KR20070067248A

KR20070067248A - 피임약으로서의 사용을 위한 에티닐에스트라디올과드로스피렌온의 약학적 조합

Info

Publication number: KR20070067248A
Application number: KR1020077013070A
Authority: KR
Inventors: 볼프강 하일; 유르겐 힐만; 랄프 리프; 레나테 하이테커
Original assignee: 쉐링 악티엔게젤샤프트
Priority date: 1999-08-31
Filing date: 2000-08-31
Publication date: 2007-06-27
Also published as: AU6589500A; HUP0202500A3; EP1380301B1; ES2211580T3; CZ2002615A3; IL148339A0; HK1047247A1; DK1598069T3; JP4354667B2; AU2005202046A1; DE122009000006I2; SI1380301T1; RS20090134A; EP2044941A1; CY2009015I1; AU2010226924A1; PT1598069E; EP1598069A2; DE60041421D1; NO326860B1

Abstract

약학적 조성물은 투여 조성물을 기준으로 하여, 1 일 투여량에 해당하는 약 2mg 내지 약 4mg의 6β, 7β;15β,16β-디메틸렌-3-옥소-17α-프레근-4-엔-21,17-카르보락톤 (드로스피렌온)을 제 1 활성제로서, 및 1 일 투여량에 해당하는 약 0.01mg 내지 약 0.05mg의 17α-에티닐에스트라디올 (에티닐에스트라디올)을 제 2 활성제로서, 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 포함한다. 구체례의 하나에 있어서, 상기 조성물은 낱개로 포장되어 하나 씩 제거할 수 있는, 하나의 포장 단위 내에 들어 있는 여러 개의 1 일 투약 단위로 구성되어 있고, 21 일 이상의 기간 동안 계속하여 경구 투여하는 것을 목적으로 하며, 상기 1 일 투약 단위가 드로스피렌온과 에티닐에스트라디올의 조합을 포함한다. 상기 조성물은 추가로 활성제를 함유하지 않거나 또는 에티닐에스트라디올 만을 함유하는 7 개 이하의 1 일 투약 단위를 포함한다.

드로스피렌온, 에티닐에스트라디올, 미세 분말 형태

Description

피임약으로서의 사용을 위한 에티닐에스트라디올과 드로스피렌온의 약학적 조합{PHARMACEUTICAL COMBINATION OF ETHINYLESTRADIOL AND DROSPIRENONE FOR USE AS A CONTRACEPTIVE}

도 1은 정체 코어로부터의 드로스피렌온의 생체 외 용해 속도를 보여주는 그래프로서, V1 - V7은 미세 분말 드로스피렌온을 함유하는 배치(batch)에 관한 것이고, V8은 큰 결정성(macrocrystalline)의 드로스피렌온을 함유하는 배치에 관한 것이다.

도 2는 정제 코어로부터의 드로스피렌온의 생체 외 용해 속도를 보여주는 그래프로서, 각 선(line)은 서로 다른 시험 배치를 나타내는 것이다.

도 3은 필름 코팅된 정제로부터의 드로스피렌온의 생체 외 용해 속도를 보여주는 그래프로서, 각 선은 서로 다른 시험 배치를 나타내는 것이다.

도 4는 정제 코어로부터의 에티닐에스트라디올의 생체 외 용해 속도를 보여주는 그래프로서, 각 선은 서로 다른 시험 배치를 나타내는 것이다.

도 5는 필름 코팅된 정제로부터의 에티닐에스트라디올의 생체 외 용해 속도를 보여주는 그래프로서, 각 선은 서로 다른 시험 배치를 나타내는 것이다.

[특허 문헌 1] 독일공개특허 제26 52 761호

[특허 문헌 2] 독일공개특허 제30 22 337호

[특허 문헌 3] 독일공개특허 제30 51 166호

[특허 문헌 4] 유럽공개특허 제398 460호

[특허 문헌 5] 미국특허 제5,756,490호

본 발명은 드로스피렌온 (drospirenone)과 에티닐에스트라디올 (ethinylestradiol)을 포함하는 약학적 조성물, 드로스피렌온을 용해시키는 방법, 드로스피렌온 투여에 의한 배란 억제 방법, 및 배란 억제용으로서의 드로스피렌온과 에티닐에스트라디올의 용도에 관한 것이다.

제스타젠(gestagen)과 에스트로젠 성분의 조합(combination)을 함유하는 경구 피임약은 1960년대부터 사용되었다. 초기의 피임약 제제는 활성제의 조합을 함유하는 21 개의 정제 및 활성제를 함유하지 않는 7 개의 정제로 구성되어 있었으며, 각각의 정제에 있어서 각 활성제의 양은 동일하였다(소위, 1단계 제제). 이어서, 투여 주기에 따라 양 및 비율이 다른 활성제를 함유하는 정제로 구성된 제제가 개발되었다(소위, 다단계 제제).

피임 신뢰도는 주로 제스타젠 성분에 의하여 제공된다. 1 일 투여량은 배란을 효과적으로 억제하는 데에 필요한 제스타젠의 최소량 이상이어야 한다. 에스트로젠 성분은 제스타젠의 배란 억제 효과를 향상시켜 주기 안정성을 확보하는 작용 을 한다. 경구 피임약이 도입된 이래로, 초기의 피임약에 존재하던 것 보다 효과가 더 좋은 신규한 제스타젠이 개발됨에 따라 제스타젠의 1 일 투여량은 감소되어 왔다. 또한, 에스트로젠의 1 일 투여량 또한 감소시킬 수 있게 되었다.

6β, 7β;15β,16β-디메틸렌-3-옥소-17α-프레근-4-엔-21,17-카르보락톤 (드로스피렌온)은 이뇨 화합물로서의 용도가 개시되어 있는 독일공개특허 제26 52 761호를 통하여 공지되었다.

독일공개특허 제30 22 337호에는 상기 화합물이 제스타젠과 유사한 활성을 가지며, 결과적으로 드로스피렌온을 하루에 0.5 - 50mg 수준으로 투약하는 경우 피임약으로서 유용하다는 것이 개시되어 있다. 또한, 이 문헌에는 상기 화합물의 활성 메카니즘이 천연 황체 호르몬 프로제스테론과 유사하며, 이 화합물이 고혈압이거나 또는 고혈압이 될 위험이 있는 여성에게 투여되는 경우에도 혈압 상승을 유발하지 않는다고 기술되어 있다. 그 이외에도, 이 문헌은 드로스피렌온이 하루에 0.03 - 0.05mg의 에티닐에스트라디올과 함께 투여될 수 있다는 것을 개시하고 있다.

독일공개특허 제30 51 166호는 하루에 0.5 - 50mg의 수준으로 투약하는, 월경 불순 치료제로서 및 피임약으로서의 드로스피렌온의 용도를 개시하고 있다.

유럽공개특허 제398 460호는 하루에 0.5 - 50mg, 바람직하게는 1 - 10mg의 수준으로 투약하는, 피임약으로서는 물론, 안드로젠 유발 장애, 알도스테론 유발 장애 및 호르몬 분균형의 치료용으로서의 드로스피렌온의 용도를 개시하고 있다. 에티닐에스트라디올이 하루에 0.02 - 0.04mg의 수준으로 병용 투여될 수 있다.

미국특허 제5,756,490호는 제스타젠과 에스트로젠의 조합을 함유하는 23 또는 24 개의 투약 단위 및 에스트로젠 만을 함유하는 4 - 10 개의 투약 단위를 포함하는 약학 조합 제제를 개시하고 있다. 드로스피렌온은 가능성은 있지만 바람직하지는 않은 제스타젠 화합물로 언급되어 있으며, 에티닐에스트라디올은 가능성은 있지만 바람직하지는 않은 에스트로젠 화합물로 언급되어 있다.

발명의 요약

본 발명을 이끌어내는 연구를 진행하는 과정에서, 본 발명자들은 신뢰성 있는 피임 활성을 위하여 필요한, 지금까지 개시된 적이 없는, 드로스피렌온의 최소 수준의 투여량을 놀랍게도 밝혀 내었다. 유사하게, 달갑지 않은 부작용, 특히 이뇨 과다, 을 실질적으로 피할 수 있는, 바람직한 최대 수준의 투여량도 확인하였다.

따라서, 첫 번째 관점에 있어서 본 발명은, 투여 조성물을 기준으로 하여, 1 일 투여량에 해당하는 약 2mg 내지 약 4mg의 6β, 7β;15β,16β-디메틸렌-3-옥소-17α-프레근-4-엔-21,17-카르보락톤(드로스피렌온)을 1 활성제로서, 및 1 일 투여량에 해당하는 약 0.01mg 내지 약 0.05mg의 17α-에티닐에스트라디올(에티닐에스트라디올)을 제 2 활성제로서, 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.

상기 활성 물질 그 자체 이외에도, 본 발명은, 예를 들면 국제출원공개 제WO98/24801호에 개시된 옥시이미노프레그난 카르보락톤과 같은, 드로스피렌온의 에스테르 또는 전구체도 본 발명의 조성물에 사용될 수 있다는 것을 염두에 두는 것 이다. 유사하게, 에티닐에스트라디올의 에스테르 또는 에테르 또한 상기 조성물에 포함될 수 있다는 것을 염두에 두는 것이다.

추가적인 관점 중의 하나에 있어서, 본 발명은 하루에 약 2mg 내지 약 4mg의 드로스피렌온을, 하루에 약 0.01mg 내지 약 0.05mg의 에티닐에스트라디올과 함께, 포유류에 투여하는 것을 포함하는 상기 포유류, 특히 인간의 배란을 억제하는 방법에 관한 것으로서, 상기 양은 상기 포유류의 배란을 억제하는 데에 유효한 양이다.

또 다른 추가적인 관점에 있어서, 본 발명은 포유류, 특히 인간의 배란 억제용 약학 제제를 제조하기 위하여 에티닐에스트라디올과 조합시킨 드로스피렌온의 용도에 관한 것으로서, 상기 조성물은 투여 조성물을 기준으로 하여 1 일 투여량에 해당하는 약 2mg 내지 약 4mg의 드로스피렌온과 투여 조성물을 기준으로 하여 1 일 투여량에 해당하는 약 0.01 내지 약 0.05mg의 에티닐에스트라디올을 포함한다.

발명의 상세한 설명

미국특허 제4,129,564호 또는 국제출원공개 제WO 98/06738호에 개시되어 있는 것과 같은 방법에 의하여 실질적으로 제조될 수 있는 드로스피렌온은 물 및 다양한 pH 값을 갖는 수용성 완충용액에 대하여 용해성이 거의 없는 물질이다. 그 이외에도, 드로스피렌온은 산 조건하에서는 불활성 이성질체로 재배열되며, 염기성 조건하에서는 가수분해된다. 따라서, 상기 화합물의 우수한 생물학적 유용성을 확보하기 위해서는 신속한 용해를 촉진하는 형태로 이들을 공급하는 것이 유리하다.

드로스피렌온을 약학적 조성물 내에 미세 분말 형태(micronized form, 즉, 활성 물질 입자가 10,000㎠/g 보다 큰 표면적을 갖고, 어떤 주어진 배치(batch) 내에 30㎛ 보다 직경이 큰 입자가 2 개 이하이고, 바람직하게는 10㎛ 이상 30㎛ 이하의 직경을 갖는 입자가 20 개 이하인, 현미경으로 결정된 입자 크기 분포를 갖는)로 공급하는 경우에, 생체 외에서 약학적 조성물로부터 활성 화합물의 신속한 용해가 일어난다는 것이 놀랍게도 밝혀졌다("신속한 용해"란 USP 용해 시험 장치 2를 50rpm에서 사용하여 USP XXIII 패들법(Paddle Method)에 의하여 결정된 용해도가 3mg의 드로스피렌온을 함유하는 정제로부터 드로스피렌온이 37℃의 물 900㎖에 약 30분 동안에 70% 이상, 특히 20분 동안에 80% 이상 용해되는 것으로 정의된다). 드로스피렌온을 미세 분말 형태로 공급하는 대신, 예를 들면 메탄올 또는 에틸 아세테이트와 같은 적합한 용매에 용해시키고, 이를 비활성 담체 입자의 표면에 분사시킨 다음, 표면에 드로스피렌온이 함유된 입자를 조성물에 혼합하는 것도 가능하다.

어떤 특정한 이론에 제한됨이 없이, 드로스피렌온의 생체 외 용해 속도는 생체 내 용해 속도에 관련되며, 결과적으로 화합물을 경구 투여하는 경우 드로스피렌온의 빠른 생체 내 흡수를 가져다 줄 것으로 보인다. 이것은 위 환경에서의 화합물의 이성화(isomerization) 및/또는 장에서의 가수분해를 상당히 감소시키므로, 상기 화합물의 높은 생체 유용성을 이끌어 낸다는 점에서 유리하다.

역시 용해성이 거의 없는 물질이지만, 위장관 내의 일반적인 조건하에서 드로스피렌온 보다는 분해에 대하여 덜 민감한 에티닐에스트라디올의 경우, 이것 역시 미세 분말 형태, 또는 예를 들면 에탄올 용액과 같은 용액으로부터 비활성 담체 입자의 표면에 분사시킨 형태로 공급하는 것이 유리하다. 이것은, 에티닐에스트라 디올이 지극히 소량으로 혼합되기 때문에 상기와 같이 하지 않을 경우에는 달성되기 어려울 수도 있는, 조성물 전체에 대한 에티닐에스트라디올의 보다 균일한 분포를 촉진시킨다는 추가적인 장점을 갖는다. 에티닐에스트라디올이 미세 분말 형태로 공급되는 경우에, 그 입자는 현미경으로 결정된, 다음과 같은 입자 크기 분포를 갖는 것이 바람직하다. 즉, 입자의 100%가 15.0㎛ 이하의 직경을 가지며, 99%가 12.5㎛ 이하의 직경을, 95%가 10.0㎛ 이하의 직경을 가지며, 입자의 50%가 3.0㎛ 이하의 직경을 갖는다. 그 밖에도, 20㎛ 보다 큰 입자는 존재하지 않으며, 10 개 이하의 입자가 15㎛ 이상 20㎛ 이하의 직경을 갖는다.

보다 신속한 용해 속도를 달성하기 위하여, 두 개의 활성 물질 모두의 용해를 촉진시키는 작용을 하는 담체 또는 부형제를 포함시키는 것이 바람직하다. 그러한 담체 및 부형제의 예에는, 셀룰로오스 유도체, 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 젤화된 전분, 젤라틴 또는 폴리비닐피롤리돈과 같은, 물에 쉽게 용해될 수 있는 물질이 포함된다. 특히, 폴리비닐피롤리돈은 용해를 촉진시키는 데에 특별히 도움이 될 것으로 보인다.

본 발명의 조성물은 바람직하게는 1 일 투여량에 해당하는 약 2.5mg 내지 약 3.5mg, 특히 약 3mg의 드로스피렌온을 포함한다. 에티닐에스트라디올의 양은, 바람직하게는, 1 일 투여량에 해당하는 약 0.015mg 내지 약 0.04mg, 특히 약 0.015mg 내지 약 0.03mg이다. 보다 구체적으로는, 본 조성물은 1 일 투여량에 해당하는 약 3.0 내지 약 3.5mg의 드로스피렌온과 1 일 투여량에 해당하는 약 0.015 내지 약 0.03mg의 에티닐에스트라디올을 포함한다.

배란 억제 능력 이외에도, 본 발명의 조성물은 명백한 항 안드로젠 특성을 갖는 것으로 밝혀졌으므로, 안드로젠 유발 장애, 특히 여드름(acne)의 예방 또는 치료에 사용될 수 있을 것이다. 이러한 용도는 앞에서 개시한 피임약으로서의 용도와 독립적이거나 또는 부수적인 것일 수 있다. 그 이외에도, 드로스피렌온은 알도스테론 길항제이기 때문에 이뇨 특성을 가지며, 따라서 에티닐에스트라디올의 수분 보유 특성을 중화하는 데에 적합하다.

구체례의 하나에 있어서, 본 발명은 낱개로 포장되어 하나 씩 제거할 수 있는, 하나의 포장 단위 내에 들어 있는 여러 개의 1 일 투약 단위로 구성되어 있으며, 21 일 이상 계속되는 기간 동안 경구 투여하는 것을 목적으로 하는 약학 제제에 관한 것으로서, 상기 1일 투약 단위의 각각은 약 2mg 내지 약 4mg의 드로스피렌온과 약 0.01 내지 약 0.05mg의 에티닐에스트라디올의 조합을 포함한다.

하나의 구체례에 있어서, 상기 제제는 추가적으로 활성제를 함유하지 않는 7 개 이하의 1 일 투약 단위를 포함한다. 대안으로서, 투약 관리에 있어서, 투약 단위가 들어 있지 않은 7 일 이하의 기간을 포함시키는 것도 가능하다. 그러나, 순응 분별을 위하여, 상기 제제 중에 적당한 수의 공백(blank)을 포함시키는 것이 바람직할 수 있는데, 이 경우, 상기 제제 중의 1 일 투약 단위의 총 수는 28 이상이다. 이에 따라, 공백이 포함되거나 또는 투약이 없는 날은 투여 중지 출혈(withdrawal bleeding)이 일어날 것이다.

상기 제제는 1 단계 조성물, 즉, 두 개의 활성제 중 어느 하나의 양이 21 일 이상의 기간 동안 일정하게 유지되는 제제이거나, 또는 두 개의 활성제 중 어느 하 나 또는 양쪽 모두의 양이 21 일 이상의 기간 동안 변화되어, 유럽공개특허 제148 724호에 실질적으로 개시된 것과 같은 다단계 제제, 예를 들면 2 또는 3 단계 제제를 생성하는 것일 수 있다. 다단계 제제의 경우, 에티닐에스트라디올 대신에, 에스트라디올과 같은 천연 에스트로젠을, 예를 들면 하루에 약 0.5mg 내지 약 4mg의 양으로, 포함하는 것도 가능할 수 있다.

본 제제의 적당한 구체례에 있어서, 드로스피렌온과 에티닐에스트라디올의 조합을 포함하는 1 일 투약 단위의 수는 21, 22, 23 또는 24 일 수 있으며, 따라서 그러한 경우가 존재한다면, 활성제를 함유하지 않는 투약 단위의 수는 7, 6, 5 또는 4일 수 있다. 본 제제의 추가적인 구체례에 있어서, 드로스피렌온과 에티닐에스트라디올의 조합을 포함하는 1 일 투약 단위의 수는 28, 또는 28의 2 - 4 배수, 특히 2 또는 3 배수와 같은, 28의 배수이다.

하나의 대안적인 구체례에 있어서, 본 발명은 낱개로 포장되어 하나 씩 제거할 수 있는, 하나의 포장 단위 내에 들어 있는 여러 개의 1 일 투약 단위로 구성되어 있으며, 28 일 이상 계속되는 기간 동안 경구 투여하는 것을 목적으로 하는 피임약에 관한 것으로서, 상기 1 일 투약 단위의 21 개 이상이 약 2mg 내지 약 4mg의 드로스피렌온과 약 0.01 내지 약 0.05mg의 에티닐에스트라디올의 조합을 포함하며, 상기 1 일 투약 단위의 7 개 이하가 약 0.01 내지 약 0.05mg의 에티닐에스트라디올 만을 함유한다.

에티닐에스트라디올 만을 포함하는 투약 단위를 적합한 수만큼 포함시키는 것에 의하여, 월경간 출혈(intermenstrual bleeding)이 거의 없거나 또는 완전히 없는, 높은 피임 신뢰도, 낮은 여포 성장 및 만족스러운 주기 제어를 달성할 수 있다.

또한 이러한 경우에, 상기 제제는 두 개의 활성제 중 어느 하나의 양이 21 일 이상의 기간 동안 일정하게 유지되는 제제(즉, 2 단계 제제)이거나, 또는 두 개의 활성제 중 어느 하나 또는 양쪽 모두의 양이 21 일 이상의 기간 동안 변화되어, 유럽공개특허 제148 724호에 실질적으로 개시된 것과 같은 다단계 제제, 예를 들면 3 또는 4 단계 제제를 생성할 수 있다. 다단계 제제의 경우, 에티닐에스트라디올 대신에, 에스트라디올과 같은 천연 에스트로젠을, 예를 들면 하루에 약 0.5mg 내지 약 4mg의 양으로, 포함시키는 것도 가능할 수 있다.

본 제제의 적당한 구체례에 있어서, 드로스피렌온과 에티닐에스트라디올의 조합을 포함하는 1 일 투약 단위의 수는 21, 22, 23 또는 24 일 수 있으며, 따라서 그러한 경우가 존재한다면, 에티닐에스트라디올 만을 함유하는 투약 단위의 수는 7, 6, 5 또는 4일 수 있다.

본 배란 억제 방법의 하나의 구체례에 있어서, 그 방법은 포유류에게 21 일 이상 계속되는 기간 동안 매일 약 2mg 내지 약 4mg의 드로스피렌온과 약 0.01 내지 약 0.05mg의 에티닐에스트라디올의 조합을 포함하는 1 일 투약 단위를 투여한 다음, 7 일 이하의 기간 동안 계속하여 매일 활성제를 함유하지 않는 1 일 투약 단위를 투여하거나 또는 대안으로서 7 일 이하의 기간 동안 투약하지 않는 것을 포함한다.

본 방법의 적당한 구체례에 있어서, 드로스피렌온과 에티닐에스트라디올의 조합을 포함하는 1 일 투약 단위가 21, 22, 23 또는 24 일 동안 계속 투여될 수 있으며, 그 다음으로, 적당하게는, 활성제를 함유하지 않는 1 일 투약 단위는 7, 6, 5 또는 4 일 동안 계속하여 투여될 수 있다. 그 이외에도, 드로스피렌온과 에티닐에스트라디올의 조합을 포함하는 1 일 투여 단위가 28 일 동안 계속 투여될 수 있다. 이 구체례의 변형에 있어서, 드로스피렌온과 에티닐에스트라디올의 조합을 포함하는 1 일 투약 단위를 28 일의 2 - 4 배수, 특히 2 또는 3 배수 동안 계속 투여한 다음, 드로스피렌온과 에티닐에스트라디올의 조합을 포함하는 1 일 투약 단위를 21, 22, 23 또는 24 일 동안 계속 투여하고, 이어서 7, 6, 5 또는 4 일 동안 계속하여 활성제를 함유하지 않는 1 일 투약 단위를 투여하거나 또는 투약하지 않는다.

대안으로서, 본 방법은 21 일 이상 동안 계속하여 매일 약 2mg 내지 약 4mg의 드로스피렌온과 약 0.01 내지 약 0.05mg의 에티닐에스트라디올의 조합을 포함하는 1 일 투약 단위를 투여한 다음, 7 일 이하의 기간 동안 계속하여 매일 에티닐에스트라디올 만을 약 0.01mg 내지 0.05mg 함유하는 1 일 투약 단위를 투여하는 것을 포함한다.

이와 같은 대안적인 방법에 있어서, 드로스피렌온과 에티닐에스트라디올의 조합을 포함하는 1 일 투약 단위가, 적합하게는, 21, 22, 23 또는 24 일 동안 계속 투여될 수 있고, 그 다음으로 에티닐에스트라디올 만을 함유하는 1 일 투약 단위가 7, 6, 5 또는 4 일 동안 계속하여 투여될 수 있다. 본 방법의 추가적인 구체례에 있어서, 드로스피렌온과 에티닐에스트라디올의 조합을 포함하는 1 일 투여 단위를 28 일의 2 - 4 배수, 바람직하게는 2 또는 3 배수 동안 계속하여 투여한 다음, 드 로스피렌온과 에티닐에스트라디올의 조합을 포함하는 1 일 투약 단위를 21 일 동안 계속 투여하고, 이어서 7 일 동안 계속하여 에티닐에스트라디올 만을 함유하는 1 일 투약 단위를 투여한다.

본 발명에 따른 사용을 위하여 약학 제제는, 적합하게는, 낱개로 포장되어 하나 씩 제거할 수 있는, 하나의 포장 단위 내에 들어 있는 여러 개의 1 일 투약 단위로 구성된 형태이며, 21 일 이상 계속되는 기간 동안 경구 투여하는 것을 목적으로 하는 것일 수 있으며, 상기 1 일 투약 단위의 각각은 약 2mg 내지 약 4mg의 드로스피렌온과 약 0.01 내지 약 0.05mg의 에티닐에스트라디올의 조합을 포함한다.

앞에서 설명한 것과 같이, 상기 제제는 추가적으로 활성제를 함유하지 않는 7 개 이하의 1 일 투약 단위를 포함할 수 있다(또는 투약이 없는 날을 보충하기 위한, 7 이하의 비어 있는 "플라스(places)", 예를 들어 블리스터 팩(blister pack)에 들어 있는 비어 있는 블리스터, 를 포함할 수도 있다).

대안으로서, 상기 약학 제제는 낱개로 포장되어 하나 씩 제거할 수 있는, 하나의 포장 단위 내에 들어 있는 여러 개의 1 일 투약 단위로 구성된 형태이며, 28 일 이상 계속되는 기간 동안 경구 투여하는 것을 목적으로 하는 것일 수 있으며, 21 개 이상의 상기 1 일 투약 단위는 각각 약 2mg 내지 약 4mg의 드로스피렌온과 약 0.01 내지 약 0.05mg의 에티닐에스트라디올의 조합을 포함하며, 상기 포장 단위는 추가로 약 0.01mg 내지 약 0.05mg의 에티닐에스트라디올 만을 함유하는 7 개 이하의 1 일 투약 단위를 포함한다.

본 발명의 조성물은 약학 분야에서 공지된 어떠한 방법에 의하여도 배합될 수 있다. 특히, 앞에서 설명한 것과 같이, 상기 조성물은 드로스피렌올 및 필요한 경우 에티닐에스트라디올을 미세 분말 형태로 상기 단위 투약 형태 내에 공급하는 것을 포함하는 방법에 의하거나, 또는 용액으로부터, 드로스피렌온과 에티넬에스트라디올의 용해를 촉진시켜 경구 투여에 있어 드로스피렌온 및 바람직하게는 에티닐에스트라디올의 신속한 용해를 촉진시키는 약학적으로 허용되는 부형제 하나 이상과 비활성 담체의 혼합물 입자 상에 분사시키는 것을 포함하는 방법에 의하여 배합될 수 있다. 적합한 부형제의 예에는 충진제(예를 들면, 락토오스, 글루코오스 또는 수크로오스와 같은 당분(sugars), 마니톨, 소르비톨 또는 자일리톨과 같은 당 알코올(sugar alcohols), 소맥, 옥수수 또는 감자 전분과 같은 전분, 변형 전분 또는 소듐 스타치 글리콜레이트), 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 콜로이드 실리카 또는 스테아르산과 같은 윤활제, 폴리비피롤리돈, 셀루로오스 유도체, 카르복시메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스 또는 젤라틴과 같은, 정제, 환제 또는 캡슐과 같은 경구 투여 제형을 제조하기 위한, 결합제가 포함된다.

정제는 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스 또는 에틸 셀룰로오스와 같은 적당한 필름 형성제로, 여기에 임의로 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 디에틸프탈레이트 또는 글리세롤 트리아세테이트와 같은 연화제, 수크로오스, 소르비톨, 자일리톨, 글루코오스 또는 락토오스와 같은 충진제, 티타늄 히드록시드와 같은 착색제 등과 같은 적당한 부형제를 첨가하여, 편리하게 코팅될 수 있다.

본 조성물은 통상적인 희석제 또는 부형제와, 약학 분야에서 통상적으로 공지된 방법에 따라, 용액, 현탁액 또는 에멀전과 같은 형태로 배합될 수도 있다.

앞에서 기술한 것과 같은 1 일 투약 단위를 포함하는 포장 단위는 다른 경구 피임약의 제조에서와 동일한 방법으로 제조될 수 있다. 이것은, 예를 들면, 통상적인 블리스터 팩 또는 이와 같은 목적을 위한 다른 어떤 공지된 형태, 예를 들면, 카드 보드, 종이 보드, 포일 또는 플라스틱 뒷받침을 갖는 밀봉된 블리스터 팩 내에 적당한 덮개로 싸여있는, 적당한 투약 단위 수(이 경우 21 개 이상, 또는 특별한 적용을 위하여 28 개 또는 28 개의 복수)를 포함하는 팩일 수 있다. 각 블리스터 용기는, 예를 들면, 드로스피렌온과 에티닐에스트라디올의 조합을 함유하는 21 개 이상의 투약 단위의 첫 번째에서 시작하여, 이어서 임의로 7 개 이하의 비어 있는 블리스터 투약 단위, 또는 활성제를 함유하지 않거나 또는 에티닐에스트라디올 만을 함유하는 7 개의 투약 단위에 대하여 편리하게 번호를 매기거나 또는 다른 방법으로 표시할 수 있다(상기 번호 매기기는 에티닐에스트라디올 만을 함유하는 7 개 이하의 투약 단위의 첫 번째에서 시작할 수도 있다).

본 조성물은 피하 임플란트 또는 경피 제형과 같은 비경구 제형의 형태일 수 있다는 것을 염두에 두는 것이다. 임플란트를 제조하기 위하여 활성제는, 사용 중에 점차로 부식되거나 또는 분해되는, 예를 들면, 실리콘 폴리머, 에틸렌 비닐아세테이트, 폴리에틸렌 또는 폴리프로필렌과 같은, 하나 이상의 폴리머와 배합되는 것이 적합할 수 있다.

경피 제형의 경우, 이들은 매트릭스 또는 멤브레인의 형태로, 또는 오일이나 하이드로젤 내의 유체 또는 점성 제형으로 제조될 수 있다. 경피 패치의 경우, 예를 들면, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 에틸렌 비닐아세테이트, 폴리비닐클로라이드, 폴리비닐리덴 클로라이드 또는 폴리에스테르로 만들어진 박막(foil)은 물론이고, 폴리아크릴레이트, 실리콘 점착제 또는 폴리이소부틸렌과 같은, 피부와 양립성이 있는 점착제, 및 예를 들면, 폴리에스테르 또는 실리콘이나 플루오로 중합체로 코팅된 종이로 만들어진, 제거할 수 있는 보호막이 포함되어야 한다. 경피 용액 또는 젤의 제조를 위하여, 물 또는 유기 용매 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있다. 경피 젤은 추가로 적당한 젤화제(gelling agent), 또는 실리콘, 트라가칸스, 전분이나 전분 유도체, 셀룰로오스나 셀룰로오스 유도체 또는 폴리아클릴산, 또는 이들의 유도체와 같은 증점제(thickener)를 하나 이상 함유할 수 있다. 경피 제형은 또한, 적합하게는, 담즙 산염 또는 이들의 유도체 및/또는 인지질과 같이 피부를 통한 흡수를 향상시키는 물질을 하나 이상 함유할 수 있다. 적당한 경피 제형은, 예를 들면, 3-케토데소제스트렐에 대하여 국제출원공개 제WO94/04157호에 개시된 것과 동일한 방법으로 제조될 수 있다. 대안으로서, 경피 제형은, 예를 들면, BW Barry의 "Dermatological Formulations, Percutaneous Absorption", Marcel Dekker Inc., New York - Basel, 1983, 또는 YW Chien의 "Transdermal Controlled Systemic Medications", Marcel Dekker Inc., New York - Basel, 1987에 개시되어 있는 방법에 따라 제조될 수 있다.

< 실시예 >

본 발명은 추가적으로 다음의 실시에에 의하여 설명되지만, 실시예는 어떤 방법으로는 본 발명의 청구의 범위를 한정하려는 것은 아니다.

실시예 1

드로스피렌온과 에티닐에스트라디올을 함유하는 정제의 제조

다음과 같은 조성을 갖는 정제 코어를 이하에서 설명하는 절차에 따라 제조하였다:

미세 분말 드로스피렌온 3.00mg

미세 분말 에티닐에스트라디올 0.03mg

락토오스 모노하이드레이트 48.17mg

옥수수 전분 14.40mg

변형 전분 9.60mg

폴리비닐피롤리돈 25,000 4.00mg

마그네슘 스테아레이트 0.80mg

옥수수 전분 31.68kg, 변형 전분 21.12kg, 미세 분말 드로스피렌온 6.60kg, 미세 분말 에티닐에스트라디올 0.066kg 및 락토오스 모노하이드레이트 105.974kg을 유동화 베드 과립기 (fluidized bed granulator)에 넣고, 유동화 베드를 작동시켰다. 공기 흐름 (air stream)을 가열하여 유동화 베드를 건조시키면서 8.80kg의 폴리비닐피롤리돈 25,000을 46.20kg의 정제수 (purified water)에 용해시킨 수용액을 연속적으로 유동화 베드에 분사시켰다. 공정의 마지막 단계에서, 마그네슘 스테아레이트 1.76kg을 과립기에 넣고 유동화 베드를 유지시켜 과립과 혼합하였다. 얻어진 과립을 로터리 정제 프레스 (rotary tablet press)로 압착하여 정제 코어로 만 들었다.

히드록시프로필메틸셀룰로오스 2.22464kg과 매크로골 6000 (macrogol 6000) 0.44528kg을 정제수 14.67kg에 용해시켰다. 탈크 0.44528kg, 이산화티타늄 1.22430kg 및 산화철 (ferric oxide) 염료 0.06050kg을 정제수 10.26kg에 교반하면서 현탁시키고, 균질화하였다. 상기 용액과 현탁액을 혼합하고, 이 코팅 현탁액을 피복기 (coater) 내에 연속적으로 공급하여 정제 코어를 코팅하는 데에 사용하였다.

실시예 2

정제로부터의 드로스피렌온의 용해

실시예 1에서 제조된 정제로부터의 드로스피렌온의 용해 속도를 6 개의 덮개 씌운 유리 용기와 6 개의 패들을 갖는 USP 용해 시험 장치 2를 사용하여 USP XXIII 패들법으로 결정하였다. 정제를 37℃ (±0.5℃)의 물 900㎖에 넣고, 50rpm으로 교반하였다.

그 결과는 도 1, 2 및 4에 나타내었는데, 큰 결정성의 드로스피렌온을 함유하는 (그러나, 그 이외에는 실시예 1에서 제조된 정제와 동일한) 배치 번호 V8은 드로스피렌온의 용해 속도가 극히 느리다는 것을 보여주는 반면에, 미세 분말 드로스피렌온을 함유하는 모든 배치는 30분 이내에 70% 보다 큰 용해 속도를 보여주었다.

도 2와 도 4는 정제 코어 및 필름 코팅 정제로부터의 드로스피렌온의 용해 결과를 각각 보여준다. 양 쪽 모두의 경우에, 30분 이내에 70%가 넘는 활성제가 용 해된다. 따라서, 필름 코팅은 용해 속도에 실질적으로 영향을 주지 않았다.

실시예 3

정제로부터의 에티닐에스트라디올의 생체 외 용해 속도

실시예 1에서 설명한 것과 같이 제조된 정제로부터의 에티닐에스트라디올의 용해 속도를 실시예 2에서 드로스피렌온에 대하여 설명한 것과 같은 USP 패들법에 따라 결정하였다. 그 결과는 정제 코어와 필름 코팅 정제로부터의 용해 속도를 각각 보여주는 도 3과 5에 나타내었다. 양 쪽 모두의 경우에, 30분 이내에 70%가 넘는 활성제가 용해되었다. 따라서, 필름 코팅은 용해 속도에 실질적으로 영향을 주지 않았다.

실시예 4

3 mg 의 드로스피렌온과 0.03 mg 의 에티닐에스트라디올을 함유하는 정제로부터의 드로스피렌온과 에티닐에스트라디올의 생체 유용성

18세에서 35세까지의 건강한 여성 42 명을 대상으로, 자세한 정보를 제공하고 이들의 동의 (informed consent)를 얻은 후에, 공개 표지 교차 연구 (open-label crossover study)를 실시하였다. 상기 연구의 목적은 3mg의 드로스피렌온과 0.03mg의 에티닐에스트라디올을 함유하는 정제로부터의 드로스피렌온과 에티닐에스트라디올의 상대적인 생체 유용성을, 바이알 (vial) 당 6mg의 드로스피렌온과 0.06mg의 에티닐에스트라디올을 함유하는 경구용 현탁액을 참조로 하여, 조사하는 것이다.

상기 생체 유용성을 각 활성제의 혈청 농도를 변수로 사용하여 결정하였다. 정제로부터의 드로스피렌온과 에티닐에스트라디올의 상대적인 생체 유용성은, 경구 현탁액과 비교하여, 각각 107%와 117%이다. 이에 따라, 드로스피렌온과 에티닐에스트라디올 양쪽 모두는 생체 내에서 정제로부터 완전히 방출되는 것으로 결론지어졌다.

드로스피렌온의 절대적인 생체 유용성은 두 차례의 연구에서 2mg의 드로스피렌온을 8 명의 건강한 젊은 여성에게 경구 투여하였을 경우에 76% ±13%로, 3.13mg의 드로스피렌온을 함유하는 미세 결정성 현탁액을 폐경 후의 여성 6 명에게 경구 투여하였을 경우 85% ±24%로 결정되었다.

에티닐에스트라디올의 경구 생체 유용성은 여러 차례의 연구를 통하여 결정되었으며, 36%부터 59%까지의 평균값이 문헌에 보고되었는데, 이것은 1 차 통과 효과 (first-pass effect)를 의미한다.

실시예 5

드로스피렌온과 에티닐에스트라디올을 함유하는 제형의 피임 효율

2mg과 3mg의 드로스피렌온을 각각 함유하는, 그러나 그 이외에는 실시예 1에서 제조된 정제에 해당하는, 서로 다른 정제로 1 회의 예비 치료 주기, 3 회의 치료 주기 및 후속 단계를 포함하는, 공개 표지, 무작위 시험을 자세한 정보를 제공하고 동의를 얻는 20 - 35세의 여성 지원자 52 명에 대하여 수행하였다. 1 개월의 청소 (wash-out) 단계를 치료 전에 수행하였다.

정의된 시점에서, 선택된 중심 및 주변 변수, 즉, LH, FSH, 17β-에스트라디올, 프로제스테론, 경관 수치 (cervical score), "방사형성 (spinnbarkeit)", 양치 상형성 현상 (fern phenomenon)을 조사하였다. 난소 기능을 초음파로 검사하였다. 그 이외에도, SHBG, CBG, 프롤락틴, 전체 테스토스테론, 안드로스텐디온, DHEA-S 및 선택된 대사 변수들 (혈청 글루코오스 (serum glucose), 트리글리세라이드, 콜레스테롤, HDL, LDL)이 조사되었다. 혈압, 심박수, 체중 및 주기 제어가 기록되었다.

연구 결과는 LH와 FSH 양쪽 모두가 양쪽 시험 제제 모두에 의하여 분명하게 억제된다는 것을 보여준다. 따라서, 에스트라디올과 프로제스테론의 분비가, 2mg의 드로스피렌온 제제를 투여받은 3 명의 지원자를 제외하고는, 3 회의 모든 치료 주기 동안 크게 감소하였다. 이러한 결과는, 원칙적으로, 병행된 초음파 검사에 의하여 확인되었다. 여포가 다시 열리는 현상이 양쪽 모두의 시험 제제에 대하여 수 차례 발생하였다. 2mg의 드로스피렌온을 함유하는 제제의 경우 3 명 (이들 중 1 명은 "분명치 않음 (equivocal)"이고, 다른 2 명은 "정제 채득 실수 (tablet-taking error)")에게서 배란이 진단되었지만, 호르몬 LH, FSH, 에스트라디올과 프로제스테론, 및 변수 "치료 주기 중의 배란"에 관하여는 두 개의 시험 제제 사이에 통계적인 차이가 입증되지 않았다 (p > 0.05). 호르몬의 억제에 따라, 양쪽 시험 제제 모두에 있어서 경관 기능이 크게 제한되었고, 방사형성 및 경관 점액의 결정성이 크게 감소되었다. 양쪽 시험 제제 모두에 있어서 프롤락틴은 근소하게, SHBG와 CBG는 뚜렷하게 증가하였다. 양쪽 시험 제제 모두에 있어서 트리글리세라이드와 HDL 수준은 증가하였지만, LDL 수준은 감소하였다. 전체 콜레스테롤은 양쪽 치료 군 모두 에 있어서 큰 변화가 없었다. 경구 내당력 (glucose tolerance)은 실질적으로 변화 가 없거나 또는 약간 감소하였다. 테스토스테론, 안드로스텐디온 및 DHEA-S는 근소하게 감소하였다.

주관적 및 객관적 내(약)성은 양쪽 치료 모두에서 우수하였다. 이것은, 드로스피렌온 2mg의 제 1 주기를 제외하고는, 주기 제어의 경우도 마찬가지였다. 혈압, 심박수 및 체중은 다수의 경우에 일정하게 유지되거나 또는 약간 감소하는 경향을 보여주었다.

3 개월의 치료 후에, 다음과 같은 결론이 얻어졌다:

두 개의 시험 제제는 주관적 및 객관적 내성에 있어서 동등하게 우수하였다.

부정적인 대사 효과는 둘 중 어느 제제에 대하여도 관찰되지 않았다. HDL은 실질적으로 어느 정도 증가하는 쪽으로 영향을 받았다.

상기 결과는 드로스피렌온 2mg 제제가 배란 억제의 역치 (threshold) 영역에 있는 것인데 반하여, 드로스피렌온 3mg 제제는 조사된 모든 경우에 있어서 명백한 배란 억제 효과를 갖는다는 초기의 연구 결과를 확인시켜 주었다.

본 발명의 미세 분말 드로스피렌온 및 에티닐에스트라디올의 조합물을 포함하는 약학 조성물 또는 약학 제제의 투여에 의해 배란의 억제 또는 안드로젠 유발 장애의 예방 또는 치료의 효과를 달성할 수 있다.

Claims

투여 조성물을 기준으로 하여, 1 일 투여량에 해당하는 2 mg 내지 4 mg의 드로스피렌온을 제1 활성제로서, 및 1 일 투여량에 해당하는 0.01 mg 내지 0.05 mg의 에티닐에스트라디올을 제2 활성제로서, 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 포함하고, 37℃의 물을 용해 매질로 사용하고, 50 rpm을 교반 속도로 사용하여, USP XXIII 패들법(Paddle Method) II로 측정하였을 때, 상기 조성물로부터 70% 이상의 상기 드로스피렌온이 30 분 이내에 용해되는 것인, 포유류 암컷에서 배란의 억제 또는 안드로젠 유발 장애의 예방 또는 치료에 적합한, 경구 투여 형태의 약학 조성물.
제1항에 있어서, 드로스피렌온이 미세 분말 형태인 것인 약학 조성물.
제1항에 있어서, 드로스피렌온이 드로스피렌온의 용액으로부터 비활성 담체 입자 상에 분사된 것인 약학 조성물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 에티닐에스트라디올이 미세 분말 형태, 또는 용액으로부터 비활성 담체 입자 상에 분사된 것인 약학 조성물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 정제, 환제 또는 캡슐 형태인 약 학 조성물.
낱개로 포장되어 하나씩 제거할 수 있는, 하나의 포장 단위 내에 들어 있는 여러 개의 1 일 투약 단위로 구성되어 있고, 21 일 이상의 계속되는 기간 동안 경구 투여하는 것을 목적으로 하며, 상기 1 일 투약 단위가 2 mg 내지 4 mg의 드로스피렌온과 0.01 내지 0.05 mg의 에티닐에스트라디올의 조합을 포함하고, 37℃의 물을 용해 매질로 사용하고, 50 rpm을 교반 속도로 사용하여, USP XXIII 패들법 II로 측정하였을 때, 상기 투약 단위로부터 70% 이상의 상기 드로스피렌온이 30 분 이내에 용해되는 것인, 포유류 암컷에서 배란의 억제 또는 안드로젠 유발 장애의 예방 또는 치료에 적합한 약학 제제.
제6항에 있어서, 드로스피렌온이 미세 분말 형태인 것인 약학 제제.
제6항에 있어서, 드로스피렌온이 드로스피렌온의 용액으로부터 비활성 담체 입자 상에 분사된 것인 약학 제제.
제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 에티닐에스트라디올이 미세 분말 형태, 또는 용액으로부터 비활성 담체 입자 상에 분사된 것인 약학 제제.