JPS6229438B2 - - Google Patents
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Description
本発明の主題は、次式
〔ここでR1は水素原子、ヒドロキシル基又は
アセトキシ基を表わし、点線は９(10)及び11(12)位置
での１個又は２個の可能な二重結合を表わす〕 の新規な２，２―ジメチル―19―ノルステロイド
にある。 本発明の主題は、特に、環Ｂ及びＣがエチレン
性不飽和を有しない式に相当する化合物、環Ｃ
がエチレン性不飽和を有せず且つ環Ｂが９(10)位に
エチレン性不飽和を有する化合物並びに環Ｂ及び
Ｃが９(10)及び11(12)位置にエチレン性結合を有する
化合物にある。 また、R1が水素原子を表わす式の化合物、
R1がOH基を表わす化合物並びにR1がアセトキシ
基を表わす化合物をあげることができる。 本発明の化合物の中でも、特に下記の化合物が
あげられる。 ２，２―ジメチル―19―ノルプレグナ―４―エ
ン―３，20―ジオン 21―アセトキシ―２，２―ジメチル―19―ノル
プレグナ―４―エン―３，20―ジオン ２，２―ジメチル―21―ヒドロキシ―19―ノル
プレグナ―４―エン―３，20―ジオン ２，２―ジメチル―19―ノルプレグナ―４，９
―ジエン―３，20―ジオン 21―アセトキシ―２，２―ジメチル―19―ノル
プレグナ―４，９―ジエン―３，20―ジオン ２，２―ジメチル―21―ヒドロキシ―19―ノル
プレグナ―４，９―ジエン―３，20―ジオン ２，２―ジメチル―19―ノルプレグナ―４，
９，11―トリエン―３，20―ジオン 21―アセトキシ―２，２―ジメチル―19―ノル
プレグナ―４，９，11―トリエン―３，20―ジオ
ン ２，２―ジメチル―21―ヒドロキシ―19―ノル
プレグナ―４，９，11―トリエン―３，20―ジオ
ン 式の化合物は、興味ある薬理学的性質を示
す。特に、それらはアルドステロン拮抗質であ
り、有機性カリウムを保持しながら、ヒドロナト
リウム利尿を増大させるとともに副作用がない。
したがつて、それらは、動脈高血圧及び心不全を
治療するのに用いることができる。 したがつて、式の化合物、特に実施例に記載
のものは薬剤として用いることができる。 薬剤の中でも特に下記のものがあげられる。 ２，２―ジメチル―21―ヒドロキシ―19―ノル
プレグナ―４―エン―３，20―ジオン ２，２―ジメチル―21―ヒドロキシ―19―ノル
プレグナ―４，９，11―トリエン―３，20―ジオ
ン 有効薬用量は、治療すべき病気及び投与経路に
よつて変わる。例えば、それは経口投与により成
人の場合１日当り10mg〜１ｇとすることができ
る。 式の化合物は、経口、直腸、皮下又は静脈内
経路で用いられる。それらは、錠剤、被覆錠剤、
カシエー、カプセル、顆粒、エマルジヨン、シロ
ツプ、坐薬、注射用懸濁液の形で調剤できる。 また、本発明の主題は、式の化合物の少なく
とも１種を活性成分として含有する製薬組成物に
ある。 活性成分は、これらの製薬組成物に慣用されて
いる補助剤、例えばタルク、アラビアゴム、ラク
トース、でん粉、ステアリン酸マグネシウム、コ
コアバター、水性又は非水性ビヒクル、動物又は
植物起源の脂肪物質、パラフイン誘導体、グリコ
ール、各種の湿潤、分散若しくは乳化剤及び（又
は）保存剤中に配合することができる。 また、本発明の主題は、式の化合物の製造法
であつて、次式 （ここで点線は前記と同じ意味を有する） の化合物は塩基性試剤の存在下に低温でハロゲン
化メチルを作用させて次式 の化合物を得、この化合物に脱ケタール剤を作用
させて次式A の化合物を得、オキサリン化剤を作用させ、次い
でハロゲン化剤を作用させて対応する21―ハロゲ
ン化誘導体を得、この化合物をアセトキシル化剤
で処理して次式B の化合物を得、所望ならばこの化合物にけん化剤
を作用させて次式ＩC の化合物を得ることを特徴とする製造法にある。 前記の方法を実施する好ましい方法において
は、作業は次のように行なわれる。 ハロゲン化メチルはよう化メチルであり、塩基
性試剤はカリウムｔ―ブチラートのようなアルカ
リアルコラートであり、そして反応はテトラヒド
ロフランのような中性溶媒中で有利に行なわれ
る。 使用される脱ケタール剤は、好ましくは酸試
剤、例えば塩酸、硫酸、酢酸、くえん酸又はｐ―
トルエンスルホン酸である。この脱ケタールは、
メタノール、エタノール若しくはイソプロパノー
ルのようなアルコール又はアセトンのようなケト
ンの如き１種又はそれ以上の溶媒中で行なうこと
ができる。 オキサリル化剤は、しゆう酸エチルである。 ハロゲン化剤はよう素又は臭素である。 アセトキシル化剤は酢酸カリウムである。 けん化剤は、好ましくは水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、炭酸カリウム又は酸性炭酸カリウ
ムのようなアルカリ塩基であり、そしてけん化反
応はメタノール又はエタノールのような低級アル
コール中で好ましくは行なわれる。 出発物質として用いられる式の化合物は新規
な化合物であり、本発明の主題の一つでもある。 これらは、それ自体知られた化合物であり且つ
例えばフンス国特許第1370566号、同第1369324号
及び同第1468636号に記載された対応する20―オ
キソ誘導体から製造することができる。 次式A （ここで点線は９(10)位置の可能な二重結合を表
わす） の化合物を製造するためには、対応するジケトン
化合物の３位置のエナミンを形成し、これを強酸
の作用によりエニミニウム塩に変換し、得られた
エニミニウム塩にケタール化剤を作用させて式
Aの化合物のエニミニウム塩を得、これをアルカ
リ加水分解して所望の化合物Aを得る。 また、次式B の化合物を製造するためには、19―ノルプレグナ
―４，９，11―トリエン―３，20―ジオンにケタ
ール化剤を作用させて対応する３及び20位置のジ
ケタールを得、それに３位置のケタール基を選択
的に加水分解できる弱酸試剤を作用させて所望の
式Bの化合物を得る。 式A及びBの化合物の製造は、実験の部でさ
らに示す。 ここで本発明の実施例を示すが、これらは何ら
制限的なものではない。 製造 ： 20，20―〔１，２―エタンジイルビス（オキ
シ）〕―19―ノルプレグナ―４―エン―３―オ
ン 工程 Ａ： ３―ピロリジノ―19―ノルプレグナ―３，５―
ジエン―20―オン 8.3ｇの19―ノルプレグナ―４―エン―３，20
―ジオンを33c.c.のメタノール及び8.3c.c.のピロリ
ジンとともに周囲温度で20分かきまぜ、次いで２
時間冷却し、減圧過する。170℃で融解する
9.76ｇの３―ピロリジノ―19―ノルプレグナ―
３，５―ジエン―20―オンを得る。 工程 Ｂ： 20，20−〔１，２―エタンジイルビス（オキ
シ）〕―19―ノルプレグナ―４―エン―３―オ
ン 5.9ｇの３―ピロリジノ―19―ノルプレグナ―
３，５―ジエン―20―オンを15c.c.の塩化メチレン
に溶解してなる溶液に10c.c.の1.9Nの塩酸酢酸エ
チル溶液を加え、次いで濃縮乾固させる。これに
より残留物を得、これに30c.c.のエチレングリコー
ル、15c.c.のオルトぎ酸エチル及び600mgのｐ―ト
ルエンスルホン酸―水塩を加える。その反応混合
物を窒素気流中、90℃で１時間加熱する。周囲温
度まで冷却し、12c.c.の濃アンモニアと30c.c.のメタ
ノールを加える。得られた懸濁液を16時間かきま
ぜ、水で希釈し、塩化メチレンで抽出し、水洗
し、脱水し、有機相を蒸発乾固させる。その残留
物をシリカでクロマトグラフイー（溶離液：ベン
ゼン―酢酸エチル９：１）により精製すると135
℃で融解する5.01ｇの所望化合物を与える。 製造 ２： 20，20―〔１，２―エタンジイルビス（オキ
シ）〕―19―ノルプレグナ―４，９―ジエン―
３―オン 工程 Ａ： ３―ピロリジノ―19―ノルプレグナ―３，５
(10)，９(10)―トリエン―20―オン ９ｇの19―ノルプレグナ―４，９―ジエン―
３，20―ジオンと９c.c.のピロリジンを45c.c.のメタ
ノールに導入する。冷却し、減圧過し、得られ
た沈殿を洗浄し、乾燥する。174℃で融解する9.3
ｇの所望化合物を得る。 工程 Ｂ： 20，20―〔１，２―エタンジイルビス（オキ
シ）〕―19―ノルプレグナ―４，９―ジエン―
３―オン 9.5ｇの工程Ａで得られた生成物を50c.c.のクロ
ロホルムに溶解してなる溶液に30c.c.の1.95M塩酸
酢酸エチル溶液を加え、減圧下に蒸留乾固する。
その残留物を窒素気流下に45c.c.のエチレングリコ
ールに溶解する。得られた溶液に950mgのｐ―ト
ルエンスルホン酸―水塩と22.5c.c.のオルトぎ酸エ
チルを加え、次いでその混合物を80〜90℃に加熱
しながら１時間30分かきまぜる。周囲温度に冷却
した後、30c.c.のアンモニア、15c.c.の水及び90c.c.の
メタノールを加える。得られた混合物を周囲温度
で１時間かきまぜ続け、水で希釈し、塩化メチレ
ンで抽出し、蒸留する。乾燥抽出物をシリカでク
ロマトグラフイー（溶離液：ベンゼン―酢酸エチ
ル８：２）し、イソプロピルエーテルから再結晶
した後に143℃で融解する7.03ｇの所期化合物を
得る。 製造 ３： 20，20―〔１，２―エタンジイルビス（オキ
シ）〕―19―ノルプレグナ―４，９，11―トリ
エン―３―オン ４ｇの19―ノルプレグナ―４，９，11―トリエ
ン―３，20―ジオンを120c.c.のクロロホルムに溶
解する。得られた溶液に４ｇのピリジン塩酸塩と
20c.c.のエチレングリコールを加え、その混合物を
窒素気流下に８時間還流させる。次で反応混合物
を周囲温度まで冷却し、酸性炭酸ナトリウム飽和
溶液中に注ぐ。有機相をデカンテーシヨンし、水
洗し、脱水し、濃縮乾固する。その残留物を132
c.c.のメタノール、26.3c.c.の水及び1.3ｇのくえん
酸を含有する溶液に溶解する。その溶液を周囲温
度で20分かきまぜ、これを酸性炭酸ナトリウム飽
和溶液中に注ぐ。塩化メチレンで抽出する。乾燥
抽出物をシリカでクロマトグラフイーする（溶離
液：ベンゼン―酢酸エチル―トリエチルアミン
80：20：0.5）。しかして、インプロピルエーテル
から再結晶した後、116℃で融解する2.390ｇの
20，20―〔１，２―エタンジイルビス（オキ
シ）〕―19―ノルプレグナ―４，９，11―トリエ
ン―３―オンを得る。 例 １： ２，２―ジメチル―19―ノルプレグナ―４―エ
ン―３，20―ジオン 窒素気流下に345mgの20，20―〔１，２―エタ
ンジイルビス（オキシ）〕―19―ノルプレグナ―
４―エン―３―オンを３c.c.のテトラヒドロフラン
と1.5c.c.のよう化メチルに溶解し、得られた溶液
を−60℃に冷却する。700mgのカリウムｔ―ブチ
ラートを４c.c.の無水テトラヒドロフランに溶解し
てなる溶液を15分間にわたりゆつくりと加える。
20分後に、450mgのカリウムｔ―ブチラートを４
c.c.のテトラヒドロフランに溶解してなる溶液を再
び加える。−60℃で10分間反応せしめ、２c.c.の濃
塩酸を加えて酸性化する。水で希釈し、次いで反
応混合物を周囲温度でかきまぜ続ける。塩化メチ
レンで抽出し、次いで蒸留する。乾燥抽出物をシ
リカでクロマトグラフイー（溶離液：ベンゼン―
酢酸エチル９：１）でクロマトグラフイーすると
169℃で融解する228mgの２，２―ジメチル―19―
ノルプレグナ―４―エン―３，20―ジオンを与え
る。 例 ２： 21―アセトキシ―２，２―ジメチル―19―ノル
プレグナ―４―エン―３，20―ジオン 工程 Ａ： ２，２―ジメチル―３，20，23―トリオキソ―
19，21―ジノルコラ―４―エン酸エチル 455mgの２，２―ジメチル―19―ノルプレグナ
―４―エン―３，20―ジオンを４c.c.の無水ベンゼ
ンに溶解してなる溶液に106mgのナトリウムメチ
ラートと0.75c.c.のしゆう酸エチルを加え、その混
合物を周囲温度で１時間かきまぜる。次いで得ら
れた溶液を希HClで酸性化する。有機相をデカン
テーシヨンし、脱水し、蒸留乾固させる。しかし
て所望化合物を得、これはそのまま下記の工程に
用いる。 工程 Ｂ： 21―アセトキシ―２，２―ジメチル―19―ノル
プレグナ―４―エン―３，20―ジオン 工程Ａで得られた化合物に６c.c.のメタノールと
1.17c.c.の1.18Nメタノール性水酸化カリウムを加
える。 得られた懸濁液を−20℃でかきまぜ、350mgの
よう素を７c.c.のメタノールに溶解してなる溶液を
15分にわたつて滴下する。20〜25℃で１時間かき
まぜ続け、次いで1.4c.c.の1N水酸化カリウム水溶
液を加え、さらに５分かきまぜ、水で希釈し、塩
化メチレンで抽出する。 乾燥抽出物を12c.c.のアセトンに溶解する。１ｇ
の無水酢酸カリウムを加え、その混合物を窒素気
流下に１時間加熱還流し、次いで冷却し、水で希
釈する。クロロホルムで抽出する。その抽出物を
シリカでクロマトグラフイー（溶離液：ベンゼン
―酢酸エチル８：２）して精製する。メタノール
から再結晶した後、110℃、次いで140℃で融解す
る248mgの所期化合物を得る。 例 ３： ２，２―ジメチル―21―ヒドロキシ―19―ノル
プレグナ―４―エン―３，20―ジオン 650mgの例２で製造した化合物を13c.c.のエタノ
ールに加える。 得られた懸濁液を窒素を吹き込みながら15分間
加熱還流し、次いで170mgの酸性炭酸カリウムと
1.7c.c.の水を加え、40分還流し続ける。反応溶液
を酸性化し、水で希釈し、塩化メチレンで抽出す
る。乾燥抽出物をシリカでクロマトグラフイー
（溶離液：ベンゼン―酢酸エチル８：２）し、塩
化メチレンとイソプロピルエーテルとの混合物か
ら再結晶して精製する。156℃で融解する438mgの
２，２―ジメチル―21―ヒドロキシ―19―ノルプ
レグナ―４―エン―３，20―ジオンを得る。 例 ４： ２，２―ジメチル―19―ノルプレグナ―４，９
―ジエン―３，20―ジオン 7.32ｇの上で得られた粗製の20，20―〔１，２
―エタンジイルビス（オキシ）〕―19―ノルプレ
グナ―４，９―ジエン―３―オンを50c.c.のテトラ
ヒドロフランと15c.c.のよう化メチルに導入し、反
応混合物を窒素気流下にかきまぜながら−60℃に
冷却し、10ｇのカリウムｔ―ブチラートを50c.c.の
テトラヒドロフランと15c.c.のよう化メチルに導入
し、反応混合物を窒素気流下にかきまぜながら―
60℃に冷却し、10ｇのカリウムｔ―ブチラートを
50c.c.のテトラヒドロフランに溶解してなる溶液を
30分間で導入する。その添加が終つた後−60℃で
40分かきまぜ続け、次いで40c.c.の5N塩酸を加え
る。反応混合物を周囲温度に戻し、１時間かきま
ぜ続け、水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。乾
燥抽出物をシリカでクロマトグラフイーし、ベン
ゼン、次いで５％の酢酸エチルを含む混合物で溶
離する。イソプロピルエーテルと石油エーテル
（BP＝40〜70℃）との混合物より再結晶した後、
92℃で融解する4.14ｇの所期化合物を得る。 例 ５： 21―アセトキシ―２，２―ジメチル―19―ノル
プレグナ―４，９―ジエン―３，20―ジオン 工程 Ａ： ２，２―ジメチル―３，20，23―トリオキソ―
19，21―ジノルコラ―４，９―ジエン酸エチル 4.9ｇの例４で製造した化合物を50c.c.の無水ベ
ンゼンに溶解してなる溶液に、窒素気流下にかき
まぜながら５c.c.のしゆう酸エチルと1.1ｇの50％
水素化ナトリウム油中懸濁液を加える。その溶液
を１時間かきまぜ、次いで過する。液に40c.c.
の2N塩酸を加え、20分かきまぜ、有機相をデカ
ンテーシヨンし、脱水し、蒸留乾固する。所望化
合物を得る。MP＝110〜115℃。 工程 Ｂ 例２の工程Ｂにおけるように実施する。 かくて、シリカで精製し、メタノールから再結
晶した後に142℃で融解する21―アセトキシ―
２，２―ジメチル―19―ノルプレグナ―４，９―
ジエン―３，20―ジオンを得る。 例 ６： ２，２―ジメチル―21―ヒドロキシ―19―ノル
プレグナ―４，９―ジエン―３，20―ジオン 2.5ｇの21―アセトキシ―２，２―ジメチル―
19―ノルプレグナ―４，９―ジエン―３，20―ジ
オンを50c.c.のメタノールにかきまぜ且つ窒素を吹
きこみながら導入する。得られた溶液を還流さ
せ、700mgの酸性炭酸カリウムを７c.c.の蒸留水に
溶解してなる溶液を加える。１時間15分かきまぜ
ながら還流し、次いで周囲温度に冷却し、0.5c.c.
の酢酸を加える。小容積まで濃縮し、水で希釈
し、酢酸エチルで抽出する。乾燥抽出物をシリカ
でクロマトグラフイー（溶離液：ベンゼン―酢酸
エチル（90：10）して精製する。30容のエチルエ
ーテルに還流溶解し、次いで３容まで濃縮して再
結晶した後に110℃で融解する1.41ｇの所期化合
物を得る。 例 ７： ２，２―ジメチル―19―ノルプレグナ―４，
９，11―トリエン―３，20―ジオン 工程 Ａ： 20，20―〔１，２―エタンジイルビス（オキ
シ）〕２，２―ジメチル―19―ノルプレグナ―
４，９，11―トリエン―３―オン 510mgの20，20―〔１，２―エタンジイルビス
（オキシ）〕―19―ノルプレグナ―４，９，11―ト
リエン―３―オンを３c.c.の無水テトラヒドロフラ
ンに導入する。次いで１c.c.のよう化メチルを加
え、その反応混合物を窒素気流下に約−60℃まで
冷却する。次いで700mgのカリウムｔ―ブチラー
トを4.5c.c.のテトラヒドロフランに溶解してなる
溶液を加える。−60℃で１時間かきまぜ、塩化ア
ンモニウム飽和溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出
し、水洗し、脱水し、減圧下に蒸留乾固する。そ
の残留物をシリカでクロマトグラフイー（溶離
液：ベンゼン―酢酸エチル95：５）して精製す
る。112〜114℃で融解する380mgの所期化合物を
得る。 工程 Ｂ： ２，２―ジメチル―19―ノルプレグナ―４，
９，11―トリエン―３，20―ジオン 3.5ｇの工程Ａで製造した化合物を25c.c.のアセ
トンに入れる。得られた溶液に５c.c.の5N塩酸を
加え、周囲温度で１時間保ち、過剰量の酸性炭酸
ナトリウム飽和溶液で希釈し、クロロホルムで抽
出し、3.1ｇの乾燥抽出物を得、これをシリカで
クロマトグラフイーする（溶離液：ベンゼン―酢
酸エチル90：10）。2.7ｇの所期化合物を得る。
MP＝イソプロピルエーテルから再結晶した後110
℃。 例 ８： 21―アセトキシ―２，２―ジメチル―19―ノル
プレグナ―４，９，11―トリエン―３，20―ジ
オン 工程 Ａ： ２，２―ジメチル―３，20，23―トリオキソ―
19，21―ジノルコラ―４，９，11―トリエン酸
エチル １ｇの２，２―ジメチル―19―ノルプレグナ―
４，９，11―トリエン―３，20―ジオンを10c.c.の
ベンゼンに加える。得られた溶液に１c.c.のしゆう
酸エチルと200mgの水素化ナトリウム（50％油中
分散体）を加える。窒素気流下に周囲温度で約１
時間30分かきまぜる。過剰の2N塩酸で希釈し、
かきまぜ、デカンテーシヨンし、酢酸エチルで抽
出する。水洗し、脱水し、減圧蒸留する。その残
留物をシリカでクロマトグラフイー（溶離液：ベ
ンゼン―酢酸エチル80：20）して精製する。1.08
ｇの所期の無定形化合物を得、これはそのまま次
の工程に用いる。 工程 Ｂ 工程Ｂで製造した化合物より出発して例２の工
程Ｂにおけるように実施し、１ｇの所期化合物を
得る。 例 ９： ２，２―ジメチル―21―ヒドロキシ―19―ノル
プレグナ―４，９，11―トリエン―３，20―ジ
オン 2.35ｇの21―アセトキシ―２，２―ジメチル―
19―ノルプレグナ―４，９，11―トリエン―３，
20―ジオンを45c.c.のメタノールに加える。得られ
た溶液を窒素気流下に還流させ、次いで650mgの
酸性炭酸カリウムを6.5c.c.の水に溶解してなる溶
液を加える。１時間還流し続け、冷却し、水で希
釈し、酢酸を加えてPH４とし、酢酸エチルで抽出
する。乾燥抽出物をシリカでクロマトグラフイー
（溶離液：ベンゼン―酢酸エチル80：20）して精
製する。720mgの生成物を得、これを塩化メチレ
ンと石油エーテル（BP＝40〜70℃）との混合物
から再結晶して精製する。かくて153℃で融解す
る637mgの２，２―ジメチル―21―ヒドロキシ―
19―ノルプレグナ―４，９，11―トリエン―３，
20―ジオンを得る。 例 10： 製薬組成物の例 活性成分として50mgの例３の化合物を含有し、
下記の処方に相当する錠剤を調製した。 例３の化合物50mg、 補助剤（タルク、でん粉、ステアリン酸マグネ
シウム）１錠とするに十分な量。 薬理学的研究 例３及び９の化合物のラツトでの抗アルドステ
ロン活性の研究 体重180ｇのSprague Dawley種の雄のラツト
から副じんを切除する。この時点からラツトには
飲料水として生理学的血清を与える。４日後に動
物を16時間断食させる。次いで飲料水として５％
のグルコースを含有する水を与える。 被検化合物を16時間後に0.25％カルボキシメチ
ルセルロース懸濁液又は溶液の形で経口投与す
る。この化合物を投与してから１時間後に、動物
は、一方では腹腔内経路で９％の生理学的血清を
有する水性塩水（hydrosaline）を体重100ｇ当り
５mlの割合で受け、他方では１μｇ／Kgの2.5％
アルドステロンモノアセテートアルコール溶液を
皮下経路で受ける。その動物を飲食物を与えずに
利尿かごに４時間入れる。この時間の終りに、ぼ
うこうを加圧して強制排尿を行なう。このように
して集めた尿の容積を50mlに調節する。ナトリウ
ム及びカリウムの定量を自動分析機で行なう。 得られた結果は、副じんを切除したラツトにお
けるナトリウム濃度／カリウム濃度の比に対す
る、皮下経路で注射された１μｇ／Kgのアルドス
テロンモノアセテートの活性の抑制率％で表わさ
れ、次の通りである。
アセトキシ基を表わし、点線は９(10)及び11(12)位置
での１個又は２個の可能な二重結合を表わす〕 の新規な２，２―ジメチル―19―ノルステロイド
にある。 本発明の主題は、特に、環Ｂ及びＣがエチレン
性不飽和を有しない式に相当する化合物、環Ｃ
がエチレン性不飽和を有せず且つ環Ｂが９(10)位に
エチレン性不飽和を有する化合物並びに環Ｂ及び
Ｃが９(10)及び11(12)位置にエチレン性結合を有する
化合物にある。 また、R1が水素原子を表わす式の化合物、
R1がOH基を表わす化合物並びにR1がアセトキシ
基を表わす化合物をあげることができる。 本発明の化合物の中でも、特に下記の化合物が
あげられる。 ２，２―ジメチル―19―ノルプレグナ―４―エ
ン―３，20―ジオン 21―アセトキシ―２，２―ジメチル―19―ノル
プレグナ―４―エン―３，20―ジオン ２，２―ジメチル―21―ヒドロキシ―19―ノル
プレグナ―４―エン―３，20―ジオン ２，２―ジメチル―19―ノルプレグナ―４，９
―ジエン―３，20―ジオン 21―アセトキシ―２，２―ジメチル―19―ノル
プレグナ―４，９―ジエン―３，20―ジオン ２，２―ジメチル―21―ヒドロキシ―19―ノル
プレグナ―４，９―ジエン―３，20―ジオン ２，２―ジメチル―19―ノルプレグナ―４，
９，11―トリエン―３，20―ジオン 21―アセトキシ―２，２―ジメチル―19―ノル
プレグナ―４，９，11―トリエン―３，20―ジオ
ン ２，２―ジメチル―21―ヒドロキシ―19―ノル
プレグナ―４，９，11―トリエン―３，20―ジオ
ン 式の化合物は、興味ある薬理学的性質を示
す。特に、それらはアルドステロン拮抗質であ
り、有機性カリウムを保持しながら、ヒドロナト
リウム利尿を増大させるとともに副作用がない。
したがつて、それらは、動脈高血圧及び心不全を
治療するのに用いることができる。 したがつて、式の化合物、特に実施例に記載
のものは薬剤として用いることができる。 薬剤の中でも特に下記のものがあげられる。 ２，２―ジメチル―21―ヒドロキシ―19―ノル
プレグナ―４―エン―３，20―ジオン ２，２―ジメチル―21―ヒドロキシ―19―ノル
プレグナ―４，９，11―トリエン―３，20―ジオ
ン 有効薬用量は、治療すべき病気及び投与経路に
よつて変わる。例えば、それは経口投与により成
人の場合１日当り10mg〜１ｇとすることができ
る。 式の化合物は、経口、直腸、皮下又は静脈内
経路で用いられる。それらは、錠剤、被覆錠剤、
カシエー、カプセル、顆粒、エマルジヨン、シロ
ツプ、坐薬、注射用懸濁液の形で調剤できる。 また、本発明の主題は、式の化合物の少なく
とも１種を活性成分として含有する製薬組成物に
ある。 活性成分は、これらの製薬組成物に慣用されて
いる補助剤、例えばタルク、アラビアゴム、ラク
トース、でん粉、ステアリン酸マグネシウム、コ
コアバター、水性又は非水性ビヒクル、動物又は
植物起源の脂肪物質、パラフイン誘導体、グリコ
ール、各種の湿潤、分散若しくは乳化剤及び（又
は）保存剤中に配合することができる。 また、本発明の主題は、式の化合物の製造法
であつて、次式 （ここで点線は前記と同じ意味を有する） の化合物は塩基性試剤の存在下に低温でハロゲン
化メチルを作用させて次式 の化合物を得、この化合物に脱ケタール剤を作用
させて次式A の化合物を得、オキサリン化剤を作用させ、次い
でハロゲン化剤を作用させて対応する21―ハロゲ
ン化誘導体を得、この化合物をアセトキシル化剤
で処理して次式B の化合物を得、所望ならばこの化合物にけん化剤
を作用させて次式ＩC の化合物を得ることを特徴とする製造法にある。 前記の方法を実施する好ましい方法において
は、作業は次のように行なわれる。 ハロゲン化メチルはよう化メチルであり、塩基
性試剤はカリウムｔ―ブチラートのようなアルカ
リアルコラートであり、そして反応はテトラヒド
ロフランのような中性溶媒中で有利に行なわれ
る。 使用される脱ケタール剤は、好ましくは酸試
剤、例えば塩酸、硫酸、酢酸、くえん酸又はｐ―
トルエンスルホン酸である。この脱ケタールは、
メタノール、エタノール若しくはイソプロパノー
ルのようなアルコール又はアセトンのようなケト
ンの如き１種又はそれ以上の溶媒中で行なうこと
ができる。 オキサリル化剤は、しゆう酸エチルである。 ハロゲン化剤はよう素又は臭素である。 アセトキシル化剤は酢酸カリウムである。 けん化剤は、好ましくは水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、炭酸カリウム又は酸性炭酸カリウ
ムのようなアルカリ塩基であり、そしてけん化反
応はメタノール又はエタノールのような低級アル
コール中で好ましくは行なわれる。 出発物質として用いられる式の化合物は新規
な化合物であり、本発明の主題の一つでもある。 これらは、それ自体知られた化合物であり且つ
例えばフンス国特許第1370566号、同第1369324号
及び同第1468636号に記載された対応する20―オ
キソ誘導体から製造することができる。 次式A （ここで点線は９(10)位置の可能な二重結合を表
わす） の化合物を製造するためには、対応するジケトン
化合物の３位置のエナミンを形成し、これを強酸
の作用によりエニミニウム塩に変換し、得られた
エニミニウム塩にケタール化剤を作用させて式
Aの化合物のエニミニウム塩を得、これをアルカ
リ加水分解して所望の化合物Aを得る。 また、次式B の化合物を製造するためには、19―ノルプレグナ
―４，９，11―トリエン―３，20―ジオンにケタ
ール化剤を作用させて対応する３及び20位置のジ
ケタールを得、それに３位置のケタール基を選択
的に加水分解できる弱酸試剤を作用させて所望の
式Bの化合物を得る。 式A及びBの化合物の製造は、実験の部でさ
らに示す。 ここで本発明の実施例を示すが、これらは何ら
制限的なものではない。 製造 ： 20，20―〔１，２―エタンジイルビス（オキ
シ）〕―19―ノルプレグナ―４―エン―３―オ
ン 工程 Ａ： ３―ピロリジノ―19―ノルプレグナ―３，５―
ジエン―20―オン 8.3ｇの19―ノルプレグナ―４―エン―３，20
―ジオンを33c.c.のメタノール及び8.3c.c.のピロリ
ジンとともに周囲温度で20分かきまぜ、次いで２
時間冷却し、減圧過する。170℃で融解する
9.76ｇの３―ピロリジノ―19―ノルプレグナ―
３，５―ジエン―20―オンを得る。 工程 Ｂ： 20，20−〔１，２―エタンジイルビス（オキ
シ）〕―19―ノルプレグナ―４―エン―３―オ
ン 5.9ｇの３―ピロリジノ―19―ノルプレグナ―
３，５―ジエン―20―オンを15c.c.の塩化メチレン
に溶解してなる溶液に10c.c.の1.9Nの塩酸酢酸エ
チル溶液を加え、次いで濃縮乾固させる。これに
より残留物を得、これに30c.c.のエチレングリコー
ル、15c.c.のオルトぎ酸エチル及び600mgのｐ―ト
ルエンスルホン酸―水塩を加える。その反応混合
物を窒素気流中、90℃で１時間加熱する。周囲温
度まで冷却し、12c.c.の濃アンモニアと30c.c.のメタ
ノールを加える。得られた懸濁液を16時間かきま
ぜ、水で希釈し、塩化メチレンで抽出し、水洗
し、脱水し、有機相を蒸発乾固させる。その残留
物をシリカでクロマトグラフイー（溶離液：ベン
ゼン―酢酸エチル９：１）により精製すると135
℃で融解する5.01ｇの所望化合物を与える。 製造 ２： 20，20―〔１，２―エタンジイルビス（オキ
シ）〕―19―ノルプレグナ―４，９―ジエン―
３―オン 工程 Ａ： ３―ピロリジノ―19―ノルプレグナ―３，５
(10)，９(10)―トリエン―20―オン ９ｇの19―ノルプレグナ―４，９―ジエン―
３，20―ジオンと９c.c.のピロリジンを45c.c.のメタ
ノールに導入する。冷却し、減圧過し、得られ
た沈殿を洗浄し、乾燥する。174℃で融解する9.3
ｇの所望化合物を得る。 工程 Ｂ： 20，20―〔１，２―エタンジイルビス（オキ
シ）〕―19―ノルプレグナ―４，９―ジエン―
３―オン 9.5ｇの工程Ａで得られた生成物を50c.c.のクロ
ロホルムに溶解してなる溶液に30c.c.の1.95M塩酸
酢酸エチル溶液を加え、減圧下に蒸留乾固する。
その残留物を窒素気流下に45c.c.のエチレングリコ
ールに溶解する。得られた溶液に950mgのｐ―ト
ルエンスルホン酸―水塩と22.5c.c.のオルトぎ酸エ
チルを加え、次いでその混合物を80〜90℃に加熱
しながら１時間30分かきまぜる。周囲温度に冷却
した後、30c.c.のアンモニア、15c.c.の水及び90c.c.の
メタノールを加える。得られた混合物を周囲温度
で１時間かきまぜ続け、水で希釈し、塩化メチレ
ンで抽出し、蒸留する。乾燥抽出物をシリカでク
ロマトグラフイー（溶離液：ベンゼン―酢酸エチ
ル８：２）し、イソプロピルエーテルから再結晶
した後に143℃で融解する7.03ｇの所期化合物を
得る。 製造 ３： 20，20―〔１，２―エタンジイルビス（オキ
シ）〕―19―ノルプレグナ―４，９，11―トリ
エン―３―オン ４ｇの19―ノルプレグナ―４，９，11―トリエ
ン―３，20―ジオンを120c.c.のクロロホルムに溶
解する。得られた溶液に４ｇのピリジン塩酸塩と
20c.c.のエチレングリコールを加え、その混合物を
窒素気流下に８時間還流させる。次で反応混合物
を周囲温度まで冷却し、酸性炭酸ナトリウム飽和
溶液中に注ぐ。有機相をデカンテーシヨンし、水
洗し、脱水し、濃縮乾固する。その残留物を132
c.c.のメタノール、26.3c.c.の水及び1.3ｇのくえん
酸を含有する溶液に溶解する。その溶液を周囲温
度で20分かきまぜ、これを酸性炭酸ナトリウム飽
和溶液中に注ぐ。塩化メチレンで抽出する。乾燥
抽出物をシリカでクロマトグラフイーする（溶離
液：ベンゼン―酢酸エチル―トリエチルアミン
80：20：0.5）。しかして、インプロピルエーテル
から再結晶した後、116℃で融解する2.390ｇの
20，20―〔１，２―エタンジイルビス（オキ
シ）〕―19―ノルプレグナ―４，９，11―トリエ
ン―３―オンを得る。 例 １： ２，２―ジメチル―19―ノルプレグナ―４―エ
ン―３，20―ジオン 窒素気流下に345mgの20，20―〔１，２―エタ
ンジイルビス（オキシ）〕―19―ノルプレグナ―
４―エン―３―オンを３c.c.のテトラヒドロフラン
と1.5c.c.のよう化メチルに溶解し、得られた溶液
を−60℃に冷却する。700mgのカリウムｔ―ブチ
ラートを４c.c.の無水テトラヒドロフランに溶解し
てなる溶液を15分間にわたりゆつくりと加える。
20分後に、450mgのカリウムｔ―ブチラートを４
c.c.のテトラヒドロフランに溶解してなる溶液を再
び加える。−60℃で10分間反応せしめ、２c.c.の濃
塩酸を加えて酸性化する。水で希釈し、次いで反
応混合物を周囲温度でかきまぜ続ける。塩化メチ
レンで抽出し、次いで蒸留する。乾燥抽出物をシ
リカでクロマトグラフイー（溶離液：ベンゼン―
酢酸エチル９：１）でクロマトグラフイーすると
169℃で融解する228mgの２，２―ジメチル―19―
ノルプレグナ―４―エン―３，20―ジオンを与え
る。 例 ２： 21―アセトキシ―２，２―ジメチル―19―ノル
プレグナ―４―エン―３，20―ジオン 工程 Ａ： ２，２―ジメチル―３，20，23―トリオキソ―
19，21―ジノルコラ―４―エン酸エチル 455mgの２，２―ジメチル―19―ノルプレグナ
―４―エン―３，20―ジオンを４c.c.の無水ベンゼ
ンに溶解してなる溶液に106mgのナトリウムメチ
ラートと0.75c.c.のしゆう酸エチルを加え、その混
合物を周囲温度で１時間かきまぜる。次いで得ら
れた溶液を希HClで酸性化する。有機相をデカン
テーシヨンし、脱水し、蒸留乾固させる。しかし
て所望化合物を得、これはそのまま下記の工程に
用いる。 工程 Ｂ： 21―アセトキシ―２，２―ジメチル―19―ノル
プレグナ―４―エン―３，20―ジオン 工程Ａで得られた化合物に６c.c.のメタノールと
1.17c.c.の1.18Nメタノール性水酸化カリウムを加
える。 得られた懸濁液を−20℃でかきまぜ、350mgの
よう素を７c.c.のメタノールに溶解してなる溶液を
15分にわたつて滴下する。20〜25℃で１時間かき
まぜ続け、次いで1.4c.c.の1N水酸化カリウム水溶
液を加え、さらに５分かきまぜ、水で希釈し、塩
化メチレンで抽出する。 乾燥抽出物を12c.c.のアセトンに溶解する。１ｇ
の無水酢酸カリウムを加え、その混合物を窒素気
流下に１時間加熱還流し、次いで冷却し、水で希
釈する。クロロホルムで抽出する。その抽出物を
シリカでクロマトグラフイー（溶離液：ベンゼン
―酢酸エチル８：２）して精製する。メタノール
から再結晶した後、110℃、次いで140℃で融解す
る248mgの所期化合物を得る。 例 ３： ２，２―ジメチル―21―ヒドロキシ―19―ノル
プレグナ―４―エン―３，20―ジオン 650mgの例２で製造した化合物を13c.c.のエタノ
ールに加える。 得られた懸濁液を窒素を吹き込みながら15分間
加熱還流し、次いで170mgの酸性炭酸カリウムと
1.7c.c.の水を加え、40分還流し続ける。反応溶液
を酸性化し、水で希釈し、塩化メチレンで抽出す
る。乾燥抽出物をシリカでクロマトグラフイー
（溶離液：ベンゼン―酢酸エチル８：２）し、塩
化メチレンとイソプロピルエーテルとの混合物か
ら再結晶して精製する。156℃で融解する438mgの
２，２―ジメチル―21―ヒドロキシ―19―ノルプ
レグナ―４―エン―３，20―ジオンを得る。 例 ４： ２，２―ジメチル―19―ノルプレグナ―４，９
―ジエン―３，20―ジオン 7.32ｇの上で得られた粗製の20，20―〔１，２
―エタンジイルビス（オキシ）〕―19―ノルプレ
グナ―４，９―ジエン―３―オンを50c.c.のテトラ
ヒドロフランと15c.c.のよう化メチルに導入し、反
応混合物を窒素気流下にかきまぜながら−60℃に
冷却し、10ｇのカリウムｔ―ブチラートを50c.c.の
テトラヒドロフランと15c.c.のよう化メチルに導入
し、反応混合物を窒素気流下にかきまぜながら―
60℃に冷却し、10ｇのカリウムｔ―ブチラートを
50c.c.のテトラヒドロフランに溶解してなる溶液を
30分間で導入する。その添加が終つた後−60℃で
40分かきまぜ続け、次いで40c.c.の5N塩酸を加え
る。反応混合物を周囲温度に戻し、１時間かきま
ぜ続け、水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。乾
燥抽出物をシリカでクロマトグラフイーし、ベン
ゼン、次いで５％の酢酸エチルを含む混合物で溶
離する。イソプロピルエーテルと石油エーテル
（BP＝40〜70℃）との混合物より再結晶した後、
92℃で融解する4.14ｇの所期化合物を得る。 例 ５： 21―アセトキシ―２，２―ジメチル―19―ノル
プレグナ―４，９―ジエン―３，20―ジオン 工程 Ａ： ２，２―ジメチル―３，20，23―トリオキソ―
19，21―ジノルコラ―４，９―ジエン酸エチル 4.9ｇの例４で製造した化合物を50c.c.の無水ベ
ンゼンに溶解してなる溶液に、窒素気流下にかき
まぜながら５c.c.のしゆう酸エチルと1.1ｇの50％
水素化ナトリウム油中懸濁液を加える。その溶液
を１時間かきまぜ、次いで過する。液に40c.c.
の2N塩酸を加え、20分かきまぜ、有機相をデカ
ンテーシヨンし、脱水し、蒸留乾固する。所望化
合物を得る。MP＝110〜115℃。 工程 Ｂ 例２の工程Ｂにおけるように実施する。 かくて、シリカで精製し、メタノールから再結
晶した後に142℃で融解する21―アセトキシ―
２，２―ジメチル―19―ノルプレグナ―４，９―
ジエン―３，20―ジオンを得る。 例 ６： ２，２―ジメチル―21―ヒドロキシ―19―ノル
プレグナ―４，９―ジエン―３，20―ジオン 2.5ｇの21―アセトキシ―２，２―ジメチル―
19―ノルプレグナ―４，９―ジエン―３，20―ジ
オンを50c.c.のメタノールにかきまぜ且つ窒素を吹
きこみながら導入する。得られた溶液を還流さ
せ、700mgの酸性炭酸カリウムを７c.c.の蒸留水に
溶解してなる溶液を加える。１時間15分かきまぜ
ながら還流し、次いで周囲温度に冷却し、0.5c.c.
の酢酸を加える。小容積まで濃縮し、水で希釈
し、酢酸エチルで抽出する。乾燥抽出物をシリカ
でクロマトグラフイー（溶離液：ベンゼン―酢酸
エチル（90：10）して精製する。30容のエチルエ
ーテルに還流溶解し、次いで３容まで濃縮して再
結晶した後に110℃で融解する1.41ｇの所期化合
物を得る。 例 ７： ２，２―ジメチル―19―ノルプレグナ―４，
９，11―トリエン―３，20―ジオン 工程 Ａ： 20，20―〔１，２―エタンジイルビス（オキ
シ）〕２，２―ジメチル―19―ノルプレグナ―
４，９，11―トリエン―３―オン 510mgの20，20―〔１，２―エタンジイルビス
（オキシ）〕―19―ノルプレグナ―４，９，11―ト
リエン―３―オンを３c.c.の無水テトラヒドロフラ
ンに導入する。次いで１c.c.のよう化メチルを加
え、その反応混合物を窒素気流下に約−60℃まで
冷却する。次いで700mgのカリウムｔ―ブチラー
トを4.5c.c.のテトラヒドロフランに溶解してなる
溶液を加える。−60℃で１時間かきまぜ、塩化ア
ンモニウム飽和溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出
し、水洗し、脱水し、減圧下に蒸留乾固する。そ
の残留物をシリカでクロマトグラフイー（溶離
液：ベンゼン―酢酸エチル95：５）して精製す
る。112〜114℃で融解する380mgの所期化合物を
得る。 工程 Ｂ： ２，２―ジメチル―19―ノルプレグナ―４，
９，11―トリエン―３，20―ジオン 3.5ｇの工程Ａで製造した化合物を25c.c.のアセ
トンに入れる。得られた溶液に５c.c.の5N塩酸を
加え、周囲温度で１時間保ち、過剰量の酸性炭酸
ナトリウム飽和溶液で希釈し、クロロホルムで抽
出し、3.1ｇの乾燥抽出物を得、これをシリカで
クロマトグラフイーする（溶離液：ベンゼン―酢
酸エチル90：10）。2.7ｇの所期化合物を得る。
MP＝イソプロピルエーテルから再結晶した後110
℃。 例 ８： 21―アセトキシ―２，２―ジメチル―19―ノル
プレグナ―４，９，11―トリエン―３，20―ジ
オン 工程 Ａ： ２，２―ジメチル―３，20，23―トリオキソ―
19，21―ジノルコラ―４，９，11―トリエン酸
エチル １ｇの２，２―ジメチル―19―ノルプレグナ―
４，９，11―トリエン―３，20―ジオンを10c.c.の
ベンゼンに加える。得られた溶液に１c.c.のしゆう
酸エチルと200mgの水素化ナトリウム（50％油中
分散体）を加える。窒素気流下に周囲温度で約１
時間30分かきまぜる。過剰の2N塩酸で希釈し、
かきまぜ、デカンテーシヨンし、酢酸エチルで抽
出する。水洗し、脱水し、減圧蒸留する。その残
留物をシリカでクロマトグラフイー（溶離液：ベ
ンゼン―酢酸エチル80：20）して精製する。1.08
ｇの所期の無定形化合物を得、これはそのまま次
の工程に用いる。 工程 Ｂ 工程Ｂで製造した化合物より出発して例２の工
程Ｂにおけるように実施し、１ｇの所期化合物を
得る。 例 ９： ２，２―ジメチル―21―ヒドロキシ―19―ノル
プレグナ―４，９，11―トリエン―３，20―ジ
オン 2.35ｇの21―アセトキシ―２，２―ジメチル―
19―ノルプレグナ―４，９，11―トリエン―３，
20―ジオンを45c.c.のメタノールに加える。得られ
た溶液を窒素気流下に還流させ、次いで650mgの
酸性炭酸カリウムを6.5c.c.の水に溶解してなる溶
液を加える。１時間還流し続け、冷却し、水で希
釈し、酢酸を加えてPH４とし、酢酸エチルで抽出
する。乾燥抽出物をシリカでクロマトグラフイー
（溶離液：ベンゼン―酢酸エチル80：20）して精
製する。720mgの生成物を得、これを塩化メチレ
ンと石油エーテル（BP＝40〜70℃）との混合物
から再結晶して精製する。かくて153℃で融解す
る637mgの２，２―ジメチル―21―ヒドロキシ―
19―ノルプレグナ―４，９，11―トリエン―３，
20―ジオンを得る。 例 10： 製薬組成物の例 活性成分として50mgの例３の化合物を含有し、
下記の処方に相当する錠剤を調製した。 例３の化合物50mg、 補助剤（タルク、でん粉、ステアリン酸マグネ
シウム）１錠とするに十分な量。 薬理学的研究 例３及び９の化合物のラツトでの抗アルドステ
ロン活性の研究 体重180ｇのSprague Dawley種の雄のラツト
から副じんを切除する。この時点からラツトには
飲料水として生理学的血清を与える。４日後に動
物を16時間断食させる。次いで飲料水として５％
のグルコースを含有する水を与える。 被検化合物を16時間後に0.25％カルボキシメチ
ルセルロース懸濁液又は溶液の形で経口投与す
る。この化合物を投与してから１時間後に、動物
は、一方では腹腔内経路で９％の生理学的血清を
有する水性塩水（hydrosaline）を体重100ｇ当り
５mlの割合で受け、他方では１μｇ／Kgの2.5％
アルドステロンモノアセテートアルコール溶液を
皮下経路で受ける。その動物を飲食物を与えずに
利尿かごに４時間入れる。この時間の終りに、ぼ
うこうを加圧して強制排尿を行なう。このように
して集めた尿の容積を50mlに調節する。ナトリウ
ム及びカリウムの定量を自動分析機で行なう。 得られた結果は、副じんを切除したラツトにお
けるナトリウム濃度／カリウム濃度の比に対す
る、皮下経路で注射された１μｇ／Kgのアルドス
テロンモノアセテートの活性の抑制率％で表わさ
れ、次の通りである。
【表】
これらの結果は、例３及び９の化合物が経口投
与で興味ある抗アルドステロン活性を示すことを
表わしている。
与で興味ある抗アルドステロン活性を示すことを
表わしている。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 次の一般式 〔ここでR1は水素原子、ヒドロキシル基又は
アセトキシ基を表わし、点線は９(10)及び11(12)位置
での１個又は２個の可能な二重結合を表わす〕の
化合物。 ２ 環Ｂ及びＣがエチレン性不飽和を有しない特
許請求の範囲第１項記載の式の化合物。 ３ 環Ｃがエチレン性不飽和を有せず、環Ｂが９
(10)位置にエチレン性不飽和を有する特許請求の範
囲第１項記載の式の化合物。 ４ 環Ｂ及びＣが９(10)及び11(12)位置にエチレン性
結合を有する特許請求の範囲第１項記載の式の
化合物。 ５ R1が水素原子を表わす特許請求の範囲第１
〜４項のいずれかに記載の式の化合物。 ６ R1がヒドロキシル基を表わす特許請求の範
囲第１〜４項のいずれかに記載の式の化合物。 ７ R1がアセトキシ基を表わす特許請求の範囲
第１〜４項のいずれかに記載の式の化合物。 ８ ２，２―ジメチル―21―ヒドロキシ―19―ノ
ルプレグナ―４―エン―３，20―ジオンである特
許請求の範囲第１項記載の化合物。 ９ ２，２―ジメチル―21―ヒドロキシ―19―ノ
ルプレグナ―４，９，11―トリエン―３，20―ジ
オンである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １０ 次の一般式 〔ここでR1は水素原子、ヒドロキシル基又は
アセトキシ基を表わし、点線は９(10)及び11(12)位置
での１個又は２個の可能な二重結合を表わす〕の
化合物の少なくとも１種を活性成分として含有す
る動脈高血圧及び心不全治療剤組成物。 １１ 次の一般式 〔ここでR1はヒドロキシル基を表わし、点線
は９(10)及び11(12)位置での１個又は２個の可能な二
重結合を表わす〕 の化合物を製造する方法であつて、次式 （ここで点線は前記と同じ意味を有する） の化合物にアルカリアルコラートよりなる塩基性
試剤の存在下に低温でハロゲン化メチルを作用さ
せて次式 の化合物を得、この化合物に塩酸、硫酸、酢酸、
くえん酸及びｐ―トルエンスルホン酸よりなる群
から選ばれる酸性試剤よりなる脱ケタール剤を作
用させて次式A の化合物を得、この化合物にしゆう酸エチルを作
用させ、次いでよう素又は臭素を作用させて対応
する21―よう素又は臭素化誘導体を得、これを酢
酸カリウムで処理して次式B の化合物を得、この化合物に水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、炭酸カリウム及び酸性炭酸カリ
ウムよりなる群から選ばれるアルカリ塩基けん化
剤を作用させ所望化合物を得ることを特徴とする
式の化合物の製造法。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7628026A FR2364655A1 (fr) | 1976-09-17 | 1976-09-17 | Nouveaux 2,2-dimethyl 19-nor steroides, leur procede de preparation et leur application comme medicament |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5337651A JPS5337651A (en) | 1978-04-06 |
| JPS6229438B2 true JPS6229438B2 (ja) | 1987-06-25 |
Family
ID=9177799
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11060777A Granted JPS5337651A (en) | 1976-09-17 | 1977-09-16 | Production of novel 2*22 dimethyll199norsteroid and pharmaceutical composition |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4136179A (ja) |
| JP (1) | JPS5337651A (ja) |
| AU (1) | AU513758B2 (ja) |
| BE (1) | BE858795A (ja) |
| CA (1) | CA1096372A (ja) |
| CH (1) | CH624966A5 (ja) |
| DE (1) | DE2741771A1 (ja) |
| DK (1) | DK139586B (ja) |
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| FR (1) | FR2364655A1 (ja) |
| GB (1) | GB1549931A (ja) |
| IE (1) | IE45774B1 (ja) |
| LU (1) | LU78139A1 (ja) |
| NL (1) | NL7710109A (ja) |
| PT (1) | PT67037B (ja) |
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| US5810792A (en) | 1996-04-03 | 1998-09-22 | Icu Medical, Inc. | Locking blunt cannula |
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|---|---|---|---|---|
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-
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-
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