도 5a는 공정 시작 2분 후 얻어진 결정 분말을 나타내고, 도 5b는 3분 후 얻어진 결정 분말을 나타내고, 도 5c는 5분 후 얻어진 결정 분말을 나타내고, 도 5d는 7분 후 얻어진 결정 분말을 나타내고, 도 5e는 10분 후에 얻어진 결정 분말을 나타낸 도이고,
도 6은 본 발명의 실시예에 따라 과포화 용액에 반용매를 가하는 방법에서 얻어진 결정의 현미경 사진들(450배)로서, 도 6a는 공정 시작 2분 후 얻어진 결정 분말을 나타내고, 도 6b는 3분 후 얻어진 결정 분말을 나타내고, 도 6c는 5분 후 얻어진 결정 분말을 나타내고, 도 6d는 10분 후에 얻어진 결정 분말을 나타낸 도이다.
도 2는 X선 회절 분석법 (X ray diffractometer)을 이용하여 비교예에 따른 반용매에 과포화 용액을 가하는 방법에서 얻어진 결정의 물리화학적 성질 분석을 나타낸 그래프로서, 도 2a, 도 2b 는 각각 기존의 IMC γ-form, IMC α-form의 결정 분말을 나타내고, 도 2c는 공정 시작 2분 후 얻어진 결정 분말을 나타내고, 도 2d는 3분 후 얻어진 결정 분말을 나타내고, 도 2e는 5분 후 얻어진 결정 분말을 나타내고, 도 2f는 7분 후 얻어진 결정 분말을 나타내고, 도 2g는 10분 후에 얻어진 결정 분말을 나타낸 도이며,
도 3은 X선 회절 분석법 (X ray diffractometer)을 이용하여 본 발명의 실시예에 따라 과포화 용액에 반용매를 가하는 방법에서 얻어진 결정의 물리화학적 성질 분석을 나타낸 그래프로서, 도 3a, 도 3b 는 각각 기존의 IMC γ-form, IMC α-form의 결정 분말을 나타내고, 도 3c는 본 발명의 실시예에서 공정 시작 2분 후 얻어진 결정 분말을 나타내고, 도 3d는 3분 후 얻어진 결정 분말을 나타내고, 도 3e는 5분 후 얻어진 결정 분말을 나타내고, 도 3f는 10분 후에 얻어진 결정 분말을 나타낸 도이고,
도 4a, 도 4b 는 본 발명에서 사용된 IMC γ-form과 α-form의 현미경 사진들로서, 도 4a는 IMC의 γ-form을 나타내고, 도 4b는 α-form을 나타낸 도이다. 도 4c,도 4d 는 각각 IMC γ-form과 α-form의 SEM 사진이다.
도 5는 비교예에 따른 반용매에 과포화 용액을 가하는 방법에서 얻어진 결정의 현미경 사진들(450배)이다. 도 5a는 공정 시작 2분 후 얻어진 결정 분말을 나타내고, 도 5b는 3분 후 얻어진 결정 분말을 나타내고, 도 5c는 5분 후 얻어진 결정 분말을 나타내고, 도 5d는 7분 후 얻어진 결정 분말을 나타내고, 도 5e는 10분 후에 얻어진 결정 분말을 나타낸 도이고,
도 6은 본 발명의 실시예에 따라 과포화 용액에 반용매를 가하는 방법에서 얻어진 결정의 현미경 사진들(450배)로서, 도 6a는 공정 시작 2분 후 얻어진 결정 분말을 나타내고, 도 6b는 3분 후 얻어진 결정 분말을 나타내고, 도 6c는 5분 후 얻어진 결정 분말을 나타내고, 도 6d는 10분 후에 얻어진 결정 분말을 나타낸 도이다.
이하 본 발명에 대해 상세히 설명한다.
본 발명은 인도메타신 α-form 결정형의 제조 방법에 관한 것으로, 상기 제조 방법은 하기의 제조 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 제조 방법은 (a) 인도메타신의 γ-form 을 용매에 용해시켜 과포화 용액을 제조하는 단계;
(b) 상기 (a) 단계에서 제조된 과량의 과포화 용액에 반용매(anti-solvent)를 첨가하여 상기 과포화 용액 내의 인도메타신의 γ-form 을 α-form 으로 결정화하는 단계; 및
(c) 상기 단계 (b)에서 얻어진 결정화된 입자를 포함하는 용액을 교반 및 감압 여과 후 건조하여 결정화된 입자를 수득하는 단계
를 포함하는 인도메타신 α-form 결정형의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 반용매와 용매는 본원 발명에서 제조하고자 하는 결정의 석출 양상을 유지시키기 위해 첨가되는 것일 수 있다.
본 발명의 상기 (b) 단계에서 사용 가능한 반용매는 탈이온 용매, 이온 용매, 유기 용매 또는 무기 용매일 수 있고, 바람직하게는 탈이온 용매로써 탈이온수를 사용할 수 있다.
또한, 상기 (a) 단계에서의 용매는 유기 용매 또는 무기 용매일 수 있고, 바람직하게는 유기 용매로써 아세톤을 사용할 수 있다.
상기 (b) 단계에서는 과포화 용액을 200 내지 400 rpm, 바람직하게는 300 rpm으로 교반하면서 반용매를 첨가하는 것일 수 있다.
상기 (c) 단계는 50 내지 60 ℃, 바람직하게는 54 ℃의 온도, 250 내지 350 rpm, 바람직하게는 300 rpm의 조건에서 교반하는 것일 수 있다.
또한, 본 발명은 상기의 제조 방법으로 제조된 인도메타신 α-form 결정형을 제공하는 것으로, 상기 인도메타신 α-form 결정형은 X-선 회절 분석을 통하여, 회절각도 13.2 ~ 15.2°에서 강도가 350 이상인 피크를 나타내는 것으로 정의되어질 수 있다.
본 발명의 인도메타신 결정형은 γ 또는 α 형태, 바람직하게는 단독 α 형태를 포함할 수 있으며, 일정한 크기의 침상 형태의 결정인 것을 특징으로 한다.
또한 본 발명은 약학적 유효량의 인도메타신과 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하고, 상기 인도메타신은 본 발명의 제조 방법으로 얻어진 것으로, 인도메타신 α-form 결정형의 형태로 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
상기 본 발명의 인도메타신 α-form 결정형 및 이를 포함하는 약학 조성물은 일정 시간이 경과하여도 α형만 존재하는 결정 형태를 이용하여 우수한 제형 특성을 나타내는 해열?진통용 약학 조성물로 이용될 수 있다.
본 발명의 해열?진통용 조성물은 상기 인도메타신 α-form 결정형을 25 내지 50 mg 을 포함한다. 그러나 상기와 같은 조성은 반드시 이에 한정되는 것은 아니고, 환자의 상태 및 질환의 종류 및 진행 정도에 따라 변할 수 있다.
한편, 상기 본 발명에 따른 약학 조성물은, 경구, 비경구, 흡입 분무, 코, 질, 직장, 혀밑, 국부 등의 임의의 투여 경로를 통해 투여될 수 있고, 각 투여 경로에 따라 적절한 약학적으로 허용 가능한 담체, 보조제 또는 비히클을 함유하는 적절한 투여량 단위 제형으로 제조될 수 있다. 이러한 각 단위 제형의 구성 및 제조 방법은 상기 투여 경로 및 단위 제형의 종류에 따른 당업자에게 자명한 구성에 따르므로, 이에 대한 구체적인 설명은 생략한다.
또한, 상기 본 발명의 약학 조성물은 정제, 트로키, 로젠쉬, 수성 또는 유성 현탁액, 분산용 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 시럽 또는 엘릭서와 같은 경구 복용에 적합한 제형으로 제조될 수 있다. 이러한 경우, 상기 본 발명의 약학 조성물은 경구용 약학 조성물의 제조 분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있다.
그리고, 이러한 본 발명의 경구용 약학 조성물은 각 제형의 형태에 따라 적합한 약학적으로 허용 가능한 비독성 부형제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 부형제는 미세 결정 셀룰로오스, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨과 같은 비활성 희석제; 옥수수 녹말, 또는 알긴산과 같은 과립제 또는 붕해제; 녹말, 젤라틴 또는 아카시아와 같은 결합제; 마그네슘스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크와 같은 윤활제를 포함할 수 있다.
또한, 이외에도 각 제형의 형태에 따라 당업자에게 자명하게 사용되던 임의의 약학적으로 허용 가능한 부형제가 본 발명의 경구용 약학 조성물에 사용될 수 있으며, 그 제조 방법 역시 각 제형의 형태에 따른 당업자에게 자명한 제조 방법에 따른다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예 및 실험예에 한정되는 것은 아니다.
비교예
1. 용매(아세톤)를
반용매에
가하여
인도메타신
α-
form
결정 제조
도 1에서 나타낸 것과 같은 실험 장치를 이용하여 아세톤(acetone) 100 ml에 IMC γ-form 15 g을 용해시켜 acetone-IMC 과포화 용액을 제조하였다. 이 때의 온도는 54℃이다. 반용매인 탈이온수 500ml로 54 ℃의 온도를 유지시켰다. 그 후, 탈이온수 500ml에 300 rpm로 교반하면서 acetone-IMC 과포화 용액 100 ml 를 천천히 가하여 α-form을 제조하였다. 결정화된 입자를 54 ℃에서 10분 동안 교반한 다음 감압여과를 통해 얻었다. 얻어진 입자는 40 ℃에서 24시간 건조시켜 실온 보관하였다.
실시예
1.
반용매를
용매에 가하여
IMC
α-
form
결정 제조
탈이온수를 acetone-IMC 과포화 용액에 가하는 것을 제외하고는, 상기 비교예 1과 동일한 방법으로 α-form을 결정화 하였다.
실험예
1.
인도메타신
α-
form
결정의 구조 분석
상기 비교예 1과 실시예 1에서 제조된 인도메타신(이하, 'IMC'라 함) 결정 입자와 기존의 IMC γ-form, α-form의 성상을 알아보기 위해서 X선 회절법 (X-ray diffractometer)에 의해 분석하였다.
분석 결과, 비교예 1에서 제조된 결정 입자를 나타내는 도 2에서는 γ-form(도 2의 a 형태)과 α-form(도 2의 b 형태)이 함께 존재하는 경향의 X선 회절양상이 나타났고, 시간이 경과하여도 변함이 없는 것으로 보아 이 공정에서는 두 결정이 모두 존재함을 확인하였다.
이에 비해 실시예 1에서 제조된 결정 입자의 경우는 도 3에서 보는 바와 같이 α-form과 같은 X선 회절양상(도 3의 b 형태)만 나타나고, γ-form(도 3의 a 형태)과 같은 X선 회절양상은 나타내지 않으며, 시간이 경과하여도 변하지 않으므로 이 공정에서는 α-form만 존재함을 확인하였다.
또한, 실시예 1에서 제조된 결정 입자를 나타내는 도 3에서 보는 바와 같이 제조된 인도메타신 α-form 결정형은 회절각도 13.2 ~ 15.2°에서 강도 350 이상의 피크를 나타내는 것을 확인할 수 있다.
실험예
2.
IMC
α-
form
결정의 모양 분석
상기 비교예 1과 실시예 1에서 제조된 IMC 결정 입자와 기존의 IMC γ-form, α-form의 모양을 알아보기 위해 탈이온수에 분산시켜 현미경으로 관찰하였다.
기존의 IMC γ-form과 α-form의 모양을 확인한 결과는 도 4와 같다. 도 4a는 γ-form으로 판상형의 결정을 나타내었으며, 도 4b는 α-form 으로 침상형의 결정을 나타내었다. 또한 도 4c 는 γ-form 의 SEM 사진, 도 4d 는 α-form 의 SEM 사진으로 γ-form과 α-form은 확연히 다른 모양의 특성을 지니고 있음을 확인할 수 있었다.
이 결과를 바탕으로 비교예 1과 실시예 1에서 제조된 IMC 결정 입자의 모양과 비교하였다. 도 5는 비교예에서 제조된 결정 입자를, 도 6은 실시예 1에서 제조된 결정 입자를 나타내며, 도 5a와 6a는 공정 시작 후 2분 후의 입자 모양을 나타낸 것이고, 5b와 6b는 3분 후, 5c와 6c는 5분 후, 5d와 6d는 각각 7분 후, 10분 후이고, 5e는 10분 후의 결정 모양을 나타낸 것이다.
비교예 1에서 제조된 결정 입자는 도 5에서 보는 바와 같이 판상과 침상이 함께 존재한다. 즉, X선 회절법의 결과와 같이 γ-form과 α-form이 모두 존재함을 확인 할 수 있다. 또한 시간이 경과한 후에도 두 결정이 모두 존재함을 알 수 있었다.
실시예 1에서 제조된 결정 입자는 도 6은에서 보는 바와 모두 침상형만 존재함을 알 수 있다. 즉, 실시예 1 에서 제조된 결정 입자는 α-form만 존재하며 시간이 경과하여도 그 결정이 변하지 않음을 확인할 수 있다.
실험예
3.
IMC
α-
form
결정의 길이 분석
상기 비교예 1과 실시예 1에서 제조된 IMC 결정 입자의 크기를 알아보기 위해 시험예 2에서 얻어진 현미경 결과를 이용하였다. 현미경 사진에서 13.5×10 cm의 사각형 안에 존재하는 입자들을 모두 선택하여 길이를 측정하고 그 평균값을 결과로 나타내었다. 그 결과는 하기 표 1과 같다.
| 2 min | 3 min | 5 min | 7 min | 10 min | |
| 비교예 1 | 4.23±0.57 | 4.95±0.85 | 9.57±1.46 | 9.96±1.44 | 13.95±1.37 |
| 실시예 1 | 4.63±1.24 | 4.76±0.96 | 5.16±0.46 | - | 4.53±0.92 |
상기 표 1의 결과로부터 비교예 1에서 얻어진 결정 입자는 시간이 경과할수록 길이가 증가함을 확인할 수 있었다. 이에 반해 실시예 1에서 얻어진 결정 입자는 시간이 경과하여도 일정하게 유지됨을 알 수 있다.
Claims (8)
- (a) 인도메타신의 γ-form 을 용매에 용해시켜 과포화 용액을 제조하는 단계;
(b) 상기 (a) 단계의 과포화 용액에 반용매(anti-solvent)를 첨가하여 상기 과포화 용액 내의 인도메타신의 γ-form 을 α-form 으로 결정화하는 단계; 및
(c) 상기 단계 (b)에서 얻어진 결정화된 입자를 포함하는 용액을 교반 및 감압 여과 후 건조하여 결정화된 입자를 수득하는 단계를 포함하는 인도메타신 α-form 결정형의 제조 방법.
- 제1항에 있어서,
상기 (b) 단계의 반용매는 탈이온 용매, 이온 용매, 유기 용매 또는 무기 용매인 것을 특징으로 하는 인도메타신 α-form 결정형의 제조 방법.
- 제1항에 있어서,
상기 (a) 단계의 용매는 유기 용매 또는 무기 용매인 것을 특징으로 하는 인도메타신 α-form 결정형의 제조 방법.
- 제1항에 있어서,
상기 (b) 단계에서는 상기 과포화 용액을 200 내지 400 rpm으로 교반하면서 반용매를 첨가하는 것을 특징으로 하는 인도메타신 α-form 결정형의 제조 방법.
- 제1항에 있어서,
상기 단계 (c)는 50 내지 60 ℃의 온도, 250 내지 350 rpm 조건에서 교반하는 것을 특징으로 하는 인도메타신 α-form 결정형의 제조 방법.
- 제1항 내지 제5항의 제조 방법으로 제조된 인도메타신 α-form 결정형.
- 제6항에 있어서,
상기 제조된 인도메타신 α-form 결정형은 회절각도 13.2 ~ 15.2°에서 강도 350 이상의 피크를 나타내는 X선 회절 패턴으로 정의되는 것인 인도메타신 α-form 결정형.
- 제6항의 인도메타신 α-form 결정형의 약학적 유효량 및 상기 인도메타신과 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
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| KR20100092311A KR101338289B1 (ko) | 2010-09-20 | 2010-09-20 | 인도메타신 α-ｆｏｒｍ 결정형의 제조 방법 및 이로부터 제조된 인도메타신 α-ｆｏｒｍ 결정형 |
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Cited By (1)
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|---|---|---|---|---|
| CN116120220A (zh) * | 2022-12-12 | 2023-05-16 | 暨明医药科技（苏州）有限公司 | 一种γ-晶型吲哚美辛的制备方法 |
-
2010
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Cited By (1)
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| CN116120220A (zh) * | 2022-12-12 | 2023-05-16 | 暨明医药科技（苏州）有限公司 | 一种γ-晶型吲哚美辛的制备方法 |
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