CZ413591A3 - Substituted androstane-1,4-diene-3,17-diones and process for preparing thereof - Google Patents

Substituted androstane-1,4-diene-3,17-diones and process for preparing thereof Download PDF

Info

Publication number
CZ413591A3
CZ413591A3 CS914135A CS413591A CZ413591A3 CZ 413591 A3 CZ413591 A3 CZ 413591A3 CS 914135 A CS914135 A CS 914135A CS 413591 A CS413591 A CS 413591A CZ 413591 A3 CZ413591 A3 CZ 413591A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
dione
diene
compound
formula
methylenandrosta
Prior art date
Application number
CS914135A
Other languages
English (en)
Inventor
Franco Buzzetti
Natale Barbugian
Paolo Lombardi
Salle Enrico Di
Original Assignee
Erba Carlo Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10582036&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ413591(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Erba Carlo Spa filed Critical Erba Carlo Spa
Publication of CZ413591A3 publication Critical patent/CZ413591A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0011—Androstane derivatives substituted in position 17 by a keto group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Předkládaný vynález se týká nových derivátů 6-alkylidenandrosta-l,4-dien-3,17-dionu, způsobu jejich přípravy, farmaceutických směsí je obsahujících a použití uvedených sloučenin při léčení hormonálně závislých rakovin u savců. Základní a klinická data udávají, že aromatizované metabolity androgenů, tj. estrogeny, jsou hormony, které mají vliv na patologické změny buněk ve spojení s růstem některých hormonálně závislých rakovin, jako jsou karcinomy prsou, děložní sliznice avaječníků.
Estrogeny rovněž ovlivňují patogenezi benigní hyperlasií prostaty.
Endogenní estrogeny se tvoří j-ako· konečně produkty buS z androstendionu nebo testosteronu jako bezprostřední prekursory. Reakcí ústřední důležitosti je aromatizace steroidního kruhu A, která se uskutečňuje enzymem aromatasou. Vzhledem k tomu; že aromatizace je jednotnou reakcí a poslední v řadě stupňů při biosyntéze estrogenů, uvažovalo se, že účinná inhibice aromatasy,působením sloučenin schopných inter akce v aromatizačních stupních, může být užitečná pro kontrolu množství obíhajících estrogenů, reprodukčních procesů závislých na estrogenů a tumorů vyvolávaných estrogenem.
Dosavadní stav techniky
Známé steroidní látky, u nichž se uvádí, že mají schopnost účinně inhibovat aromatasu, jsou napříkladΔ^-testolakton /U.S. patent 2 744 120,/, 4-hydroxy-androst-4-en-3,17-dion a jeho estery /viz například U.S. patent 4 235 893/10-(1,2propadienyl)-estr-4-en-3,17-dion /U.S. patent 4 289 762/, lO-(2-propinyl)-estr-4-en-3,17-dion /Γ. Am. Chem. Soc., 103.
3221 (1981) a U.S. patent 4 322 416/, 19-thiandrostenové deriváty (Evropská patentová přihláška 100 566), androsta-4,6dien-3,17-dion, androsta-1,4,6-trien-3,17-dion /G.B. pat. přihláška 2 100 601A/ a androsta-1,4-dien-3,17-dion /Čancer Aes. (Suppl.) 42, 3327 (1982)/.
Podstata vynéle zu
Nové sloučeniny podle tohoto vynálezu,kromě toho, že vykazují značnou inhibici aromatasy in vitro, jsou účinnější in vivo vlivem jejich lepší metabolické stálosti.
Předmětem vynálezu jsou sloučeniny následujícího obecného vzorce I
ve kterém
A a A2 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku nebo C^-Cg a^yl a A je atom vodíku nebo halogenu nebo C^-Cg alkyl
Shora uvedený vzorec pro sloučeniny podle tohoto vynálezu zahrnuje všechny možné isoméry, zejména Z a E isoméry, jak jednotlivě, tak i směs, sloučenin vzorce I, ve kterém A2 je C^-Cg alkyl.
Ve vzorcích uváděných v tomto popise znamenají přerušora né čáry (IlIMlMl), že substituenty jsou v {^-konfiguraci, tj. pod rovinou kruhu, zatím co silné klinovité čáry (|^>) značí, že substituenty. jsou v β -konfiguraci, tj. nad rovinou kruhu; vlnité čáry (\azv<v) znamenají, že skupiny mohou být jak v ύζ-konfuguraci, tak i vβ-konfiguraci.
alkylovou skupinou je s výhodou C^-Cg alkylová sku pina, zejména methyl, ethyl, propyl nebo t-butyl, především pak methyl nebo ethyl. Z těchto příkladů jasně vyplývá, že alkylovým radikálem může být skupina s rozvětveným nebo přímým řetězcem.
Halogenovým atomem je např. chlor, fluor nebo brom, zejména chlor a fluor, především fluór.
Výhodné sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou sloučeniny vzorce I, ve kterém
R je vodík nebo C^-C^ alkyl,
Rj je vodík, fluor, chlor nebo C-^-C^ alkyl a
R2 je vodík nebo C^-C^ alkyl.
Výhodnějšími sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny vzorce I, ve kterém
R je vodík, methyl nebo ethyl,
R^ je vodík, fluor nebo chlor a
R2 je vodík.
Příklady specifických sloučenin podle vynálezu jsou; 6-methylenandrosta-1,4-dien-3,17-dion, l-methyl-6-methylenandrosta-1,4-dien-3,17-dion, l-ethyl-6-methylenahdrosta-l,4-dien-3,17-dion,
4-methyl-6-methylenandrosta-1,4-dien-3,17-dion,
4-ethyl-6-methylenandrosta-1,4-dien-3,17-dion,
4-fluor-6-methylenandrosta-1,4-dien-3,17-dion,
4-chlor-6-methylenandrosta-1,4-dien-3,17-dion, 6-ethylidenandrosta-l,4-dien-3,17-di on,
6-propylidenandrosta-l,4-dien-3,17-dion,
4-fluor-l-methyl-6-methylenandrosta-1,4-dien-3,17-dion,
4-chlor-l-methyl-6-methylenandrosta-1,4-dien-3,17-dion, l-methyl-6-ethylidenandrosta-l,4-dien-3,17-dion a
4-fluor-6-ethylidenandrosta-l,4-dien-3,17-dion.
Sloučeniny podle vynálezu lze získávat způsobem, který zahrnuje:
a) dehydrogenaci sloučeniny vzorce II
ve kterém
R& znamená vodík nebo C^-Cg alkyl a R a R2 mají shora uvedené významy, čím se získá sloučenina vzorce I, ve kterém je vodík nebo θΐ”θ6 a 3 a mají shora uvedené významy, nebo
b) reakci sloučeniny vzorce III
ve kterém
R a R2 mají shora uvedené významy, s hydro-halogenačním činidlem, při čemž se získá sloučenina vzorce I, ve kterém R^ je halogen a R a R2 mají shora uvedené významy, a v případě potřeby se směs isomérů sloučenin vzorce I rozdělí na jednotlivé isoméry. Dehydrogenaci sloučeniny vzorce II lze uskutečňovat působením vhodným dehydrogenačním činidlem, např. dichlordikyanochinonem (DDQ), kysličníkem seleničitým nebo chloranilem. S výhodou se tato reakce provádí působením DDQ, v inertním rozpouštědle, jako je dioxan, benzen, toluen nebo dichlormethan, při teplotě v rozsahu od asi 40 °C do asi 120 °C a reakční době trvající od asi 12 hodin do asi 72 hodin.
Hydro-halogenačním činidlem, které reaguje se sloučeninou vzorce III, je např. halogenvodíková kyselina nebo trihalogenboran. Reakci sloučeniny vzorce III s halogenvodíkovou kyselinou nebo trihalogenboranem lze provádět známými metodami, např. podle autorů Camerino et al, 1956, 11 Farmaco 11, 586 a Bowers et al, 1958, Tetrahedron 14.
Je-li halogenvodíkovou kyselinou kyselina chlorovodíková nebo bromovodíková, provádí se taková reakce s výhodou v kyselině octové nebo ethanolu, při teplotě v rozsahu od asi 0 °C do asi 100 °C.
Když se používá trihalogenboran, např. fluorid boritý, uskutečňuje se reakce s výhodou v inertním rozpouštědle, jako je diethylether, benzen nebo dichl ořmethan, při teplotě v rozsahu asi -30 °C až asi 50 °C.
Směs isomérů sloučeniny vzorce I se může dělit o sobě známými metodami.
Dělení směsi geometrických isomérů se může například provádět frakční krystalizací nebo' dělením sloupcovou chromatograf ií.
Sloučeniny vzorce II, ve kterém značí vodík, R je C^-Cg alkyl a R2 má shora definovaný význam, se mohou syntetizovat podle následujícího reakčního schématu za použití o sobě známých metod:
ve kterém je C1-Cg alkyl, Rq je vodík a R^ shora uvedený význam.
Dehydrogenace sloučeniny vzorce IV na sloučeninu vzorce V se může například provádět podle autora H.J· Kingold et al. 1962, Chemistry and Industry, 211. S výhodou se provádí působením DDQ ve vroucím dioxanu.
Sloučenina vzorce VI se získá alkylací sloučeniny vzorce V, např. známými postupy. S výhodou se alkylace uskutečňuje přidáním sloučeniny vzorce V, rozpuštěné v inertním rozpouštědle, k roztoku dialkyllithiummědi ve stejném nebo jiném rozpouštědle. Vhodnými inertními rozpouštědly jsou např. methylenchlorid, tetrahydrofuran, benzen nebo diethylether, při čemž přednost se dává posléze uvedenému rozpouštědlu. Reakce s výhodou provádí při teplotách pohybujících se od asi -75 °C do asi 20 °C, při čemž nejvýhodnější teplotní rozsah je od asi -5 °C do asi 0 °C. Poměr reakčních složek není kritický, používá se však alespoň 2 molů dialkyllithiummědi. Pozoruhodné je, že adice nastává selektivně naS-ploše; podle toho je v poloze 1 axiální atom vodíku vhodný pro eliminaci. Sloučenina vzorce VII se může získávat tak, že se vychází ze sloučeniny vzorce VI známými metodami, viz např. ii. Moři, 1962, Chem. Pharm. Bull. (Tokio), 10, 386. Podle toho se sloučenina vzorce VI může hromovat působením 1 až 1,2 ekvivalentu bromu v kyselině octové nebo jiném vhodném rozpouštědle při teplotě v rozsahu od.asi 0 °C do asi 50 °C, s výhodou při teplotě místnosti. Takto se získá 4-bromderivát, který se potom dehydrobromuje, bez čištění, v roztoku dimethylformamidu v přítomnosti chloridu lithného při teplotě asi 140 až 150 °C. Sloučeninu vzorce II lze získávat tak, že se vychází ze sloučeniny vzorce VII podle známých metod, např. podle metody K. Annen, 1982, Synthesis, 34. S výhodou se sloučenina vzorce VII nechá reagovat s nesubstituovaňým nebo vhodně C^-Cg alkylem substituovaným formaldehyd-diethylacetalem v refluxujícím chloroformu, v přítomnosti fosforylchloridu a o^anu sodného. Obdobně se může stejná reakce provádět v jiných inertních rozpouštědlech, např. 1,2-dichlorethanu, diethyletheru nebo dioxanu, a v přítomnosti jiných vhodných kondenzačních činidel, např. chloridu fosforečného nebo kyseliny p-toluensulfonové.
Sloučeniny vzorce II, ve kterém R& je vodík, R^ je vodík a R2 má shora definovaný význam, se mohou získávat tak, že se vychází z komerčně dostupného androst-4-en-3,17-dionu za použití stejných postupů, jak byly popsány shora, čímž se při vyjití ze sloučeniny vzorce VII získá sloučenina vzorce II.
Sloučeniny vzorce II, ve kterém fíQ je C-^-Cg alkyl a R a R2 mají shora uvedené významy, se mohou získávat podle známých postupů, napře jak je uvedeno v následujícím reakčním schématu:
Alkylací sloučeniny vzorce VIII, např. androst-4-en3,17-dionu a jeho 1-alkylových derivátů, za použití Atwaterova postupu Λί,’Λ. Atwater, JACS 79, 5315 (19572/ přidávání alkylchloridu pomalu k refluxujícímu roztoku ketonu v t-butanolu, který obsahuje toliko malý přebytek t-butoxidu draselného, se získá sloučenina vzorce IX, t j. 4-alkylandrost4-en-3,17-dion a respektive jeho 1-alkylové deriváty.
Obdobně lze androst-4-en-3,17-dion a jeho 1-alkylderiváty selektivně thjomethylovat v poloze 4 formaldehydem a thiolem při zásaditých podmínkách. Výhodným thiolem je benzylmerkaptan.
Desulfurizace intermediárního 4-thioetheru vede k 4-methylandrost-4-en-3,17-dionu, respektive k jeho 1-alkylanalogům.
Zavedení alkylidenové skupiny v poloze 6 do sloučeniny vzorce IX se může dosáhnout postupem podle shora popsané metody (K. Annen et al., Synthesis 1982, 34).
Sloučeniny vzorce III se mohou připravovat známými postupy, například jak je uvedeno v následujícím reakčním schématu:
Epoxidace sloučeniny vzorce II za účelem získání sloučeniny vhorce X se může provádět působením vhodného oxidačního činidla, s výhodou koncentrovaného, např. 36% v alkoholickém roztoku alkalického hydroxidu, s výhodou KOH nebo NaOH v methanolu, při teplotě v rozsahu od O do 25 °G, po dobu asi 2 hodin až několika dnů.
Dehydrogenace sloučeniny vzorce X, aby se získala sloučenina vzorce III, se může uskutečňovat působením vhodného dehydrogenačního činidla, např. dichlordikyanofcenzochinonu v refluxujícím rozpouštědle, jak bylo popsáno shora.
Sloučeniny vzorce IV a sloučeniny vzorce VIII, ve kterých R znamená vodík, jsou známé sloučeniny.
Sloučeniny vzorce VIII, ve kterém R je C^-Cg alkyl, jsou sloučeninami vzorce VII, jež lze získávat, jak bylo popsáno shora.
I
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou inhibitory biotransformace endogenních androgenů, tj. jsou inhibitory steroidální aromatosy.
Sloučeniny podle vynálezu mohou proto být užitečné jako alternativa k endokrinnímu operačnímu zásahu, např. ooforektomii, hypofysektomii nebo andrenalektomii, při léčení pokro- s čilých rakovin prsů, pankreatu, děložní sliznice a vaječníků, jež jsou hormonálně závislé.
Inhibitory aromatasy mající vzorec I mají použití rovněž při kontrole reprodukce: ve skutečnosti nastává snížením hladin oestrogenu in vivo inhibiční účinek na gonadie a nedostatečný vývoj děložní sliznice; inhibitory aromatasy mohou být současně implantačními inhibitory.
Jiná aplikace sloučenin podle vynálezu je při léčení hypertrofie prostaty nebo hyperplasie, vztahující se na nadměrnou produkci estrogenu a posunutí poměru estrogen/androgen na vyšší hodnoty. Inhibice aromatasy sloučeninami podle tohoto vynálezu byla stanovována např. jak in vitro (lidské placentální aromatasa), tak i in vivo (aktivita vaječníkové aromatasy) na krysách.
Jako příklad byla aktivita 6-methylenandrosta-l,4-dien3.17- dionu (interní kod FCE 24304) srovnávána s aktivitou dobře známých inhibitorů aromatasy: 4-hydroxy-androst-4-en3.17- dionem (40H-A), Δ1 -testolaktonem a androsta-l,4-dien3,17-dionem ^A.M.Η. Brodie, Cancer Research (Suppů.) 42.
3312 s, (1982); D.F. Cbvey and W.F. Hood, Cancer Research (Suppl.) 42, 3327 s, (1982)^7 a 6-methylenandrost-4-en-3,17dionem, o němž se pojednává v britském patentu č. 929 985 jako o vhodném meziproduktu pro přípravu terapeuticky hodnotných 6-methylsteroidélních hormonů; uvedený^ sloučenině se však ve zmíněném britském patentu nepřipisuje žádná terapeutická užitečnost.
a) Inhibice aromatasy in vitro
Enzymový systém se izoluje z mikrosomélní frakce lidské placentové tkáně standartním postupem. Používá se pokusu podle Thompsona a Siiteriho ^E.A. Thompson a P.K. Sxíteri,
J. Biol. Chem. 249« 5364 (1974)/\ při němž se stanovuje pomě r aromatizace měřením uvolňovaného z 4-/1/3 ,2^3- ^íj/~ androsten-3,17-dionu. Všechny inkubace se provádějí v třepací vodní lázni při 37 °C ve vzduchu v 10 mM fosforečnanu draselném jako pufru, pH 7,5, který obsahuje 100 mM KC1, 1 mM EDA a 1 mM dithiothreitolu. Experimenty se provádějí v inkubačbím objemu 1 ml obsahujícím 50 pM 4-2 JH_/androstendionu, inhibitory v různých koncentracích, 100^ulí NADPH a 0,05 mg mikrosomólních proteinů. Po 15 minutách inkubace se reakce zastaví přidáním chloroformu (5 ml). Po odstředění při 1500 x g po 5 minut se alikvotní podíýl (0,5 ml) odstraní z vodné vrstvy, aby se stanovila vzniklá ^H^O.
Koncentrace každé sloučeniny potřebná ke snížení kontrolní aromatasy na 50 % (ΙΟ^θ) se stanoví vyznačením % inhibice versus log koncentrace inhibitoru. Relativní účinek každé sloučeniny ,vzhledem k 4 OH-A se vypočítá ze vztahu:
ICcr 4 OH-A 50
Relativní účinnost = IC50 testované sloučeniny
b) Inhibice aromatasy in vivo na krysách
Dospělým krysím samicím se podá subkuténně dvakrát 100 I.U. pregnant meres'sérum gonadotropin (PfóSG) v 4 denním intervalu, aby se zvětšila vaječníková aktivita aromatasy, podle postupu Brodieho ^/a.I\íí.H. Brodie et al., Steroids 38.
693 (19612/. Tři dny po druhém podání PESG se každé ze skupin po 6 zvířatech podá orálně nosič (0,5% methocel) nebo inhibitor v množství 30 mg/kg. Po 24 hodinách se zvířata usmrtí, mikrozomy se izolují z vaječníků a stanoví se jejich aromatszová aktivit© za použití metody, která je obdobná jaleo v a). Inkubace se provádějí po 30 minut v inkubačňí^objemu 1 ml obsahujícím 0,1 mg mikrozomálních proteinů, 100 nl^-/f^H^/androstendionu a 100^uM NADPH. Vypočítá se % inhibice kontrolní aromatazy.
Tabulka Inhibice lidské placentélni aromatasy in vitro a krysí vaječníkové aromatasy in vivo
Sloučenina IN VITRO IN VIVO % Inhibice aromatasy při 30 mg/kg p.o.
I050 , riM (Relativní účinnosti
4-hydroxy-androst-4-en-3,17-dion 44 (1,00) definicí inaktivní
A 1 ú -testojlakton (testolakton) 8240 (0,005) inaktivní
6-methylandro st-4-en-3,17-dion 74 (0,59) inaktivní
androsta-l,4-dien3,17-dion 112 (0,39) 37
6-methylandrosta1,4-dien-3,17-dion (FCE 24304) ~ (1,13) 81
Z údajů uvedených v tabulce je zřejmé, že nová sloučenina, tj. 6-methylenandrosta-l,4-dien-3,17-dion (FCE 24304), je velmi účinným inhibitorem aromatasy jak in vitro, tak i in vivo.
In vitro je nová sloučenina FCE 24304 asi 3krát účinnější než androsta-l,4-dien-3,17-dion a dvěstěkrát účinnější než Δ -testololj?akton. I když její účinnost in vitro je toliko slabě vyšší než účinnost 4-OH-A, je nová sloučenina velmi účinná, když se podává in vivo orální cestou, což je důsledkem neobvyklé resistence k epatické metabolizaci, zatím co 4-OH-A je neúčinný.
Ve skutečnosti je hlavní nevýhodou terapeutického použití 4-OH-A jako antitumorového činidla u žen potřeba parenterálního podávání, protože se sloučenin» po orálním podání značně spojuje /S.C. Coombes et al., Lancet 11, 1237 (1964//.
Vzhledem k jejich vysokému terapeutickému indexu mohou se sloučeniny podle vynálezu používat·bezpečně v lékařství. Například bylo zjištěno, že přibližná akutní toxicita (LL^q) sloučenin podle vynálezu na myších, stanovená jediným podáním zvětšujících se dávek a měřená sedmého dne po podání, je zanedbatelná.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat v různých dávkovačích formách, např. orálně, ve formě tablet, kapslí, cukrem nebo filmem povlečených tablet, kapalných roztoků nebo suspenzí; rektálně ve formě čípků; parenterálně, např. intramuskulérně, nebo intravenozními injekcemi nebo infuzemi.
Dávkování závisí na věku, hmotnosti a kondici pacienta a na způsobu podávání; například dávka pro orální podání dospělému člověku může se např. u representativní sloučeniny pod le vynálezu FCE 24304 pohybovat v rozsahu asi 10 až asi 150 až 200 mg pro dávku, podávanou 1 až 5krát denně.
Vynález zahrnuje farmaceutické směsi obsahující sloučeni nu podle vynálezu ve spojení s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou (která může být -siSem nebo ředidlem).
Farmaceutické směsi obsah; jící sloučeniny podle vynálezu se obvykle připravují obvyklými metodami a podávají se ve farmaceuticky vhodné formě.
Tuhé orální formy mohou například obsahovat ve spojení s aktivní sloučeninou ředidla, např. laktosu, dextrosu, sacharosu, celulosu, kukuřičný škrob nebo bramborový škrob; maziva, např. kysličník křemičitý, mastek,, stearovou kyselinu stearan hořečnatý nebo vápenatý a/nebo polyeth.ylenglykoly; pojivá, např. škroby, arabské klovatiny, želatinu, methylcelulosu, karboxymethylcelulosu nebo polyvinylpyrrolidon; disagregační činidla, např. škrob, alginovou kyselinu, alginéty nebo glykolát soónoškrobný; pěnící směsi; barviva; sladidla; smáčedla, jako lecitin, polysorbéty, laurylsulféty; a obecně netoxické a farmaceuticky inaktivní látky používané ve farmaceutických formulacích. Takové farmaceutické přípravky se mohou vyrábět známým způsobem, například smícháním, granulováním, tabletováním, potahováním cukrem nebo filmem.
- 14 Kapalné disperze pro orální podávání mohou být např. syrupy, emulze a suspenze.
Syrupy mohou obsahovat jako nosič například sacharosu nebo sacharosu s glycerinem a/nebo mannitem a/nebo sorbitem.
Suspenze a emulze mohou obsahovat jako nosič například přírodní klovatinu, agar, alginét sodný, pektin, methylcelulozu, karboxymethylcelulozu nebo pólyvinylalkohol.
Suspenze nebo roztoky pro intramuskulérní injekce mohou obsahovat společně s aktivní sloučeninou farmaceuticky přijatelný nosič, např. sterilní vodu, olivový olej, ethyloleát, glykoly, např. propylenglykol, a v případě potřeby vhodné množství lidokainhydrochloridu.
Roztoky pro intravenozní injekce nebo infuze mohou obsahovat jako nosič například sterilní vodu, nebo s výhodou mohou být ve formě sterilních, vodných, isotonických solankových roztoků.
Čípky mohou obsahovat společně s aktivní sloučeninou farmaceuticky přijatelný nosič, např. kakaové máslo, polyethylenglykol, polyoxyethylenový sorbitanový ester mastné kyseliny jakožto povrchově aktivní činidlo nebo lecithin.
Následující příklady blíže objasňují tento vynález aniž by jej nějak omezovaly.
Příklady provedeni vynálezu fj&kéad 4
0,50 g 6-methylenandrost-4-en-3,17-dionu % 0,57 g dichlor diky anobenzochmonu se ref luxu je (zahřívá^pďd zpětným chladičem) ve 20 ml bezvodého dioxanu po dobu 15 hodin. Aby se odstranil DDQ, suspenze se zfiltruje přes kysličník hlinitý. Po odpaření rozpouštědla se zbytek rozpustí v ethylacetátu, organická vrstva se promyje vodou, vysuší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní pod vakuem.
Surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití hexan/ethylácetátu 40%, čímž se získá 0,25 g čistého 6-methylenandrosta-l,4-dien-3,17-dionu, t.t. 188 až 191 °C, Snax 247 °/u (€13,750).
- 15 Nalezen C 81,01, H 8,05. C2OH24°2 vyžaduje: C 81,04,
H 8,16.
Podle shora uvedeného postupu se připraví následující sloučeniny:
1-methyl-6-methylenandrosta-1,4-dien-3,17-dion, nalezeno: C 81,18; H 8,37. C21H26°2 vyžaduje: C 81,25& H 8,44;
1-ethyl-6-methylenandrosta-1,4-dien-3,17-dion, nalezeno: C 81,32; H 8,62. C22H28°2 vyžaduje: C 81,44; H 8,70;
4-methyl-6-methylenandrosta-1,4-dien-3,17-dion, nalezeno: C 81,15; H 8,32. C21H26°2 vyžaduje: C 81,25; H 8,44;
4-ethyl-6-methylandrosta-1,4-dien-3,17-dion;
6-ethylidenandros ta-1,4-dien-3,17-dion;
6-propylidenandrosta-l,4-dien-3,17-dion a
1-methyl-6-ethylidenandrosta-1,4-di en-3,17-dion.
Příklad 2
Směs 6-methylenandrost-4-en-3,17-dionu (0,50 g), kysličníku seleničitého (0,50 g) a t-butylalkoholu (200 ml) se zahřívá při refluxu pod dusíkovou atmosférou po dobu asi 30 hodin. Ochlazený roztok se zfiltruje a potom odpaří do sucha za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme ethylacetátem (100 ml), zpracuje dřevěným uhlím a promyje postupně vodou, roztokem sirníku amonného, chladným 17%ním hydroxidem amonným, chladnou zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, vysuší síranem sodným a nakonec se vysuší odpaří do sucha. Surový produkt se chromatografuje postupem popsaným v příkladě 1, čímž se získá 0,20 g čistého 6-methylenandrosta-l,4-dien-3,17-dionu, t.t.
188 až 191 °C.
Analogickým postupem se získají následující sloučeniny:
1-methyl-6-methylenandrosta-1,4-dien-3,17-dion, nalezeno: C 81,18; H 8,37· C21H26°2 vyžaduje: C 81,25; H 8,44;
1-ethyl-6-methylenandrosta-1,4-dien-3,17-dion, nalezeno: C 81,32; H 8,62. C22H28°2 vyžaduje: C 81,44; H 6,70; 4-me thyl-6-methylenandrosta-1,4-dien-3,17-dion, nalezeno: C 81,15; H 8,32. θ21Η26Ο2 vyžaduje: C 81,25; H 8,44; 4-ethyl-6-methylenandrosta-1,4-dien-3,17-dion;
- 16 6-ethylidenandrosta-l,4-dien-3,17-ůion;
6-propylidenandrosta-l,4-dien-3,17-dion s l-methyl-6-ethylidensndrosta-l,4-dien-3,17-dion.
Příklad 3
Na roztok 4,5-epoxy-6-methylenandrost-l-en-3,17-dionu (1,0 g) v ledové kyselině octové (10 ral) se působí plynným chlorovodíkem po dobu 30 minut při teplotě místnosti. Sraženina se odfiltruje, promyje diethyletherem, vysuší a chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexan/ethylacetát, čímž se získá 0,8 g čistého 4-chlor-6-methylenandrosta-l,4-dien3,17-dionu. Nalezeno: C 72,40, H 6,91, Cl 10,53; c2oH23C1O2 vyžaduje: C 72,61, H 7,01, Cl 10,72.
NMR cTppm: 0,84 (3H, s); 1,24 (3H, s); 5,13 (1H, s); 5,43 (1H, s); 6,37 (1H, d)y 7,08 (1H, d)
MS (m/z): 330.
Postupuje-li se shora uvedeným postupem a vychází-li se z vhodného 4,5-epoxyderivátu a za použití vhodného plynného halogenovodíku, lze připravit následující sloučeniny: 4-brom-6-methylenandrosta-l,4-dien-3,17-dion, nalezeno: C 63,90; H 6,03; Br 21,15. 02θΗ23ΒΓ0ο vyžaduje:
C 64,00; H 6,18; Br 21,29;
4-fluor-6-methylenandros ta-1,4-di en-3,17-dion, nalezeno: C 76,35; H 7,34; F 6,01. C2qH2-,FO2 vyžaduje:
G 76,41; H 7,37} F 6,04;
4-chlor-l-methyl-6-methylenandrosta-l,4-dien-3,17-dion; 4-broro-l-methyl~6-methylenandrosta-l,4-dien-3,17-dion;
4-fluor-l-methyl-6-methylenandrosta-l,4-di en-3,17-dion, nalezeno: C 76,75; H 7,62; F 5,71. C21H25FO2 vyžaduje: 0 76,80;
H 7,67; F 5,79;
4-chlor-6-ethylidenandrosta-l,4-dien-3,17-dion;
4-brom-6-ethylidenandrosta-l,4-dien-3,17-dion a
4-fluor-6-ethylidenandrosta-l,4-dien-3,17-dion.
- 17 Příklad 4
Na roz.tok 4,5-epoxy-6-methylenandrost-l-en-3,17-dionu (1,0 g) v diethyletheru (100 ml) se působí etherétem fluoridu boritého (1,4 ml) po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Potom se roztok promyje 5%ním roztokem uhličitanu sodného, vodou, vysuší (Na^SO^) a odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí v pyridinu (20 ml) a při 0 °C se přidá 0,4 ml thionylchloridu.
Po 5 minutách se přidá voda a produkt se izoluje etherem. Etherová extrakty se promyjí 2N chlorovodíkovou kyselinou, vodou, vysuší (Na2S0^) a odpaří. Výsledný surový produkt se chromátografuje na silikagelu za použití směsi hexan/ethylacetét jako promývadla, čímž se získá 0,6 g čistého 4-fluor6-methylenandrosta-l,4-dien-3,17-dionu.
Nalezeno: C 76,30; H 7>35; F 5,91;
C2OH23FO2 vyžaduÓe: c 76,40; K 7,37; F 6,04.
Shora uvedeným postupem se připraví následující sloučeniny: 4-fluor-l-methyl-6-methylenandrosta-l,4-dien-3,17-dion a 4-fluor-6-ethylidenandrosta-l,4-dien-3,17-dion.
Příklad 5
6-Methylenandrost-4-en-3,17-dion (5 g) se rozpustí ve 200 ml methanolu a ochladí ns 0 °C. Potom se přidá ledově chladný 36% ^>^2 (17 ml) a 2% NaOH (9 ml). Směs se míchá 1 hodinu, nechá se stát při 5 °C po dobu 20 hodin a potom se vlije do 1400 ml ledové vody za intenzivního míchání. Dále se produkt odfiltruje, promyje vodou a vysuší, čímž se získá
4,2 g (80 %) 4,5-epoxy-6-methylenandrosta-3,17-dionu /směs <*//3 -epoxidu/; NMR ť ppm: 0,90 ($ 3H, s); 0,97 (3H, s);
3,52 (1H, s); 4,92 (1H, široký); 5,06 (1H, široký).
4,5-Epoxy-6-metlylenandrosta-3,17-dion (3 g) a dichlordikyanobenzochinon (1,7 g) rozpuštěné v 60 ml bezvodého dioxanu se zahřívají/pod zpětným chladičem po dobu asi 15 hodin. Ochlazený roztok se zfiltruje přes kysličník hlinitý a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se vyjme ethylacetótem, organická vrstva se promyje vodou, vysuší a rozpouštědlo
-lese odstraní pod vakuem. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexan/ethylaeetát 10-40 %, čímž se získá 1,5 g čistého 4,5-epoxy-6-methylenandrost-l-en3,17-dionu; MR cTppm: 0,93 (3H, s); 1,13 (3H, s); 3,71 (1H,
d); 5,03 (2H, m)p 5,£6 (1H, d); 6,78 (1H, d).
Postupem podle shora uvedeného způsobu a použitím příslušného 6-alkylidenandrost-4-en-j,17-dionu se připraví následující sloučeniny:
l-methyl-4,5-epoxy-6-methylenandrost-l-en-3,17-dion;
l-ethyl-4,5-epoxy-6-methylenandrost-l-en-3,17-dion;
4,5-epoxy-6-ethylidenandrost-l-en-3,17-dion;
l-methyl-4,5~epoxy-6-ethylidenandrost-l-en-3,17-dion a l-ethyl-4,5-epoxy-6-ethylidenandrost-l-en-3,17-dion.
Příklad 6
Roztok lithiumdimethylmědi se připraví pod dusíkem přidáním 1,6 M etherického methyllithia ke kaši jodidu mědného v bezvodém etheru při 0 °C. Roztok se míchá při 0 °C 20 minut a potom se v průběhu 20 minut přidá 5^-androst-l-en-3,17dion v bezvodém tetrahydrofuranu a získaná reakční směs se míchá po dobu dalších 30 minut. Směs se vleje do nasyceného roztoku vodného chloridu amonného, načež se přidá benzen a vzniklá směs se rychle zfiltruje přes infuzoriovou hlinku. Organické vrstva se promyje vodným chloridem amonným, vodou, vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří do sucha. Výsledek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexan/ethylacetát 10-20 %, čímž se získá ΐβ -methyl-5<X -androsta-3,17dion; IČ (ICBr): 1710 cm”·5· (3-oxo), 1740 cm1 (17-oxo).
K roztoku 1 β-metly 1-5d. -androsta-3 ,17-dionu (3,025 g, lo mmol) v ledové octové kyselině (100 ml) se po kapkách při 20 až 25 °C za intenzivního míchání přidá roztok bromu (1,60 g, 10 mmol) v ledové kyselině octové (30 ml) obsahující jednu kapku 47% HBr. Brom se spotřebuje po 20 minutách.
Roztok se vleje do vody a vzniklá sraženina se sebere, promyje dobře vodou a vysuší ve vakuu, čímž se získá 3,82 g (100%) surového 4-brom-l -methyl-5ú( -androsta-3,17-dionu;
IČ (KBr): 1740 cm1 (3-oxo, 17-oxo).
Roztok surové bromové sloučeniny, získané, .jak je uvedeno shora, v dimethylformamidu (100 ml) se míchá se suchým chloridem lithným (7 g) při 140 až 150 °C. Po ochlazení se roztok vlije do vody a vzniklý olejovitý produkt se extrahuje etherem. Organická vrstva se promyje 10% kyselinou chlorovodíkovou a vodou, vysuší a potom odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití hexan/ethylacetátu 10-30 %, čímž se získá 2,4 g (80 %) 1β-metly 1-androst-4-en3,17-dionu; IČ (KBr): 1620 (Δ4), 1660 (3-oxo), 1735 cm1 (17-oxo).
Směs octanu sodného (1 g), absolutního chloroformu (30 ml), formaldehyd-diethylacetalu (30 ml, 0,24 mol), fosforylchloridu (3,8 ml, 0,04 mol) a 1/3-metlyl-androst-4-en-3,17dionu (0,811 g, 2,7 mmol) se míchá při refluxu asi 7 hodin, tj. až výchozí materiál zmizí. Suspenze se nechá ochladit a za intenzivního míchání se po kapkách přidává nasycený roztok uhličitanu sodného, až pH vodné vrstvy se stane alkalické (asi 1 hodinu). Organická vrstva se oddělí, zneutralizuje vodou a vysuší síranem sodným. Po zahuštění za sníženého tlaku se olejovitý zbytek vyčistí chromatografií na silikagelu za použití směsi hexan/ethylacetát jako promývadla. Takto se získá čistý 1 /5-methyl-6-methylenandrost-4-en-3,17-dion ve výtěžku 60 % (0,195 g);
IČ (KBr): 3100 (6=0¾), 1735 (17-oxo), 1680 (3-oxo), 1630, .1660 cm1 (Λ4 a 6=0¾).
Analogickým postupem se získají následující sloučeniny:
á-ethyl-6-methylenandrost-4-en-3,17-djon;
/J-methyl-6-ethylidenandrost-4-en-3,17-dion a 1 /5-ethyl-6-ethylidenandrost-4-en-3,17-dion.
Příklad 7
Roztok androst-4-en-3,17-dionu v t-butanolu se zahřeje k varu a přidá se k vroucímu roztoku t-butoxidu draselného v t-butanolu.
Pomalu se přidá methylchlorid v t-butanolu. Rohtok se ochladí, okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a
- 20 zř^e^ú^í °x-/u · Nadbytečný t-butanol se odstraní pod vakuem a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí vodou, vysuší nad síranem hořečnatým a · odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu a eluuje hexan/acetátem. Eluant se odpaří a zbytek se krystalizuje z etheru, čímž se získá 4-methylandrost-4-en-3,17-dion;
IČ (KBr): 1735 (17-oxo), 1660 (3-oxo), 1620 cm1 (A4). Obdobně se směs androst-4-en-3,17-dionu, thjofenolu, 40% vodného formaldehydu, triethylaminu a ethanolu zahřívá pod zpětným chladičem po dobu asi 48 hodin. Vychladlý roztok se vlije do roztoku fvodného/hydroxidu sodného a produkt se izoluje extrakcí etherem. Etherové extrakty se promyjí vodou a vysuší nad síranem hořečnatým. Výsledný zbytek se rozetře s hexanem, aby i
se odstranil/ případný vedlejší kondenzační produkt odvozený od thiofenolu a formaldehydu. Takto získaný 4-fenylthiomethylandrost-4-en-3,17-dion se desulfutizuje rozpuštěním v acetonu a přidáním k suspenzi Raneyova niklu v refluxujícím acetonu.
Směs se vaří pod zpětným chladičem asi 5 hodin za míchání.
Horký roztok se filtruje a katalyzátor se promyje vroucím ethanolem a vodou. Spojené filtráty se zahustí pod vakuem, načež se produkt oddělí jako tuhé hmota. Překrystalizováním ze směsi aceton/hexan se získá 4-methylaaclrost-4-en-3,17-dion.
Směs octaňu sodného (1 g), absolutního chloroformu (30 ml), formaldehyddiethylacetalu (30 ml, 0,24 mol), fosforylchloridu (3,8 ml, 0,04 mol) a 4-methyl-androst-4-en-3,17- J dionu (0,81 g, 2,7 mol) se vaří pod zpětným chladičem asi 7 hodin, tj. až zmizí výchozí látky. Směs se nechá vychladnout a za intenzivního míchání přidá se k ní po kapkách nasycený roztok uhličitanu sodného, až pH vodné vrstvy se stane alkalické (asi 1 hodinu). Organická vrstva se oddělí, zneutralizuje vodou a vysuší nad síranem sodným. Po zahuště- J ní za sníženého tlaku se olejovitó zplodina (zbytek) vyčistí chromatografií na silikagelu za použití směsi hexan/ethylacetát jako promývadla.
Takto se získá čistý 4-metbyl-6-methylenandrost-4-en3,17-dion ve výtěžku 60 %;
IČ (KBr): 30C0 (6=CH2), 1735 (17-oxo), 1665 (3-oxo), 1635,
1595 cm-1 (Δ4 a 6=CH2). i

Claims (14)

  1. Analogickým postupem se získají následující sloučeniny: ΐβ ,4-dimethyl~6-methylenandrost-4-en-3,17-dion; ΐβ> -ethyl-4-methyl-6-methylenandrost-4-en-3,17-dion;
    1β,4-diethyl-6-methylenandrost-4-en-3,17-dion; 4-methyl-6-ethylidenandrost-4-en-3,17-dion a 1 /3,4-dimethyl-6-ethylidenandrost-4-en-3,17-dion.
    Příklad 8
    Tablety o jednotlivé hmotnosti 0,150 g a obsahu 25 mg aktivní látky se vyrábějí následovně:
    Směs (pro 1000 tablet):
  2. 2. Sloučenina vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že R značí atom vodíku nebo C^-C^ alkyl,
    R^ je atom vodíku, fluoru nebo chloru nebo alkyl a
    R2 je atom vodíku nebo Cj-C^ alkyl.
    j.
  3. Sloučenina vzorce I podle nároku 1, vyznačující se t í m , že R je atom vodíku, methyl nebo ethyl,
    R^ je atom vodíku, fluoru nebo chloru a
    R2 je atom vodíku.
  4. 4-fluor-6-methylenandrosta-1,4-dien-3,17-dion, 4-chlor-6-methylenandrosta-l,4-dien-3,17-dion, 6-ethylidenandrosta-l,4-dien-3,17-dion,
    4-methyl-6-methylenandrosta-1,4-dien-3,17-dion, 4-ethyl-6-methylenandrosta-l,4-dien-3,17-dion,
    4. ó-Methylensndrosta-l,4-dien-3,17-dion.
  5. 5. Sloučenina vybraná se skupiry zahrnující l-methyl-6-methylenandrosta-l,4-dien-3,17-dion, l-ethyl-6-methylenandrosta-l,4-dien-3,17-dion,
  6. 6. Způsob přípravy sloučeniny vzorce I nárokované v některém z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že se
    a) dehydrogenuje sloučenina vzorce II ve kterém
    Rfi je atom vodíku nebo C^-Cg alkyl a R a R^ mají význam uvedený v nároku 1, čímž se získá sloučenina vzorce I, ve kterém R^ je atom vodíku nebo C^-Cg alkyl a R a R2 mají významy uvedené v nároku 1, nebo óč
    b) sloučenina vzorce III ve kterém
    R a R2 mají stejné významy, jak je definováno v nároku 1, se uvede v reakci s hydrohalogenačním činidlem, čímž se získá
    - 24 sloučenina vzorce I, ve kterém R^ je atom halogenu a R a Rg mají významy uvedené v nároku 1, a v případě potřeby se směs isomérů sloučenin vzorce I rozdělí na jednolivé isoméry.
    6-propylidenandrosta-l,4-dien-3,17-dion,
    - 23 4-fluor-l-methyl-6-metIy lenandrosta-1, 4-dien-=-3,17-di on, 4-chlor-l-methyl-6-methylenandrosta-l,4-dien-3,17-dion, l-methyl-6-ethylidenandrosta-l,4-dien-3,17-dion.
    6-methylenandrosta-l,4-dien-3,17-dion 10 g laktoza 80 g kukuřičný škrob 5 g stearan hbřečnatý 5 g
    Tato formulace se zapouzdří do dvoučésticových kapslí z tuhé želatiny v dávkách 0,200 g v každé kapsli.
    (I) ve kterém
    R & znamenají jednotlivě atom vodíku nebo Cy-Cg alkyl a
    R^ je atom vodíku nebo halogenu nebo C^-Cg alkyl.
    6-methylenandrosta-l,4-dien-3,17-dion 250 g laktoza 800 g kukuřičný Škrob 415 g préškovitý talek 30 g stearan horečnatý 5 g
    Smíchá se 6-methylenandrosta-l,4-dien-3,17-dion, laktoza a polovina kukuřičného škrobu; směs se potom protlačí sítem o velikosti ok 0,5 mm. V teplé vodě (90 ml) se suspenduje kukuřičný škrob (10 g) a výsledná pasta se použije na granulaci prášku. Granulát se vysuší, rozmělní na sítu o velikosti ok 1,4 mm,' potom pe přidá zbylé množství škrobu, tal$4, 3e» a stearanji hořečnat^to, směs se důkladně promíchá a stlačuje do tablet
    Příklad 9
    Kapsle jednotlivě dávkované po 0,200 g a obsahující po 20 mg aktivní látky se připravují následovně.
    Směs pro 500 kapslí:
  7. 7. Farmaceutické směs obsahující vhodný nosič a/nebo ředidlo a jako aktivní látku sloučeninu vzorce I podle nároku 1#
  8. 8# Sloučenina vzorce I podle nároku 1 pro použití při léčení pokročilé rakoviny prsu, pankreatu, děložní sliznice nebo vaječníku, jež je hormonálně závislá#
  9. 9# Sloučenina vzorce I podle nároku 1 pro použití při léčení hypertrofie nebo hyperplasie prostaty#
  10. 10# Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 při přípravě farmaceutické směsi pro léčení pokročilé, hormonálně závislé rakoviny prsu, pankreatu, děložní sliznice nebo vaječníku.
  11. 11.. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 při přípravě farmaceutické směsi pro léčení hypertrofie nebo hyperplasie prostaty#
  12. 12# Sloučenina vzorce I definovaná v nároku 1 specifikovaná jinak než sloučenina nárokovaná v nároku 4 nebo
  13. 13. Způsob přípravy sloučeniny vzorce I nárokované v nároku 1, vyznačující se tím, že je v podstatě stejný, jak byl shora popsán v některém z příkladů 1 až 4·
  14. 14# Farmaceutická směs v podstatě jak byla před tím popsána v příkladě 8 nebo 9#
CS914135A 1985-07-09 1991-12-30 Substituted androstane-1,4-diene-3,17-diones and process for preparing thereof CZ413591A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB858517360A GB8517360D0 (en) 1985-07-09 1985-07-09 Substituted androsta-1,4-diene-3,17-diones

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ413591A3 true CZ413591A3 (en) 1994-03-16

Family

ID=10582036

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS914135A CZ413591A3 (en) 1985-07-09 1991-12-30 Substituted androstane-1,4-diene-3,17-diones and process for preparing thereof

Country Status (38)

Country Link
US (2) US4808616A (cs)
JP (1) JPS6212797A (cs)
KR (1) KR950003614B1 (cs)
CN (1) CN86104664B (cs)
AT (1) AT395157B (cs)
AU (1) AU578840B2 (cs)
BE (1) BE905067A (cs)
BG (1) BG61370B2 (cs)
BR (1) BR1100240A (cs)
CA (1) CA1277656C (cs)
CH (1) CH668599A5 (cs)
CS (2) CS258498B2 (cs)
CZ (1) CZ413591A3 (cs)
DE (1) DE10199030I1 (cs)
DK (1) DK163520C (cs)
ES (2) ES8801304A1 (cs)
FI (1) FI83424C (cs)
FR (1) FR2584725B1 (cs)
GB (2) GB8517360D0 (cs)
GR (1) GR861780B (cs)
HK (1) HK94190A (cs)
HU (1) HU194274B (cs)
IE (1) IE58949B1 (cs)
IL (1) IL79336A (cs)
IT (1) IT1196436B (cs)
MY (1) MY102294A (cs)
NL (2) NL193616C (cs)
NO (2) NO165547C (cs)
NZ (1) NZ216763A (cs)
PH (1) PH21785A (cs)
PT (1) PT82944B (cs)
SE (1) SE468988B (cs)
SG (1) SG80490G (cs)
SK (1) SK413591A3 (cs)
SU (2) SU1442077A3 (cs)
UA (1) UA6046A1 (cs)
YU (2) YU44585B (cs)
ZA (1) ZA865079B (cs)

Families Citing this family (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8517360D0 (en) * 1985-07-09 1985-08-14 Erba Farmitalia Substituted androsta-1,4-diene-3,17-diones
GB8617107D0 (en) * 1986-07-14 1986-08-20 Erba Farmitalia 6-/7-methylenandrosta-1 4-diene-3 17-dione derivatives
GB8622330D0 (en) * 1986-09-17 1986-10-22 Erba Farmitalia 4-substituted 6-alkylidenandrostene-3,17-dione derivatives
DE3715869A1 (de) * 1987-05-07 1988-11-17 Schering Ag Verfahren zur herstellung von 1-methyl-androsta-1,4-dien-3,17-dion und die neuen zwischenprodukte fuer dieses verfahren
GB8721384D0 (en) * 1987-09-11 1987-10-21 Erba Farmitalia 17-substituted andro-sta-1 4-dien-3-one derivatives
GB8721383D0 (en) * 1987-09-11 1987-10-21 Erba Farmitalia Preparation of methylene derivatives
GB8801697D0 (en) * 1988-01-26 1988-02-24 Erba Farmitalia Improvements in synthesis of 6-methylene derivatives of androsta-1 4-diene-3 17-dione
ATE154032T1 (de) * 1991-03-28 1997-06-15 Teikoku Hormone Mfg Co Ltd Neue d-homo-17-oxa und d-homo-17-aza- androstanderivate
CH683151A5 (de) * 1991-04-24 1994-01-31 Ciba Geigy Ag Antikonzeption bei weiblichen Primaten ohne Beeinflussung des menstruellen Zyklus.
GB9201224D0 (en) * 1992-01-21 1992-03-11 Erba Carlo Spa Difluoromethylenandrostenone derivatives and process for their preparation
HU221191B1 (en) * 1992-09-30 2002-08-28 Teikoku Hormone Mfg Co Ltd 7-substituted oxasteroid compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing the same
US6407082B1 (en) * 1996-09-13 2002-06-18 New Life Pharmaceuticals Inc. Prevention of ovarian cancer by administration of a vitamin D compound
GB9313420D0 (en) * 1993-06-29 1993-08-11 Erba Carlo Spa Fluorinated 6-methylenandrosta-1,4-dien-3-one-derivatives and process for their preparations
US6028064A (en) 1996-09-13 2000-02-22 New Life Pharmaceuticals Inc. Prevention of ovarian cancer by administration of progestin products
US6034074A (en) 1996-09-13 2000-03-07 New Life Pharmaceuticals Inc. Prevention of ovarian cancer by administration of a Vitamin D compound
US6511970B1 (en) 1996-09-13 2003-01-28 New Life Pharmaceuticals Inc. Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce transforming growth factor-beta and/or apoptosis in the ovarian epithelium
US6765002B2 (en) 2000-03-21 2004-07-20 Gustavo Rodriguez Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce transforming growth factor-β and/or apoptosis in the ovarian epithelium
WO2001004342A1 (en) * 1999-07-07 2001-01-18 Pharmacia & Upjohn Company Process to prepare exemestane
GB9930839D0 (en) * 1999-12-30 2000-02-16 Pharmacia & Upjohn Spa Process for treating gynecomastia
GB0005257D0 (en) * 2000-03-03 2000-04-26 Pharmacia & Upjohn Spa Breast cancer hormonal therapy
US20010044431A1 (en) * 2000-03-21 2001-11-22 Rodriguez Gustavo C. Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce biologic effects in the ovarian epithelium
GB0017635D0 (en) * 2000-07-18 2000-09-06 Pharmacia & Upjohn Spa Antitumor combined therapy
JP2004505909A (ja) * 2000-08-09 2004-02-26 フアルマシア・イタリア・エツセ・ピー・アー アロマターゼ阻害薬の併用型組成物
EP1317270A1 (en) * 2000-09-08 2003-06-11 Pharmacia Italia S.p.A. Exemestane for the treatment of oestrogen-dependent cancers
US20040082557A1 (en) * 2001-01-26 2004-04-29 Wajszczuk Charles Paul Methods for treating estrogen-dependent disorders
WO2002072106A2 (en) * 2001-01-26 2002-09-19 Pharmacia Italia Spa Combined method for treating hormono-dependent disorders with exemestane
SK288545B6 (sk) 2001-02-19 2018-03-05 Novartis Ag 40-O-(2-hydroxyetyl)rapamycín na použitie pri liečení pevných nádorov iných ako lymfatický karcinóm
DK1392313T3 (da) 2001-05-16 2007-06-25 Novartis Ag Kombination omfattende N-{5-[4-(4-methyl-piperazino-methyl)-benzoyl-amido]-2-methylphenyl}-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidin-amin og et biphosphonat
GB0120147D0 (en) * 2001-08-17 2001-10-10 Metris Therapeutics Ltd Treatment method
US20040043938A1 (en) * 2001-11-06 2004-03-04 Dinesh Purandare Combination therapy for estrogen-dependent disorders
GB0128510D0 (en) * 2001-11-28 2002-01-23 Novartis Ag Organic compounds
PT1505959E (pt) 2002-05-16 2009-02-05 Novartis Ag Utilização de agentes de ligação do receptor edg em cancro
CN1304413C (zh) * 2002-10-24 2007-03-14 上海华拓医药科技发展有限公司 一种抗癌药物依西美坦制备方法
CN1317293C (zh) * 2002-10-24 2007-05-23 南京长澳医药科技有限公司 一种依西美坦的合成工艺
US20040186160A1 (en) * 2002-12-13 2004-09-23 Sugen, Inc. Hexahydro-cyclohepta-pyrrole oxindole as potent kinase inhibitors
WO2005027916A1 (en) * 2003-09-19 2005-03-31 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions and methods comprising combinations of 2-alkylidene-19-nor-vitamin d derivatives and aromatase inhibitors
US20050101579A1 (en) * 2003-11-06 2005-05-12 Shippen Eugene R. Endometriosis treatment protocol
ATE548375T1 (de) * 2004-01-16 2012-03-15 Cedarburg Pharmaceuticals Inc Exemestan und zwischenprodukte davon und verfahren zu dessen herstellung
US7435757B2 (en) * 2004-07-02 2008-10-14 Schering Ag 2-substituted D-homo-estra-1,3,5(10)-trienes as inhibitors of 17β-hydroxy steroid dehydrogenase type 1
US10174070B2 (en) 2005-09-30 2019-01-08 Endece Llc 6-substituted estradiol derivatives and methods of use
US8168621B2 (en) 2005-09-30 2012-05-01 Endece, Llc 6-substituted estradiol derivatives and methods of use
CA2624269C (en) 2005-09-30 2016-03-22 Endece, Llc Exemestane compounds, compositions and related uses thereof
US20080119447A1 (en) * 2005-09-30 2008-05-22 James Yarger 6-alkoxyalkyl estradiol derivatives and methods of use
DE102006008074B4 (de) * 2006-02-22 2013-08-14 RUHR-UNIVERSITäT BOCHUM Behandlung von Krebs mit Geruchsrezeptor-Liganden
CN101443002B (zh) 2006-05-09 2012-03-21 诺瓦提斯公司 包含铁螯合剂和抗肿瘤药的组合及其用途
WO2008033466A2 (en) * 2006-09-14 2008-03-20 Combinatorx (Singapore) Pre. Ltd. Compositions and methods for treatment of viral diseases
US20080275259A1 (en) * 2007-05-04 2008-11-06 Scinopharm Taiwan, Ltd Process for preparing aromatase inhibitors
CA2702710C (en) 2007-10-16 2013-05-07 Repros Therapeutics, Inc. Trans-clomiphene for metabolic syndrome
EP2070943A1 (en) * 2007-12-14 2009-06-17 Crystal Pharma, S.A. Process for obtaining 6-Alkylidenandrost-1,4-diene-3one
CN101468023B (zh) * 2007-12-26 2011-02-02 上海复星医药（集团）股份有限公司 依西美坦片及其制备工艺
ES2461092T3 (es) * 2008-01-21 2014-05-16 Cadila Healthcare Limited Procedimiento para preparar el inhibidor de aromatasa Exemestano
GB0813628D0 (en) * 2008-07-25 2008-09-03 Arrow Int Ltd Stable coated anti-cancer agent
WO2010076811A2 (en) * 2008-12-30 2010-07-08 Ind-Swift Laboratories Limited Process for the preparation of exemestane
WO2010127297A1 (en) 2009-05-01 2010-11-04 Parviz Gharagozloo Treating male infertility secondary to sperm oxidative stress
RU2425052C1 (ru) * 2010-03-04 2011-07-27 Татьяна Степановна Савинова Способ получения 6-метиленандрост-4-ен-3,17-диона из андрост-4-ен-3,17-диона, способ получения 6-метиленандроста-1,4-диен-3,17-диона (эксеместана) с использованием полученного 6-метиленандрост-4-ен-3,17-диона
DE102010003494A1 (de) * 2010-03-31 2011-10-06 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Parenterales Abgabesystem, das Aromatasehemmer und Gestagene freisetzt, für die Behandlung von Endometriose
WO2011127232A2 (en) 2010-04-08 2011-10-13 Emory University Substituted androst-4-ene diones
EP2558098A2 (en) 2010-04-16 2013-02-20 Novartis AG Treatment of endocrine resistant breast cancer
DK2616477T3 (en) 2010-09-14 2017-02-20 Endece Llc 6-substituted demethyl estradiol derivatives as agonists of the type ER-BETA
US20150031656A1 (en) 2012-02-29 2015-01-29 Repros Therapeutics Inc. Combination therapy for treating androgen deficiency
EP3104890A1 (en) 2014-02-11 2016-12-21 Novartis AG Pharmaceutical combinations comprising a pi3k inhibitor for the treatment of cancer
AU2016352592B2 (en) 2015-11-10 2023-04-27 Paracrine Therapeutics Ab Treatment of ER-negative breast cancer with an PDGF-CC inhibitor and an anti estrogen
CN112409432B (zh) * 2020-11-16 2023-07-07 陕西理工大学 一种依西美坦的合成方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB929985A (cs) *
US2744120A (en) * 1953-01-14 1956-05-01 Olin Mathieson 1-dehydrotestololactone
US3112305A (en) * 1960-11-07 1963-11-26 British Drug Houses Ltd 6-methylene-3-oxo-delta4-steroids and process for their preparation
GB1042291A (en) * 1961-11-08 1966-09-14 Organon Labor Ltd í¸-6ª‡-amino steroids and the preparation thereof
DK120154B (da) * 1968-02-29 1971-04-19 Schering Ag Fremgangsmåde til fremstilling af N-substituerede 4-amino-3-oxosteroid-4,6-diener af androstan- eller pregnanrækken eller deres ammoniumsalte.
BE759143A (fr) * 1969-11-19 1971-05-19 Upjohn Co Procede de preparation d'un nouveau compose steroide
US4235893A (en) * 1978-05-08 1980-11-25 Brodie Angela M Ester derivatives of 4-hydroxy-4-androstene-3,17-dione and a method for inhibiting estrogen biosynthesis
DE3004508C2 (de) * 1980-02-05 1981-12-10 Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin Verfahren zur Herstellung von 6-Methylensteroiden
DE3322285A1 (de) * 1983-06-18 1984-12-20 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen 1-alkyl-androsta-1,4-dien-3,17-dione, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
US4512986A (en) * 1983-07-26 1985-04-23 Research Triangle Institute Progrestationally active steroids
GB8517360D0 (en) * 1985-07-09 1985-08-14 Erba Farmitalia Substituted androsta-1,4-diene-3,17-diones

Also Published As

Publication number Publication date
NL300017I2 (nl) 2001-01-02
ES8801304A1 (es) 1987-12-16
DE10199030I1 (de) 2001-10-04
FI862871A7 (fi) 1987-01-10
FI83424B (fi) 1991-03-28
CN86104664B (zh) 1988-06-29
NO862753D0 (no) 1986-07-08
GB8616585D0 (en) 1986-08-13
IL79336A (en) 1991-06-10
JPH0443919B2 (cs) 1992-07-20
KR950003614B1 (ko) 1995-04-17
NO165547B (no) 1990-11-19
FI862871A0 (fi) 1986-07-07
ES557466A0 (es) 1988-06-01
ES556550A0 (es) 1987-12-16
YU103687A (en) 1988-08-31
NL193616C (nl) 2000-04-04
NZ216763A (en) 1988-05-30
IE861821L (en) 1987-01-09
CH668599A5 (de) 1989-01-13
US4904650A (en) 1990-02-27
SU1442077A3 (ru) 1988-11-30
NL8601785A (nl) 1987-02-02
SG80490G (en) 1990-11-23
YU44628B (en) 1990-10-31
YU120186A (en) 1988-02-29
ES8802429A1 (es) 1988-06-01
MY102294A (en) 1992-05-15
UA6046A1 (uk) 1994-12-29
CS258498B2 (en) 1988-08-16
SE468988B (sv) 1993-04-26
KR870001140A (ko) 1987-03-11
SE8603046D0 (sv) 1986-07-08
SK413591A3 (en) 1995-07-11
CN86104664A (zh) 1987-02-18
GB8517360D0 (en) 1985-08-14
DK324386D0 (da) 1986-07-08
IT8621004A0 (it) 1986-07-02
GB2177700B (en) 1988-12-07
HK94190A (en) 1990-11-23
AU5979986A (en) 1987-01-15
CS521486A2 (en) 1987-09-17
CA1277656C (en) 1990-12-11
IE58949B1 (en) 1993-12-01
DK324386A (da) 1987-01-10
CS257794B2 (en) 1988-06-15
SE8603046L (sv) 1987-01-10
IL79336A0 (en) 1986-10-31
PH21785A (en) 1988-02-24
FR2584725B1 (fr) 1988-05-13
PT82944B (pt) 1989-01-30
PT82944A (en) 1986-08-01
BR1100240A (pt) 1999-12-28
US4808616A (en) 1989-02-28
SU1501923A3 (ru) 1989-08-15
BG61370B2 (bg) 1997-06-30
ATA181986A (de) 1992-02-15
AU578840B2 (en) 1988-11-03
BE905067A (fr) 1987-01-08
AT395157B (de) 1992-10-12
DK163520B (da) 1992-03-09
IT1196436B (it) 1988-11-16
GR861780B (en) 1986-11-11
FI83424C (fi) 1991-07-10
ZA865079B (en) 1987-03-25
GB2177700A (en) 1987-01-28
JPS6212797A (ja) 1987-01-21
NO165547C (no) 1991-02-27
NL300017I1 (nl) 2000-11-01
YU44585B (en) 1990-10-31
NL193616B (nl) 1999-12-01
NO862753L (no) 1987-01-12
NO2000009I1 (no) 2000-10-05
DK163520C (da) 1992-07-27
FR2584725A1 (fr) 1987-01-16
HUT42780A (en) 1987-08-28
HU194274B (en) 1988-01-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ413591A3 (en) Substituted androstane-1,4-diene-3,17-diones and process for preparing thereof
SE468515B (sv) Nya 4-substituerade androstendionderivat, anvaendbara som aromatasinhibitorer, samt foerfarande foer deras framstaellning
EP0260975B1 (en) 4-substituted 6- alkylidenandrostene-3,17-dione derivatives and process for their preparation
EP0253591B1 (en) New 6- or 7-methylenandrosta-1, 4-diene-3,17-dione derivatives and process for their preparation
EP0227472B1 (en) 10 beta-alkynylestrene derivatives and process for their preparation
US4840943A (en) Androst-4-ene-3,17-diones and process for their preparation
CA1252085A (en) Steroidic aromatase inhibitors
US4810423A (en) 1,2-beta-methylene-4-substituted androstene-3,17-dione derivatives and process for their preparation
US5457097A (en) Androst-4-eno[4,5-b]pyrrole derivatives
DE3622841A1 (de) Substituierte androsta-1,4-dien-3,17-dione und verfahren zu deren herstellung
HU199157B (en) Process for producing 17-substituted androsta-1,4-dien-3-one derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
GB2195639A (en) Polyconjugated androstenediones and process for their preparation