MXPA96004440A - Preparacion de una combinacion farmaceutica paraanticoncepcion hormonal - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a una preparación de una composición farmacéutica con dos componentes hormonales que son elaborados físicamente en forma separada en una unidad de paquete y que están destinados para una administración oral en secuencia temporal, los cuales en cada caso consisten de un cierto número de unidades de dosificación diarias que son colocadas físicamente en forma separada y son removibles individualmente en la unidad de paquete, con lo cual como un ingrediente activo hormonal un primer componente de hormona contiene en combinación una preparación de estrógeno y en cuando menos una dosificación que sea suficiente para inhibir la ovulación, una preparación de gestógeno, y como un ingrediente activo hormonal el segundo componente de hormona contiene solamente una preparación de estrógeno, con lo cual el primer componente de hormona comprende 23 a 24 unidades diarias y el segundo componente de hormona comprende 4 a 10 unidades diarias y el número total de unidades diarias de hormona es igual al número total de días del ciclo deseado;pero con una duración de cuando menos 28 días. Esta preparación se usa para el control de nacimientos, permito un contenido de estrógeno que es tan bajo como es posible en cada unidad de dosificación individual, la baja incidencia del desarrollo folicular y un control de ciclo satisfactorio, evita de manera confiable el sangrado menstrual intracíclico asícomo también los efectos secundarios indeseables.

Description

PREPARACIÓN DE UNA COMBINACIÓN FARMACÉUTICA PARA ANTICONCEPCION HORMONAL Descripción Esta invención se refiere a una preparación de una combinación farmacéutica con dos componentes hormonales que se manufacturan físicamente separados en una unidad de paquete y están destinadas para administración oral es decir en secuencia „-'? el tiempo y que consiste en cada caso de un cierto número de separaciones físicamente e individualmente removibles en unidades de dosificación diaria físicamente separadas e individualmente removibles colocadas en la unidad de paquete, por lo cual como un ingrediente activo hormonal un primer componente de hormona contiene en combinación una preparación de estrogenos y en una dosis que es suficiente cuando menos para inhibir la ovulación, una ?veparación gestagénica estructurada ya sea en una fase o en fases múltiples o como un ingrediente activo hormonal el segundo componente de hormona contiene solamente una preparación de estrogenos, por lo cual el primer componente de hormona comprende 33 o 24 unidades diarias y el segundo componente de hormona comprende de 4 a 8 unidades diarias; las unidades diarias del primer componente de hormona no contiene la combinación de un estrogeno biogénico y un estrogeno sintético y el número total de unidades diarias de hormona es igual al número total de días del cj.clo deseado, pero al menos 28 días de duración, y un empaque correspondiente que contiene esta preparación de combinación farmacéutica. Ya se conocen desde el año de 1960, anticonceptivos orales en la forma de preparaciones de combinación como aquellas llamadas combinaciones de una fase. Estas preparaciones consisten de 21 unidades de dosis que contienen ingrediente activo y de 7 tabletas revestidas o tabletas sin ingrediente activo. La unidad de dosificación diaria consiste de un estrogeno y un gestageno. En las ^¿reparaciones de una fase, la dosis de la sustancia activa que se va a administrar diariamente es igualmente elevada en cada unidad de dosificación. Si la dosis de los componentes activos que se van a administrar diariamente es diferente de las unidades de dosificación individuales en secciones individuales sobre el ciclo de administración, estas preparaciones son aquellas preparaciones llamadas de múltiples fases. Triquilar se puede citar como un representante especialmente bien conocido (DE-A-23 65 103) . En la dosificación de gestageno diaria se ha reducido continuamente a través del desarrollo de nuevos gestagenos más efectivos que aquellos contendidos en los primeros anticonceptivos orales. También ha sido posible bajar la dosis de estrogenos diaria, aunque en la mayoría de los casos etinilestradiol está todavía contenido como un estrogeno en anticonceptivos hormonales. A causa del desarrollo de nuevos anticonceptivos orales mejorados, se enfatizaron y se enfatizan los siguientes tres plintos : 1. Confiabilidad del anticonceptivo; 2. Buen control de ciclo, es decir, baja incidencia de sangrado menstrual intracíclico; y 3. Tiene que asegurarse que exista un mínimo de efectos secundarios indeseables. La confiabilidad en el anticonceptivo es principalmente provista por el componente de gestageno. La cantidad de dosis diaria corresponde en cada caso a cuando menos la dosis máxima que .s considerada necesaria para el gestageno en cuestión con el fin de inhibir la ovulación. El etinilestradiol que se usa en la mayoría de los casos como un estrogeno en preparaciones en combinación, se supone que incrementa el efecto de inhibición de ovulación del gestageno y principalmente asegurar la estabilidad en el ciclo. La dosis diaria en el caso de etinilestradiol administrado sólo, que se debe usar para inhibir la ovulación, es Í?? 100 µg. Las preparaciones en combinación con la generación más reciente de gestagenos son , como por ejemplo la preparación de una sola fase Femovan (DE-PS-2546062) o Marvelon (DE-OS-2361120) . Milvane se puede mencionar (EP-0148 724) como un ejemplo de una preparación de fases múltiples cuyas unidades de dosificación contiene un gestageno de la generación más reciente, a saber gestodeno. En el caso de estas preparaciones de tres fases, en la mayoría de los casos se administran en la primera fase de 4 a 6 tabletas recubiertas, en donde cada tableta recubierta contiene una cantidad de estrogeno en dosis baja y un gestageno en dosis baja. En la segunda fase de 4 a 6 tabletas recubiertas, cada unidad de dosificación contiene un estrogeno a una dosis que es igual o ligeramente superior, incrementada a un máximo de hasta dos veces y un gestageno a una dosis que es igual o ligeramente mayor, incrementada a un máximo de hasta 1.5 veces, en la tercera fases de 9 a 11 unidades, cada tableta recubierta contiene un estrogeno a una dosis que es igual o esta ligeramente aumentada, incrementada „ un máximo de tres veces el valor inicial. Luego viene siete días sin que se tomen pildoras. Recientemente, se propusieron también preparaciones de combinación de múltiples fases que pueden proporcionar una ingestión extendida, es decir hasta 24 días, ingestión de unidades de dosificación que contienen ingrediente activo en un ciclo de 28 días. En este caso, la cantidad de dosificación de gestageno diaria $*>. incrementa ya sea desde la primera a la segunda o a la tercera fase (EP-A- 0 491 415) o se» disminuye (EP-A-0 491 438) . Para completar el ciclo de 28 días, 4 días de pildoras blancas (incompletas) , 4 placebos o también 4 unidades de dosificación que contienen gestageno exclusivamente es lo que se sigue, o en el segundo caso de 4 a 7 días de pildoras blancas (incompletas) o de 4 a 7 placebos es lo que se sigue. El propósito del desarrollo de nuevos anticonceptivos orales con una dosis diaria hormonal reducida ha sido reducida al mínimo los efectos secundarios ha sido descritos en estudios de epidemiología. Los datos epidemiológicos más recientes apuntan a eso una mejor compatibilidad de preparaciones a dosis con respecto a efectos secundarios cardiovasculares [Theodor M. , Oral Contraceptives and Cardiovascular Disease: An Epidemiologic Overview; Pharmacoepidemiolocjy and Drug Safety, Vol. 2: 3-16 (1993); Gorstman B.B., Piper J.M: , To ita D.K., Ferguson W.J., Stadel B.V. , Lundin F.E., Oral Contraceptive Estrogen Dose and the Risk of Deep Venous Thromboembolic Disease, Am J E Vol. 133, No. 1, „2-36 () 1991); Liedegaard 0, Oral Contraception and Risk of Cerebral Thromboembolic Attack: Results of a Case-Control Study: BMJ Vol. 306, 956-63 (1993); Vessey M. , Mant D. , Smith A. Yeates D. , Oral Contraceptives and Venous Thro boembolism: Findings in a Large Prospective Study; BMJ, Vol. 292, (1986); Mishell D. R. , Oral Contraception: Past, Present and Future Perspectives; Int. J. Fertile, 36 Suppl., 7-18 (1991)]. Se asume una correlación entre la cantidad de dosis diaria de estrogeno y la frecuencia de complicaciones cardiovasculares. La preparación con la cantidad dosificada más baja de estrogeno en este momento esta en el mercado como Mercilon m y contiene 20 microgramos de etinilestradiol en combinación con 150 microgramos de desogestrel en cada unidad de dosis diaria durante 21 días seguida por un intervalo de 7 días sin pildoras. El control del ciclo de esta preparación es un poco menos buena que aquella de preparaciones con una cantidad de estrogeno más alta. La observación, confirmada en varios estudios, de ligera supresión ovarica para la preparación que contienen 20 microgramos de etinilestradiol representa otro problema clínicamente importante. Obviamente, para muchas mujeres esta dosis de estrogeno muy baja puede dar como resultado la maduración de los fulículos, como ha sido detectado en estudios de ultrasonido o estudios hormonales [Lunel] N. O., Cralstróm K. , Zador G. , Ovulation Inhibition with a Combined Oral Contraceptive Containing 20 µg of Ethinylestradiol «g-.'id 250 µg of Levonorgestrel; Acta Obstet Gynecol Scand Suppl. 88; 17-21 (1979); Mall-Haefeli M. , Werner-Zodrow i, Huber P. R. , Klinische Erfarungen mit Mercilon und Marvelon unter besonderer Berücksichtigung der Ovar-Funktion [Clinical Experiments with Mercilon and Marvelon with Special Consideration of Ovarian Function] ; Geburtsh. und Frauenheilk. [Chilbirth an¿ Gynecology] , 51, 35-38, Georg Thieme Verlag, Stuttgart-New York (1991); Strobel 3- , Behandlung mit orales Kontrazeptiva [Treatment with Oral Contraceptive]; Fortsch. Med. 110 Jg. No. 20 (1992); Letter to Editor, Contraception 45: 519-521 (1992); Teichmann A. T., Brill K. , Can Dose Reduction of Ethinylestradiol in OCs Jeopardize Ovarian Suppression and Cycle Control? Abstract Book, VlIIth World Congress on Human Reproduction, Bali, Indonesia (1993]. Hasta recientemente, una interrupción múltiple diaria en la toma de tabletas recubiertas que contienen ingredientes activos, fue considerada necesaria par?i provocar el retiro de sangrado y asegurar un control del ciclo adecuado. Otras preparaciones han sido deszcritas las cuales contienen un ingrediente activo estrogériico y un ingrediente activo gestagénico y que son generalmente administradas durante 21 días en cantidades constantes en cada unidad de dosificación individual, en donde la ingestión de esta unidad de dosificación que contiene un ingrediente activo estrogénico y gestagénico precede la ingestión de unidades de dosificación que contienen exclusivamente s strogeno (Ijzerman , US-A- 3 502 772: Pasquale, US-A-4 921 843; Kuhl et al., EP-A-0 199 348). En el caso de estas preparaciones, el paciente comienza a tomar unidades de dosificación que contienen solamente un ingrediente activo estrogénico, específicamente a una dosis que esta por abajo de la dosis de inhibición de ovulación del componente estrogénico, lo cual puede llevar al desarrollo folicular, ya sea tan temprano como el primer día del ciclo (Kuhl) tan pronto como el segundo día del ciclo (Pasquale) . El desarrollo folicular es el responsable de la interrupción de las ovulaciones (Chowdhury et al., "Escape" Ovulation in Women Due to the Missin of Low-Dose Combination Oral Contraceptive Pilis, Contraceptcion, 22: 241- 247, 1980; Molloy B: G. , et al: "Missed Pili" Conception: Fact or Fiction? Brit. Med J. , 290, 1474-1475, 1985) . En consecuencia la protección del anticonceptivo se pone en peligro. Por lo tranto el riesgo de embarazo es alto, especialmente en el caso de errores de ingestión por debajo con preparaciones de e inilestradiol de 20 microgramos. De DE-PS-4308406 (No publicada previamente) , ya ha sido conocido un agente que inhibe la ovulación en la forma de una preparación de combinación para la anticoncepción, en donde cuando menos se proporciona un componente de hormona que contienen tanto estrogeno como gestageno, en donde las unidades diarias contienen tanto un estrogeno biogénico como un estrogeno sintético. Esta invención no se refiere a esas preparaciones. ß invención EJ. objeto de esta invención es poner disponible una preparación de combinación con un contenido de estrogeno que es tan bajo como es posible en cada unidad de dosificación individual pero también con un contenido de hormona total bajo por ciclo de administración, por lo tanto con alta confiabilidad en anticoncepción, una incidencia de desarrollo folicular que es tan bajo como es posible y un control de ciclo satisfactorio evitando confiablemente el sangrado menstrual intracíclico tal como para lograr una interrupción de sangrado y "manchas" y evitar los efectos necesarios indeseables. Este objeto se logra mediante la provisión de la preparación de la combinación de dos fases anteriormente indicada. De acuerdo con esta invención, se prefieren las preparaciones de combinación cuyo primer componente de hormona comprende 24 unidades diarias y cuyos segundo componente de hormona comprende de 4 a 8 unidades diarias. En la primera fase, comenzando con el primer día del ciclo se administra diariamente durante 23 por 24 días una dosis unitaria que contiene un estrogeno en combinación con un componente estagénico. Después es decir en la segunda fase, en la cual se administra un estrogeno durante 5 ó 4 días durante el período restante del ciclo, el cual también comprende 28 días. En el caso preferido, se administran 24 unidades de dosificación diarias que contienen una preparación de estrogeno y gestageno, así como 4 unidades de dosis diarias que contienen solamente una preparación de estrogeno. En este caso, la primera fase que contiene tanto estrogeno como gestageno puede también estar estructurada en múltiples fases como por ejemplo en tres fases, de una manera que es familiar aun experto en la técnica (en relación con esto consultar, por ejemplo, EP-A-0 148 724) . Luego una preparación de esa naturaleza es referida como una preparación de cuatro fases. La estructura de una fase del primer componente de hormona, sin embargo es la preferida. Cuando se toma la preparación de combinación de acuerdo con la invención, el reclutamiento del folículo dominante, que ocurre en el ciclo espontaneo durante los primeros 6 días del ciclo menstrual, esta ya suficientemente suprimido en el primer ciclo de administración. Por lo tanto, con la preparación de la combinación de ésta invención, se puede suprimir el desarrollo folicular tan pronto como en el primer ciclo de ingestión y en consecuencia se rueden evitar los desprendimiento de ovulaciones, con lo cual se incrementa la confiabilidad de la anticoncepción. Esto es de una importancia vital principalmente en el caso de errores de ingestión, a saber especialmente con anticonceptivos hormonales con cantidades de dosificación de etinilestradiol diarias bajas. Como, en el caso de 25% de mujeres que toman la pildora se conocen errores de ingestión (unidades de dosificación que se saltan) o que se extiende el intervalo entre la ingestión diaria de dos unidades de dosificación a más de 24 horas (Finlay I. G. , Scott M. B. G., Patterns of Contraceptive Pill-Laking in an Inner City Practice. Br. Med. J. 1986, 293: 601-602), la preparación de combinación de acuerdo a la invención, si esta se usa como un agente para inhibir la ovulación, incrementa la confiabilidad anticonceptiva. Esto es cierto principalmente en el caso de las preparaciones con dosis más bajas. Para incrementar el número de unidades de dosificación por arriba del número usual de 21 días a 23 o 24 días se produce un acortamiento efectivo del intervalo sin pildoras, en el cual la ^elección de fulículos ocurre con preparaciones de combinaciones convencionales como en un ciclo menstrual normal y por lo tanto resulta un desarrollo folicular y se incrementa el estrogeno endogénico que se forma. Estos fulículos llevan a ovulaciones interrumpidas, como ya se ha establecido antes. Estas ovulaciones interrumpidas ocurren a un grado incrementado especialmente en el caso de errores de ingestión. La fase subsecuente, en donde las unidades de dosificación que contienen solamente un componente estrogénico como u ingrediente activo hormonal son administradas diariamente durante 4 a 8 días, asegura el retiro de sangrado y produce estimulación de los receptores de progesterona en el endometrio, asegurando de esta manera en el ciclo de administración subsecuente un régimen reducido de sangrado menstrual intracíclico en comparación con las preparaciones de dosis baja, convencionales. De acuerdo con una realización preferida de la invención e-i estrogeno del primer componente de hormona de selecciona del grupo de compuestos: 17ß-estradiol, etinilestradiol y valerato de 17B-estradiol y el gestageno se selecciona del grupo de compuestos: gestodeno, levonorgestrel desogestrel, 3-cetodesogestrel, drospironenoma, acetato de ciproterona, norgestimato y noretisterona y el estogeno del segundo componente de hormona se selecciona el grupo de compuestos: 17ß-estradiol, etinilestradiol y valerato de 17ß-estradiol De acuerdo con otra variante preferida de esta invención , el estrogeno del primer componente de hormona en cada unidad de dosificación diaria, esta contenido en una dosis de: 1.0 a 6.0 mg de 17ß-estradiol, 0.01 a 0.04 mg de etinilestradiol y 1.0 a 6.0 mg de valerato de 17ß-estradiol y el gestageno en cada unidad de dosificación diaria esta contenido en una dosis de: 0.04 a 0.75 mg de gestodeno, 0.05 a 0.125 mg de levonorgestrel 0.06 a 0.15 mg de desogestrel, 0.06 a 0.15 mg de 3-cetodesogestrel, 1.0 a 3.0 mg de drospironenoma, 1.0 a 2.0 mg de acetato de ciproterona, 0.2 mg a 0.3 mg de norgestimato y 0.35 a 0.75 mg de noretisterona. Como las cantidades diarias en las unidades diarias en el primer componente de hormona, se prefiere especialmente para el etinilestradiol de 0.015 a 0.25 mg, para el valerato de 17ß-estradiol se prefiere especialmente de 1.0 a 4.0 mg y para el gestodeno se prefiere especialmente de 0.05 a 0.075 mg. El segundo componente de hormona contienen el estrogeno ."•n cada unidad diaria de dosificación de preferencia en una cantidad de: 1.0 a 6.0 mg de 17ß-estradiol, 0.002 a 0.04 g de etinilestradiol y 1.0 a 6.0 mg de valerato de 17ß-estradiol De acuerdo con una realización especialmente pDreferida el segundo componente de hormona en cada unidad de dosificación diaria contiene, como estrogeno, etinilestradiol en una cantidad de 0.01 a 0.025 mg, 17ß-estradiol en una cantidad de 1.0 a 3.0 mg, o valerato de 17ß-estradiol en una cantidad de 1.0 a 4.0 mg. Una preparación de acuerdo con esta invención contiene un total de 28 unidades diarias de hormona, de preferencia. Como un estrogeno para ambos componentes primero y un segundo de hormona se considera especialmente etinilestradiol o 17ß-estradiol. De los gestagenos anteriormente mencionado para el segundo componente de hormona, deberá enfatizarse gestodeno; también se prefiere levonorgestrel. Se menciona solamente el 17ß-estradiol, que puede estar contenido como estrogeno tanto en el primer componente de hormona como en el segundo, como un representante posible de este ester de 17ß-estradiol; también se pueden usar otros esteres homólogos como componentes estrogénicos dentro del alcance de esta invención. Los ejemplos que siguen se usan para explicar esta invención con mayor detalle: Ejemplo 1: Día 1 2 3 3 4 4 5 6 7 Composición c C C C C C C C C Día 8 9 1 100 1 111 12 13 14 Composición C C C C C C C C C Día 15 16 1 177 1 188 19 20 21 Composición C C C C C C C C C Día 22 23 2 244 2 255 26 27 28 Composición C C C C oo E E EE E E E Día = Día del ciclo menstrual, día 1 es el primer día de sangrado C= Combinación de estrogeno y gestageno (= primer componente de hormona) E= estrogeno (= segundo componente de hormona) Las unidades de dosificación son formadas convencionalmente usando tabletas, pildoras, tabletas revestidas, ^ c. , que contienen estrogeno-gestageno y estrogeno exclusivamente y adyuvantes conocidos para la producción. El número de unidades diarias en las fases individuales dentro del primer componente de hormona en el paso de la estructura de la preparación de la combinación de acuerdo con la invención como una preparación de cuatro fases, se indica a continuación: la. fase 2a fase 3a fase 4a fase Número de 4 a 9 Cl 4 a 9 C2 9 a 13 C3 E= unidades 28-(Cl+C2+C3) diarias Cl, C2, C3 = combinación de gestageno y estrogeno dentro del primer componente de hormona. De acuerdo con la invención, la relación de dosificación de estrogeno/gestageno en las unidades de dosificación diarias de las fases diarias estarán dentro de las escalas indicadas en lo que iAlgue. Ene este caso en la dosis de la primera fase se fija como 1 y las escalas de las dosis en las escalas que siguen se indican como múltiplos de la dosis de la primera fase: la fase 2a fase 3a fase 4a fase estrogeno 1 1-2 0.5-1.5 0.5-1 gestageno 1 1-1.5 1.5-3 La composición de una preparación de combinación de acuerdo con la invención en una estructura de cuatro fases se puede ver en el ejemplo que sigue: la fase 2a fase 3a fase 4a fase Número de 5 Cl 7 C2 12 C3 4E unidades diarias etinil0.020 0.025 0.020 0.010 estradiol [mg] o 17ß-estradiol 2.000 3.000 2.000 1.000 [mg] y .,-istodeno 0.050 0.060 0.070 [mg] o levonor- 0.050 0.075 0.100 gestrel [mg] La preparación de la combinación de acuerdo con la presente invención, se usa en anticonceptivos para tiembras - mediante la administración de las unidades de dosificación diarias del primer componente de hormona durante 23 ó 24 días, comenzaando el primer día del ciclo menstrual (primer día del sangrado mestrual), seguida por 4 a 8 unidades de dosificación diarias que contienen exclusivamente un estrógeno (E), durante un total de cuando menos 28 días en el ciclo de administración. Con esta preparación de combinación, se logra una superasión ovárica pronunciada sin estimulación de folículo frecuente, así como un control de ciclo excelente en el caso de una dosis de estrógeno diaria baja, cantidades totales bajas de estrdgeno y cantidades totales bajas de hormona por ciclo de administración . Las ventajas de esta preparación de combinación (agente de inhibición de ovulación) de conformidad con la presente invención es que se administra durante generalmente 28 días, en comparación con las preparaciones prevUm.en.te descritas, especialmente aquellas con una dosis de etinilestradiol diaria menor que 30 microgramos y aquellas con intervalos sin la pildora y se pueden caracterizar como sigue 1, Una frecuencia significativamente baja de desarrollo folicular en la usuaria. Esto significa un riesgo - bajo de brecha en la ovulación y por lo tanto, una confiabil idad anticonceptiva mucho mayor, especialmente en el caso de errores de ingestión, 2, Se suprime el reclutamiento del folículo dominante, tan temprano como en el primer ciclo extendiendo la ingestión de la combinación a '23 o 24 días, 3, La ingestión de 4 a 8 días de un dades de dosificación de estrógerto cada una en relación con, la administración de la dosis de combinación de 23 o 24 días, da como resultado un control de ciclo considerablemente mejorado y una incidencia baja de efectos secuuidarios, como dolores de cabeza, sin el marco del síndrome premes- trual , 4. Otros síntomas clínicos que son atribuíbles grandemente a las fluctuaciones en los niveles de estrógeno endogénico, tales como, por ejemplo, tirantez de los senos, se reducen también claramente 0,015 a 0,025 mg debido a la supresión avárica considerablemente más - grande. Las ventajas anteriormente mencionadas, especialmente la supresión del desarrollo folicular y la inhibición que se -acompaña de producción estrógena endogénica, son más pronunciadas en el caso de las preparaciones de combinación de conformidad con la presente invención, que comprende 24 unidades diarias del primer componente de hormona y por lo tanto, como se ha mencionado antes, se prefieren las últimas, La formulación de un estrógeno y un gestágeno para la producción de una preparación de combinación de conformidad -con la presente invención se lleva a cabo de manera completamente análoga al modo ya conocido para anticonceptivos orales convencionales con un periodo de ingestión de t días de los ingredientes activos, tales como, por ejemplo, Femovan, f R ) ( R ) (etinilestradiol/gestodeno) o Microgyno (etinlestrad?ol / levonorogestrel ) , La formulación de las unidades de dosificación que contienen solamente estrógeno, se puede llevar al cabo de una menra muy análoga al modo conocido para agentes que contienen estrógeno ya obtenidos que han sido destinados ( R) para uso oral, por ejemplo Progynon C ' , Un paquete que contiene una prepaarción de combinación de conformidad con la presente invención también se forma de una manera análoga a los paquetes para anticonceptivos orales ya conocidos que están en el mercado, con la diferencia de -que, en lugar de las 2 \ unidades de dosificación usuales que contienen componentes activos, ahora están presentes 23 o 24 de esas unidades de dosificación y otras 4 a 8 unidades de dosificación que contienen solamente estrógeno. Como una forma de paquete para la preparación de la combinación de conformidad con la presente invención, en general se usa un paquete de ampolla convencional, aunque también son contem-plables otras formas de paquetes que son conocidas para este propós ito, Además, la invención se refiere a un procedimiento para anticoncepción tie bra en el cual se administra 1a preparación de combinación anteriormente descrita de la manera indicada. Para determinar cantidades de acción equivalentes de etinilestradiol y 17beta-estradiol , por una parte, y varios de los gestágenos tal co o gestodeno, evonergestre , desogestrel y 3-cetodesogestrel , por la otra, se hace referencia a las indicaciones dadas en EP-A- O 253 607, Otros detalles para la determinación de las dosis equivalentes de varios ingre-dientes activos gestagénicos se encuentran en, por ejemplo, "Probleme der Dosisfindung: Sexual hormone [Problems of Dose Finding: Sex Hormones]"; F. eumann y col,, en "Arzneimi-ttel forschung [Pharmaceutical Agent Research]" (Drug Research) 27, 2a, 296-318 (1977) así como en "Aktuelle Ent icklungen in der hormonalen Kontrareption [Current Developments in Hormonal Contraception]": H, Kuhl in "Gynakologe [Gynecol ogist] " 25: 231-240 (1992).

Claims (2)

R E I V I N D I C A C I O N E S ,

1.- Preparación de una combinación farmacéutica con dos componentes de hormona que son manufacturados físicamente en forma separada en una unidad de paquete y que están destinados para administración oral en secuencia temporal, que en cada caso consisten de un cierto número de unidades de dosificación diarias que son colocadas físicamente separadas e individualmente removibles en la unidad de paquete, con lo cual como un ingrediente activo hormonal un primer componente de hormona contiene en combinación una preparación de estrógeno y en al menos una dosis que sea suficiente para inhibir la oculación una preparación de gestageno en ya sea una estructura de una fase o una estructura de múltiples fases y como un ingrediente activo "hormonal el segundo componente de hormona contiene solamente una preparación de estrógeno, con lo cual el primer componente de hormona comprende 24 unidades diarias y el segundo componente de hormona comprende de 4 a 10 unidades diarias; las unidades diarias del primer componente de tiormona no contiene la combinación de un estrdgeno biogénico y un estrógeno sintético y e] número total de unid de diarias es igual al número total de días del ciclo deseado, pero al menos 28 días de duración,

2.- Preperación de combinación según la cláusula 1, caracterizada en que el estrógeno del primer componente de hor-mona se selecciona del grupo de compuestos : 17beta-estradiol , etinilestradiol y valerato de 17beta-estradiol y el gestágeno se selecciona del grupo de compuestos gestodeno , 1 evonorgestrel , desogestrel , 3-cetodesogestrel , drospironenona , acetato de ciproterona, norgestimato y noretisterona y el estrógeno del segundo componente de hormona se selecciona del grupo de compuestos 17beta^estradiol , etinil estradiol y valerato de 17beta-estradiol , 3,« Preparación de combinación según la cláusula 2, en donde el estrógeno del primer componente de - or on en cada unidad de dosificación diaria está contenido en una dosis de 1,0 a 6,0 mg de 17beta^estradiol , 0,015 a 0,025 mg de etinilestradiol, 1,0 a 4,0 mg de valerato de 17beta-est-adiol y el gestágeno en cada unidad de dosificación diaria está contenida en una dosis de 0.05 a 0,075 mg de gestodeno 0,05 a 0.125 mg de 1 evohorgestrel i 0,06 a 0,15 mg de désogestrel 0.06 a 0.15 mg de 3 cetodesogestrel 1.0 a 3,0 mg de drospironenona 1.0 a 2,0 mg de acetato de ciproterona 0.2 mg a 0,3 mg de norgestimato 0,35 a 0.75 mg de noretisterona, 4.- Preperacidn de combinación según la cláusula 2 ó 3, en donde en el segundo componente de hormona en cada unidad de dosificación diaria, hay una cantidad de 1.0 a 6,0 mg de 17beta-estradiol , 0,002 a 0,04 mg de etinilestradiol, 1,0 a 4,0 mg de valerato de 17beta-estradiol 5,- Preperación de combinación según la cláusula 4, en donde el segundo componente de tior ona en cada unidad de dosificación diaria contiene etinilestradiol en una cantidad de 0.01 a 0.025 mg, 6,- Preperacißn de combinación según una o más de las cláusulas precedentes, en donde el número total de unidades de hormona diaria es de 28. R E S U M E N . Esta invención describe una preparación de una combinación farmacéutica con dos componentes hormonales que son manufacturados físicamente en forma separada en una unidad de paquete y que están destinados para una administración oral en secuencia temporal, los cuales en cada caso consisten de un cierto número de unidades de dosificación diarias que son colocadas físicamente en forma separada y son removibles individualmente en la unidad de paquete, con lo cual como un ingrediente activo hormonal un primer componente de hormona contiene en combinación una preparación de estrßgeno y en cuando menos una dosificación que sea suficiente para inhibir la ovulación - una preparación de gestágeno, y como un ingrediente activo ior onal el segundo componente de hormona contiene solamente una preperacion de estrdgeno, con lo cual el primer componente de ior ona comprende 23 ó 24 unidades diarias y el segundo componente de hormona comprende 4 a 10 unidade diarias y el número total de unidades diarias de hormona es igual al número total de días el ciclo deseado* pero con una duración de cuando menos 28 días. Esta preparación de la combinación, que se usa para el control de nacimientos en las hembras, permite un contenido 4e estrdgeno que es tan bajo como es posible en cada unidad de - -dosificación individual y también tiene un contenido de hormona total bajo para ciclo de administración, con alta confiabi 1 idad anticonceptiva, baja incidencia de desarrollo folicular y un -control de ciclo satisfactorio, evitando de manera confiable el sangrado menstrual intracíclico así como también los efectos secundarios indeseables.