BG61370B2 - Заместени андроста-1,4-диен-3,17-диони и метод затяхното получаване - Google Patents

Заместени андроста-1,4-диен-3,17-диони и метод затяхното получаване Download PDF

Info

Publication number
BG61370B2
BG61370B2 BG98516A BG9851694A BG61370B2 BG 61370 B2 BG61370 B2 BG 61370B2 BG 98516 A BG98516 A BG 98516A BG 9851694 A BG9851694 A BG 9851694A BG 61370 B2 BG61370 B2 BG 61370B2
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
dione
compound
diene
formula
hydrogen
Prior art date
Application number
BG98516A
Other languages
English (en)
Inventor
Franco Buzzetti
Natale Barbuglan
Paolo Lombardi
Enrico Di-Salle
Original Assignee
Farmitalia Carlo Erba S.R.L.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10582036&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BG61370(B2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Farmitalia Carlo Erba S.R.L. filed Critical Farmitalia Carlo Erba S.R.L.
Publication of BG61370B2 publication Critical patent/BG61370B2/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0011—Androstane derivatives substituted in position 17 by a keto group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

1. Съединение с обща формулав която всеки R и R2,независимо един от друг, са водород или С1-С6 алкилова група и R1 е водород, халогенен елемент или С1-С6 алкилова група.

Description

ОБЛАСТ НА ТЕХНИКАТА
Настоящото изобретение се отнася до нови деривати на 6-алкилиденандроста-1,4-диен-
3,17-дион, метод за тяхното получаване, фармацевтични състави, които ги съдържат и приложение на тези съединения при лечението на хормонално зависим рак при бозайници. Основните и клиничните данни показват, че ароматизираните метаболити на андрогените, т.е. естрогените участват в патогенни клетъчни изменения, свързани с развитието на хормонално зависим рак, примерно карцином на гърдата, ендометриален карцином и карцином на яйчниците.
Естрогените участват също в патогенезата на доброкачествената хиперплазия на простатата.
Ендогенните естрогени са образувани в основата си от андростендион или от тестостерон като непосредствени прекурсори. Реакция с централно значение е ароматизирането на стероидния пръстен А, което се осъществява от ензима ароматаза. Тъй като ароматизирането е единствена и последна реакция в серията етапи на биосинтезата на екстрогена, е предвидено, че едно ефикасно инхибиране на ароматазата, вследствие действието на съединения, способни да взаимодействат с етапите на ароматизиране, може да има ценно приложение при контролиране на количеството на циркулиращите естрогени, на естрогензависимите процеси при размножаване и при естрогензависимите тумори.
ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА
Известните стероидни вещества, за които има сведения, че притежават инхибиращо действие върху ароматазата, примерно А‘-тестололактон (US Pat. 2 744 120), 4-хидроксиандрост-4-ен-3,17-дион и неговите естери /вж. примерно, US Pat. 4 235 893) 10-/1,2-пропадиенил/-естер-4-ен-3,17-дион/ /US Pat. 4 289 762/, 10-/2-пропинил/-естер-4-ен-3,17-дион /J.Am.Chem.Soc., 103, 3221 (1981) and US Pat. 4 322 416/, деривати на 19-тиоандростен /Europ. Pat. Appl. 100566/, андроста-4,6-диен-
3,17-дион, андроста-1,4,6-триен-3,17-дион /GB Pat. Appl. 2 100 601 А/ и андроста-1,4-диен-3,17дион /Cancer Res. (Suppl) 42, 3327 (1982).
ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Новите съединения от настоящото изобретение проявяват силно in vitro инхибиране на ароматазата и имат по-добро in vivo действие, благодарение на тяхната по-добра метаболитна стабилност в сравнение със съединенията от предходното ниво на техниката.
Настоящото изобретение се отнася до съединения със следната обща формула
в която всеки R и Rj, поотделно, са водород или С)-С6 алкилова група и R, е водород, халогенен елемент или С(-С6 алкилова група.
Изложената по-горе формула на съединенията от изобретението съдържа всички възможни изомери, по-специално Z и Е изомери, поотделно или като смес, на съединенията с формула I, в която R2 е С1-С6 алкилова група.
Във формулите в това описание начупените линии /ИПИ/ показват, че заместителите са в α-конфигурация, т.е. под плоскостта на пръстена, докато удебелените плътни линии / / показват, че заместителите са в βконфигурация, т.е. над плоскостта на пръстена; вълнообразните линии / / показват, че групите могат да бъдат и в α-, и в β-конфигурация.
За предпочитане С1-С6 алкилова група е С,-С4 алкилова група, по-специално метилова, етилова, пропилова или t-бутилова, най-предпочитана е метилова или етилова група. От тези примери се вижда ясно, че алкиловият радикал може да бъде група с разклонена или права верига.
Халогенният атом е примерно хлор, флуор, бром, в частност хлор и флуор, най-вече флуор.
Предпочитаните съединения в изобретението са съединенията с формула I, в която
R е водород или С,-С4 алкилова група, R, е водород, флуор, хлор или С -С4 алкилова група и R2 е водород или С,-С4 алкилова група.
Най-предпочитаните съединения в изобретението са съединенията с формула I, в която: R е водород, метилова или етилова група; R] е водород, флуор или хлор и R2 е водород.
Примери за специфичните за изобретението съединения са:
6-метиленандроста-1,4-диен-3,17-дион;
-метил-6-метиленандроста-1,4-диен-
3,17-дион;
-етил-6-метиленандроста-1,4-диен-
3,17-дион;
4-метил-6-метиленандроста-1,4-диен-
3,17-дион;
4-етил-6-метиленандроста-1,4-диен-
3,17-дион;
4-флуоро-6-метиленандроста-1,4-диен-
3,17-дион;
4-хлор-6-метиленандроста-1,4-диен-
3,17-дион;
6-етилиденандроста-1,4-диен-3,17-дион;
6-пропилиденандроста-1,4-диен-3,17дион;
4-флуоро-1 -метил-6-метиленандроста-
1,4-диен-3,17-дион;
4-хлор-1 -метил-6-метиленандроста-1,4диен-3,17-дион;
-метил-6-етилиденандроста-1,4-диен-
3.17- дион; и
4-флуоро-6-етилиденандроста-1,4-диен-
3.17- дион.
Съединенията на изобретението се получават по метод, включващ:
а/ дехидрогениране на съединение с формула
в която Ra е водород или С,-С6 алкилова група и R и R2 са както е дефинирано погоре, и така да се получи съединение с формула 1, в която R( е водород или С(-С6 алкилова група и R и R2 са както е дефинирано по-горе; или б/ реагиране на съединение с формула III
в която R и R2 са както е дефинирано по-горе, с хидрохалогениращ реактив, и по този начин да се получи съединение с формула I, в която R[ е халогенен елемент и R и R2 са както е дефинирано по-горе; по желание сместа от изомери на съединенията с формула I се разделя на единични изомери. Дехидрогенирането на съединение с формула II се извършва чрез обработка с подходящ дехидрогениращ реактив, примерно дихлородицианобензохинон /ДДХ/, селенов двуокис или хлоранил. За предпочитане реакцията се осъществява чрез обработване с ДДХ в инертен разтворител, примерно диоксан, бензол, толуол или дихлорметан, в температурен интервал от около 40°С до около 120°С и временен интервал на реагиране от около 12 h до около 72 h.
Хидрохалогениращият реактив, който реагира със съединението с формула /III/, е примерно хидрохалова киселина или трихалоборан. Реакцията на съединението с формула III с хидрохалова киселина или с трихалоборан може да се извърши съгласно познати методи, примерно Camerino et al, 1956, Il Farmaco 11, 586 and A.BOWERS et al, 1958, Tetrahedron 3, 14, respectively.
Когато хидрохаловата киселина е солна или бромоводородна киселина, тази реакция за предпочитане се осъществява в оцетна киселина или етанол, в температурен интервал от около 0°С до около 100°С.
Когато е използван трихалоборан, примерно боров трифлуорид, реакцията се осъществява за предпочитане в инертен разтворител, примерно диетилов етер, бензол или дихлорметан, в температурен интервал от около 30°С до 50°С.
Разделянето на сместа от изомери на съединение с формула I може да бъде извършено съгласно общоприети методи, известни сами по себе си.
Примерно, разделянето на смес от геометрични изомери може да се осъществи чрез фракционна кристализация или чрез разделяне по3
6(370 е дефиниран по-горе, могат да бъдат синтезирани съгласно следната реакционна схема чрез използване на известни методи.
средством колонна хроматография.
Съединенията с формула II, в които Ra е водород, R е С|-С6 алкилова група и R2 е както
където Rfe е Ct-C6 алкилова група, Ra е водород и Rj е както е дефинирано по-горе.
Примерно, за да се получи съединение с формула V, дехидрогенирането на съединението с формула IV може да бъде осъществено съгласно H.J. Ringold et al. 1962, Chemistry and Industry, 211. За предпочитане то се провежда посредством обработка с ДДХ в кипящ диоксан.
Съединението с формула VI се получава чрез алкилиране на съединение с формула V съгласно познати процедури. За предпочитане алкилирането се осъществява чрез прибавяне на разтворено в инертен разтворител съединение с формула V към разтвор на диетиллитиев купрат в същия или друг инертен разтворител. Подходящи разтворители са примерно метиленхлорид тетрахидрофуран, бензол или диетилов етер, като последният е за предпочитане. Реакцията се осъществява за предпочитане при температури, вариращи от около -75°С до около 20°С, като температурният интервал от около -5°С до около 0°С е най-предпочитаният. Съотношението на реагентите не е критично и поне 2 mol диетиллитиев купрат в повече трябва да присъстват. За отбелязване е, че заместването става избирателно на β-място; вследствие на позиция 1 има един страничен водороден атом, който може да се замести.
Съединение с формула VII може да се получи, изхождайки от съединение с формула VI съгласно известните методи, примерно M.Mori, 1962, Chem.Pharm. Bui. (Tokio), 10, 386. Оттук следва, че съединението с формула VI може да бъде бромирано посредством обработка с 1-1,2 eqv. бром в оцетна киселина или друг подходящ разтворител в температурен интервал от около 0°С до около 50°С, за предпочитане при стайна температура и така да се получи 4-бромно производно, което след това се дехидробромира без пречистване, в разтвор от диметилформамид, в присъствието на литиев хлорид при около 140-150®С. Съединението с формула II може да се получи, изхождайки от съединението с формула VII съгласно познати методи, примерно съгласно метода на К.Аппеп, 1982, Synthesis, 34. За предпочитане съединение с формула VII реагира с незаместена или подходящо заместена С,-С.
I 6
612,70 алкилова група с формалдехид-диацетал в хлороформ в обратен хладник, в присъствието на фосфорил хлорид и натриев ацетат. Алтернативно същата реакция може да бъде проведена в други инертни разтворители, примерно 5 1,2-дихлоретан, диетилетер или диоксан, и в присъствието на други подходящи кондензиращи реактиви, примерно фосфорен петоокис или р-толуолсулфонова киселина.
Съединенията с формула II, в които Ra е водород, Rb е водород и R2 е както е дефини рано по-горс, могат да бъдат получени, като се изхожда от намиращия се на пазара андрост-4-ен-3,17-дион като се използва същата процедура, описана по-горе за получаване на съединение с формула II, изхождайки от съединение с формула VII.
Съединения с формула II, при които Ra е Cj-C6 алкилова група и R и R2 са както е дефинирано по-горе, могат да бъдат получени съгласно известни методи, примерно както е показано на следната реакционна схема:
Алкилирането на съединение VIII, т.е. андрост-4-ен-3,17-дион и неговите 1-алкилови деривати, използвайки методът на Atwater (N.W.Atwater, JACS 79, 5315 (1957), на прибавяне на алкилхлорид бавно към разтвор на кетон в t-бутанол, поставен в обратен хладник, и който съдържа само малък излишък на калиев t-бутилат, води до съединение с формула IX, т.е. 4-алкиландрост-4-ен-3,17-дион и неговите 1 -алкилови деривати съответно.
Алтернативно, андрост-4-ен-3,17-дионът и неговите 1-алкилови деривати могат да бъдат селективно тиометилирани на 4-та пози30 ция с формалдехид и тиол в основна среда. Бензилмеркаптан е предпочитаният тиол.
Десулфуриране на междинния 4-тиоетер води до 4-метиленандрост-4-ен-3,17-дион и неговите 1 -алкилови аналози съответно.
Въвеждането на алкилидна група на 6та позиция в съединенията с формула IX може да се осъществи по вече описван метод (K.Annen et al., Synthesis 1982, 34).
Съединенията с формула III могат да бъдат получени, както е показано примерно на следната реакционна схема:
612)70
За да се получи съединение с формула X се извършва епоксидиране на съединение с формула II посредством обработка с подходящ окислител, за предпочитане концентриран, примерно 36% Н202, в алкохолен разтвор на алкална основа, примерно КОН или NaOH в метанол, в температурен интервал от 0 до 25°С за време от 2 h до няколко дни.
Дехидрогениране на съединение с формула X за получаване на съединение с формула III може да се извърши чрез обработване с подходящ дехидрогениращ реактив, примерно с дихлородицианобензохинон в разтвор в обратен хладник, както е описано по-горе.
Съединенията с формула IV и тези с формула VIII, в които R е водород са известни.
Съединенията с формула VIII, в които R е Cj-C,. алкилова група, са съединения с формула VII, които могат да се получат както е описано по-горе.
Съединенията от настоящото изобретение са инхибитори на биотрансформацията на ендогенните андрогени, т.е. те са инхибитори на стероидната ароматаза.
Оттук следва, че съединенията от изобретението могат да бъдат полезни като алтернатива на ендокринната аблация, примерно офоректомия, хипофизектомия или адреналектомия, при лечението на напреднал хормонално зависим рак на гърдата, панкреаса, ендометриален рак и рак на яйчниците.
Инхибиторите на ароматазата с формула I намират приложение също в контролирането на репродукцията: действително понижаването на естрогенните нива in vivo води до потискане на яйчниковата активност и до недостатъчно вътрешноутробно развитие; инхибиторите на ароматазата могат да бъдат в същото време и инхибитори на имплантацията.
Друго приложение съединенията от изобретението намират при лечението на хипертрофия на простатата или хиперплазия, свързана с прекомерното производство на естрогени и изместването съотношението естрогени/ андрогени към по-високи стойности.
Инхибирането на ароматазата от съединенията от настоящото изобретение е определено и in vitro /човешка плацентарна ароматаза/ и in vivo /овариална ароматазна активност/ при плъхове.
Като пример активността на 6-метиленандроста-1,4-диен-3,17-дион /вътрешен код FCE
24304/ е сравнена с тази на добре познатите инхибитори на ароматаза: 4-хидрокси-андрост4-ен-3,17-дион /40Н-А/, Δ'-тестололактон и андроста-1,4-диен-3,17-дион /А.М.Н. Brodie, Cancer Reserch (Suppl.) 42, 3312 s, (1982);
D.F.Covey and W.F.Hood, Cancer Reserch (Suppl.) 42, 3312 s, (1982)/ и 6а-метиленандрост-4-ен-3,17-дион, който е разкрит в GB 929 985 като подходящо средство за изготвяне на терапевтично значими 6-метил стероидни хормони, обаче никаква терапевтична полезност не е приписана на споменатото съединение в посочения патент.
а/ Инхибиране на ароматазата in vitro
Изолирана е ензимна система от микрозомни фракции на човешка плацентарна тъкан съгласно стандартна процедура. Използван е опита на Томпсън и Сиитери /Е.А. Thompson and P.K.Siiteri, J. Biol. Chem. 249, 5364 (1974)/ , който определя степента на ароматизиране като измерена посредством отделянето на 3Н20 от 4-/ 1β, 2 β-3Η/, използван е андростен-3,17дион. Всички инкубации се провеждат във водна баня при разклащане при температура на въздуха 37°С в 10 тМ калиев фосфатен буфер, pH 7,5, който съдържа 100 mM КС1, ImM EDA и 1 тМ дитиотрейтол.
Експериментите се провеждат в 1 ml инкубационен обем, съдържащ 50 nm 4-/3Н/андростендион, различни концентрации инхибитори, 100μΜ NADPH и 0,05 mg микрозомални протеини. След 15 min инкубация реакцията е спряна чрез прибавяне на хлороформ /5 ml/. След центрофугиране при 1500 х g за 5 min от водната фаза са взети аликвотни количества /0,5 ml/ за определяне на образуван 3Н20.
Концентрацията за всяко съединение, необходима за намаляване на контролната ароматаза с 50% /LCJ0/, е определена като съотношение на % инхибиране към логаритъма от концентрацията на инхибитора. Относителната сила на всяко съединение спрямо 4 ОН-А е пресметната съгласно уравнението:
LCJ0 на 4 ОН-А Относителна сила = ------------------LCJ0 на изпитваното съединение б/ Инхибиране на ароматазата in vivo при плъхове
Възрастен женски плъх е третиран два пъти подкожно със 100 I.U. със серум гонадотропин от бременна кобила /СГБК/ в интервал от4 дни с цел нарастване на ароматазната активност на яйчниците съгласно метод на Brodie /А.М.Н. Brodie et al., Steroids 38, 693, (1981)/. Три дни след второто третиране със СГБК на групи от по 6 животни всяка, са дадени през устата носител /0,5 метилцелулоза/ или инхибиторът по 30 mg/kg. Животни те са убити 24 h по-късно, от яйчниците са изолирани микрозоми и активността на тяхната ароматаза определена по метод, подобен на използвания в точка а.
Инкубациите са проведени за 30 min в 1 ml инкубационен обем, съдържащ 0,1 mg микрозомни протеини, 100 пМ 4-/3Н/ андростендион и ΙΟΟμΜ NADPH. % инхибиране на управляваната активност на ароматазата е пресметнат.
Таблица
Инхибиране на човешка плацентарна ароматаза in vitro и на ароматаза от яйчниците на плъх in vivo
Съединение In vitro In vivo
lc50, пМ Относителна сила % на инхибиране на ароматаза при 30 mg/kg р.о.
4-хидрокси-андрост-4ен-3,17-дион 44 ./1,00/ неактивна
А‘-тестололактон / тестолактон/ 8240 по дефиниция /0,005/ неактивна
6-метиленандрост-4ен-3,17-дион 74 /0,59/ неактивна
андроста-1,4-диен- 3,17-дион 112 /0,39/ 37
6-метиленандроста- 1,4-диен-3,17-дион 39 /1,13/ 81
/FCE 24304/
От резултатите, изложени в таблицата, е очевидно, че новото съединение 6-метиленандроста-1,4-диен-3,17-дион /FCE 24304/ е много мощен инхибитор на ароматаза едновременно in vitro и in vivo.
In vitro новото съединение FCE 24304 е около 3 пъти по-силно от съответстващия андроста-1,4-диен-3,17-дион и двеста пъти посилно от Δ'-тестололактон. Обаче неговата in vitro сила е малко над тази на 4-ОН-А, новото съединение е много ефикасно, когато се дава през устата in vivo, като следствие необичайна устойчивост на чернодробен метаболизъм, до40 като 4-ОН-А е неефикасна.
Всъщност основният недостатък при лечебното приложение на 4-ОН-А като противотуморно средство при жени е необходимостта от парентерално приложение, тъй като съединението е изключително свързващо се при даване през устата (R.C.Coombes et al., Lancet II, 1237, (1984)).
Предвид техният висок терапевтичен показател съединенията от изобретението могат да бъдат прилагани безопасно в медицината. Примерно, приблизителната остра токсичност (LDJ0) на съединенията от изобретението при
370 мишката, определена чрез даване поотделно на нарастващи дози и измерена на седмия ден след третирането, е установена пренебрежително малка.
Съединенията от изобретението могат да бъдат предписвани в различни дозирани форми, примерно през устата, под формата на таблетки, капсули, таблетки, покрити със захар, или филм-таблетки, течни разтвори или суспензии; ректално, под формата на свещички; парентерално, примерно мускулно, или венозно-инжекционно или в инфузия.
Дозирането зависи от възрастта, теглото, състоянието на пациента и начините на даване на лекарството; примерно дозировката, възприета за даване през устата за възрастни, примерно за представителното съединение на изобретението FCE 24303 може да бъде от около 10 до около 150-200 mg за доза, от 1 до 5 пъти дневно.
Изобретението включва фармацевтични състави, състоящи се от съединението на изобретението във връзка с фармацевтично приемливи пълнители /които могат да бъдат носители или разтворители/.
Фармацевтични състави, съдържащи съединенията от изобретението, са приготвени обикновено съгласно общоприети методи и се дават в подходящи лекарствени форми.
Примерно, твърдата форма за даване през устата може да съдържа заедно с активното съединение - разредители, примерно лактоза, глюкоза, захароза, целулоза, царевично или картофено нишесте; смазващи вещества, примерно силициев двуокис, талк, стеаринова киселина, магнезиев или калциев стеарат и/или полиетилен гликоли; свързващи вещества, примерно нишестета, гума арабика, желатин, метилцелулоза, карбоксиметилцелулоза или поливинилпиролидон; раздробяващи вещества, примерно нишесте, алгинова киселина, алгинати или натриев нишестен гликолат; ефервесцентни смеси; оцветители; подсладители; овлажняващи вещества като лецитин, полисорбенти; и най-общо, нетоксични и фармакологично неактивни вещества, използвани във фармацевтичните рецептури. Тези фармацевтични препарати се произвеждат по познат начин, примерно посредством смесване, гранулиране, таблетиране, нанасяне на захарно покритие или филм.
Течните дисперсии за даване през устата могат да бъдат примерно сиропи, емулсии и суспензии.
Сиропите могат да съдържат като носител, примерно захароза или захароза с глицерин и/или магнит, и/или сорбит.
Суспензиите и емулсиите могат да съдържат като носител, примерно естествена гума, агар-агар, натриев алгинат, пектин, метилцелулоза, карбоксиметилцелулоза или поливинилов алкохол.
Суспензиите или разтворите за мускулни инжекции могат да съдържат, заедно с активното съединение, фармацевтично приемлив носител, примерно стерилна вода, зехтин, етилолеат, гликоли, примерно пропилея гликол, и по желание подходящо количество лидокаинов хлорид.
Разтворите за венозни инжекции или инфузии могат да съдържат като носител, примерно стерилна вода или за предпочитане те могат да бъдат във формата на стерилни изотонични, солеви разтвори.
Свещичките могат да съдържат заедно с активното съединение фармацевтично приемлив носител, примерно какаово масло, полиетилен гликол, повърхностно активно вещество - полиоксиетилен сорбент, естер на мастна киселина или лецитин.
Следващите примери поясняват изобретението без да го ограничават.
ПРИМЕРНО ИЗПЪЛНЕНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Пример 1. 0,50 g 6-метиленандрост-4ен-3,17-дион и 0,57 g дихлордицианобензохинон са нагрявани с обратен хладник в 20 ml безводен диоксан в продължение на 15 h. За да се отстрани ДДХ, суспензията е филтрирана през двуалуминиев триокис. След изпаряване на разтворителя, остатъкът е разтворен в етилов ацетат, органичният слой е промит с вода, изсушен над натриев сулфат и разтворителят е отстранен под вакуум. Суровият продукт е хроматографиран на силикагел, използвайки хексан/етилацетат 40% за добавяне на 0,25 g чист 6-метиленандрост-1,4-диен-3,17-дион, точка на топене 188-191°С, λ 247 mg /ε 13,750/.
Намерено: С 81,01, Н 8,05. С1ОН1402 изисква: С 81,04, Н 8,16.
По процедурата, описана по-горе, са получени следните съединения: 1-метил-6-ме8 тиленандроста-1,4-диен-З,17-дион,
Намерено: С 81,18; Н 8,37. С21Н260 2 изисква:С 81,25; Н 8,44;1-етил-6-метиленандроста-1,4-диен-3,17-дион,
Намерено: С 81,32; Н 8,62. С22Н 28 0 2 изисква: С 81,44; Н 8,70;
4-метил-6-метиленандроста-1,4-диен-
3.17- дион,
Намерено: С 81,15; Н 8,32. С21Н2602 изисква: С 81,25; Н 8,44;
4-етил-6-метиленандроста-1,4-диен-
3.17- дион;
6-етилиденандроста-1,4-диен-3,17-дион;
6-пропилиденандроста-1,4-диен-3,17дион,и
-метил-6-етилиденандроста-1,4-диен-
3.17- дион.
Пример 2. Смес от 6-метиленандрост4-ен-3,17-дион /0,50 g/, селенов двуокис /0,50 g/ и t-бутилов алкохол /200 ml/ е нагрявана в азот в обратен хладник за около 30 h. Охладеният разтвор е филтриран и след това изпаряван до сухост при понижено налягане. Остатъкът е разтворен в етилов ацетат /100 ml/, обработен е с активиран въглен и измит последователно с вода, разтвор на амониев сулфат, студен 17% амоняк, студена разредена сол на киселина, вода, изсушен с натриев сулфат и накрая е изпарен до сухост. Суровият продукт е хроматографиран както е описано в пример 1, за да се добие 0,20 g чист 6-метиленандроста-1,4-диен-3,17-дион, точка на топене 188-191°С.
Процедирайки по аналогичен начин, се получават следните съединения:
-метил-6-метиленандроста-1,4-диен-
3.17- дион,
Намерено: С 81,18; Н 8,37. С21Н2602 изисква: С 81,25; Н 8,44;
-етил-6-метиленандроста-1,4-диен-
3,17-дион,
Намерено: С 81,32 Н 8,62. C22H2g02 изисква: С 81,44; Н 8,70
4-метил-6-метиленандроста-1,4-диен-
3.17- дион,
Намерено: С 81,15; Н 8,32. С21Н2602 изисква: С 81,25; Н 8,44;
4-етил-6-метиленандроста-1,4-диен-
3.17- дион;
6-етилиденандроста-1,4-диен-3,17-дион;
6-пропилиденандроста-1,4-диен-3,17дион, и
-метил-6-етилиденандроста-1,4-диен-
3.17- дион.
Пример 3. Разтвор на 4,5-епокси-6-метиленандрост-1-ен-3,17-дион, /1,0 g/ вледена оцетна киселина /10 ml/ е обработен с газообразен хлороводород за 30 min при стайна температура. Утайката е филтрирана, премита с диетилетер, изсушена и хроматографирана на силикагел, използвайки хексан/етил ацетат за добиване на 0,8 g чист 4-хлор-6-метиленандроста-1,4-диен-3,17-дион.
Намерено: С 72,40; Н 6,91, С1 10,53; С20Н23С1О2 изисква: С 72,61, Н 7,01, С1 10,72.
N.M.R. р.р.т.: 0,84 (ЗН, s); 1,24 (ЗН, s); 5,13 (1Н, s); 5,43 (1Н, s); 6,37 (1Н, d); 7,08 (1Н, d)
MS (m/z): 330.
Следвайки по-горе изложената процедура и изхождайки от подходящ 4,5-епокси дериват и използвайки подходящата газообразна хидрохалова киселина, се получават следните съединения:
4-бромо-6-метиленандроста-1,4-диен-
3.17- дион,
Намерено: С 63,90; Н 6,03; Вг 21,15. С20Н23ВгО2 изисква: С 64,00; Н 6,18; Вг 21,29;
4-флуоро-6-метиленандроста-1,4-диен-
3.17- дион,
Намерено: С 76,35; Н 7,34; F 6,01. C20H23FO2 изисква: С 76,41; Н 7,37; F 6,04.
4-хлор-1 -метил-6-метиленандроста-1,4диен-3,17-дион;
4-бром-1 -метил-6-метиленандроста-1,4диен-3,17-дион;
4-флуоро-1-метил-6-метиленандроста-
1,4-диен-3,17-дион,
Намерено: С 76,75; Н 7,62; F 5,71 С21НИРО2 изисква: С 76,80; Н 7,67; F 5,79;
4-хлор-6-етилиденандроста-1,4-диен-
3.17- дион;
4-бромо-6-етилиденандроста-1,4-диен-
3.17- дион;
4-флуоро-6-етилиденандроста-1,4-диен-
3.17- дион.
Пример 4. Разтвор на 4,5-епокси-6-метиленандрост-1-ен-3,17-дион /1,0 g/ в диетилов етер /100 ml/ е обработен с борен трифлуорид етерат /1,4 ml/ за 3 h при стайна температура. След това разтворът е измит с 5% разтвор на натриев карбонат, вода, суха / Na2S04/ и е изпарен под вакуум. Остатъкът е разтворен в пиридин /20 ml/ и 0,4 ml тионил9
61Ъ70 хлорид е прибавен при 0°С. След 5 min е прибавена вода и продуктът е изолиран с етер. Етеровите екстракти са премити с 2N солна киселина, вода, сух (Na2SO4) и са изпарени.
Полученият суров продукт е хроматографиран на силикагел, използвайки хексан/етилацетат като елуент за добиване на 0,6 g чист 4-флуоро-6-метиленандроста-1,4-диен-3,17дион.
Намерено: С 76,30; Н 7,35; F 5,91; С20НиРО2 изисква: С 76,40; Н 7,37; F 6,04.
Следващите съединения се получават, използвайки споменатия по-горе метод:
4-флуоро-1 -метил-6-метиленандроста-
1.4- диен-3,17-дион,
4-флуоро-6-етилиденандроста-1,4-диен-
3,17-дион.
Пример 5. 6-метиленандрост-4-ен-3,17дион /5g/ е разтворен в 200 ml метанол и охладен до 0°С. След това са прибавени леденостуден Н202 36% /17 ml/ и NaOH 2% /9 ml/. Сместа е разбърквана в продължение на 1 h, оставена е при температура 5°С за 20 h и след това е налята в 1400 ml ледена баня при силно разбъркване, продуктът е филтруван, измит с вода и изсушен, за да се получи 4,2 g /8%/
4.5- епокси-6-метиленандроста-3,17-дион /α/βепоксидна смес/; N.M.R.5p.p.m.: 0,90 (ЗН, s); 0,97 (ЗН, s); 3,52 (1Н, s); 4,92 (1Н, broad); 5,06 (1Н, broad).
4,5-епокси-6-метиленандрост-3,17-дион / 3 g/ и дихлордицианобензохинон /1,7 g/, разтворени в 60 ml безводен диоксан са нагрявани в обратен хладник в продължение на около 15 h. Охладеният разтвор е филтриран през двуалуминиев триокис и разтворителят е изпарен под вакуум. Остатъкът е разтворен в етилацетат, органичният слой е премит с вода, изсушен и разтворителят е отстранен под вакуум. Суровият продукт е хроматографиран на силикагел, използвайки хексан/етилацетат 10-40% за да се добие 1,5 g чист 4,5-епокси-6-метиленандрост-1-ен-3,17-дион; N.M.R^p.p.m. 0,93 (ЗН, s); 1,13 (ЗН, s); 3,71 (1Н, d); 5,03 (2Н, т); 5,86 (1Н, d); 6,78 (1Н, d).
Следвайки гореописаната процедура и използвайки подходящ 6-алкилиденандрост-4ен-3,17-дион се получават следните съединения:
-метил-4,5-епокси-6-метиленандрост-1 ен-3,17-дион;
-етил-4,5-епокси-6-метиленандрост-1 ен-3,17-дион;
4,5-епокси-6-етилиденандрост- 1-ен-
3.17- дион;
1-метил-4,5-епокси-6-етилиденандрост1-ен-3,17-дион; и
-етил-4,5-епокси-6-етилиденандрост-1 ен-3,17-дион.
Пример 6. Приготвен е разтвор на диетиллитиев купрат в азот в обратен хладник чрез прибавяне 1,6 М на етерен метиллитий към суспензия на купройодид в безводен етер при 0°С. Разтворът е разбъркван в продължение на 20 min при 0°С и после върху него е прибавен 5а-андрост-1-ен-3,17-дион в безводен тетрахидрофуран за период от 20 min и е разбъркван в продължение на 30 допълнителни минути. Сместа е излята в наситен воден разтвор на амониев хлорид, после е прибавен бензол и получената смес е филтрирана бързо през инфузорна пръст. Органичният слой е измит с воден амониев хлорид, вода, изсушен над магнезиев сулфат и изпарен до сухост. Остатъкът е хроматографиран на силикагел, използвайки хексан/етилацетат 10-20%, за да се получи 1 -метил-5 -андроста-3,17-дион;
I.R. (KBr): 1710 cm1 (3-охо), 1740 cm-1 (17-охо).
Към разтвор на ф-метил-5а-андроста-
3.17- дион /3,025 g, 10 mmol/ в ледена оцетна киселина /100 ml/ е прибавен на капки при силно разбъркване и при 20-25°С разтвор на бром /1,60 g, 10 mmol/ в ледена оцетна киселина /30 ml/, съдържащ в една капка 47% НВг. Бромът е изразходван за 20 min.
Разтворът е излят във вода и получената утайка е събрана, измита добре с вода и изсушена под вакуум, за да се добие 3,82 g /100%/ суров 4-бром-ф-метил-5а-андроста-
3.17- дион; IR (КВг): 1740 сит1 (3-охо, 17-охо).
Разтвор на бромно съединение, получено по описания начин, в диметилформамид /100 ml/ е разбъркан със сух литиев хлорид /7 g/ при 140-150°С. След охлаждане разтворът е излят във вода и полученият маслообразен продукт е екстрахиран с етер. Органичния слой е измит с 10%-на солна киселина и вода, изсушен и после изпарен под вакуум. Остатъкът е хроматографиран на силикагел, използвайки хексан/етилацетат 10-30%, за да се добият
2,4 g /80%/ 1р-метил-андрост-4-ен-3,17-дион;
I.R. (КВг); 1620 (Δ4), 1660 (3-охо), 1735 cm1 (17-охо).
Смес от натриев ацетат /1 g/, чист хло роформ /30 ml/, смес формалдехид-диацетал /30 ml, 0,24 mol/, фосфорил хлорид /3,8 ml, 0,04 mol/, и 1 -метиленандрост-4-ен-3,17-дион /0,811 g, 2,7 mmol/ са разбърквани в обратен хладник в продължение на около 7 h, т.е. докато изчезне изходният материал. Суспензията е оставена да изстине и при силно разбъркване е прибавен на капки наситен разтвор на натриев карбонат, докато водният слой стане алкален /1 h/ . Органичният слой е отделен, неутрализиран с вода и изсушен с натриев сулфат. След концентрация при понижено налягане, маслообразният остатък е пречистен чрез колонна хроматография на силикагел, използвайки хексан/етилацетат като елуент. Така е получен Ιβ-метил-б-метиленандрост4-ен-3,17-дион с 60% добив /0,195 g/.
I.R. (КВг): 3100 (6=СН2), 1735 (17-охо), 1680 (3-охо), 1630, 1660 cm1 (Δ4 и 6=СН2).
Постъпвайки аналогично се получават следните съединения:
β-eτил-6-мeτилeнaндpocτ-4-eн-3,17дион;
β-Μετηπ-6-ετιυπΉεΗ3Η3ρο€τ-4-6Η-3,17дион, и β-ετιυι-6-ετΗ3ΗΛεΗ3ΗΑροετ-4-εΗ-3,17дион.
Пример 7. Разтвор на андрост-4-ен-3,17дион в t-бутанол е нагрят до кипене и прибавен към кипящ разтвор на калиев t-бутилат в t-бутанол.
Прибавен е бавно метилхлорид в tбутанол. Разтворът е охладен, подкиселен с концентрирана солна киселина, и разреден с вода. Излишъкът от t-бутанол е отстранен под вакуум и водният слой е екстрахиран с етилацетат. Комбинираните екстракти са измити с вода, изсушени над магнезиев сулфат и изпарени във вакуум. Остатъкът е хроматографиран на силикагел и елуиран с хексан/ етилацетат. Елуентът е изпарен и остатъкът кристализиран с етер, за да се добие 4-метиландрост-4-ен-3,17-дион; I.R. (КВг): 1735 (17 охо), 1660 (3-охо), 1620 cm·’ (Δ4).
Алтернативно, в обратен хладник, за период от 48 h е нагрявана смес от андрост-4ен-3,17-дион, тиофенол, 40%-ен воден формалдехид, триетиламин и етанол. Охладеният разтвор е излят върху воден разтвор на натриева основа и продуктът е изолиран посредством екстракция с етер. Етеровите екстракти са из370 мити с вода и изсушени над магнезиев сулфат. Полученият остатък е превърнат в прах с хексан за отстраняване на съпътстващите кондензацията продукти, получени от тиофенола и формалдехида. Така полученият 4-фенилтиометиландрост-4-ен-3,17-дион е десулфуризиран чрез разтваряне в ацетон и прибавяне към суспензия на Raney Nickel в ацетон в обратен хладник. Сместа е разбърквана непрекъснато в продължение на около 5 h в обратен хладник. Горещият разтвор е филтриран и катализаторът е измит с кипящ етанол и вода. Комбинираните филтрати са концентрирани под вакуум, после е отделен продуктът във вид на твърда маса. Прекристализация от ацетон/хексан дава 4-метиландрост-4-ен-3,17-дион.
Смес от натриев ацетат /1 g/, чист хлороформ /30 ml/, формалдехид диетилацетал /30 ml, 0,24 mol/, фосфорилхлорид /3,8 ml, 0,04 mol/, и 4-метиландрост-4-ен-3,17-дион /0,81 g, 2,7 mmol/ е загрявана в обратен хладник в продължение на около 7 h, докато изходният материал изчезне. Суспензията е оставена да изстине и към нея на капки при силно разбъркване е прибавен наситен разтвор на натриев карбонат, докато водният слой стане алкален /1 h/. Органичният слой е отделен, неутрализиран с вода и изсушен над натриев фосфат. След концентриране под понижено налягане маслообразният остатък е пречистен чрез хроматографиране на силикагел, използвайки хексан/етилацетат като елуент.
Така е получен 60% добив на чист 4метил-6-метиленандрост-4-ен-3,17-дион;
I.R. (КВг): 3080 (6=СН2), 1735 (17-охо), 1665 (3-охо), 1635, 1595 cm-’ (Δ4 and 6=СН2).
Постъпвайки аналогично, се получават следните съединения:
^,4-диметил-6-метиленандрост-4,ен-
3.17- дион;
^-етил-4-метил-6-метиленандрост-4ен-3,17-дион;
^,4-диетил-6-метиленандрост-4-ен-
3.17- дион
4-метил-6-етилиденандрост-4-ен-3,17дион;
ф,4-диметил-6-етилиденандрост-4-ен-
3.17- дион.
Пример 8. Таблетки, тежащи всяка по 0,150 g и съдържащи по 25 mg активно вещество, са произведени както следва
Състав /за 10 000 таблетки/
6-метиленандроста-1,4-диен-
3,18-дион250 g
Лактоза800 g
Царевично нишесте415 g
Талк30 g
Магнезиев стеарат5 g
6-метиленандроста-1,4-Диен-3,17-дион, лактозата и половината от царевичното нишесте се смесват, сместа се прекарва през сито с размер на отворите 0,5 mm. Царевично нишесте /10 g/ се суспендира в топла вода /90 ml/ и получената паста се използва за гранулиране на прахта.
Гранулатът се изсушава, пресява се през сито с размер на отворите 1,4 mm, после останалото количество нишесте, талк и магнезиев стеарат са добавят, внимателно се смесват и се оформят на таблетки.
Пример 9. Приготвят се капсули, всяка съдържаща по 0,200 g, от които 20 mg активно вещество.
Състав за 500 капсули:
6-метиленандроста-1,4-диен3,17-дион10 g
Лактоза80 g
Царевично нишесте5 g
Магнезиев стеарат5 g
Тази смес е капсулирана в капсула от две части, направени от твърд желатин, и се дозира по 0,200 g във всяка капсула.

Claims (14)

  1. в която всеки R и R2, независимо, е водород или С]-С6 алкилова група и Rj е водород, халогенен елемент или C^Cj алкилова група.
  2. 2. Съединение с формула I съгласно претенция 1, където R е водород или С(-С4; R, е водород, флуор, хлор или Ct-C4 алкилова група и Rj е водород или Cj-C4 алкилова група.
  3. 3. Съединение с формула I съгласно претенция 1, където R е водород, метилова или етилова група; R, е водород, флуор или хлор и R, е водород.
  4. 4. 6-метиленандроста-1,4-диен-3,1Ίдион.
  5. 5. Съединение, избрано от групата, състояща се от: 1 -метил-6-метиленандроста-1,4-диен-3,17-дион; 1 -етил-6-метиленандроста-1,4диен-3,17-дион; 4-метил-6-метиленандроста-
    1,4-диен-3,17-дион; 4-етил-6-метиленандроста-
    1,4-диен-3,17-дион; 4-флуоро-6-метиленандроста-1,4-диен-3,17-дион; 4-хлор-6-метиленандроста-1,4-диен-3,17-дион; 6-етилиденандроста-1,4-диен-3,17-дион; 6-пропилиденандроста-
    1,4-диен-3,17-дион; 4-флуоро-1 -метил-6-метиленандроста-1,4-диен-3,17-дион; 4-хлор-1 -метил-6-метиленандроста-1,4-диен-3,17-дион; 1 метил-6-етилиденандроста-1,4-диен-3,17-дион; 4-флуоро-6-етилиденандроста-1,4-диен-3,17дион.
  6. 6. Метод за получаване на съединение с формула I, както е заявено във всяка от претенциите от 1 до 5, като методът включва:
    а/ дехидрогениране на съединение с формула в която Ra е водород или C^Cj алкилова група и R и Rj са както е дефинирано в претенция 1, така получавайки съединение с формула I, в която Rt е водород или С{-С6 алкилова група и R и R2 са както е дефинирано в претенция 1; или б/ реагиране на съединение с формула III в която R и R2 са както е заявено в претенция 1, с хидрохалогениращ реактив, така получавайки съединение с формула I, където R] е халогенен елемент и R и Rj са както е заявено в претенция 1; и по желание, разделяне на сместа от изомери на съединения с
    64?>ΊΟ формула I на отделни изомери.
  7. 7. Фармацевтичен състав, съдържащ подходящ носител и/или разредител, и като активна съставна част - съединение с формула I съгласно претенция 1.
  8. 8. Съединение с формула I съгласно претенция 1, за приложение при лечението на напреднали хормонално зависими рак на гърдата, панкреаса, ендометриален рак и рак на яйчниците.
  9. 9. Съединение с формула I съгласно претенция 1, за приложение при лечение на хипертрофия или хиперплазия на простатата.
  10. 10. Приложение на съединение с обща формула I съгласно претенция 1, в приготвянето на фармацевтичен състав за лечение на напреднали хормонално зависими рак на гърдата, на панкреаса, ендометриален рак или рак на яйчниците.
  11. 11. Приложение на съединение с обща
    5 формула I съгласно претенция 1, в приготвянето на фармацевтични състави за лечение на хипертрофия или хиперплазия на простатата.
  12. 12. Съединение с формула I съгласно претенция 1, определено различно от съединение съгласно претенция 4 или 5.
  13. 13. Метод за получаване на съединение с формула I съгласно претенция 1, като методът по същество е като описаният метод във всеки от примерите от 1 до 4.
  14. 14. Фармацевтична композиция по същество, както е описана в примери 8 или 9.
BG98516A 1985-07-09 1994-02-22 Заместени андроста-1,4-диен-3,17-диони и метод затяхното получаване BG61370B2 (bg)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB858517360A GB8517360D0 (en) 1985-07-09 1985-07-09 Substituted androsta-1,4-diene-3,17-diones

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG61370B2 true BG61370B2 (bg) 1997-06-30

Family

ID=10582036

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG98516A BG61370B2 (bg) 1985-07-09 1994-02-22 Заместени андроста-1,4-диен-3,17-диони и метод затяхното получаване

Country Status (38)

Country Link
US (2) US4808616A (bg)
JP (1) JPS6212797A (bg)
KR (1) KR950003614B1 (bg)
CN (1) CN86104664B (bg)
AT (1) AT395157B (bg)
AU (1) AU578840B2 (bg)
BE (1) BE905067A (bg)
BG (1) BG61370B2 (bg)
BR (1) BR1100240A (bg)
CA (1) CA1277656C (bg)
CH (1) CH668599A5 (bg)
CS (2) CS257794B2 (bg)
CZ (1) CZ413591A3 (bg)
DE (1) DE10199030I1 (bg)
DK (1) DK163520C (bg)
ES (2) ES8801304A1 (bg)
FI (1) FI83424C (bg)
FR (1) FR2584725B1 (bg)
GB (2) GB8517360D0 (bg)
GR (1) GR861780B (bg)
HK (1) HK94190A (bg)
HU (1) HU194274B (bg)
IE (1) IE58949B1 (bg)
IL (1) IL79336A (bg)
IT (1) IT1196436B (bg)
MY (1) MY102294A (bg)
NL (2) NL193616C (bg)
NO (2) NO165547C (bg)
NZ (1) NZ216763A (bg)
PH (1) PH21785A (bg)
PT (1) PT82944B (bg)
SE (1) SE468988B (bg)
SG (1) SG80490G (bg)
SK (1) SK413591A3 (bg)
SU (2) SU1442077A3 (bg)
UA (1) UA6046A1 (bg)
YU (2) YU44585B (bg)
ZA (1) ZA865079B (bg)

Families Citing this family (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8517360D0 (en) * 1985-07-09 1985-08-14 Erba Farmitalia Substituted androsta-1,4-diene-3,17-diones
GB8617107D0 (en) * 1986-07-14 1986-08-20 Erba Farmitalia 6-/7-methylenandrosta-1 4-diene-3 17-dione derivatives
GB8622330D0 (en) * 1986-09-17 1986-10-22 Erba Farmitalia 4-substituted 6-alkylidenandrostene-3,17-dione derivatives
DE3715869A1 (de) * 1987-05-07 1988-11-17 Schering Ag Verfahren zur herstellung von 1-methyl-androsta-1,4-dien-3,17-dion und die neuen zwischenprodukte fuer dieses verfahren
GB8721383D0 (en) * 1987-09-11 1987-10-21 Erba Farmitalia Preparation of methylene derivatives
GB8721384D0 (en) * 1987-09-11 1987-10-21 Erba Farmitalia 17-substituted andro-sta-1 4-dien-3-one derivatives
GB8801697D0 (en) * 1988-01-26 1988-02-24 Erba Farmitalia Improvements in synthesis of 6-methylene derivatives of androsta-1 4-diene-3 17-dione
US5519051A (en) * 1991-03-28 1996-05-21 Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. Oxa- or azasteroid derivatives
CH683151A5 (de) * 1991-04-24 1994-01-31 Ciba Geigy Ag Antikonzeption bei weiblichen Primaten ohne Beeinflussung des menstruellen Zyklus.
GB9201224D0 (en) * 1992-01-21 1992-03-11 Erba Carlo Spa Difluoromethylenandrostenone derivatives and process for their preparation
PL176114B1 (pl) * 1992-09-30 1999-04-30 Teikoku Hormone Mfg Co Ltd Nowe związki 7-podstawione oksasteroidowe
US6407082B1 (en) * 1996-09-13 2002-06-18 New Life Pharmaceuticals Inc. Prevention of ovarian cancer by administration of a vitamin D compound
GB9313420D0 (en) * 1993-06-29 1993-08-11 Erba Carlo Spa Fluorinated 6-methylenandrosta-1,4-dien-3-one-derivatives and process for their preparations
US6034074A (en) 1996-09-13 2000-03-07 New Life Pharmaceuticals Inc. Prevention of ovarian cancer by administration of a Vitamin D compound
US6765002B2 (en) 2000-03-21 2004-07-20 Gustavo Rodriguez Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce transforming growth factor-β and/or apoptosis in the ovarian epithelium
US6511970B1 (en) 1996-09-13 2003-01-28 New Life Pharmaceuticals Inc. Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce transforming growth factor-beta and/or apoptosis in the ovarian epithelium
US6028064A (en) * 1996-09-13 2000-02-22 New Life Pharmaceuticals Inc. Prevention of ovarian cancer by administration of progestin products
WO2001004342A1 (en) * 1999-07-07 2001-01-18 Pharmacia & Upjohn Company Process to prepare exemestane
GB9930839D0 (en) * 1999-12-30 2000-02-16 Pharmacia & Upjohn Spa Process for treating gynecomastia
GB0005257D0 (en) * 2000-03-03 2000-04-26 Pharmacia & Upjohn Spa Breast cancer hormonal therapy
US20010044431A1 (en) * 2000-03-21 2001-11-22 Rodriguez Gustavo C. Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce biologic effects in the ovarian epithelium
GB0017635D0 (en) * 2000-07-18 2000-09-06 Pharmacia & Upjohn Spa Antitumor combined therapy
US20030158168A1 (en) * 2000-08-09 2003-08-21 Giorgio Massimini Composition for combined use of aromatase inhibitors
BR0113625A (pt) * 2000-09-08 2003-07-22 Pharmacia Italia Spa Exemestano como agente de quimioprevenção
US20040082557A1 (en) * 2001-01-26 2004-04-29 Wajszczuk Charles Paul Methods for treating estrogen-dependent disorders
JP2004519490A (ja) * 2001-01-26 2004-07-02 フアルマシア・イタリア・エツセ・ピー・アー エキセメスタンによるホルモン依存性異常症の組合せ治療方法
LT2762140T (lt) 2001-02-19 2017-06-26 Novartis Ag Solidinių smegenų navikų gydymas rapamicino dariniu
JP4477303B2 (ja) 2001-05-16 2010-06-09 ノバルティス アーゲー Ｎ−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド］−２−メチルフェニル｝−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミンおよび化学療法剤を含んでなる併用剤
GB0120147D0 (en) * 2001-08-17 2001-10-10 Metris Therapeutics Ltd Treatment method
US20040043938A1 (en) * 2001-11-06 2004-03-04 Dinesh Purandare Combination therapy for estrogen-dependent disorders
GB0128510D0 (en) * 2001-11-28 2002-01-23 Novartis Ag Organic compounds
NZ536513A (en) 2002-05-16 2007-10-26 Novartis Ag Use of EDG receptor binding agents in cancer
CN1304413C (zh) * 2002-10-24 2007-03-14 上海华拓医药科技发展有限公司 一种抗癌药物依西美坦制备方法
CN1317293C (zh) * 2002-10-24 2007-05-23 南京长澳医药科技有限公司 一种依西美坦的合成工艺
US20040186160A1 (en) * 2002-12-13 2004-09-23 Sugen, Inc. Hexahydro-cyclohepta-pyrrole oxindole as potent kinase inhibitors
WO2005027916A1 (en) * 2003-09-19 2005-03-31 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions and methods comprising combinations of 2-alkylidene-19-nor-vitamin d derivatives and aromatase inhibitors
US20050101579A1 (en) * 2003-11-06 2005-05-12 Shippen Eugene R. Endometriosis treatment protocol
ES2382609T3 (es) * 2004-01-16 2012-06-11 Cedarburg Pharmaceuticals, Inc. Exemestano y sus productos intermedios y métodos de preparación de los mismos
US7435757B2 (en) * 2004-07-02 2008-10-14 Schering Ag 2-substituted D-homo-estra-1,3,5(10)-trienes as inhibitors of 17β-hydroxy steroid dehydrogenase type 1
US10174070B2 (en) 2005-09-30 2019-01-08 Endece Llc 6-substituted estradiol derivatives and methods of use
KR101484134B1 (ko) 2005-09-30 2015-01-21 엔디씨, 엘엘씨 (ｓ)-６-메틸옥사알킬 엑스메스탄 화합물 및 관련 사용방법
US8168621B2 (en) 2005-09-30 2012-05-01 Endece, Llc 6-substituted estradiol derivatives and methods of use
US20080119447A1 (en) * 2005-09-30 2008-05-22 James Yarger 6-alkoxyalkyl estradiol derivatives and methods of use
DE102006008074B4 (de) * 2006-02-22 2013-08-14 RUHR-UNIVERSITäT BOCHUM Behandlung von Krebs mit Geruchsrezeptor-Liganden
CN101443002B (zh) 2006-05-09 2012-03-21 诺瓦提斯公司 包含铁螯合剂和抗肿瘤药的组合及其用途
WO2008033466A2 (en) * 2006-09-14 2008-03-20 Combinatorx (Singapore) Pre. Ltd. Compositions and methods for treatment of viral diseases
US20080275259A1 (en) * 2007-05-04 2008-11-06 Scinopharm Taiwan, Ltd Process for preparing aromatase inhibitors
NZ591955A (en) 2007-10-16 2011-10-28 Repros Therapeutics Inc Trans-clomiphene for diabetes mellitus type 2
EP2070943A1 (en) * 2007-12-14 2009-06-17 Crystal Pharma, S.A. Process for obtaining 6-Alkylidenandrost-1,4-diene-3one
CN101468023B (zh) * 2007-12-26 2011-02-02 上海复星医药（集团）股份有限公司 依西美坦片及其制备工艺
WO2009093262A2 (en) * 2008-01-21 2009-07-30 Cadila Healthcare Limited Process for preparing aromatase inhibitor exemestane
GB0813628D0 (en) * 2008-07-25 2008-09-03 Arrow Int Ltd Stable coated anti-cancer agent
WO2010076811A2 (en) * 2008-12-30 2010-07-08 Ind-Swift Laboratories Limited Process for the preparation of exemestane
US8377454B2 (en) 2009-05-01 2013-02-19 Parviz Gharagozloo Treating male infertility secondary to sperm oxidative stress
DE102010003494A1 (de) * 2010-03-31 2011-10-06 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Parenterales Abgabesystem, das Aromatasehemmer und Gestagene freisetzt, für die Behandlung von Endometriose
US8969327B2 (en) 2010-04-08 2015-03-03 Emory University Substituted androst-4-ene diones
EP2558098A2 (en) 2010-04-16 2013-02-20 Novartis AG Treatment of endocrine resistant breast cancer
CA2809639C (en) 2010-09-14 2015-06-30 Endece, Llc 6-substituted demethyl-estradiol derivatives as selective er-beta agonists
WO2013130832A1 (en) 2012-02-29 2013-09-06 Repros Therapeutics Inc. Combination therapy for treating androgen deficiency
AU2015216590A1 (en) 2014-02-11 2016-06-30 Novartis Ag Pharmaceutical combinations comprising a PI3K inhibitor for the treatment of cancer
US11633382B2 (en) 2015-11-10 2023-04-25 Paracrine Therapeutics Ab Treatment of ER-negative breast cancer with an PDGF-CC inhibitor and anti-estrogen
CN112409432B (zh) * 2020-11-16 2023-07-07 陕西理工大学 一种依西美坦的合成方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB929985A (bg) *
US2744120A (en) * 1953-01-14 1956-05-01 Olin Mathieson 1-dehydrotestololactone
US3112305A (en) * 1960-11-07 1963-11-26 British Drug Houses Ltd 6-methylene-3-oxo-delta4-steroids and process for their preparation
GB1042291A (en) * 1961-11-08 1966-09-14 Organon Labor Ltd í¸-6ª‡-amino steroids and the preparation thereof
DK120154B (da) * 1968-02-29 1971-04-19 Schering Ag Fremgangsmåde til fremstilling af N-substituerede 4-amino-3-oxosteroid-4,6-diener af androstan- eller pregnanrækken eller deres ammoniumsalte.
BE759143A (fr) * 1969-11-19 1971-05-19 Upjohn Co Procede de preparation d'un nouveau compose steroide
US4235893A (en) * 1978-05-08 1980-11-25 Brodie Angela M Ester derivatives of 4-hydroxy-4-androstene-3,17-dione and a method for inhibiting estrogen biosynthesis
DE3004508C2 (de) * 1980-02-05 1981-12-10 Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin Verfahren zur Herstellung von 6-Methylensteroiden
DE3322285A1 (de) * 1983-06-18 1984-12-20 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen 1-alkyl-androsta-1,4-dien-3,17-dione, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
US4512986A (en) * 1983-07-26 1985-04-23 Research Triangle Institute Progrestationally active steroids
GB8517360D0 (en) * 1985-07-09 1985-08-14 Erba Farmitalia Substituted androsta-1,4-diene-3,17-diones

Also Published As

Publication number Publication date
BR1100240A (pt) 1999-12-28
NL300017I1 (nl) 2000-11-01
KR950003614B1 (ko) 1995-04-17
FI862871A0 (fi) 1986-07-07
DK163520C (da) 1992-07-27
ES8802429A1 (es) 1988-06-01
PT82944B (pt) 1989-01-30
GR861780B (en) 1986-11-11
DE10199030I1 (de) 2001-10-04
FI83424B (fi) 1991-03-28
ES557466A0 (es) 1988-06-01
CS257794B2 (en) 1988-06-15
SU1442077A3 (ru) 1988-11-30
NZ216763A (en) 1988-05-30
JPS6212797A (ja) 1987-01-21
YU120186A (en) 1988-02-29
FR2584725B1 (fr) 1988-05-13
NL8601785A (nl) 1987-02-02
CH668599A5 (de) 1989-01-13
IT1196436B (it) 1988-11-16
YU44585B (en) 1990-10-31
DK324386D0 (da) 1986-07-08
GB8517360D0 (en) 1985-08-14
IE58949B1 (en) 1993-12-01
JPH0443919B2 (bg) 1992-07-20
CZ413591A3 (en) 1994-03-16
PH21785A (en) 1988-02-24
MY102294A (en) 1992-05-15
IL79336A0 (en) 1986-10-31
IT8621004A0 (it) 1986-07-02
US4904650A (en) 1990-02-27
AU5979986A (en) 1987-01-15
DK324386A (da) 1987-01-10
SK413591A3 (en) 1995-07-11
GB2177700A (en) 1987-01-28
HU194274B (en) 1988-01-28
PT82944A (en) 1986-08-01
FI862871A (fi) 1987-01-10
AT395157B (de) 1992-10-12
GB8616585D0 (en) 1986-08-13
SG80490G (en) 1990-11-23
SE8603046L (sv) 1987-01-10
FR2584725A1 (fr) 1987-01-16
NL193616B (nl) 1999-12-01
NL300017I2 (nl) 2001-01-02
ATA181986A (de) 1992-02-15
NO2000009I1 (no) 2000-10-05
NO165547B (no) 1990-11-19
NO862753D0 (no) 1986-07-08
ES556550A0 (es) 1987-12-16
CS258498B2 (en) 1988-08-16
IL79336A (en) 1991-06-10
UA6046A1 (uk) 1994-12-29
GB2177700B (en) 1988-12-07
HK94190A (en) 1990-11-23
SU1501923A3 (ru) 1989-08-15
FI83424C (fi) 1991-07-10
AU578840B2 (en) 1988-11-03
CS521486A2 (en) 1987-09-17
HUT42780A (en) 1987-08-28
CN86104664B (zh) 1988-06-29
YU44628B (en) 1990-10-31
BE905067A (fr) 1987-01-08
SE8603046D0 (sv) 1986-07-08
ZA865079B (en) 1987-03-25
KR870001140A (ko) 1987-03-11
CN86104664A (zh) 1987-02-18
DK163520B (da) 1992-03-09
SE468988B (sv) 1993-04-26
ES8801304A1 (es) 1987-12-16
YU103687A (en) 1988-08-31
US4808616A (en) 1989-02-28
CA1277656C (en) 1990-12-11
NL193616C (nl) 2000-04-04
IE861821L (en) 1987-01-09
NO862753L (no) 1987-01-12
NO165547C (no) 1991-02-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG61370B2 (bg) Заместени андроста-1,4-диен-3,17-диони и метод затяхното получаване
EP0260975B1 (en) 4-substituted 6- alkylidenandrostene-3,17-dione derivatives and process for their preparation
JP2643943B2 (ja) 新規な６−もしくは７−メチレンアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン誘導体およびその製造方法
JP2677626B2 (ja) １７−置換アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン誘導体
US4840943A (en) Androst-4-ene-3,17-diones and process for their preparation
JPH04117394A (ja) １０位置に置換エチル基を含有する新規のステロイド化合物、それらの製造方法、それらの薬剤としての使用及びそれらを含有する製薬組成物
US4771043A (en) Steroidic aromatase inhibitors
US4810423A (en) 1,2-beta-methylene-4-substituted androstene-3,17-dione derivatives and process for their preparation
US5457097A (en) Androst-4-eno[4,5-b]pyrrole derivatives
DE3622841C2 (de) Substituierte Androsta-1,4-dien-3,17-dione und Verfahren zu deren Herstellung
HU199157B (en) Process for producing 17-substituted androsta-1,4-dien-3-one derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient