JPS63280095A - １５，１９−ジ置換４−アンドロステン−３，１７−ジオン、その製造法、ならびに該化合物を含有する、エストロゲン生合成抑制作用および妊娠調整作用を有する医薬品 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、１５−アルキル−１９−チオ−４−アンドロ
ステン−３，１７−ジオン、その製造法、ならびに該化
合物を含有する、ニストロダン生合成抑制作用および妊
娠調整作用を有する医薬品に関する。

発明を達成するための手段 本発明による化合物は、一般式（Ｉ）：〔式中、 Ｒ１は１〜６個の炭素原子を有する飽和または不飽和の
直鎖状または分枝鎖状アルキル基を表わし、その際Ｒ１
！Ｌはαまたはβ位にあり、Ｒｂは水素原子を表わすか
または１〜６個の炭素原子を有するアルキル基またはア
シル基を表わし、 ・　ｎは０．１または２を表わす〕によって記載される
。

Ｒ＆を表わすアルキル基は、直鎖状または分校鎖状で飽
和または不飽和であり、かつ１〜６個の炭素原子を有す
る。このアルキル基は、ステロイド骨格に対してαまた
はβ位であることができる。有利・なのは、メチル基、
エチル基、プロピル基、エチル基、ヘキシル基、２−メ
チルプロピル基、３−メチルブチル基およびエチニル基
である。

Ｒｂを表わすアルキル基およびアシル基は、１〜６個の
炭素原子を有し、例えばメチル基、エチル基、プロピル
基、ヘキシル基、アセチル基、プロピオニル基およびヘ
キサノイル基を包含する。

１９位に存在する硫黄官能性は、チオエーテル、スルホ
キシドまたはスルホンとして存在することができる。

式（Ｉ）： 〔式中、 Ｒａは１〜６個の炭素原子を有する飽和または不飽和の
直鎖状または分枝鎖状アルキル基を表わし、その際Ｒ１
はαまたはβ位にあり、Ｒｂは水素原子を表わすがまに
は１〜６個の炭素原子を有するアルキル基またはアシル
基を表わし、 ｎは０．１または２を表わす〕で示される本発明による
化合物の製造は、 ａ）一般式（ｎ）　： 〔式中、 Ｒ２は１〜６個の炭素原子を有する飽和または不飽和の
Ｍ鎖状または分枝鎖状アルキル基を表わし、その際Ｒ＆
はαまｋはβ位にあり、Ｒｂは水素原子を表わすかまた
は１〜６個の炭素原子を有するアルキル基またはアシル
基を表わし、 ｎは０．１または２を表わす〕で示される化合物を酸化
するか、または ｂ）一般式（ｍ）　： 〔式中、 Ｒａは１〜６個の炭素原子を有する飽和または不飽和の
直鎖状または分枝鎖状アルキル基を表わし、その際Ｒａ
はαまπはβ位にある〕で示される化合物をアルキルチ
オラードまたはアシルチオラートの塩と反応させ、場合
によっては酸化するか、または Ｃ）一般式ｆＩＶ）　： 〔式中、 Ｒ，は１〜６個の炭素原子を有する飽和または不飽和の
直鎖状または分枝鎖状アルキル基を表わし、その際Ｒ１
Ｌはαまたはβ位にある〕で示される化合物をアルキル
化するかまたはアシル化し、場合によっては酸化するこ
とによって行なわれる。

一般式＋Ｉｌｌの化合物を一般式（Ｉ）の化合物に賓換
することは、方法＆）によれば、オツベンアウアー（０
ｐｐｅｎａｕｅｒ　）による酸化（オーガニック・リア
クシａｙズ（□ｒｇ、　Ｒｅａａｔ、　）　、１９５１
、第６巻、第２０７頁）によって達成される。

一般式＋１）の化合物を一般式１ｍ）の化合物から方法
ｂ）により製造することは、アルキルチオラード塩また
はアシルチオラート塩をヘキサメチル燐酸トリアミド、
ジメチルホルムアミドおよびジメチルスルホキシドのよ
うな溶剤中で０℃〜１５０℃の温度、特に６０℃〜１０
０℃で反応させることによって行なわれる。

塩としては、アンモニウムアルキルチオラード、アルカ
リ金属アルキルキルチオラートならびにアルカリ土類金
属アルキルチオラードまたはアルカリ土類金属アシルチ
オラートが使用される。

１９−アル中ルチオエーテルは、場合によっては自体公
知の方法でスルホキシドまたはスルホ／に変換すること
ができる。この場合には、例えば不活性溶剤、例えば塩
化メチレン、アセトン、アセトニトリルまたはジメチル
ホルムアミド中のｍ−クロルイルオキシ安息香酸、過酸
化水素ｆたは過沃素酸ナトリウムが用いられる。

一般式＋１１の本発明による化合物を一般式＋ＩＶ）の
化合物から方法Ｃ）によるアルキル化またはアシル化に
よって製造することは、刊行物に公知の方法により行な
われる〔アルヒーフ・デア・７アルマツイー・ラント・
ベリヒテ・デア・ドイチェン拳ファルマツオイテイツシ
エン＋１ゲゼルシャフト（Ａｒｃｈ、　ｐｈａｒｍ、　
）　（Ｗｓｉｎｈｅｉｍ　）第３１６巻、第９４１頁、
１９８３年および欧州特許第０１００５６６号明細書〕
。

一般式（■）： ０戸 で示される化合物は、３β−ヒドロキシ−５゜１５−ア
ンドロスタジエン−１７−オン〔ジャーナル・オシ・デ
・ケミカル・ソサイエテイ（Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　ＢＯＱ
−）　（Ｃ）４１３、（Ｉ９６８））から出発して次の
方法で得ることができる：３β−ヒドロキシー５．１５
−アンドロスタジエン−１７−オンから出発し、１５β
−シアノ基を導入することは、シアン化カリウムを用い
てマイクル付加（ＭｉＯｈａ８１−　ＡｄｌｔｉＯｎ　
）することによって成功し；１７−ケトンを硼水素化ナ
トリウムで還元することにより、６β。

１７β−ジオールが生じる。１５β−シアノ基は、テト
ラヒドロフラン中でカリウム−第三デチラートで処理す
ることによってα−シアノ基に変換することができる。

２つの異性体シアノ化合物は、ジインブチルアルミニウ
ムヒドリドを用いて１５α−アルデヒドにも１５β−ア
ルデヒドにも変換することができる。この異性体アルデ
ヒドは、１５α−置換アンドロステンジオンおよび１５
β−置換アンドロステンジオンのための開始剤組成物で
ある。ウィツテイヒ（Ｗｉｔｔｉｇ　）反応による連鎖
延長、二重結合の金属接触水素添加、ジオールのアセチ
ル化およびペルオキシ塩素酸の存在でのＮ−ブロムスク
シンイミドとの反応を連続させることにより、そのつど
３β、１７β−ジアセトキシ−５α−ブロム−１５（α
またはβ）−アルキル−６−アンドロスタノールが得ら
れる。

前記化合物は、テトラ酢酸鉛および沃素で６β、１９−
オキシド化合物に変換することができる。オキシド化合
物と亜鉛粉末とを氷酢酸中で反応サセることによって、
１９−ヒドロキシ−３β、１７β−ジアセトキシ−１５
−アルキル−５−アンドロステンが得られ、この化合物
は、ピリジン中のメタンスルホり酸クロリドを用いて１
９−メジラードに変換することができる。メタノール性
水酸化カリウムを用いてのアルカリ性エステルメタノー
リシスによって、１９−メシル−６，１７−ジオールが
得られ、この化合物は、硫黄求核試薬、例えばナトリウ
ムチオメチラートで一般式（ｎ）の化合物に変換するこ
とができる。

一般式＋１０）の化合物は、１９−ヒドロキシ−３β、
１７β−ジアセトキシ−１５−アルキル−５−アンドロ
ステンから次のようにして得ることができる： １９−ヒドロキシ基は、ジヒドロぎランで処理すること
によって酸性東件下でＴＨＰ−エーテルとして保霞する
ことができる。メタノール性水酸化カリウム溶液でアル
カリ性エステル分解することによって相応する６β、１
７β−ジオールは得ることができ、このジオールは、オ
ツペンナウア−（Ｑｐｐａｎａｕｅｒ　）の方法により
ケトンで処理することによってアルミニウムトリイソプ
ロぎラードの存在で３，１７−ジオンに変換することが
できる。３．１７−ジオンは、メタノール性塩酸で１９
−アルコールに変換することができ、この１９−アルコ
ールは、トリフルオルメタンスルホン酸無水物で１９−
　ト＋）　７ラードに移行する。トリフラートと沃化ナ
トリウムとをシクロにフタノン中で反応させること〔オ
ランダ国特許出願公告第６５０５４４３号明細１１（Ｉ
９６５年１０月８日）〕Ｋよって一般式ｆｌｌｌ）の１
９−沃化化合＠は調製させることができる。

一般式ｔｌＶ）の化合物は、次のように得ることができ
る： 〇 一般式（Ｉ）の化合物は、チオ酢酸カリウムで処理する
ことによって１９−アセチルチオ化合物に変換され、こ
のチオ化合物は、メタノール性ナトリウムメタノラード
溶液でアルカリ性メタノール分解することによって一般
式（ＩＶ）の化合物に変換される。

一般式（Ｉ）の化合物は、エストロゲン生合成の抑制剤
（アロマターゼ抑制剤）である。従って、この抑制剤は
、エストロゲンによって不可避であるかまたはエストロ
ゲンに依存する疾病を処置するのに適当である。すなわ
ち、この抑制剤は、例えば乳癌（デ・ランセット（Ｔｈ
ｅＬａｎｃｅｔ　）　、第１９８４巻、第１２３７頁〜
第１２３９頁）または前立腺肥厚のようにエストロゲン
により誘発されたかまたは刺激された腫瘍を処置するの
に適当である。

また、本発明による化合物は、妊娠性を調整するために
重要である。すなわち、蔦められ１こニストロｒノ含有
量から生じる男性の妊娠性は、新規の有効物質で除去す
ることができる。

更に、前記化合物は、生殖能力のある年齢の婦人の場合
に月経時の排卵または着床をエストロゲンの停止によっ
て抑制するために抗妊娠性剤として使用することができ
る。

恐らく、アロマターゼ抑制剤は、強迫的心筋梗塞症を治
療するためにも適当である。それというのも、高められ
たエストロデン含有量ハ、男性の場合に心筋梗塞症を進
行させ５るからである（米国特許第４２８９７６２号明
細書）。

アロマターゼを抑制する作用を有する公知のステロイド
物質は、例えば１９−メチルチオ−４−アンドロステン
−６，１７−ジオンである（欧州特許第０１００５６ｆ
Ｓ号明細書）。

公知のアロマターゼ抑制剤に比して、血清−エストラジ
オール濃度は、本発明による化合物で経口投与の際に著
しく減少される。

すなわち、例えば所謂ＰＭ８Ｇ　（妊馬血清ビナドトロ
ビン）試験（Ｊ、　９ｔｅｒｏｌ、　Ｂｉｏｃｈｅｍ、
第７巻、（Ｉ９７（５年）第７８７頁〕において、公知
のアロマターゼ抑制剤１９−メチルチオ−４−アンドロ
ステン−６，１７−ジオン（Ａ）に比して、例えば１５
α−エチル−１９−メチルチオ−４−アンドロステン−
３，１７−ジオン（Ｂ）のような本発明による化合物は
、経口投与で強力な作用を有することが判明した。

幼小のメスのラットは、単一に高められたステロイド合
成でのＰＭＳＧ−治療に反応する。アロマターゼ活量は
、ＰＭＳＧ刺激されたエストロゲン形成を調整すること
によって測定することができる。

ＰＭＳＧ試験の場合、生後２１日目のメスのラットは、
全部で２日間全体で７回ＰＭＳＣ）　１００１．Ｕ。

宛で皮下に前処理する。最後のＰＭＳＧ投与（ｄ１２）
の１時間前および８時間後、動物に試験物質をベンジル
ベンゾエート／ヒマシ油０．１　ｍｌ　（Ｉ＋９）で皮
下注射する。対照動物は賦形剤のみを得る。最後のＰＭ
８Ｇ投与の２４時間後、動物は殺される。血清中でエス
トラジオールはラジオイムノロジーにより試験される。

１０匹の動物のそれぞれの群に対して、エストラジオー
ル濃度の平均値は、ｎＭＯ１／　ｌ　　で標準ｊｊＡ差
で計算される。対照群に対する相違の重要性は、賓法分
析によって試験される。

比較物質に比較して試験物質の相対的作用の強さを測定
するために、退行分析および共変分析は実施される。更
に、ＰＭＳＧ一対照に対して百分率での抑制が計算され
る。

本発明による化合物１５α−エチル−１９−メチルチオ
−４−アンドロステン−３，１７−ジオン（Ｂ）につい
て、本発明による化合物は血清中でのエストラジオール
濃度を１９−メチルチオ−４−アンドロステン−３，１
７−ジオン（Ａ）の場合よりも遥かに強く減少させるこ
とが判明する。エストラジオール濃度の抑制は、本発明
による化合物の場合には明らかに３５係で見い串され、
比較物質の場合には、１１壬で弱く抑制されるにすぎな
い。化合物Ｂに対しては、相対的作用の強さは、化合物
Ａに対して３．２であることが見い出される。

化合物の投与すべき菫は、広範な範囲内で変動し、かつ
それぞれのＭ効−着を覆うことができる。処理すべき状
態および投与の種間に依存して投与される化合物の量は
、１日ごとに体重１ｋｇあたり０．００１〜１００ｒｎ
９、特に体重１　ｊｃ９あたり０．０１〜２０ダである
ことができる。

経口投与のためには、カプセル剤、丸薬、錠″剤、施塘
衣剤等が当てはまる。単位用量は、有効物質とともに、
例えば澱粉、糖、ソルビット、ゼラチン、滑剤、珪酸、
メルク等のように製薬学的に認容性の担持剤を含有する
ことができる。

経口投与のための詳細な単位用量は、例えば有効物質１
０〜１００Ｉｎ９（アロマターぜ抑制剤）を含有するこ
とができる。

非経口的投与のためには、有効物質は、生理的に悶容性
の希釈剤中に溶解するかまたは懸濁さゼることができる
。希釈剤としては、極めて屡々油が溶解助剤、界面活性
剤、懸濁剤または乳化剤のような添加剤と一緒にかまた
は添加剤なしに使用される。油としては、例えばオリー
ブ油、落花生油、綿実油、大豆油、ヒマシ油およ゛びイ
マ油が使用される。

また、゛化合物は、遅延された有効物質の放出を可能に
するように形成されていてもよい全体量注射液または内
移植調製剤の形で使用することもできる。

内移植調製剤は、不活性物質として例えば生物学的に分
解可能な重合体を含有することができるかまたは例えば
シリコーンゴムのような合成シリコーンを含有すること
ができる。更に、有効物質は、経皮投与のために例えば
置薬中に混入させることができる。

従って、本発明は、製薬学的調製剤およびエストロゲン
に不可避の疾病を治療するため前記製薬学的調製剤を得
るために一般式１１）の新規化合物を使用することにも
関する。

開始剤組成物の製造 ａ）５β−ヒドロキシ−５，１５−アンドロスクジエン
−１フーオン５０．３　Ｆ　Ｃケリー（Ｒ。

Ｗ、Ｋｅｌｌｙ　）およびサイクス（Ｐ、　Ｊ、　５ｙ
ｋｅａ　）、ジャーナル・オデ・デ・ケミカル・ソサイ
エテイ（Ｊ、　Ｃｈｅｍ、Ｂｏａ、　）　（Ｃ）、４１
６　（Ｉ９６８））にテトラヒドロフラン１．０６１中
で水６５０ｄ中のシアン化カリウム６０．８９を添加し
、かつ還流下に１５分間煮沸する。次に、水で希釈し、
かつ２回酢酸エステルで抽出する。１５β−シアノ−３
β−ヒドロキシ−５−アンドロステン−１７−オン５３
１１が粗製生成物として得られる。

ｂ）１５β−シアノ−３β−ヒドロキシ−５−アンドロ
ステン−１７−オン２２．８　ｇにメタノール６００Ｍ
およびテトラヒドロフラン３００Ｍ中で硼水素化ナトリ
ウム１１．５．！ｉ＋および水４６ｍ１を少しずつ添加
し、かり２０°Ｃで１５分間撹拌する。次に、氷酢酸１
０Ｊ中に注入し、沈殿物を吸引濾過し、水で中和するま
で洗浄し、かつ乾燥箱中で７０℃で１晩中乾燥する。粗
製生成物をアセトン／ドルオール（Ｉ：１）から結晶さ
せる。融点２５１〜２５５℃の１５β−シアノ−５−ア
ンドロステン−３β、１７β−ジオール２０．６９が得
られる。

Ｃ）１５β−シアノ−５−アンドロステン−３β、１７
β−ジオール１８．６　Ｅｌをテトラヒドロフラン７０
０Ｍ中でアルビン雰囲気下でテトラヒドロフラン！１０
ＣＪｒＬｔ中のカリウム−第三デチラート６６ｇと一緒
に還流下に１５分間煮沸する。冷却した場合、反応生成
物が晶出する。結晶を吸引濾過することによって、１５
α−シアノ−５−アンドロステン−３β、１７β−ジオ
ール１６．４　ｆ！が得られる。

ｄ）１５α−シアノ−５−アンドロステン−６β、１７
β−ジオール５ｇにテトラヒドロフラン２００１ｎｌ中
で一１５℃でジインブチルアルミニウムヒドリド溶液１
５０＊ｔ（テトラヒドロフラン中で１．０モル）を少し
ずつ添加し、かつ０℃で２時間さらに撹拌する。次に、
１０係の酒石酸水溶液６００ｄを少しずつ添加し、水４
００−および氷２００ｇ中に入れ、吸引濾過し、水で洗
浄し、かつ乾燥する。アセトンからの結晶後、融点１７
１〜１７６℃（分解）の３β、１７β−ジヒドロキシ−
５−アンドロステン−１５α−カルざアルデヒド４．Ｏ
Ｉが得られる。

ｅ）３／、１７／−ジヒドロキシ−５−アンドロステン
−１５α−カル！アルデヒド１９．７　ｇを２０℃でジ
メチルスルホキシド４９０ｄ中のトリフェニルメチルホ
スホニウムゾロミド５６ｇとカリウム−第三デチラート
１７．６　、Ｆとの混合物に加え、かつ２０℃で２時間
撹拌する。次に、希硫酸で沈殿させ、かつ２回酢酸エス
テルで抽出する。合せた有機相を水で洗浄し、塩化ナト
リウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、かつ
真空中で濃縮させる。得られた生成物を０．２ｎのメタ
ノール性水酸化カリウム溶液５０〇−中で２０℃で３．
５時間撹拌する。その後に、酢酸で抽出し、氷水で沈殿
させ、水で洗浄し、かつ７０℃で真空中で濃縮させる。

トリフェニルホスフィンで汚染されている粗製１５α−
ビニル−５−７７ドロステンー３β。

１７β−ジオール３２．９が得られる。

ｆ）粗製１５α−ビニル−５−アンドロステン−３β、
１７β−ジオール３２Ｉをメタノール４５０−中で活性
炭上の（Ｉ０４）パラジウム３．２　Ｅｌと一緒に水素
雰囲気下で１．５時間撮盪させる。触媒を珪藻土を介し
て濾別し、ジクロルメタンでさらに洗浄し、かつ有機相
を真空中で濃縮させる。粗１１ｉ１１５α−エチルー５
−アンドロステン−３β、１７β−ジオール３２＃が４
られる。

ｇ）ピリジン５０−中の１５α−エチル−５−アンドロ
ステン−３β、１７β−ジオール３．９Ｉを無水酢酸２
５−と−緒に２０°Ｃで１７時間撹拌する。次に、塩酸
ゾル／氷水で沈殿させ、濾別し、水で洗浄し、ジクロル
メタン中に引き取り、中和するまで洗浄し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、かつ濃縮させる。珪酸ゲルでヘキサン
／酢酸エステルを用いてクロマトグラフィーにより浄化
した後、３．１７−ジアセトキシ−１５α−エチル−５
−アンドロステン４．１．！ｉ’カ得られる。

ｈ）ジエチルエーテル６．２Ｍ中の３β、１７β−ジア
セトキシ−１５α−エチル−５−アンドロステン４．１
ｇに０℃でＮ−１’ロムスクシンイミド６．１ｇを添加
し、７０係の被ルオキシ塩素酸１８Ｎおよび水４４ＷＬ
ｔからなる溶液を添加し、かつ０．５時間撹拌する。次
に、硫酸ナトリウム溶液を添加し、酢酸エステルで抽出
し、中和するまで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、
かつ真空中で濃縮させる。粗製３β、１７β−ジアセト
キシ−５α−ブロム−１５α−エチルー６β−アンドロ
スタノール５．０ｇが得られる。

１）シクロヘキサン１７５ｒＩＬｔ中の３β、１７β−
ジアセトキシ−５α−ブロム−１５α−エチルー６β−
アンドロスタノール５．０ｇをテトラ酢酸鉛２．５ｇお
よび沃素１．６ｇと一緒に還流下に２．５時間沸謄させ
る。次に、固体を濾別し、酢酸エステルで洗浄し、濾液
をチオ硫酸ナトリウムで洗浄し、水で洗浄し、塩化ナト
リウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、かつ
真空中で濃縮させる。粗製３β、１７β−ジアセトキシ
−５α−ブロム−１５α−エテル−６β、１９−オキシ
ドアントロスタン４．８ｇが得られる。

ｊ）氷酢酸８０ｎＬｔ中の粗製３β、１７β−ジアセト
キシ−５α−ブロム−１５α−エチル−６β、１９−オ
キシドアントロスタン４．８１１を亜鉛９．６ｇと一緒
に２０℃で６時間撹拌する。次に、亜鉛を吸引濾過し、
酢酸エステルで洗浄し、炭酸水素ナトリウム溶液およ、
び塩化ナトリウム溶液で中和するまで洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥し、かつ濃縮させる。珪酸ゲルでヘキサ
ン／酢酸エステルを用いてクロマトグラフィーにより浄
化した後、純粋な５β、１７β−ジアセトキシ−１５α
−エチル−１９−ヒドロキシ−５−アンドロステン９５
０ηがフオームとして得られる。

ｋ）ピリジン１Ｑｍｌ中の３β、１７β−ジアセトキシ
−１５α−エチル−１９−ヒドロキシ−５−７ンドロス
テン０．９　ｇヲＯ℃でメタンスルホン酸クロリド１．
５−と−緒に３．５時間撹拌する。後処理はｇ）と同様
にして行なう。粗製３β、１７β−ジアセトキシ−１５
α−エチル−１９−メシルオキシ−５−アンドロスｆ　
７９２０〜が得られる。

１）６β、１７β−ジアセトキシ−１５α−エチル−１
９−メシルオキシ−５−アンドロステン９２０ｒｎ９を
０．２ｎメタノール性苛性カリ液１２−中で２０℃で３
時間撹拌する。次に、水で希釈し、酢酸エステルで抽出
し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、かつ真空中で濃縮して
乾燥物にする。粗製１５α−エチル−１９−メシルオキ
シ−５−アンドロステン−３β、１７β−ジオール７８
８ダが得られる。

ｍ）ジメチルホルムアミド１５ｒＩＬｔ中の粗製１５α
−エチル−１９−メシルオキシ−５−アンドロステン−
６β、１７β−ジオール０．７８　ｇをナトリウムメチ
ルチオラート５４８ｒｎ９と一緒に７０℃で１．５時間
撹拌する。次に、ゾル／氷水で沈殿させ、濾別し、水で
洗浄し、酢酸エステル中に引き取り、中和するまで洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、かつ真空中で濃縮させ
る。

クロマトグラフィーにより浄化させた後、純粋な１５α
−エチル−１９−メチルチオ−５−アンドロステン−６
β、１７β−ジオール４３０〜が得られる。

粗製１５β−シアノ−６β−ヒドロキシ−５−アンドロ
ステン−１７−オン５０ｇをテトラヒドロフラン９５０
ｄ中で一２０℃でジプチルアルミニウムヒドリド溶液９
５０ｄ（ドルオール中で１．２モル）と−緒に２．５時
間撹拌する。

次に、希硫酸を添加し、珪藻土を介して吸引濾過し、有
機相を炭酸水素ナトリウム溶液で中和するまで洗浄し、
硫酸ナトリウム上で乾燥し、かつ真空中で濃縮させる。

粗製３β、１７β−ジヒドロキシ−５−アンドロステン
−１５β−力ルボアルデヒド５０．１　ｇが得られる。

更に、１５β−エチル−１９−メチルチオ−５−７ンド
ロステンー３β、１７β−ジオールの製造は、開始剤組
成物１８）〜ｍ）の製造と同様にして行なわれる。

実施例１ ドルオール３１Ｔｎ！中の１５α−エチル−１９−メチ
ルチオ−５−アンドロステン−６β。

１７β−ジオール４３０ｒｎ９をシクロヘキサノン１１
．５ｆｆ１４およびアルミニウムトリイソプロピラード
４３０ｍ９と一緒に水分離器で４時間加熱する。次に、
真空中で溶剤を除去し、珪酸デルでヘキサン／酢酸エス
テルを用いてクロマトグラフィー処理する。融点１５１
〜１５２℃の純粋な１５α−エチル−１９−メチルチオ
−４−アンドロステン−６，１７−ジオン３００■が得
られる。

Ｕｖ：　　ε２４０１４２７０゜ 実施例２ 実施例１と同様にして、融点１４５〜１４６’Ｃを！す
る１５β−エチル−１９−メチルチオ−４−アンドロス
テン−６，１７−ジオンが得られる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、 Ｒａは１〜６個の炭素原子を有する飽和ま たは不飽和の直鎖状または分枝鎖状アルキル基を表わし
   、その際Ｒａはαまたはβ位にあり、 Ｒｂは水素原子を表わすかまたは１〜６個 の炭素原子を有するアルキル基またはアシル基を表わし
   、 ｎは０、１または２を表わす〕で示される １５，１９−ジ置換４−アンドロステン−３，１７−ジ
   オン。 ２、１５α−エチル−１９−メチルチオ−４−アンドロ
   ステン−３，１７−ジオンである、請求項１記載の化合
   物。 ３、１５β−エチル−１９−メチルチオ−４−アンドロ
   ステン−３，１７−ジオンである、請求項１記載の化合
   物。 ４、一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、 Ｒａは１〜６個の炭素原子を有する飽和ま たは不飽和の直鎖状または分枝鎖状アルキル基を表わし
   、その際Ｒａはαまたはβ位にあり、 Ｒｂは水素原子を表わすかまたは１〜６個 の炭素原子を有するアルキル基またはアシル基を表わし
   、 ｎは０、１または２を表わす〕で示される １５，１９−ジ置換４−アンドロステン−３，１７−ジ
   オンを製造する方法において、一般式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、 Ｒａは１〜６個の炭素原子を有する飽和ま たは不飽和の直鎖状または分枝鎖状アルキル基を表わし
   、その際Ｒａはαまたはβ位にあり、 Ｒｂは水素原子を表わすかまたは１〜６個 の炭素原子を有するアルキル基またはアシル基を表わし
   、 ｎは０、１または２を表わす〕で示される 化合物を酸化することを特徴とする、一般式（ I ）の
   １５，１９−ジ置換４−アンドロステン−３，１７−ジ
   オンの製造法。 ５、一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、 Ｒａは１〜６個の炭素原子を有する飽和ま たは不飽和の直鎖状または分枝鎖状アルキル基を表わし
   、その際Ｒａはαまたはβ位にあり、 Ｒｂは水素原子を表わすかまたは１〜６個 の炭素原子を有するアルキル基またはアシル基を表わし
   、 ｎは０、１または２を表わす〕で示される １５，１９−ジ置換４−アンドロステン−３，１７−ジ
   オンを製造する方法において、一般式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔式中、 Ｒａは１〜６個の炭素原子を有する飽和ま たは不飽和の直鎖状または分枝鎖状アルキル基を表わし
   、その際Ｒａはαまたはβ位にある〕で示される化合物
   をアルキルチオラートまたはアシルチオラートの塩と反
   応させ、場合によつては酸化することを特徴とする、一
   般式（ I ）の１５，１９−ジ置換４−アンドロステン
   −３，１７−ジオンの製造法。 ６、一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、 Ｒａは１〜６個の炭素原子を有する飽和ま たは不飽和の直鎖状または分枝鎖状アルキル基を表わし
   、その際Ｒａはαまたはβ位にあり、 Ｒｂは水素原子を表わすかまたは１〜６個 の炭素原子を有するアルキル基またはアシル基を表わし
   、 ｎは０、１または２を表わす〕で示される １５，１９−ジ置換４−アンドロステン−３，１７−ジ
   オンを製造する方法において、一般式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 〔式中、 Ｒａは１〜６個の炭素原子を有する飽和ま たは不飽和の直鎖状または分枝鎖状アルキル基を表わし
   、その際Ｒａはαまたはβ位にある〕で示される化合物
   をアルキル化するかまたはアシル化し、場合によつては
   酸化することを特徴とする、一般式（ I ）の１５，１
   ９−ジ置換４−アンドロステン−３，１７−ジオンの製
   造法。 ７、エストロゲン生合成抑制作用および妊娠調整作用を
   有する医薬品において、 一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、 Ｒａは１〜６個の炭素原子を有する飽和ま たは不飽和の直鎖状または分枝鎖状アルキル基を表わし
   、その際Ｒａはαまたはβ位にあり、 Ｒｂは水素原子を表わすかまたは１〜６個 の炭素原子を有するアルキル基またはアシル基を表わし
   、 ｎは０、１または２を表わす〕で示される １５，１９−ジ置換４−アンドロステン−３，１７−ジ
   オンを含有することを特徴とする、エストロゲン生合成
   抑制作用および妊娠調整作用を有する医薬品。