TW202108579A

TW202108579A - 新的結晶形狀

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Publication number: TW202108579A
Application number: TW109115917A
Authority: TW
Inventors: 柯尼利厄斯史帝芬海蘭察; 李在興; 利蘭哈爾暮利哈爾維柯爾
Original assignee: 瑞士商諾華公司
Priority date: 2019-05-13
Filing date: 2020-05-13
Publication date: 2021-03-01
Also published as: US20220267299A1; AU2020276695A1; WO2020230028A1; IL287030A; CN113795490A; KR20220008273A; CL2021002963A1; EP3969449A1; CA3138123A1; MX2021013817A; BR112021022335A2; JP2022531969A

Abstract

本發明關於N-(3-(2-(2-羥基乙氧基)-6-

啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)異菸醯胺之結晶形狀及其製備方法。此外，本發明關於一種藥物組成物，該藥物組成物包含所述N-(3-(2-(2-羥基乙氧基)-6-

Description

新的結晶形狀

本發明關於N-(3-(2-(2-羥基乙氧基)-6-

啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)異菸醯胺之結晶形狀。

本發明還關於一種包含該等結晶形狀之藥物組成物，以及製造該等結晶形狀之方法和使用該等結晶形狀治療增生性疾病、特別是癌症之方法。

N-(3-(2-(2-羥基乙氧基)-6-

啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)異菸醯胺最初作為實例1156之化合物描述於WO 2014/151616中。它係具有式(I)之結構之Raf抑制劑、特別是CRAF抑制劑和BRAF抑制劑：

因此，式(I)之化合物可用於治療多種癌症，特別是用於治療具有MAPK途徑改變之癌症。

RAS/RAF/MEK/ERK或MAPK途徑係驅動細胞增殖、分化和存活的關鍵傳訊級聯。此途徑的失調係許多腫瘤發生實例的基礎。MAPK途徑的異常傳訊或不當活化已顯示於多種腫瘤類型(包括黑素瘤、肺癌和胰臟癌)中，並且可以藉由幾種不同的機制發生，包括活化RAS和BRAF中的突變。RAS係GTP酶的超家族，並且包括KRAS(v-Ki-ras2 Kirsten大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物)，KRAS係受調節的傳訊蛋白，可以由多種單點突變發動(激活)，這被稱為功能獲得性突變。MAPK途徑頻繁在人類癌症中發生突變，其中KRAS突變和BRAF突變係最常見的(大約30%)。

因此，式(I)之化合物可以用於治療癌症，諸如KRAS突變型NSCLC(非小細胞肺癌)、KRAS突變型胰臟癌(例如，KRAS突變型胰管腺癌(PDAC))、KRAS突變型CRC(大腸直腸癌)、和NRAS突變型黑素瘤。

尚不可能預測特定化合物或化合物的鹽是否將首先形成多晶型物或者任何此類多晶型物是否將適用於在適合投與於有需要的患者的藥物組成物中的商業用途、或者哪些多晶型物將顯示出希望的特性。

這是因為特定化合物的不同固態形式通常具有不同的特性。因此，活性藥物成分(API)的固態形式在確定治療性藥物的易製備性、吸濕性、穩定性、溶解度、儲存穩定性、易配製性、在胃腸液中的溶解速率和體內生體可用率方面起著重要作用。

當使用API的特定固體形式時，還可以在製造過程中和/或在配製過程中改進活性藥物成分的加工或處理。與先前技術中提供的先前已知的API的固體形式或固體形式的混合物相比，希望的加工特性意指某些固體形式可以更易於處理，更適於儲存和/或允許更好的純化。

因此需要式(I)之化合物的固體形式，該固體形式之特性將使其適用於藥物物質和藥物產品的開發。根據本發明，提供了式(I)之化合物的固體形式以及生產這些多晶型物之方法，該固體形式提供了適用於在工業規模上製造的處理特性。本文提供了具有明確定義的形態以及良好的粉末特性(如高體積密度、良好的流動性和/或良好的可壓實性等)的固體形式。特別地，已經發現一水合物形式H_A允許在製造過程中改進晶體的處理和加工。

本發明提供了呈游離形式之N-(3-(2-(2-羥基乙氧基)-6-

因此，在第一方面，本文提供了一種呈一水合物形式H_A之N-(3-(2-(2-羥基乙氧基)-6-

在第二方面，本文提供了一種用於製備式(I)之多晶型物形式一水合物H_A之方法，該包括以下步驟：

(i)將該式(I)之化合物懸浮在水混溶性溶劑：水混合物中；

(ii)將該混合物加熱至最高約100℃；

(iii)從該母液中分離出該晶體的至少一部分；

(iv)視需要地將分離的晶體洗滌；以及

(v)回收該一水合物形式H_A。

在第三方面，本文提供了呈形式A之N-(3-(2-(2-羥基乙氧基)-6-

在第四方面，本文提供了呈形式B之N-(3-(2-(2-羥基乙氧基)-6-

在第五方面，本文提供了一種藥物組成物，該藥物組成物包含式(I)之結晶化合物(例如，一水合物形式H_A、或結晶形狀A、或結晶形狀B)以及至少一種藥學上可接受的載體或稀釋劑。

在第六方面，本文提供了該結晶一水合物形式H_A、或該結晶形狀A、或該結晶形狀B，其用作藥劑。

在第七方面，本文提供了該結晶一水合物形式H_A、或該結晶形狀A、或該結晶形狀B，其用於治療癌症。

在第八方面，本文提供了式I之結晶化合物(例如，多晶型物形式A或形式B或一水合物H_A)在製造用於治療癌症之藥劑中的用途。

在第九方面，本文提供了一種治療癌症之方法，該方法包括向有需要的受試者投與治療有效量之式(I)之結晶化合物(例如，多晶型物形式A或形式B或一水合物H_A)。

在第十方面，本文提供了較佳的呈基本上純的形式之式(I)之結晶化合物的無定形形式、包含這種無定形形式的藥物組成物、及其在治療如本文描述的癌症中之用途。

[圖1]示出了結晶形狀A之X射線粉末繞射光譜。

[圖2]示出了結晶形狀A之DSC熱分析圖。

[圖3]示出了結晶形狀B之X射線粉末繞射光譜。

[圖4]示出了結晶形狀B之DSC熱分析圖。

[圖5]示出了結晶一水合物形式H_A之X射線粉末繞射光譜。

[圖6]示出了結晶一水合物形式H_A之DSC熱分析圖。

[圖7]示出了結晶一水合物形式H_A之TGA熱分析圖。

[圖8]示出了結晶一水合物形式H_A之SEM圖像。

[圖9]示出了結晶形狀A之SEM圖像。

本發明提供了呈游離形式之N-(3-(2-(2-羥基乙氧基)-6-

啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)異菸醯胺(式I的化合物)之結晶形狀，該等結晶形狀在本文中被描述並且表徵。

化合物N-(3-(2-(2-羥基乙氧基)-6-

啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)異菸醯胺可以藉由根據以下式(I)之化學結構表示

對於製造藥物化合物及其配製物，重要的是活性化合物呈可方便處理和加工的形式以便獲得商業上可行的、可靠的且可再現的製造方法。式(I)之化合物可以多種固體形式生產，取決於用於生產、純化或結晶材料之條件。

本發明之N-(3-(2-(2-羥基乙氧基)-6-

啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)異菸醯胺之結晶形狀A、B和一水合物H_A具有旨在用於口服固體劑型之藥物物質的有好處的理化特性。特別地，一水合物H_A出人意料地提供了與形式A或形式B相比改進的處理和加工特性，這進而能夠實現改進的製造方法。

現已發現，出人意料地，所開發之方法能夠製造呈具有非常有好處且有利的加工特性(如本文描述的)的立方體樣形狀的晶體(有時為聚集的晶體)的固體形式一水合物H_A。就改進的粉末處理特性而言，修改物H_A的較粗且立方體樣形狀的晶體係有利的。

此外，如本文描述的，藉由控制關鍵的過程參數，例如有機溶劑和水、添加溫度的選擇，可以精細微調一水合物H_A的粉末特性，如體積密度、晶體尺寸和形狀。

本發明之N-(3-(2-(2-羥基乙氧基)-6-

啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)異菸醯胺之結晶形狀A、B和一水合物H_A可以藉由製藥工業領域中眾所周知的用於表徵固體的分析方法來表徵。此類方法包括但不限於PXRD、DSC和TGA。它可以藉由前述分析方法之一或者藉由將它們中的兩種或更多種組合來表徵。特別地，本發明之式(I)之化合物的形式A、B和一水合物H_A可以藉由以下實施方式中的任何一個或藉由組合以下實施方式中的兩個或更多個來表徵。

本發明提供了呈游離形式之N-(3-(2-(2-羥基乙氧基)-6-

啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)異菸醯胺的一水合物，該一水合物在本文中被描述並且表徵。可以藉由參考由分析測量產生的一個或多個特徵信號來定義一水合物形式H_A，該分析測量包括但不一定限於：圖5之X射線粉末繞射圖或圖6之差示掃描量熱法。也可以藉由參考以下一個或多個特徵信號來定義一水合物形式H_A：

在一個實施方式中，當使用CuKα輻射測量時，一水合物形式H_A展現的X射線粉末繞射圖具有以度2-θ(°2θ)表示的在角度7.3°+/-0.2°、10.7°+/-0.2°和23.0°+/-0.2°處的至少一個、兩個或三個特徵峰。在另一個實施方式中，當使用CuKα輻射測量時，一水合物形式H_A在角度7.3°+/-0.2°、10.7°+/-0.2°、16.3°+/-0.2°、 16.7°+/-0.2°和23.0°+/-0.2°處展現出至少一個、兩個或三個特徵峰。在另一個實施方式中，當使用CuKα輻射測量時，一水合物形式H_A在角度7.3°+/-0.2°、10.7°+/-0.2°、16.3°+/-0.2°、16.7°+/-0.2°、17.4°+/-0.2°、23.0°+/-0.2°、24.3°+/-0.2°、25.3°+/-0.2°、28.3°+/-0.2°和32.0°+/-0.2°處展現出至少一個、兩個、三個、四個或五個特徵峰。在又進一步的實施方式中，當使用CuKα輻射測量時，一水合物形式H_A展現的X射線粉末繞射圖與圖5和表5基本上一致。

在一個實施方式中，一水合物形式H_A以基本上純的形式存在。

在一個實施方式中，一水合物形式H_A展現的差示掃描量熱法熱分析圖具有起始溫度為約94℃的以℃為單位表示的特徵(吸熱)峰。在另一個實施方式中，一水合物形式H_A展現的差示掃描量熱法熱分析圖與圖6基本上一致。

在一個實施方式中，一水合物形式H_A之特徵在於TGA具有示出了根據圖7，當以10K/min的速率從約43℃加熱至135℃時，基於該結晶形狀的重量約3.7%的質量損失的曲線。在另一個實施方式中，一水合物形式H_A展現的TGA熱分析圖與圖7基本上一致。

較佳的是，本發明關於呈一水合物形式H_A之N-(3-(2-(2-羥基乙氧基)-6-

啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)異菸醯胺之結晶形狀，該結晶形狀之特徵在於展現出立方體樣形狀的晶體。

在進一步的實施方式中，一水合物形式H_A具有立方晶體形狀，例如如藉由掃描電子顯微鏡檢查法確定。

在另一個實施方式中，本發明提供了呈形式A之N-(3-(2-(2-羥基乙氧基)-6-

啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)異菸醯胺之結晶形狀。可以藉由參考由分析測量產生的一個或多個特徵信號來定義多晶型物形式A，該等分析測量包括但不一定限於：圖1之X射線粉末繞射圖或圖2之差示掃描量熱法。也可以藉由參考以下一個或多個特徵信號來定義多晶型物形式A：

在一個實施方式中，當使用CuKα輻射測量時，多晶型物形式A展現的X射線粉末繞射圖具有以度2-θ(°2θ)表示的在角度5.8°+/-0.2°、11.7°+/-0.2°和14.8°+/-0.2°處的至少一個、兩個或三個特徵峰。在另一個實施方式中，當使用CuKα輻射測量時，多晶型物形式A展現出在角度5.8°+/-0.2°、11.7°+/-0.2°、14.8°+/-0.2°、15.2°+/-0.2°和18.7°+/-0.2°處的至少一個、兩個或三個特徵峰。在另一個實施方式中，當使用CuKα輻射測量時，多晶型物形式A展現出在角度5.8°+/-0.2°、10.0°+/-0.2°、11.7°+/-0.2°、12.6°+/-0.2°、13.1°+/-0.2°、14.8°+/-0.2°、15.2°+/-0.2°、18.7°+/-0.2°、20.2°+/-0.2°和25.1°+/-0.2°處的至少一個、兩個、三個、四個或五個特徵峰。在又進一步的實施方式中，當使用CuKα輻射測量時，多晶型物形式A展現的X射線粉末繞射圖與圖1和表3基本上一致。

在一個實施方式中，多晶型物形式A以基本上純的形式存在。

在一個實施方式中，多晶型物形式A展現的差示掃描量熱法熱分析圖具有起始溫度為約142℃的以℃為單位表示的特徵(吸熱)峰。在另一個實施方式中，多晶型物形式A展現的差示掃描量熱法熱分析圖與圖2基本上一致。

在另一個實施方式中，本發明提供了呈形式B之N-(3-(2-(2-羥基乙氧基)-6-

啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)異菸醯胺之結晶形狀。可以藉由參考由分析測量產生的一個或多個特徵信號來定義多晶型物形式B，該等分析測量包括但不一定限於：圖3之X射線粉末繞射圖或圖4之差示掃描量熱法。也可以藉由參考以下一個或多個特徵信號來定義多晶型物形式B：

在一個實施方式中，當使用CuKα輻射測量時，多晶型物形式B展現的X射線粉末繞射圖具有以度2-θ(°2θ)表示的在角度5.8°+/-0.2°、11.7°+/-0.2°和14.8°+/-0.2°處的至少一個、兩個或三個特徵峰。在另一個實施方式中，當使用CuKα輻射測量時，多晶型物形式B展現出在角度5.8°+/-0.2°、11.7°+/-0.2°、14.8°+/-0.2°、15.2°+/-0.2°和18.7°+/-0.2°處的至少一個、兩個或三個特徵峰。在另一個實施方式中，當使用CuKα輻射測量時，多晶型物形式B展現出在角度5.8°+/-0.2°、10.0°+/-0.2°、11.7°+/-0.2°、12.6°+/-0.2°、13.1°+/-0.2°、14.8°+/-0.2°、15.2°+/-0.2°、18.7°+/-0.2°、20.2°+/-0.2°和25.1°+/-0.2°處的至少一個、兩個、三個、四個或五個特徵峰。在又進一步的實施方式中，當使用CuKα輻射測量時，多晶型物形式B展現的X射線粉末繞射圖與圖3和表4基本上一致。

在一個實施方式中，多晶型物形式B以基本上純的形式存在。

在一個實施方式中，多晶型物形式B展現的差示掃描量熱法熱分析圖具有起始溫度為約116℃的以℃為單位表示的特徵(吸熱)峰。在另一個實施方式中，多晶型物形式B展現的差示掃描量熱法熱分析圖與圖4基本上一致。

定義

在本發明之上下文中，除非另有明確說明，否則以下定義具有所指示的含義：

術語「游離形式」係指作為游離鹼之化合物N-(3-(2-(2-羥基乙氧基)-6-

啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)異菸醯胺。

如本文所用，術語「室溫」係指在從20℃至30℃範圍內之溫度。

除非另有指定，否則在本領域中常用的標準條件下進行測量。

如本文所用，術語「在從20℃至30℃範圍內之溫度下測量」係指在標準條件下的測量。典型地，標準條件意指在從20℃至30℃的範圍內之溫度，即在室溫下。標準條件可以意指約22℃的溫度。

關於X射線繞射峰位置的術語「基本上相同」意指考慮典型的峰位置和強度可變性。例如，本領域技術者應當理解，峰位置(2θ)將顯示一些設備之間的可變性，典型地多達0.2°。此外，本領域技術者應當理解，相對峰強度將顯示裝置之間的可變性以及由於結晶性、較佳的取向、製備的樣本表面、和本領域技術者已知的其他因素而引起的可變性，並且應該僅作為定性量度。提及結晶形狀A的「X射線粉末繞射圖與圖X中示出的X射線粉末繞射圖基本上相同」之表達可以與提及結晶形狀A的「X射線粉末繞射圖，其特徵在於圖X中示出的代表性X射線粉末繞射圖」之表達互換使用。

熟悉該項技術者還應理解，可以獲得具有取決於所採用的測量條件的測量誤差之X射線繞射圖。特別地，通常已知X射線繞射圖中的強度可以取決於所採用的測量條件而波動。應進一步理解，相對強度也可以取決於實驗條件而變化，並且因此，不應考慮確切的強度量級。另外，常規X射線繞射圖的繞射角的測量誤差典型地為約5%或更小，並且應當考慮與前述繞射角有關的此類測量誤差程度。因此，應理解本發明之晶體形式不限於提供與本文揭露的圖1中描繪的X射線繞射圖完全相同的X射線繞射圖之晶體形式。提供與圖1中揭露的X射線繞射圖基本上相同的X射線繞射圖的任何晶體形式都落入本發明之範圍內。確定X射線繞射圖的實質特徵的能力在熟悉該項技術者之能力範圍內。

本發明之N-(3-(2-(2-羥基乙氧基)-6-

啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)異菸醯胺之結晶一水合物形式H_A或形式A或形式B在本文中可以被稱為係藉由如附圖「中示出的」圖形數據表征的。此類數據包括例如粉末X射線繞射、DSC和TGA分析。本領域技術者理解，諸如儀器類型的變化，響應以及樣本定向性、樣本濃度和樣本純度的變化的因素可能導致當以圖形形式呈現時此類數據的小變化，例如與精確的峰位置和強度有關的變化。然而，本文附圖中的圖形數據與針對另一種或未知的固體形式而生成的圖形數據的比較以及兩組圖形數據關於相同的晶體形式的確認完全在本領域技術者之知識範圍內。

如本文所用，術語「多晶型物」係指具有相同的化學組成但是形成晶體的分子、原子和/或離子的空間排列不同之結晶形狀。

如本文所用的術語「脫水(dehydrating或dehydration)」描述了從宿主分子的晶體結構中至少部分地除去水。

如本文所用的術語「無水形式」或「無水物」係指其中沒有水配合在晶體結構中或被其容納的結晶固體。無水形式可以仍含有殘餘的水，該殘餘的水不是晶體結構的一部分，但可能吸附在晶體的表面上或吸收到晶體的無序區域中。典型地，無水形式含有基於該結晶形狀的重量不大於2.0w-%、較佳的不大於1.0w-%的水。

如本文所用的術語「水合物」係指其中水配合在晶體結構中或被其容納(例如，作為晶體結構的一部分)或被截留在晶體中(水夾雜物)的結晶固體。因此，水能夠以化學計量的量或非化學計量之量存在。例如，水合物可被稱為半水合物或稱為一水合物，取決於水/化合物的化學計量學。水含量可以例如藉由卡爾費休庫侖分析法(Karl-Fischer-Coulometry)來測量。

如本文所用，術語「無定形的」係指非結晶的化合物之固體形式。無定形化合物不具有長程有序，並且不顯示具有反射的確定性X射線繞射圖。

如本文所用，術語「母液」係指固體從所述溶液中結晶後剩餘的溶液。

如本文所用的術語「反溶劑」係指降低N-(3-(2-(2-羥基乙氧基)-6-

啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)異菸醯胺在溶劑中的溶解度之液體。

如本文所用，當關於形式(例如無定形形式、形式A、形式B或一水合物H_A)而使用時「基本上純的」或「基本上純的形式」意指具有基於該化合物的重量大於90w-%(包括大於90、91、92、93、94、95、96、97、98和99w-%並且還包括等於約100w-%)的純度之N-(3-(2-(2-羥基乙氧基)-6-

啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)異菸醯胺的化合物。其餘的材料包含該化合物的一種或多種其他形式、和/或反應雜質和/或由其製備產生的加工雜質。例如，N-(3- (2-(2-羥基乙氧基)-6-

啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)異菸醯胺之結晶形狀可以被視為是基本上純的，因為它具有如藉由本領域此時已知和普遍接受的手段所測量的大於90w-%的純度，其中其餘的小於10w-%的材料包含N-(3-(2-(2-羥基乙氧基)-6-

啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)異菸醯胺的一種或多種其他形式和/或反應雜質和/或加工雜質。因此，在實施方式中，提供了式(I)之化合物形式A、形式B或一水合物H_A的無定形形式，該無定形形式具有大於90w-%(包括大於90、91、92、93、94、95、96、97、98和99w-%)之純度。

如本文所用的術語「藥學上可接受的賦形劑」係指在給定劑量下不顯示出顯著的藥理活性並且除活性藥物成分之外被添加到藥物組成物中之物質。賦形劑可以起到尤其是媒介物、稀釋劑、釋放劑、崩散劑、溶解改性劑、吸收增強劑、穩定劑或製造助劑的作用。賦形劑可以包括填充劑(稀釋劑)、黏合劑、崩散劑、潤滑劑和助滑劑。

如本文所用的術語「填充劑」或「稀釋劑」係指用於在遞送之前稀釋活性藥物成分的物質。稀釋劑和填充劑還可以用作穩定劑。

如本文所用，術語「黏合劑」係指將活性藥物成分和藥學上可接受的賦形劑結合在一起以維持凝聚和離散部分的物質。

如本文所用的術語「崩散劑(disintegrant或disintegrating agent)」係指在添加到固體藥物組成物中後促進其在投與後分解或崩解並且允許活性藥物成分盡可能有效地釋放以允許其迅速溶解的物質。

如本文所用的術語「潤滑劑」係指被添加到粉末共混物中以防止壓實的粉末塊在壓片或包封過程期間黏附到設備上的物質。它們有助於片劑從模具中噴出並且可以改進粉末流動性。

如本文所用的術語「助滑劑」係指用於片劑和膠囊配製物以便改進在片劑壓縮期間的流動特性並且產生抗結塊作用的物質。

如本文關於N-(3-(2-(2-羥基乙氧基)-6-

啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)異菸醯胺所用的術語「有效量」或「治療有效量」包括引起所希望的治療性作用和/或預防性作用的N-(3-(2-(2-羥基乙氧基)-6-

啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)異菸醯胺之量。

如本文所用的術語「非吸濕性」係指當用GMS(或DVS)測量時在從0至95% RH範圍內之相對濕度下並且在(25.0±0.1)℃的溫度下在吸附循環中顯示出基於化合物的重量至多2w-%的水吸收量的化合物。非吸濕性較佳的最高0.2%。

如本文可互換使用的術語「固體形式」或「固態形式」係指化合物的任何結晶和/或無定形相。

方法

在另一方面，本發明關於一種用於製備如在以上描述的方面及其相應的實施方式中的任何一個中定義的本發明之式(I)之化合物之結晶形狀一水合物H_A之方法，該方法包括：

(i)將該式(I)之化合物懸浮在水混溶性溶劑：水混合物中；

(ii)將該混合物加熱至最高約100℃；

(iii)從該母液中分離出該等晶體的至少一部分；

(iv)視需要地將分離的晶體洗滌；以及

(v)回收該一水合物形式H_A。

在實施方式中，該用於製備本發明之式(I)之化合物之結晶形狀一水合物H_A之方法包括以下步驟：

(i)將該式(I)之化合物懸浮在水混溶性溶劑：水混合物中；

(ii)將該混合物加熱至最高約100℃；

(iii)將該混合物冷卻至室溫，視需要地然後添加更多水；

(iv)從該母液中分離出該等晶體的至少一部分；

(v)視需要地將分離的晶體洗滌；以及

(vi)回收該一水合物形式H_A晶體。

較佳的是，將步驟(ii)的混合物加熱至約40℃-70℃。

可以根據WO 2014/151616 A1的實例1156中揭露的程序製備式(I)之化合物起始材料。

將步驟(i)中提供的固體起始材料溶解在水混溶性溶劑：水混合物中，例如，該水混溶性溶劑係丙酮、乙醇、甲醇、丙醇、丁醇、異丙醇、四氫呋喃(THF)、乙腈等。較佳的是，該水混溶性溶劑係乙腈、丙酮、甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇。最較佳的是，該水混溶性溶劑係乙腈、丙酮或乙醇。基於溶劑：水的重量，溶劑：水之比率較佳的是1：2。

可以將反應混合物加熱至約100℃的溫度並且冷卻至約-20℃。較佳的是，將步驟的混合物加熱至約40℃-70℃。更較佳的是，將混合物加熱至50℃。

視需要地，可以向溶液或懸浮液中添加水以降低式(I)之化合物在溶劑-水混合物中之溶解度。

步驟(ii)中的混合物的加熱可以進行約4小時的時間段。較佳的是，將混合物加熱2小時的時間段。較佳的是，經4小時的時間段將混合物加熱至50℃。較佳的經2小時的時間段。

冷卻步驟可以在至少4小時、例如至少6小時、例如4-24小時的時間段內進行。較佳的是，冷卻步驟在約4小時的時間段內進行。

一旦以基本純的形式(例如，以基本純的形式，這可以如下描述藉由從混合物中取出樣本並且藉由粉末X射線繞射分析樣本來確定)獲得一水合物形式H_A，就從母液中分離出該等晶體的至少一部分。較佳的是，藉由任何常規方法諸如過濾、離心、溶劑蒸發或傾析，更較佳的藉由過濾或離心並且最較佳的藉由過濾，從其母液中分離出晶體。

視需要地，在進一步的步驟中，將分離的晶體用合適的溶劑例如有機溶劑和/或水或其混合物洗滌。合適的有機溶劑包括但不限於水、丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、異丙醇、四氫呋喃等。

然後將獲得的晶體乾燥。乾燥可以在約20℃-80℃、較佳的約30℃至70℃之溫度下進行。典型地，乾燥可以在約室溫下進行。取決於所使用的溫度，乾燥可以進行在從約2至72小時範圍的時間段。

較佳的是，乾燥在約40℃的溫度下進行從約4至24小時、較佳的約7至15小時、更較佳的在40℃下約8小時。乾燥可以在環境壓力和/或減壓下進行。較佳的是，乾燥在減壓(例如，0-100毫巴)下進行。更較佳的是，乾燥在減壓下在約40℃的溫度下進行約8小時。

在另一方面，本發明關於一種用於製備如在以上描述的方面及其相應的實施方式中的任何一個中定義的本發明之式(I)之化合物之結晶形狀A之方法，該方法包括：

(i)將該式(I)之化合物懸浮在有機溶劑中；

(ii)添加反溶劑；

(iii)分離所獲得的晶體；

(iv)視需要地將分離的晶體洗滌；以及

(v)回收該等形式A晶體。

在一個實施方式中，該等用於製備本發明之式(I)之化合物之結晶形狀A之方法包括以下步驟：

(i)將該式(I)之化合物懸浮在有機溶劑中；

(ii)藉由熱過濾將該混合物過濾；

(iii)添加反溶劑；

(iv)從10℃-80℃的溫度範圍下進行漿化；

(v)分離所獲得的晶體；

(vi)視需要地將分離的晶體洗滌；以及

(vii)回收該等形式A晶體。

將步驟(i)中提供的固體起始材料溶解在例如乙酸乙酯、乙酸異丙酯、THF、異丙醇的有機溶劑中。但是，最較佳的是使用乙酸乙酯。

反溶劑的添加較佳的為烴溶劑。例如，該烴溶劑可為正己烷、正庚烷、環烷烴，例如環己烷。較佳的是，該反溶劑係正庚烷。

一旦獲得形式A(例如，以基本純的形式-這可以如下描述例如藉由從漿料中取出樣本並且藉由粉末X射線繞射分析樣本來確定)，就從母液中分離出晶體的至少一部分。較佳的是，藉由任何常規方法諸如過濾、離心、溶劑蒸發或傾析，更較佳的藉由過濾或離心並且最較佳的藉由過濾，從其母液中分離出晶體。

視需要地，在進一步的步驟中，將分離的晶體用合適的溶劑例如有機溶劑洗滌。合適的有機溶劑包括但不限於丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、異丙醇、乙腈、正庚烷、乙酸乙酯或其混合物。較佳的是，將晶體用正庚烷和乙酸乙酯的混合物洗滌。正庚烷的比例可為按重量計從90%至50%、較佳的按重量計從80%至60%。

乾燥可以在約20℃至100℃、較佳的40℃至80℃、更較佳的約60℃的溫度下進行。典型地，乾燥在約室溫下進行。更較佳的是，乾燥在60℃下進行。取決於所使用的溫度，乾燥可以在從約6至72小時、較佳的從約12至20小時、更較佳的約15小時的範圍內的時間段進行。乾燥可以在環境壓力或減壓下進行。較佳的是，乾燥在減壓(例如，0-100毫巴)下進行。

在另一方面，本發明關於一種用於製備如在以上描述的方面及其相應的實施方式中的任何一個中定義的本發明之式(I)之化合物之結晶形狀B之方法，該方法包括：

(i)將該式(I)之化合物懸浮在合適的溶劑中；

(ii)將所得混合物酸化；

(iii)將該混合物漿化；

(iv)使用合適的鹼將該混合物中和；

(v)視需要地將步驟(iv)中獲得的混合物洗滌；以及

(vi)回收該等形式B。

將步驟(i)中提供的固體起始材料在溶劑例如乙腈中漿化。最較佳的是，乙腈係漿料中存在的唯一溶劑。

在5℃至10℃下使用合適的酸(例如像HCl)進行酸化。漿化在30℃至15℃的溫度下進行至少5小時，諸如5小時、7小時、10小時。較佳的是，漿化在5-10小時的時間段內進行。使用合適的鹼(例如像碳酸氫鈉)實現中和。一旦獲得形式B(例如，以基本純的形式；這可以如下描述例如藉由從漿料中取出並且藉由粉末X射線繞射分析樣本來進行)。可以回收晶體。較佳的是，藉由任何常規方法諸如過濾、離心、溶劑蒸發或傾析，更較佳的藉由過濾或離心並且最較佳的藉由過濾，從其母液中分離出晶體。

視需要地，在進一步的步驟中，將分離的晶體用合適的溶劑例如有機溶劑洗滌。合適的有機溶劑包括但不限於乙腈、正庚烷、乙酸乙酯。

漿化包括由但不限於例如攪動、攪拌、混合、搖動、振動、聲波處理、濕磨等引起的懸浮在溶劑中的固體材料的任何種類的運動。漿化進行總共約1天或更久。技術者可以藉由從漿料中取出樣本並且藉由粉末X射線繞射分析樣本來監測所應用的N-{3-[2-(羥基乙氧基)-6-(

啉-4-基)吡啶-4-基]-4-甲基苯基}-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲醯胺的固體形式向所需的多晶型物形式(例如形式B)的轉化。

可替代地，可以提供形式A並且將其在40℃至60℃的溫度下懸浮在二氯甲烷中1至5天以產生形式B。

藥物組成物及用途

在另一方面，本發明關於如在以上描述的方面及其相應的實施方式中的任何一個中定義的本發明之N-(3-(2-(2-羥基乙氧基)-6-

啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)異菸醯胺之結晶形狀A或形式B或一水合物H_A用於製備藥物組成物之用途。

在又另一方面，本發明關於一種藥物組成物，該藥物組成物包含較佳的預定和/或有效量的如在以上描述的方面及其相應的實施方式中的任何一個中定義的N-(3-(2-(2-羥基乙氧基)-6-

啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)異菸醯胺之結晶形狀A或形式B或一水合物H_A以及至少一種藥學上可接受的賦形劑。

較佳的是，如在以上描述的方面及其相應的實施方式中的任何一個中定義的N-(3-(2-(2-羥基乙氧基)-6-

啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)異菸醯胺之結晶形狀A或形式B或一水合物H_A的預定和/或有效量可為約50-1200mg(例如，每天)之單位劑量。因此，可以以約50mg、約100mg、約150mg、約200mg、約250mg、約300mg、約350mg、約400mg、約450mg、約500mg、約550mg、約600mg、約650mg、約700mg、約750mg、約800mg、約850mg、約900mg、約950mg、約1000mg、約1050mg、約1100mg、約1150mg或約1200mg之單位劑量來投與如在以上描述的方面及其相應的實施方式中的任何一個中定義的N-(3-(2-(2-羥基乙氧基)-6-

啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)異菸醯胺之結晶形狀A或形式B或一水合物H_A。可以每天一次、或每天兩次、或每天三次、或每天四次投與單位劑量，其中實際投與劑量和投與時間由多個標準來確定，該標準諸如患者的年齡、體重和性別；待治療的癌症的程度和嚴重性；和治療醫師的判斷。較佳的是，每天一次投與N-(3-(2-(2-羥基乙氧基)-6-

啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)異菸醯胺之結晶形狀A或形式B或一水合物H_A之單位劑量。在另一個較佳的實施方式中，每天兩次投與N-(3-(2-(2-羥基乙氧基)-6-

啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)異菸醯胺之結晶形狀A或形式B或一水合物H_A之單位劑量。

特別地可以以100mg每天一次(QD)、200mg每天一次、300mg每天一次、400mg每天一次、800mg每天一次或1200mg每天一次(QD)之劑量投與N-(3-(2-(2-羥基乙氧基)-6-

啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)異菸醯胺之結晶形狀A或形式B或一水合物H_A。也可以以100mg、200mg每天兩次、400mg每天兩次或600mg每天兩次(BD)之劑量投與N-(3-(2-(2-羥基乙氧基)-6-

啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)異菸醯胺之結晶形狀A或形式B或一水合物H_A。本文引述的劑量可以適用於N-(3-(2-(2-羥基乙氧基)-6-

啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)異菸醯胺之結晶形狀A或形式B或一水合物H_A作為單藥療法(單一藥劑)或作為組合療法的一部分的投與。

當將本文中之劑量描述為「約」指定量時，實際劑量可以從該量變化最高5%-7%：這種「約」的使用承認，給定劑型中的精確量可能由於多種原因而與預期量略有不同，但不會實質上影響所給予化合物的體內作用。可以每天一次、或每天兩次、或每天三次、或每天四次投與c-Raf抑制劑的單位劑量，其中實際投與劑量和投與時間由多個標準來確定，該標準諸如患者的年齡、體重和性別；待治療的癌症的程度和嚴重性；和治療醫師的判斷。

包含在本發明之藥物組成物中的至少一種藥學上可接受的賦形劑較佳的選自由以下組成之群組：填充劑、稀釋劑、黏合劑、崩散劑、潤滑劑、助滑劑及其組合。

在較佳的實施方式中，包含如在以上描述的方面及其相應的實施方式中的任何一個中定義的N-(3-(2-(2-羥基乙氧基)-6-

啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)異菸醯胺之結晶形狀A或形式B或一水合物H_A之藥物組成物係口服固體劑型。較佳的是，該口服固體劑型選自由以下組成之群組：片劑、膠囊等。在特別較佳的實施方式中，該口服劑型係片劑或膠囊，最較佳的是片劑。

在另一方面，本發明關於N-(3-(2-(2-羥基乙氧基)-6-

啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)異菸醯胺之結晶形狀A或形式B或一水合物H_A或包含與在以上描述的方面及其相應的實施方式中的任何一個中定義的相同的物質的藥物組成物，其用作藥劑。

在又另一方面，本發明關於N-(3-(2-(2-羥基乙氧基)-6-

啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)異菸醯胺之結晶形狀A或形式B或一水合物H_A或包含與在以上描述的方面及其相應的實施方式中的任何一個中定義的相同的物質的藥物組成物，其用於治療增生性疾病、特別是癌症。

在一個實施方式中，該癌症係非小細胞肺癌(NSCLC)、黑素瘤、胰管腺癌(PDAC)、子宮頸癌、卵巢癌或大腸直腸癌(CRC)。

在一個實施方式中，增生性疾病選自具有一個或多個促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)改變的實性瘤、KRAS突變型NSCLC(非小細胞肺癌)、NRAS突變型黑素瘤、KRAS-和/或BRAF突變型NSCLC、KRAS-和/或BRAF突變型卵巢癌、KRAS突變型胰臟癌(例如，KRAS突變型胰管腺癌(PDAC))。

在另一方面，本發明關於一種治療和/或預防增生性疾病、特別是癌症之方法，該方法包括向有此治療需要的患者投與有效量之如在以上描述的方面及其相應的實施方式中定義的N-(3-(2-(2-羥基乙氧基)-6-

啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)異菸醯胺的形式A或形式B或一水合物H_A。

在另一個較佳的方面，本文提供了一種用於治療由Raf、特別是B-Raf或C-Raf和/或MAPK途徑改變介導的障礙之方法，該方法包括向有此治療需要的患者投與有效量之式(I)之結晶化合物(例如，多晶型物形式A或形式B或一水合物H_A)。

在另一方面，本發明關於式I之結晶化合物(例如，多晶型物形式A或形式B或一水合物H_A)用於製備治療由Raf、特別是B-Raf或C-Raf和/或MAPK途徑改變介導的障礙之藥劑的用途。

實例

以下實例說明了本發明之各個方面。實例1概述了如何可以製備化合物1。實例2示出了如何可以使其結晶以產生形式A。實例3和4描述了形式A的XRPD和DSC分析。實例5描述了製備形式B的過程，並且相應的XRPD數據在實例6中示出。實例7示出了形式B的DSC數據。實例8、9、10和11描述了製造一水合物形式H _A 的過程以及一水合物形式H _A 的XRPD、DSC和TGA分析。實例12和13描述了一水合物H _A 和形式B之穩定性測試。實例14和15示出了一水合物形式H _A 和形式A之水活度實驗。實例16示出了一水合物H _A 、形式A和形式B之溶解度數據。一水合物H _A 和形式A的釋放數據在實例17中示出。實例18示出了形式A和形式B的競爭性漿料實驗。實例19描述了形式A和B在壓縮下的行為。

縮寫

XRPD 粉末X射線繞射

UPLC方法

XRPD方法：

使用具有XYZ工作台的Bruker D8 Discover x射線繞射儀進行所有多晶型物形式的X射線粉末繞射(XRPD)分析。在以下條件下在約40kV和1mA下進行測量：

[表1]

在室溫下用CuK_α輻射記錄在2°與45°(2-θ)之間的X射線繞射圖，以鑒定整個圖。

DSC方法：

使用來自TA儀器公司(TA instruments)之Discovery差示掃描量熱儀在以下條件下進行所有多晶型物形式之差示掃描量熱法(DSC)分析：

[表2]

實例1：式(I)之化合物之合成

WO 2014/151616 A1(實例1156)中描述了化合物1之製備。

實例2：製備形式A的過程

向反應器中裝入粗N-(3-(2-(2-羥基乙氧基)-6-

啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)異菸醯胺(4.62kg)、乙酸乙酯(16.5kg)。將反應混合 物攪拌約15分鐘直到獲得澄清溶液，然後將溶液過濾並且轉移到另一個反應器中。向混合物中經至少2h裝入正庚烷(37.2kg)，其中內部溫度維持在63℃±3℃。然後經至少5h將混合物冷卻至27℃±3℃。將混合物老化不少於6h，其中內部溫度維持在27℃±3℃。將混合物過濾並且用正庚烷/乙酸乙酯(7.8kg/2.6kg)洗滌。將濕餅在真空環境(1-109毫巴)下在60℃下乾燥15h以得到形式A晶體。

實例3：形式A之XRPD分析

藉由XRPD分析結晶形狀A，並且表3中示出了十個最具特徵的峰(也參見圖1)。

[表3]

實例4：形式A之DSC分析

根據上面概述的DSC方法和表2，發現結晶形狀A在約142℃下開始熔化(參見圖2)。

形式A在熱力學上比形式B更穩定並且具有更高的熔點和熔融焓。

實例5：製備形式B之過程

在5℃至10℃之間向N-(4-甲基-3-(2-

啉代-6-(2-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶-4-基)苯基)-2-(三氟甲基)異菸醯胺(根據WO 2014/151616 A1(實例1156)製備)(3.65kg，6.22mol)於乙腈(18.25L)中的冰冷卻的(5℃至10℃)溶液中逐滴添加2M HCl(18.25L，5體積)。添加完成後，允許將反應混合物緩慢溫熱至25℃至30℃並且攪拌6h。藉由HPLC監測反應的進程。將反應混合物冷卻至15℃至20℃並且使用在15℃至20℃之間的飽和碳酸氫鈉溶液鹼化至pH=7-7.5。將反應混合物在15℃至20℃下攪拌30min，用乙酸乙酯(36.5L，10體積)稀釋，攪拌約5min，並且分離各層。將水層用乙酸乙酯(1 x 5體積)萃取，將合併的有機層用水(1 x 10體積)、鹽水(1 x 10體積)洗滌，經硫酸鈉乾燥，並且過濾以給出呈殘餘物的形式B之晶體。

實例6：形式B之XRPD分析

藉由XRPD分析結晶形狀B，並且表4中示出了十個最具特徵的峰(也參見圖3)。

[表4]

實例7：形式B之DSC分析

根據上面概述的DSC方法和表2，發現結晶形狀B在約116℃下開始熔化(參見圖4)。

實例8：製備一水合物形式H _A 之過程

向在50mL燒瓶中的3g形式A中添加20mL丙酮：水(1：1(v/v)混合物)。將所得混合物加熱至60℃。在60℃下繼續攪拌2小時(觀察到澄清溶液)，並且經4小時緩慢冷卻至室溫(觀察到懸浮液)。將混合物在室溫下攪拌另外16-20小時。藉由抽氣過濾分離固體，將其用5mL丙酮：水(1：1(v/v)混合物)洗滌，並且將濾餅在40℃下在真空下乾燥8小時。獲得呈灰白色固體的結晶一水合物形式H _A 。

放大：向反應器中裝入3.6kg粗N-(3-(2-(2-羥基乙氧基)-6-

啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)異菸醯胺和18kg乙醇-水94：6(w/w)混合物。將內容物攪拌並且加熱至62℃直到獲得澄清溶液。在冷卻至50℃之後，經至少10小時添加36kg水。在經至少7小時進一步冷卻至10℃並且維持至少8小時後，將固體濾出，洗滌並且在30℃下在真空下乾燥至少21小時以提供呈自由流動的粉末的結晶一水合物形式H _A 。

實例9：一水合物形式H _A 之XRPD分析

藉由XRPD分析結晶一水合物形式H _A ，並且表5中示出了十個最具特徵的峰(也參見圖5)。

[表5]

實例10：一水合物形式H _A 之DSC分析

根據上面概述的DSC方法和表2，結晶一水合物形式H _A 的DSC分析顯示出從約35℃至135℃的吸熱事件並且顯示在約94℃開始脫水(參見圖6)。

實例11：一水合物形式H _A 之TGA分析

使用來自TA儀器公司之Discovery熱重分析量熱儀藉由熱重分析(TGA)在以下條件下分析結晶一水合物形式H _A (參見表6)。

[表6]

結晶一水合物形式H_A之TGA分析顯示出在約43℃與135℃之間約3.7%的質量損失，參見圖7。卡爾費休滴定分析顯示出3.5%的水含量，相當於一當量，因此為一水合物。

實例12：一水合物H _A 的穩定性測試

如下表所示，一水合物形式H _A 在散裝下例如最高80℃在延長的時間段內高度穩定。沒有觀察到值得注意的化學純度變化、XRPD變化、TGA變化。一水合物形式H _A 在曝光(例如1200 kLuxh 12h)後也是穩定的，並且在壓縮、研磨和用水濕法製粒後也是穩定的。

一水合物形式H_A係高度穩定的，即，即使在高溫下也未觀察到顯著的降解產物變化和物理形式變化。因此，可以期望其為加工成製藥藥物產品提供合適的儲存特性。

實例13. 形式B之穩定性測試

藉由UPLC分析DP。它們被計算為面積-%產物。

形式B係相對穩定的，即在暴露於升高的溫度或濕度後，降解產物沒有重大變化並且物理形式也沒有變化。因此，可以期望其為加工成製藥藥物產品提供合適的儲存特性。

實例14. 一水合物H _A 之水活度實驗

將約10mg形式A和一水合物H _A (1：1比率)稱重到小瓶中。製備形式A在不同有機溶劑中的飽和溶液。分別向小瓶中添加不同體積的飽和溶液和水(總體積0.5ml)。將混合物在室溫(RT)或50℃下攪拌。

在不同水分活度和溫度下進行交叉接種相容性實驗或單一形式平衡以觀察水活度和溫度兩者的影響。水活度(a _w )係物質中水的分蒸氣壓除以水的標準狀態分蒸氣壓。

[表7]. 在室溫下具有不同水活度的溶劑中形式A和一水合物H _A 的競爭漿料平衡。

[表8]. 在50℃下具有不同水活度的溶劑中形式A和一水合物H_A的競爭漿料平衡。

在室溫和50℃下0.3和0.5或更高的水活度下，一水合物H_A比形式A更穩定。在乙腈或丙酮與水(1：1)中，一水合物H_A比形式A更穩定。然而，在純水或庚烷中，由於差的溶解度，在5天平衡後仍然觀察到兩種晶體形式，即形式A保持不變並且修改物H_A保持不變。

因此，修改物H_A顯示出在寬範圍的條件下與水接觸時的固體形式穩定性方面的優點。

僅獲得形式A，並且形式A在非常低的水活度下穩定，然而，它可以在純水中維持其晶體形式持續給定的時間段。這可以藉由例如用水製粒能夠將形式A配製成口服固體劑型(參見以下實例15)。

實例15. 形式A之水活度實驗

藉由在室溫或50℃下攪拌，將約100mg形式A用0.5mL溶劑平衡。將漿料過濾。藉由XRPD研究濕餅。

[表9]. 在室溫下形式A的水活度實驗

[表10]. 在50℃下形式A的水活度實驗

在0.3的水活度下，形式A向一水合物H_A的轉化在室溫下慢並且需要5天來完全轉化。在室溫和50℃下分別0.3和0.5或更高的水活度下的溶劑中，形式A轉化為一水合物H_A。在純水中，形式A保持不變。

在環境溫度和50℃下分別大於0.3和0.5的水活度的水性-有機溶劑系統中，修改物H_A比修改物A更穩定。然而，由於在純水中差的溶解度，修改物A向H_A的轉化需要更長的平衡時間。因此，由於形式A在與水接觸後在足夠長的時間段內保持不變，因此可以認為它適用於例如藉由用水製粒而配製成口服固體劑型。無定形形式保持穩定並且在環境濕度下或在92% RH下不轉化為H_A。

實例16：形式A、B、一水合物H _A 的溶解度

將樣本稱重到玻璃小瓶中，並且添加溶劑以製造漿料，然後在25℃下攪拌或搖動24小時。樣本和溶劑的量取決於目標濃度，例如如果目標濃度為10mg/mL，則樣本重量應為10mg並且溶劑體積的量應為1mL。藉由用0.2μm膜以13000rpm離心2分鐘，將固體和液體分離。然後將濾液在適當稀釋後用於溶解度測試。稀釋劑來自UPLC方法。將在平衡後獲得的固體在真空下在40℃下乾燥2小時後藉由XRPD分析。對所選擇的樣本進行DSC/TGA分析。

分析N-(4-甲基-3-(2-

啉代-6-(2-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶-4-基)苯基)-2-(三氟甲基)異菸醯胺的一水合物H _A 以及形式A和B的相對溶解度並且結果在下表中示出。

[表11]：一水合物H _A 在25℃水性介質中的溶解度。

溶解度(大約在25℃下，mg/ml，目標濃度10mg/mL，LOQ=0.002517mg/mL)

[表12]：形式A和形式B在25℃水性和有機溶劑介質中的溶解度。

在所比較的無水物晶體中，物理形式B在若干種水性介質中特別是在低pH(例如pH 1或2)下提供了較高的溶解度。因此，形式B可以預期作為口服固體劑型例如在胃中具有在較好的溶解特性方面有利的表現。與修改物H_A相比，兩種無定形晶體形式A和B更可溶於水性介質並且因此可以有利地用作口服固體劑型藥物。

實例17：修改物H _A 和形式A之粉末特性

將生產修改物H _A 和形式A的千克規模的中試製造批料比較其各自的散裝粉末特性。根據相應的釋放方法確定粒度分佈(PSD)。使用本領域已知的或如本文描述的技術方法進行其他測量。

確定粒度之方法

原理夫朗和斐(Fraunhofer)光繞射

試劑

設備

條件

測量裝置

分散裝置

程序

將幾滴分散助劑添加到適量的測試物質中。將混合物例如用在渦旋混合器上強烈地混合，以便徹底潤濕該物質並且形成光滑且均勻的糊狀物。將所得糊狀物用分散液稀釋至3-6ml的最終體積，並且將分散液再次混合。使用如上所述之雷射繞射儀器確定累積體積分佈。可以相應地調整參數，使得測試分散液係代表性的、均勻的且良好分散的。

將粒度確定為根據累積體積分佈10%、50%和90%的篩下值(x10、x50、x90)以及所討論的另外的值。

[表13]

與修改物A晶體(圖9中的SEM圖像)相比，一水合物H_A晶體(根據實例8的放大過程製備)顯著更粗(圖8中的SEM圖像)，這例如藉由直徑X10： 131μm相比於2μm(>10倍)(藉由雷射繞射得到的粒度測量獲得)定量地得到支持。

這導致一水合物H_A晶體相比於修改物A晶體顯著更大的體積密度，例如696kg/m³相比於71kg/m³(大約10倍)。

體積密度的這種差異允許一水合H_A晶體的粉末處理更容易。這也適用於在製造過程中一水合物H_A晶體的改進處理，即晶體懸浮液的更好攪拌、更快的過濾和洗滌、更容易的篩分、以及一水合物H_A晶體粉末的下游加工，即API與賦形劑的共混物的製備。

藉由控制關鍵的過程參數，例如有機溶劑和水、添加溫度的選擇，可以定製一水合物H_A的粉末特性，如體積密度、晶體尺寸和形狀等。出人意料地發現，藉由仔細監測如本文描述的水添加溫度，也可以獲得無水物形式A(參見表14)。就改進的粉末處理特性而言，較粗的立方體樣修改物H_A晶體是有利的。因此，修改物H_A顯示出有益的特性，因為可以定製如本文描述獲得的修改物H_A的晶體的形狀。

[表14]

實例18. 形式A和形式B的競爭性漿料實驗

按1：1的比率將約50-100mg形式A和形式B分別稱重到小瓶中。

將有限的溶劑添加到小瓶中以形成懸浮液。在室溫下維持攪拌3天。

[表15]

在形式A和B的競爭性漿料實驗中，在大多數所選擇的有機溶劑中形式A比形式B更穩定，即初始混合物轉化為形式A。

僅在乙腈中形成溶劑化物。然而，在水性/有機溶劑混合物中平衡後，觀察到修改物H_A並且是最穩定的形式，除了在乙醇/水90：10混合物中。

實例19. 形式A和形式B在壓縮下的行為

在用水製粒或壓縮後，形式A的物理形式保持不變。當在3至6MPa的壓力下壓縮時，觀察到結晶度略微降低。在研磨、壓縮和用水製粒後，形式B的XRPD圖沒有改變。

結論

修改物H_A展現出壓實的顆粒形態和高的體積密度。另外，可以藉由如本文描述的結晶條件來精細微調其物理特性，例如在所獲得的晶體的形狀方面。因此，修改物H_A結晶形狀相對於諸如無水形式A或B的其他形式提供了若干優點，特別是在工業加工(例如攪拌、分離、乾燥、粉末運輸和大批量混合)過程中遇到的挑戰方面。

在其他製造過程中(例如熱熔擠出條件)，修改物H_A相對於諸如無水形式A的其他固體形式也可為有益的。因此，修改物H_A尤其有利地適用於開發，尤其是藥物產品製造。

所有三種形式(A、B和一水合物H_A)均不吸濕，在大批量儲存時穩定，並且預期適用於長期儲存。所有三種形式均顯示出足夠的溶解度。形式B比形式A更可溶，形式A又比形式H_A更可溶。

Claims

一種以下化合物之結晶一水合物形式H_A：
如請求項1所述之化合物的結晶一水合物形式H_A，該結晶一水合物形式H_A呈基本上純的形式。
如請求項1或請求項2所述之化合物的結晶一水合物形式H_A，當使用CuKα輻射測量時，該結晶一水合物形式H_A具有的X射線粉末繞射圖具有選自7.3、10.7、23.0的折射角2θ值的至少一個、兩個或三個峰，其中所述值係加或減0.2° 2θ。
如請求項1或請求項2所述之化合物的結晶一水合物形式H_A，當使用CuKα輻射測量時，該結晶一水合物形式H_A具有的X射線粉末繞射圖具有選自7.3、10.7、16.3、16.7、23.0的折射角2θ值的至少一個、兩個或三個峰，其中所述值係加或減0.2° 2θ。
如請求項1或請求項2所述之化合物的結晶一水合物形式H_A，當使用CuKα輻射測量時，該結晶一水合物形式H_A具有的X射線粉末繞射圖具有選自7.3、10.7、16.3、16.7、17.4、23.0、24.3、25.3、28.3、32.0的折射角2θ值的至少一個、兩個、三個、四個或五個峰，其中所述值係加或減0.2° 2θ。
如請求項1或請求項2所述之化合物的結晶一水合物形式H_A，當使用CuKα輻射測量時，該結晶一水合物形式H_A具有的X射線粉末繞射圖與圖5中示出的X射線粉末繞射圖基本上相同。
如請求項1或請求項2所述之化合物的結晶一水合物形式H_A，該結晶一水合物形式H_A具有的差示掃描量熱法(DSC)熱分析圖與圖6中示出的差示掃描量熱法熱分析圖基本上相同。
一種用於製備式(I)之化合物之結晶形狀一水合物H_A之方法，該方法包括以下步驟：

(i)將該式(I)之化合物懸浮在水混溶性溶劑：水混合物中；

(ii)將該混合物加熱至最高約100℃；

(iii)從該母液中分離出該等晶體的至少一部分；

(iv)視需要地將分離的晶體洗滌；以及

(v)回收該一水合物形式H_A。
一種以下化合物之結晶形狀A：
如請求項9所述之化合物之結晶形狀A，該結晶形狀A呈基本上純的形式。
如請求項9或請求項10所述之化合物之結晶形狀A，當使用CuKα輻射測量時，該結晶形狀A具有的X射線粉末繞射圖具有選自5.8、11.7、14.8的折射角2θ值的至少一個、兩個或三個峰，其中所述值係加或減0.2° 2θ。
如請求項9或請求項10所述之化合物之結晶形狀A，當使用CuKα輻射測量時，該結晶形狀A具有的X射線粉末繞射圖具有選自5.8、11.7、14.8、15.2、18.7的折射角2θ值的至少一個、兩個或三個峰，其中所述值係加或減0.2° 2θ。
如請求項9或請求項10所述之化合物之結晶形狀A，當使用CuKα輻射測量時，該結晶形狀A具有的X射線粉末繞射圖具有選自5.8、10.0、11.7、12.6、13.1、14.8、15.2、18.7、20.2、25.1的折射角2θ值的至少一個、兩個、三個、四個或五個峰，其中所述值係加或減0.2° 2θ。
如請求項9或請求項10所述之化合物之結晶形狀A，當使用CuKα輻射測量時，該結晶形狀A具有的X射線粉末繞射圖與圖1中示出的X射線粉末繞射圖基本上相同。
如請求項9或請求項10所述之化合物之結晶形狀A，

該結晶形狀A具有的差示掃描量熱法(DSC)熱分析圖與圖2中示出的差示掃描量熱法熱分析圖基本上相同。
一種以下化合物之結晶形狀B：
如請求項16所述之化合物之結晶形狀B，該結晶形狀B呈基本上純的形式。
如請求項16或請求項17所述之化合物之結晶形狀B，當使用CuKα輻射測量時，該結晶形狀B具有的X射線粉末繞射圖具有選自4.4、13.4、19.5的折射角2θ值的至少一個、兩個或三個峰，其中所述值係加或減0.2° 2θ。
如請求項16或請求項17所述之化合物之結晶形狀B，當使用CuKα輻射測量時，該結晶形狀B具有的X射線粉末繞射圖具有選自4.4、13.4、18.0、19.5、23.6的折射角2θ值的至少一個、兩個或三個峰，其中所述值係加或減0.2° 2θ。
如請求項16或請求項17所述之化合物之結晶形狀B，當使用CuKα輻射測量時，該結晶形狀B具有的X射線粉末繞射圖具有選自4.4、11.3、13.4、18.0、18.9、19.5、21.0、21.8、23.6、25.4的折射角2θ值的至少一個、兩個、三個、四個或五個峰，其中所述值係加或減0.2° 2θ。
如請求項16或請求項17所述之化合物之結晶形狀B，當使用CuKα輻射測量時，該結晶形狀B具有的X射線粉末繞射圖與圖3中示出的X射線粉末繞射圖基本上相同。
如請求項16或請求項17所述之化合物之結晶形狀B，該結晶形狀B具有的差示掃描量熱法(DSC)熱分析圖與圖4中示出的差示掃描量熱法熱分析圖基本上相同。
一種藥物組成物，該藥物組成物包含如請求項1至7、9至22中任一項所述之結晶形狀，以及至少一種藥學上可接受的載體或稀釋劑。
如請求項1至7中任一項所述之結晶一水合物形式H_A、或如請求項9至15中任一項所述之結晶形狀A、或如請求項16至22中任一項所述之結晶形狀B，其用於作為藥劑使用。
如請求項1至7中任一項所述之結晶一水合物形式H_A、或如請求項9至15中任一項所述之結晶形狀A、或如請求項16至22中任一項所述之結晶形狀B，其用於在治療癌症中使用。
如請求項25所述使用之結晶形狀，其中該癌症選自黑素瘤、非小細胞肺癌(NSCLC)、大腸直腸癌(CRC)、卵巢癌、子宮頸癌或胰管腺癌(PADC)。
如請求項1至7、9至22中任一項所述之化合物在製造用於治療癌症之藥劑中的用途。
如請求項27所述之用途，其中該癌症選自黑素瘤、非小細胞肺癌(NSCLC)、大腸直腸癌(CRC)、卵巢癌、子宮頸癌或胰管腺癌(PADC)。
一種治療癌症之方法，該方法包括向有需要的受試者投與治療有效量之如請求項1至7、9至22中任一項所述之化合物或如請求項23所述之藥物組成物。
如請求項29所述之方法，其中該癌症選自黑素瘤、非小細胞肺癌(NSCLC)、大腸直腸癌(CRC)、卵巢癌、子宮頸癌或胰管腺癌(PADC)。
如請求項25或請求項26所述使用之結晶形狀、或如請求項27或請求項28所述之用途、或如請求項29或請求項30所述之方法，其中該癌症表現MAPK突變。
如請求項25或請求項26所述使用之結晶形狀、或如請求項27或請求項28所述之用途、或如請求項29或請求項30所述之方法，其中該癌症之特徵在於選自包含B-Raf蛋白和KRAS蛋白的組的至少一個突變。
如請求項25或請求項26所述使用之結晶形狀、或如請求項27或請求項28所述之用途、或如請求項29或請求項30所述之方法，其中該癌症選自由以下組成之群組：KRAS-和/或BRaf突變型NSCLC(非小細胞肺癌)、N-RAS突變型黑素瘤、KRAS突變型卵巢癌和KRAS突變型胰臟癌(例如，KRAS突變型胰管腺癌(PDAC))。