MXPA06012567A

MXPA06012567A - Tratamiento de la hemorragia de disrupcion en regimenes anticonceptivos extendidos.

Info

Publication number: MXPA06012567A
Application number: MXPA06012567A
Authority: MX
Inventors: Andreas Sachse
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 2004-04-30
Filing date: 2005-04-29
Publication date: 2006-12-15
Also published as: JP2017048253A; NZ586107A; EA016625B1; TWI374735B; KR20070004919A; IL178458A0; KR20160150113A; LT1747001T; US8163721B2; US20150174142A1; PA8631801A1; CN103127156A; EP1747001A2; NO20065499L; TW200603781A; KR20150058555A; JP6153967B2; CA2562296A1; DK1747001T3; SI1747001T1

Abstract

La presente invencion se relaciona con un uso de un regimen extendido flexible para la anticoncepcion hormonal, util para tratar problemas de hemorragias asociadas con el uso extendido fijo de anticonceptivos hormonales y envase farmaceutico que contiene el respectivo anticonceptivo hormonal.

Description

del estudio. Diecisiete años después, se publicó un estudio prospectivo sobre el uso continuo de 30 pg de EE + 150 pg de LNG (Nordette®) durante 84 días, seguido de una semana de placebo, realizado por Kovacs et al. (The British Journal of Family Planning, 1994; 19:274-275). De las 203 mujeres que ingresaron al estudio, solamente 59 (29,1%) completaron 2 meses de tratamiento (4 x 84 + 7 días). Las causas más frecuentes de interrupción fueron hemorragias de disrupción en 73 pacientes (50,7%) y dolor de mamas y cefaleas en 31 pacientes (21 ,5%) para cada causa. La tasa de abandonos fue máxima durante el primer ciclo extendido (13 semanas), en el que el 34,5% (n = 70) de las muje-res enroladas abandonaron, mientras que la tasa de abandonos desde el segundo al cuarto ciclo extendido (26, 39 + 52 semanas) ascendió al 21 ,8% (43); 12,3% (25) y 3,0% (6) respectivamente. Los autores afirman que aun cuando la capacidad de disminuir la incidencia de las menstruaciones fue apreciada por muchas mujeres, el hecho fue contrarrestado en cierta medida por la elevada incidencia de hemorragias de disrupción. Hodgen reveló un régimen fijo para usar como anticonceptivo oral que mantiene la eficacia a la vez que suministra mayor control de la hemorragia endometrial (Patente de los Estados Unidos 5.898.032). Además de la disminución de la hemorragia menstrual y de la anemia de la paciente, se enumeran como ventajas de este método mayores tasas de adherencia y mayor comodidad en la vida diaria de las pacientes. De acuerdo con las reivindicaciones, una combinación monofásica de un estrógeno y un progestágeno se administra continuamente durante 60 — 110 días consecutivos, seguidos de 3 - 10 días sin administración (duración fija, predeterminada). Las cantidades diarias reivindicadas de estrógeno y progestágeno son equivalentes a 5 - 35 pg de EE y a 0,025 - 10 mg de noretindrona acetato (NETA). También se describen otras progestágenos, como levo-norgestrel (LNG) y desogestrel.

Hesch (Patente de los Estados Unidos 6.500.814) revela un régimen/producto extendido fijo con dosis bajas que, de acuerdo con el inventor, asegura inesperadamente una elevada confiabilidad anticonceptiva y previene las hemorragias intermenstruales. Además se describen una reducción de los efectos secundarios relacionados con el OC (p. ej., trombosis) y un efecto favorable sobre el síndrome premenstrual (PMS). Asimismo, con el producto de acuerdo con la invención es posible la profilaxis y el tratamiento del cáncer de mama. Hesch reivindica la administración continua e ininterrumpida de un anticonceptivo hormonal combinado durante un período de más de 110 días. Se describen diversos estrógenos y progestágenos naturales y sintéticos. Cuando se usa EE, la dosis reivindicada está entre 1-20 g/día. Kulmann (WO 02/22110) revela otro proceso para la anticoncepción hormonal que reduce el número de hemorragias por deprivación, asegurando a la vez anticoncepción confiable. El proceso se caracteriza por una secuencia de ciclos extendidos sucesivos ("períodos de toma") con duración creciente. Así, p.ej.Ja paciente puede comenzar con un período de toma de 21 comprimidos activos, seguido por 7 de placebo (21/7), el cual es seguido por un período de toma de n x 42/7. Con excepción del último período de toma, la duración de todos los períodos anteriores está predeterminada (fija). De acuerdo con la invención, también es posible reducir sucesivamente la dosis hormonal (se enumeran diversos progestágenos y/o estrógenos) entre los distintos períodos de toma. Sulak et al. (Am J Obstet Gynecol, 2002; 186:1142-1149) hicieron un estudio retrospectivo sobre la aceptación del uso de ciclos extendidos en un mayor número de pacientes con síntomas por deprivación hormonal. Las razones primarias para considerar un régimen OC extendido fueron: disminuir los síntomas de cefaleas (35 %), dismeno-rrea (21 %), hipermenorrea (19 %) y síntomas premenstruales (13 %). Las pacientes fueron autorizadas a alterar su régimen estándar de 21 + 7 extendiéndolo un número específico de semanas, tal como 6, 9 o 12 o extendiéndolo hasta la aparición de hemorragias de disrupción o de pequeñas pérdidas ('spotting'), interrumpir durante 3-7 días y reanudar. Si completaban las 12 semanas de pildoras activas y deseaban continuar sin un intervalo libre de hormonas, se las autorizaba a hacerlo. No se fijó un límite para el número de días que una paciente podría extender el régimen. Todas las pacientes usaban previamente anticonceptivos orales tomando pildoras monofásicas con 30-35 pg de etinilestradiol y uno de los siguientes progestágenos: noretindrona, levonorgestrel, nor-gestimato o desogestrel. De las 267 pacientes que iniciaron el régimen de ciclo extendido, 57 (21 %) optaron por dejar de usar OCs por diversas razones, tales como intensifi-cación de efectos secundarios, incluyendo náuseas, cefaleas, acné, calambres en las piernas, hipertensión arterial, infecciones por levaduras, hemorragias de disrupción P S (24 pacientes) y deseo de embarazo (13 pacientes). De las 210 pacientes que continuaron usando OCs, 38 (18 %) optaron por volver al régimen estándar 21/7, siendo el motivo más frecuente la hemorragias de disrupción (11 pacientes), las pequeñas pérdidas de disrupción (9) y las hemorragias copiosas por deprivación (2 pacientes). El patrón típico de uso extendido del OC en las pacientes fue de 12 ± 12 semanas (media ± DE) de pildoras activas con una mediana de 9 semanas y un límite de hasta 104 semanas. Se reportó que el intervalo sin pildoras típico fue de 6 ± 2 días con una mediana de 5 días y límites de 0-7 días. Recientemente, Anderson et al. (Contraception, 2003; 68:89-96) publicaron los resultados de un ensayo clínico de fase III multicéntrico de un año con un régimen OC extendido fijo con un ciclo de 91 días versus uno con ciclo normal de 28 días (21 días pildoras activas + 7 pildoras placebo). El régimen de ciclo extendido de acuerdo con Hod-gen (Patente de los Estados Unidos 5.898.032) resultó efectivo para prevenir el embara-zo y exhibió un perfil de seguridad similar al del régimen de 28 días (30 pg EE/ 50 pg LNG cada uno). No obstante, las pacientes del régimen con ciclo extendido reportaron mayor número de hemorragias no previstas (hemorragias de disrupción) que ascendieron a 37,8 días, en comparación con los 18,3 días registrados con el régimen de 28 días. El total de días de hemorragia no prevista + prevista (= hemorragia menstrual) du-rante el año del estudio (364 días) fue de 48,2 días con el ciclo extendido, en comparación con 50,8 días con el ciclo estándar. Se reportó que la hemorragia de disrupción con ciclo extendido (BIB) fue disminuyendo en cada ciclo sucesivo (84 + 7 cada una), desde una mediana de 12 días durante el ciclo 1 a una mediana de 4 días durante el ciclo 4. Las causas más frecuentes invocadas para interrumpir el estudio fueron hemorra-gia, aumento de peso, cambios del humor y acné (= reacciones adversas). Las interrupciones debido a hemorragias inaceptables representaron el 7,7% de las pacientes con régimen de 91 días, en comparación con el 1 ,8% en el grupo con régimen de 28 días. Las tasas totales de abandono ascendieron al 40,6% y al 28,8%, respectivamente. El producto ensayado en este estudio fue lanzado en los Estados Unidos en sep-tiembre de 2003 (Seasonale®, Barr Laboratories). En el prospecto del producto se dice que las pacientes en tratamiento con el ciclo de 91 días deben esperar inicialmente más hemorragias o pequeñas pérdidas entre sus períodos menstruales que si estuvieran tomando el ciclo de tratamiento de 28 días. Por último, se señala que la toma de Seasonale® no debe interrumpirse debido a la hemorragia. En la Clinical Review of NDA 21-544 (septiembre 4, 2003) sobre Seasonale® se informan resultados adicionales para Seasonale® Ultra-Lo (20 pg EE/100 pg LNG diarios). Se observó que el régimen extendido fijo (84 + 7 días) con una dosis menor de EE tiene como resultado un control aún más deficiente de la hemorragia. Así, las tasas de abandono con Seasonale® Ultra-Lo debido a problemas hemorrágicos aumentaron al 13,8 %, frente al 7,7 % registrado con Seasonale® (tabla 23). En comparación, la tasa de aban- donos reportada con el ciclo estándar (21 + 7 días) para el producto correspondiente Levlite® en el mismo estudio, fue de solamente el 0,9%. Entre los eventos adversos relacionados con hemorragias reportados con mayor asiduidad, la menorragia fue el más frecuente. Los valores respectivos ascienden a: 1 1 ,8 % con Seasonale®; 14,9 % con Seasonale® Ultra-Lo y 2,6 % con Levlite® (tabla 24). Debe señalarse que el término MedDRA de menorragia que se usó en este estudio incorpora una serie de eventos adversos relacionados con hemorragias por vía vagi-nal, tales como intermitentes, inesperadas de disrupción, etc. Similares observaciones se pueden extraer de la comparación entre Loestrin 30 (30 pg EE /1 ,5 mg NETA) y Loestrin 20 (20 pg EE / 1 ,0 mg NETA). Loestrin 30 es un anticonceptivo oral ampliamente usado que suministra un excelente control del ciclo. Es bien conocido que Loestrin 30 es adecuado para su administración en un régimen de uso extendido. Loestrin 20 suministra un deficiente control del ciclo (Szarewski 1991 , Szarewski & Guiltebeud 1994, 1998, 2000, 2002. Wilkinson & Szarewski 2003) y por lo tanto no se puede recomendar para el uso extendido fijo (Opposition proceedings against EP 0911 029 B1 , Dectaration of Anne Szarewald, par. 9-11). Spona et al. (Patente de los Estados Unidos RE37.564 E) enseñan un producto combinado para la anticoncepción oral que comprende 23 o 24 unidades de dosis, cada una con un estrógeno (20 pg EE) y un progestágeno (2,5 a 3,0 mg de drospirenona o 1 a 2 mg ciproterona acetato) y 5 o 4 blancos o placebos hasta completar el ciclo de 28 días. Dichos productos tienen como resultado una pronunciada supresión ovárica sin frecuentes maduraciones foliculares. Hodgen (Patente de los Estados Unidos 5.552.394) describe un método de anticoncepción femenina que encara el problema del aumento de las hemorragias con los OCs de ciclo estándar (régimen de 28 días) con dosis bajas (estrógeno + progestágeno) durante los primeros meses de uso. Es decir, los casos totales de problemas de control de las hemorragias con OCs fueron aumentando a medida que se reducían las dosis, como lo refleja el aumento de las hemorragias de disrupción (pérdidas fuera de tiempo o pequeñas pérdidas). Administrando una combinación monofásica de un estrógeno y progestágeno durante 23-25 días consecutivos, seguidos de un período de 2-5 días libre de pildoras, sorprendentemente se pudo observar una reducción de la incidencia de hemorragias de disrupción después del primer ciclo de 28 días. Las cantidades diarias reivindicadas de estrógeno y progestágeno son equivalentes a alrededor de 1-35 pg de EE y a alrededor de 0,025-10 mg de NETA, respectivamente, donde la relación de peso entre estrógeno y progestágeno es de al menos 1 :45, calculada como relación EE a NETA. Cuando se usan otros estrógenos o progestágenos, es necesario ajustar las dosis de acuerdo con sus potencias relativas. Por ejemplo, 3,5 mg de NETA equivalen aproximadamente a 1 mg de LNG o desogestrel o a 0,7 mg de gestodene. De acuerdo con el arte previo en el campo de los regímenes de ciclo extendido (ver más arriba), se supuso que se podían obtener y mantener ciclos extendidos estables (es decir, con ausencia de hemorragias intermenstruales) de duración fija incluso con bajas dosis anticonceptivos hormonales (estrógeno) en el primer año de administración. Sin embargo, los datos clínicos publicados no respaldan estas afirmaciones. Por el contrario, se observó en grandes estudios clínicos controlados que la administración de una composición de estrógeno en dosis bajas (<30 pg de EE) dentro de un régimen fijo de ciclo extendido lleva a un gran aumento de las complicaciones hemorrágicas, y por ende a mayores tasas de abandono en la práctica clínica, en comparación con los regímenes de ciclo extendido con dosis más altas de EE (= 30 pg). Llamativamente, las complicaciones hemorrágicas en los regímenes de ciclo extendido fijo fueron general- mente mucho más numerosas que con los correspondientes regímenes de ciclo estándar (21 +7 días). En una revisión reciente de las composiciones y métodos disponibles para OC extendidos realizada por Henzl y Polan se llegó a la conclusión de que deben buscarse ví-as de administración alternativas a la vía oral o bien el uso de agentes hormonales diferentes de los usados en los productos existentes con el fin de mejorar algunas de las deficiencias de los esquemas actuales, en particular las hemorragias de disrupción y las pequeñas pérdidas (Journal of Reproductive Medicine 2004;49; 162-174). Por lo tanto, existe una clara necesidad de un régimen OC extendido que reduzca o elimine los problemas de las molestas hemorragias intermenstruales (hemorragia de disrupción y/o pequeñas pérdidas) que se observan con los regímenes extendidos fijos. Dicho régimen debe permitir satisfacer el deseo de la mayoría de las mujeres, que preferirían una frecuencia de hemorragias inferior a la de una hemorragia mensual, o bien su completa eliminación mediante el uso extendido de anticonceptivos orales. Existe ade-más la necesidad de que dicho régimen extendido sea preferiblemente un régimen con dosis bajas (especialmente de estrógeno). El aspecto de dosis bajas tiene especial importancia en esta clase de regímenes de administración continua, para tratar de minimizar la exposición hormonal total (anual) derivada del reducido número de fases libres de hormona en comparación con el régi-men de ciclo estándar (21 +7 días). Al prever intervalos sin pildoras más breves, un régimen extendido de este tipo deberá además minimizar las hemorragias intermenstruales y/o menstruales y, adicional-mente, disminuir los trastornos que aparecen durante el intervalo libre de hormona como, por ejemplo, los síntomas relacionados con el PMS (síndrome premenstrual), inclu-yendo cefaleas, dismenorrea y dolor pelviano, hipermenorrea y acné (es decir trastornos relacionados con la menstruación). Además, dicho régimen OC extendido debe ofrecer flexibilidad en cuanto a su duración, para permitir a las pacientes adaptar el régimen (es decir, momento y frecuencia de la menstruación) a sus necesidades biológicas, médicas e individuales específicas. Además, dicho régimen OC extendido debe permitir potencialmente una mayor reducción de la dosis de estrógeno y/o progestágeno en comparación con los productos existentes para ciclos estándar (p. ej., 21 + 7 o 24 + 4 días). Por último, dicho régimen anticonceptivo debe ofrecer a las pacientes beneficios terapéuticos adicionales [p. ej., una influencia positiva sobre la endometriosis, el PMS, el PMDD, el síndrome de ovario poliquístico (PCOS)], que no se relacionan directamente con los trastornos hemorrágicos. En consecuencia, dicho régimen debe ser adecuado también para el tratamiento de la endometriosis, el PMS, el PMDD o el síndrome de ovario poliquístico (PCOS). DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Se pudo demostrar que el problema de las hemorragias intermenstruales durante el uso extendido fijo de anticonceptivos orales en la mujer sorprendentemente pueden evitarse con un nuevo método anticonceptivo (combinación o régimen estróge-no/progestágeno) que comprende la administración a la mujer de un anticonceptivo monofásico que contiene un estrógeno y un progestágeno al menos durante un primer pe-ríodo mínimo hasta que la mujer observe hemorragias inaceptables, momento en el cual la mujer inicia un intervalo sin pildoras voluntario con una duración máxima de 6 días (= hemorragia controlada). La invención se relaciona con un método para la anticoncepción hormonal femenina que comprende la administración continua de una preparación monofásica de etini-lestradiol en una cantidad de 5 a <30 pg, o de otro estrógeno en una cantidad equivalen- te a 5 a <30 de etinilestradiol, y de un progestágeno en una cantidad anticonceptiva para la mujer durante un primer período mínimo tan prolongado como la mujer lo desee o hasta que se observe hemorragia inaceptable, momento en el cual la mujer inicia un intervalo activo de la preparación, p. ej., en adelante denominado en la presente "inter-valo sin pildoras", de 1 a 6 días y donde el intervalo sin pildoras es seguido por al menos un ciclo ulterior de administración con una duración al menos igual a la del primer período mínimo. [La siguiente descripción en términos de pildoras se hace únicamente por comodidad. La invención incluye otras formas de administración (es decir, vías de aplicación + tipo de preparaciones farmacológicas) como se menciona en la presente me-moria descriptiva]. El enfoque de la hemorragia controlada significa que el intervalo sin pildoras (= fase libre de hormonas o interrupción activa de la preparación) se inicia en el momento de aparecer hemorragias inaceptables que se caracterizan por resultar molestas para las mujeres que toman un régimen de ciclo extendido. La forma más frecuentemente obser-vada de hemorragia inaceptable es la de pequeñas pérdidas (no requieren protección sanitaria) que no se resuelven espontáneamente. Alternativa/adicionalmente puede aparecer hemorragia de disrupción (requiere protección sanitaria). En el caso de dichas hemorragias molestas, las mujeres pueden iniciar un intervalo sin pildoras después de 1 a 10 días consecutivos de hemorragia intermenstrual, preferiblemente después de 2 a 8 y más preferiblemente después de 3 a 5 días. El intervalo sin pildoras acortado de 1 a 6 días lleva a una reducción ulterior de las hemorragias intermenstruales y/o menstruales y de los trastornos relacionados con la menstruación como, por ejemplo, cefaleas, PMS, PMDD, dismenorrea, hipermenorrea y endometriosis. Los intervalos sin pildoras preferidos [es decir, sin toma de pildoras ni de pildoras placebo (inactivas)] son de 3 o 4 días. En una realización de preferencia, el intervalo sin pildoras debido a hemorragia inaceptable se inicia recién después de una hemorragia de disrupción. En casos aún más preferibles, el intervalo sin pildoras se fija en un único número de días. El período mínimo de tomas activas oscila entre 7 y 59 días. Se prefieren los períodos mínimos de tomas de 14 a 35 días y, óptimamente, de 21 a 24 días. Después de un intervalo sin pildoras (fase libre de hormonas), la paciente tiene que reanudar usando las pildoras activas durante al menos el período mínimo de tomas activas, preferiblemente al menos durante 14-35 días, más preferiblemente durante 21 a 28 días y óptimamente durante 21 a 24 días, antes de iniciar el siguiente intervalo. En casos preferibles, estos ciclos subsiguientes se pueden extender durante períodos más prolongados (duración no predeterminada) que la duración del ciclo precedente, debido a la estabilización del endometrio. No obstante, en caso de hemorragia inaceptable durante el período mínimo de tomas o debido a otras consideraciones, la mujer pue-de optar por no extender el ciclo subsiguiente, manteniéndose en cambio con el período mínimo de tomas (p. ej., 14 - 35 días) durante vanos ciclos consecutivos. Si no aparecen problemas de hemorragias, el ciclo se puede extender tanto como lo desee la mujer, lo que representa la longitud máxima del ciclo. En casos preferibles, el intervalo sin pildoras se iniciará una vez que la mujer desee inducir la menstruación, p.ej., para asegurarse de la ausencia de embarazo. Típicamente, la mujer deberá consultar con su médico/profesional de la salud respecto de la longitud adecuada del ciclo, quien ia instruirá tomando en cuenta la situación y las necesidades individuales de la paciente y el rango indicado en el prospecto del producto respectivo. La longitud máxima del ciclo extendido se puede alcanzar usualmente dentro de los 2 años de iniciado el régimen de hemorragia controlada. En casos preferibles, la Ion- gitud máxima del ciclo se alcanza después de 6 a 12 meses. Debido a requisitos lega-les/regulatorios, la longitud máxima del ciclo puede estar limitada a un máximo fijo (p. ej., 77 - 91 , 112 - 128 días, 175 - 189 días o 338 - 364 días), de acuerdo con los datos disponibles de seguridad (preclínica y/o clínica) a largo plazo. Dichos regímenes de acuerdo con la invención tendrán como resultado tasas de abandono por problemas hemorrágicos en los ámbitos clínicos marcadamente menores en comparación, p. ej., con Seasonale®. En consecuencia, dichos regímenes llevarán también a una elevada adherencia y aceptación por parte de las pacientes que apliquen este método anticonceptivo. El estrógeno preferido es el etinilestradiol (EE) en una cantidad diaria de 5 a < 30 pg, más preferiblemente de 10 a 25 pg y óptimamente de 20 pg. También se puede usar como estrógeno el estradiol y sus ésteres. La cantidad diaria de estradiol a administrar es de 0,5 a 3 mg, preferiblemente de 1 a 2 mg. Adicionalmente, se pueden usar estrógenos sintéticos en dosis equivalentes a 5 a < 30 pg de EE (es decir, equivalentes respecto de la inhibición de las gonadotrofinas y la ovulación, así como respecto de los efectos proliferativos sobre el endometrio y el epitelio vaginal). Como progestágenos de acuerdo con la invención se pueden usar todos los pro-gestágenos adecuados para su uso en anticoncepción hormonal. Preferiblemente, se usan drospirenona, dienogest, levonorgestrel, gestodene, de-sogestrel, 3-cetodesogestrel, noretindrona acetato, norgestimato, norelgestromin, trime-geston, ciproterona acetato o etonogestrel. De éstos, resultan aún más preferibles para usar en regímenes extendidos de acuerdo con la invención la drospirenona, que tiene efectos pronunciados sobre los sín-tomas premenstruales, PMDD, dismenorrea y sobre el acné, y el dienogest, que ejerce un excelente control del ciclo y también tiene un efecto pronunciado sobre el acné, la dismenorrea y la endometriosis. Las dosis de progestágeno a ser administradas diariamente son las cantidades conocidas que son efectivas para la anticoncepción. Para los progestágenos específica-mente mencionados, estas cantidades diarias son: drospirenona 1 ,0 a 4,0 mg, preferiblemente 2,5 a 3,5 mg; dienogest 0,5 a 3,0 mg, preferiblemente 1 ,0 a 2,5 mg; levonor-gestrel 0,050 a 0,15 mg; gestodene 0,04 a 0,1 mg; desogestrel 0,075 a 0,15 mg; 3-cetodesogestrel (etonogestrel) 0,075 a 0,15 mg; noretindrona acetato 0,5 a 1 mg; nor-gestimato 0,1 a 0,25 mg; noralgestromin 0,075 a 0,15 mg; trimegeston 0,1 a 0,5 mg o ci-proterona acetato 1 a 2 mg. En un método de acuerdo con la invención, el producto a administrar estará formulado de manera convencional, es decir se pueden usar para realizar la invención todas las vías de aplicación estándar, incluyendo los diversos tipos conocidos de preparaciones farmacológicas (sistemas de administración), p. ej., parches transdérmicos, DIUs y anillos vaginales, y otras formulaciones aplicables a la anticoncepción hormonal. Se prefiere la vía de administración oral. El producto a ser usado en el método de acuerdo con la invención se suministra en un envase cuya forma sustenta el enfoque de hemorragia controlada y asegura la adherencia. En casos preferibles, en dicha solución de envasado para recordar a la mujer la toma de la pildora se usan medios electrónicos. El envase de dicho producto incluye una información especial para la paciente.donde se la instruye sobre el modo de usar el producto de acuerdo con el método reivindicado. Las ventajas del método de hemorragia controlada en comparación con productos para los regímenes de ciclo extendido fijo y/o de ciclo estándar (p.ej., 21 +7 o 24 + 4) de acuerdo con la invención incluyen: • obtención de una frecuencia de hemorragias mejorada (= reducción del número total de días de hemorragia), incluso durante el primer año de administración, y/o • reducción de las hemorragias intermenstruales (hemorragias de disrupción y/o pequeñas pérdidas), y/o · mayor adherencia / menor tasa de abandonos, y/o • mayor flexibilidad del régimen en cuanto a las necesidades de la usuaria y/o • reducción de trastornos asociados con el ciclo y/o la menstruación, tales como PMS, PMDD, cefaleas (migraña), dismenorrea y dolor pelviano, hipermenorrea, endometrio- sis, PCOS y acné, y/o · reducción de los efectos secundarios (p. ej., náuseas, cefaleas, acné, hipertensión arterial, alteraciones del humor, aumento de peso, hemorragia) y/o • mejor calidad de vida. Los siguientes ejemplos explicarán la invención con mayor detalle, sin limitar la invención a estos ejemplos especiales: Ejemplo 1 Para analizar el perfil de hemorragias obtenido con el enfoque de hemorragia controlada de la presente invención, se puede usar el siguiente protocolo clínico. Con este protocolo se procura demostrar que un régimen OC de ciclo extendido con bajas dosis de EE tiene propiedades superiores sobre las hemorragias, en comparación con las de un régimen de ciclo extendido fijo. Por razones prácticas (es decir, la duración del estudio), la longitud máxima del ciclo en el protocolo está estandarizada a un valor fijo entre 112-140 días, que se establece antes de iniciar el estudio (p.ej., 120 días). Se realizó un estudio comparativo de un año, multicéntrico, abierto, randomizado, de grupos paralelos en mujeres jóvenes fértiles de 18-35 años con un OC que contenía 20 de etinilestradiol como beta ciclodextrin citrato y 3 mg de drospirenona. Se aplica- ron los criterios estándar de inclusión y exclusión para estudios de OC. En el presente protocolo se compara un régimen con ciclo extendido fijo con un régimen flexible (hemorragia controlada) que prevé un intervalo sin pildoras de 4 días en el caso de 3 días consecutivos de hemorragia de disrupción o pequeñas pérdidas, des-pués de tomar las pildoras durante un mínimo de 24 días. Después de cada intervalo sin pildoras, se inicia un nuevo ciclo extendido con una duración mínima de 24 días y una duración máxima de, p. ej., 120 días. Adicionalmente, se incluye un ciclo OC estándar (24 + 4) como comparador. El patrón de hemorragias y los parámetros de control del ciclo se evalúan por me-dio de una agenda electrónica o de papel. Se evalúa el número de embarazos no buscados ('Pearl Index', análisis de tabla vital). Además se estudian los parámetros de seguridad de los OCs. El número se pacientes se determina de acuerdo con criterios biométricos, incluyendo cada brazo del estudio como mínimo a 150 pacientes. Ejemplo 2 Posible prospecto para el producto ensayado de acuerdo con el Ejemplo 2: El "Producto" debe tomarse diariamente durante un mínimo de 24 días.y puede ser tomado diariamente hasta un máximo de 120 días antes de iniciar un intervalo sin pildoras. En el caso de hemorragias inaceptables (en cualquier momento) entre el día 28 y la finalización rogramada de la toma de los comprimidos (día 120), se puede iniciar un intervalo sin pildoras de 4 días. Después del intervalo sin pildoras de 4 días.se inicia un nuevo ciclo y el producto debe tomarse nuevamente durante un mínimo de 24 días y hasta un máximo de 120 días antes del siguiente intervalo sin pildoras de 4 días. Ejemplo 3 El siguiente protocolo clínico se usa para demostrar las propiedades superiores que tiene un régimen OC de ciclo extendido con dosis bajas de EE y LNG sobre las hemorragias, en comparación con el correspondiente OC de ciclo normal. Por razones prácticas (es decir, la duración el estudio) la longitud máxima del ciclo se estandariza en el protocolo a un número fijo entre 77 y 128, que se establece antes de iniciar el estudio (p. ej., 84 días). Se realiza un estudio comparativo de un año, multicéntrico, abierto, randomizado, con grupos paralelos en mujeres jóvenes fértiles de 18 - 40 años con un OC que contiene 20 pg de etinilestradiol y 100 pg de levonorgestrel. Se aplican los criterios estándar de inclusión y exclusión para estudios de OC. En el presente protocolo se compara un régimen flexible (hemorragia controlada) de acuerdo con la invención con un régimen correspondiente de ciclo estándar (21 + 7, p. ej., Alesse®). El régimen de hemorragia controlada prevé un intervalo sin pildoras de 3-4 días en el caso de producirse 1 a 10 días consecutivos de hemorragia de disrupción o pequeñas pérdidas.después de tomar las pildoras activas durante un mínimo de 21 días. Después de cada intervalo sin píldo-ras, se inicia un nuevo ciclo extendido con una duración mínima de 21 días y una duración máxima de, p.ej., 84 días. El patrón de hemorragias y los parámetros de control del ciclo se evalúan por medio de una agenda electrónica o de papel. Se evalúa el número de embarazos no buscados ('Pearl Index', análisis de tabla vital). Además se estudian los parámetros de seguridad de los OCs. El número se pacientes se determina de acuerdo con criterios biométricos, incluyendo en cada brazo del estudio como mínimo a 150 pacientes. Ejemplo comparativo Las mujeres que usan OC son asesoradas por sus médicos ginecólogos u obste-tras sobre la extensión del intervalo con pildoras activas de los OCs estándar con una toma mínima de 21 días y un intervalo abreviado sin pildoras (sin pildoras activas) de 3-4 días para controlar las hemorragias (es decir, cuando aparecen molestas hemorragias de disrupción o pequeñas pérdidas) si así lo desean. Se usan pildoras monofásicas con 35 pg de EE o menos y diversos progestágenos (noretindrona, levonorgestrel, desoges-trel, norgestimato + drospirenona). Aproximadamente el 95% de las pacientes asesoradas eligen alterar su régimen de ciclo estándar de 21+7 días por diversas razones, que incluyen: síntomas premenstruales (45%), dismenorrea/dolor pelviano (40%), hemorragias de deprivación copiosas (36%), cefaleas asociadas a la menstruación (35%), comodidad (13%), acné asociado con la menstruación (10%) y otras (15%). Aproximadamente el 70 % de las pacientes que inician un régimen OC extendido lo continúan más de dos años. De éstas, aproximadamente el 50% adoptan un patrón extendido de 13 semanas o más de pildoras activas, de las cuales un 88 % usa un intervalo sin pildoras inferior a 4 días. Por la otra parte, el 25% abandona el uso OCs por una o más razones, que incluyen: efectos secundarios (23%), deseo de quedar embarazadas (23%), cuadros médicos (12%), histerectomía (12%) y otras (30%). El efecto secundario más frecuente en este grupo es la hemorragia de disrupción o las pequeñas pérdidas (= 60%, o 3,5% del número total de pacientes que originalmente pasaron a régimen extendido). Solamente el seis por ciento de las pacientes que inician un régimen OC extendido retoman el régimen estándar 21 + 7, principalmente a causa de los efectos secundarios (60%). El efecto secundario más frecuente es la hemorragia de disrupción o las pequeñas pérdidas (35%, o 1 ,2% del número total de pacientes que toman el ciclo extendido). En total, solamente el 4,7% de las pacientes que intentaron un régimen de ciclo ex-tendido usando el enfoque de hemorragia controlada interrumpieron por hemorragias molestas.

Claims

REIVINDICACIONES 1. Un envase farmacéutico, que comprende a) una preparación monofásica de etinilestradiol en una cantidad de 5 a <30 pg o de otro estrógeno sintético o natural en una cantidad equivalente a 5 a <30 pg de etinilestradiol, y una progestina en una cantidad anticonceptiva, b) un número de unidades individuales de dosificación diaria de dicha preparación activa correspondiente a un primer período mínimo de administración tan prolongado como lo desee la mujer, después del cual la mujer inicia un intervalo de 1 a 6 días sin toma de la preparación activa, y un número de unidades individuales de dosificación diaria de dicha preparación activa correspondiente a al menos un ciclo ulterior de administración que sigue a dicho intervalo sin toma de preparación activa y cuya duración es al menos igual a la del primer período mínimo, e c) instrucciones para la paciente acerca de cómo administrar en forma continua dicha preparación activa monofásica contenida en las unidades individuales de dosificación diaria indicadas en el punto b.
2. El envase de acuerdo con la reivindicación 1 , CARACTERIZADO PORQUE el estrógeno es etinilestradiol.
3. El envase de acuerdo con la reivindicación 1 , CARACTERIZADO PORQUE el estrógeno es estradiol.
4. El envase de acuerdo con la reivindicación 1 , CARACTERIZADO PORQUE la progestina es drospirenona, dienogest, levonorgestrel, gestodene, desogestrel, 3-cetodesogestrel, noretindrona acetato, norgestimato, norelgestromin, trimegeston o ci-proterona acetato.
5. El envase de acuerdo con la reivindicación 4, CARACTERIZADO PORQUE la progestina es drospirenona o dienogest.
6. El envase de acuerdo con la reivindicación 4, CARACTERIZADO PORQUE la progestina es levonorgestrel.
7. El envase de acuerdo con la reivindicación 2, CARACTERIZADO PORQUE la cantidad diaria de etinilestradiol es 10 a 25 pg.
8. El envase de acuerdo con la reivindicación 7, CARACTERIZADO POR¬ QUE la cantidad diaria de etinilestradiol es 20 pg.
9. El envase de acuerdo con la reivindicación 5, CARACTERIZADO PORQUE la cantidad diaria de drospirenona está entre 1 ,0 y 4,0 mg.
10. El envase de acuerdo con la reivindicación 9, CARACTERIZADO POR-QUE la cantidad diaria de drospirenona está entre 2,5 y 3,5 mg.
11. El envase de acuerdo con la reivindicación 10, CARACTERIZADO PORQUE la cantidad diaria de drospirenona es 3 mg.
12. El envase de acuerdo con la reivindicación 5 CARACTERIZADO PORQUE la cantidad diaria de dienogest está entre 0.5 y 3.0 mg.
13. El envase de acuerdo con la reivindicación 12, CARACTERIZADO POR¬ QUE la cantidad diaria de dienogest está entre 1 ,0 y 2,5 mg
14. El envase de acuerdo con la reivindicación 13, CARACTERIZADO PORQUE la cantidad diaria de dienogest es 2 mg.
15. El envase de acuerdo con la reivindicación 6, CARACTERIZADO POR-QUE la cantidad diaria de levonorgestrel es 100 pg.
16. El envase de acuerdo con la reivindicación 15, CARACTERIZADO PORQUE la cantidad diaria de etinilestradiol es 20 pg.
17. El envase de acuerdo con la reivindicación 1 , CARACTERIZADO PORQUE el período tan prolongado como lo desee la mujer dura hasta que aparecen hemo-rragias inaceptables para la mujer.
18. El envase de acuerdo con la reivindicación 1 o 17, CARACTERIZADO PORQUE las cantidades de etinilestradiol o del otro estrógeno sintético o natural y de la progestina en las unidades individuales de dosificación diaria correspondientes a dicho ciclo ulterior son las mismas que en las unidades individuales de dosificación diaria co-rrespondientes a dicho primer período mínimo.
19. El envase de acuerdo con la reivindicación 1 o 17, CARACTERIZADO PORQUE el número de unidades individuales de dosificación diaria de la preparación activa correspondiente al primer período mínimo es 7 a 59.
20. El envase de acuerdo con la reivindicación 19, CARACTERIZADO POR-QUE el número de unidades individuales de dosificación diaria de la preparación activa correspondiente al primer período mínimo es 14 a 35.
21. El envase de acuerdo con la reivindicación 20, CARACTERIZADO PORQUE el número de unidades individuales de dosificación diaria de la preparación activa correspondiente al primer período mínimo es 21 a 28.
22. El envase de acuerdo con la reivindicación 21 , CARACTERIZADO POR¬ QUE el número de unidades individuales de dosificación diaria de la preparación activa correspondiente al primer período mínimo es 21 a 24.
23. El envase de acuerdo con la reivindicación 1 o 17, CARACTERIZADO PORQUE no se proveen unidades individuales de dosificación diaria de la preparación activa para un intervalo sin toma de la preparación activa de 4 o 3 días.
24. El envase de acuerdo con la reivindicación 1 o 17, CARACTERIZADO PORQUE para el intervalo sin toma de la preparación activa se proveen unidades individuales de dosificación diaria que contienen un placebo.
25. El envase de acuerdo con la reivindicación 1 o 17, CARACTERIZADO PORQUE para el intervalo sin toma de la preparación activa no se proveen unidades in- dividuales de dosificación diaria que contienen placebo.
26. El envase de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, CARACTERIZADO PORQUE el número de unidades individuales de dosificación diaria de la preparación activa correspondiente a al menos uno de los al menos uno de los ciclos ulteriores de administración es 77 a 91.
27. El envase de acuerdo con la reivindicación 26, CARACTERIZADO PORQUE el número de unidades individuales de dosificación diaria de la preparación activa correspondiente a uno de al menos uno de los ciclos ulteriores de administración es 77 a 91.
28. El envase de acuerdo con la reivindicación 27, CARACTERIZADO POR¬ QUE el número de unidades individuales de dosificación diaria de la preparación activa correspondiente al ciclo ulterior de administración después del intervalo luego del primer período mínimo es 84.
29. El envase de acuerdo con la reivindicación 1 o 17, CARACTERIZADO PORQUE el número de unidades individuales de dosificación diaria de la preparación activa correspondiente a al menos uno de al menos uno de los ciclos ulteriores de administración es 112 a 126.
30. El envase de acuerdo con la reivindicación 29, CARACTERIZADO PORQUE el número de unidades individuales de dosificación diaria de la preparación activa correspondiente a uno de al menos uno de los ciclos ulteriores de administración es 112 a 126.
31. El envase de acuerdo con la reivindicación 30, CARACTERIZADO PORQUE el número de unidades individuales de dosificación diaria de la preparación activa correspondiente al ciclo ulterior de administración a continuación del intervalo luego del primer período mínimo es 120.
32. El envase de acuerdo con la reivindicación 1 o 17, CARACTERIZADO PORQUE el número de unidades individuales de dosificación diaria de la preparación activa correspondiente a al menos uno de al menos uno de los ciclos ulteriores de administración es 175 a 189.
33. El envase de acuerdo con la reivindicación 32, CARACTERIZADO POR¬ QUE el número de unidades individuales de dosificación diaria de la preparación activa correspondiente a uno de al menos uno de los ciclos ulteriores de administración es 175 a 189.
34. El envase de acuerdo con la reivindicación 33, CARACTERIZADO POR-QUE el número de unidades individuales de dosificación diaria de la preparación activa correspondiente al ciclo ulterior de administración a continuación del intervalo luego del primer período mínimo es 182.
35. El envase de acuerdo con la reivindicación 1 o 17, CARACTERIZADO PORQUE el número de unidades individuales de dosificación diaria de la preparación activa correspondiente a al menos uno de al menos uno de los ciclos ulteriores de administración es 336 a 364.
36. El envase de acuerdo con la reivindicación 35, CARACTERIZADO PORQUE el número de unidades individuales de dosificación diaria de la preparación activa correspondiente a uno de al menos uno de los ciclos ulteriores de administración es 336 a 364.
37. El envase de acuerdo con la reivindicación 36, CARACTERIZADO PORQUE el número de unidades individuales de dosificación diaria de la preparación activa correspondiente al ciclo ulterior de administración a continuación del intervalo luego del primer período mínimo es 360.
38. El envase de acuerdo con la reivindicación 1 o 17, CARACTERIZADO PORQUE la preparación activa monofásica está contenida en unidades de dosificación diarias y orales.
39. El envase de acuerdo con la reivindicación 1 o 17, CARACTERIZADO PORQUE la hemorragia inaceptable se observa como hemorragia de disrupción que re-quiere protección sanitaria.
40. El envase de acuerdo con la reivindicación 1 o 17, CARACTERIZADO PORQUE la hemorragia inaceptable se observa como pequeñas pérdidas que no requieren protección sanitaria.
41. El envase de acuerdo con la reivindicación 1 o 17, CARACTERIZADO PORQUE la hemorragia inaceptable se observa como pequeñas pérdidas y hemorragia de disrupción que requiere protección sanitaria.
42. Un envase para suministrar anticoncepción oral a una mujer, que comprende a) una preparación anticonceptiva oral que contiene un estrógeno y una progestina, donde la cantidad diaria de estrógeno es de 15 a 25 pg de etinilestradiol o de un estrógeno equivalente a 15 a 25 pg de etinilestradiol, y la cantidad diaria de progestina es de 1 a 4 mg de drospirenona, o de una progestina equivalente a 1 a 4 mg de drospirenona, b) un número de unidades de dosificación diarias y orales de dicha preparación anticonceptiva oral correspondiente a un primer período de 14 a 35 días, después del cual la mujer inicia un segundo período de 1 a 6 días durante el cual no se toma la preparación anticonceptiva oral, y un número de unidades de dosificación diarias y orales de dicha preparación anticonceptiva oral correspondiente a un tercer período elegido por la mujer, el cual sigue a continuación de dicho segundo período y cuya duración es al menos igual a la del primer período, c) instrucciones para la paciente acerca de cómo administrar en forma continua dicha preparación anticonceptiva oral contenida en las unidades de dosificación diarias y orales que se indican en el punto b.
43. El envase de acuerdo con la reivindicación 42, CARACTERIZADO PORQUE la cantidad diaria de estrógeno es de 20 pg de etinilestradiol.
44. El envase de acuerdo con la reivindicación 42, CARACTERIZADO POR¬ QUE la cantidad diaria de progestina es de 3 mg de drospirenona.
45. El envase de acuerdo con la reivindicación 42, CARACTERIZADO PORQUE el número de unidades de dosificación diarias y orales de la preparación anticonceptiva oral correspondiente al primer período es 24.
46. El envase de acuerdo con la reivindicación 42, CARACTERIZADO POR¬ QUE no se proveen unidades de dosificación diarias y orales de la preparación anticonceptiva oral para el segundo período, siendo dicho segundo período de 4 días.
47. El envase de acuerdo con la reivindicación 42, CARACTERIZADO PORQUE la mujer elige interrumpir el primer período cuando aparece hemorragia de disrup-ción.
48. El envase de acuerdo con la reivindicación 42, CARACTERIZADO PORQUE la cantidad diaria de estrógeno es de 20 pg de etinilestradiol, la cantidad diaria de progestina es de 3 mg de drospirenona, el número de unidades de dosificación diarias y orales de la preparación anticonceptiva oral correspondiente al primer período es 24, y no se proveen unidades de dosificación orales y diarias de la preparación anticonceptiva oral para un segundo período de 4 días.
49. El envase de acuerdo con la reivindicación 42, CARACTERIZADO PORQUE la cantidad diaria de estrógeno es de 20 pg de etinilestradiol, la cantidad diaria de progestágeno es de 3 mg de drospirenona, el primer período se interrumpe cuando apa-rece hemorragia de disrupción y no se proveen unidades de dosificación diarias y orales de la preparación anticonceptiva oral para un segundo período de 4 días.