KR20030043955A - 화학적 예방제로서 엑스메스탄 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 질병의 위험이 증가된 사람을 포함하는 포유동물에서, 에스트로겐 의존성 암의 화학적 예방에서 단독의 아로마타제 억제제 엑스메스탄 또는 다른 치료제와 배합된 이의 용도에 관한 것이다.

Description

화학적 예방제로서 엑스메스탄{Exemestane as chemopreventing agent}
에스트로겐 의존성 암을 포함하는 암은 일반적으로 다단계 과정으로부터 야기되는 것으로 간주되고, 여기서, 일련의 체세포 돌연변이, 및/또는 염색체 변화가 발생한다. 각각의 단계는 세포가 그들 자신의 증식을 조절하여 증식하는 정상 능력을 잃을 때까지, 정상 세포 행동으로부터 보다 큰 편차를 야기한다. 변질된 세포는 우선 전암성 신생물로 증식하고, 이는 전이 암으로의 단계로 진행한다. 이 과정은 종양 진행으로서 공지되어 있다. 반면에, 예를 들어 유방암의 약 30%는 호르몬-민감성이고, 항에스트로겐, 프로게스틴 및 아로마타제 억제제를 포함하는, 난소절제술(외과적 또는 방사능적) 이외에 다양한 제제로 치료된다. 이용가능한 다양한 치료에도 불구하고, 초기 치료된 유방암(EBC)의 약 1/3은 진단으로부터 10년 내에 재발될 것이고, 질병이 전이(BMC)되자마자, 중간 기대 여명은 약 2.5 내지 3년이다. 따라서, 호르몬 의존성 종양, 특히 원발성 및 2차성 유방암 둘다의 예방을 목적으로 하는 치료제가 불만족스런 의학분야에서 고도로 요망되었다.
암 화학적 예방은 베타-카로틴, 비타민 E, 칼슘 및 셀레늄과 같은 비타민 및 미량영양소를 포함하는 식이 성분이 발암 억제제일 수 있다는 것을 제안하는 역학적 증거에 의존하는 근거의 신규한 학문분야이다. 그러나, 세포 발암의 명확한 생물학적 기작은 불완전하지만, 다수의 특이적 기작은 발암전구물질인 것 같다. 따라서, 예를 들어 에스트로겐 조절자는 에스트로겐 생성, 수용체 결합 또는 수용체 활성화를 파괴함으로써 유방암에서 화학적 예방제로서 작용할 수 있다. 이와 관련하여, 타목시펜의 화학적 예방 특성은 우선 5년 동안 약물을 섭취한 유방암 생존자의 메타-분석에서 2차적 원발성의 감소에 의해 최초로 증명되었다. 그러나, 타목시펜 투여와 관련된 자궁내막암의 증가된 위험에 주요 관심이 계속된다. 화학적 예방제는 건강하거나 상대적으로 건강한 피시험자에서 만성(또는 오래 지속적인) 사용을 위한 의도이므로, 독성은 경미하고 가역적이라고 해도 문제가 될 수 있다. 따라서, 이 분야에서는 낮은 부작용을 갖는 약물 및, 증강된 치료적 효과를 가지면서 비중첩 독성을 갖는 항암제의 배합물을 필요로 한다.
발명의 요약
본 발명은 질병 위험이 증가된 사람을 포함하는 포유동물에서, 에스트로겐 의존성 암의 화학적 예방에서 아로마타제 억제제 엑스메스탄의 단독 또는 부가의 치료제와의 배합물로서의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 약제 화학 및 항암 의학 분야에 속하고, 에스트로겐 의존성 암의 화학적 예방 방법을 제공한다.
본 발명은 에스트로겐 의존성 암의 증식을 화학적 예방 또는 억제하기 위한 약제 제조에서 엑스메스탄의 용도를 첫번째 목적으로서 제공한다.
또한, 본 발명은 탁산 화합물, 비-스테로이드 소염 화합물(NSAID), 레티노이드 화합물, 파르네실-단백질 트랜스퍼라제 억제제, 매트릭스 메탈로프로테아제 억제제, αｖβ3 인테그린 억제제, 안트라사이클린 화합물, HER2에 대한 항체, 및 EGFR 길항제 또는 억제제, 단백질 키나제 억제제, 리노마이드, 안지오스타틴, 데하이드로에피안드로스테론(DHEA), 텔로머라제 억제제, 사이클로옥시게나제 억제제, 라족신, 혈소판 인자 4(엔도스타틴), VEGF 억제제, 항-에스트로겐 및 탈리도마이드, 또는 이의 혼합물로부터 선택된 또다른 화학적 예방제와 동시에, 개별적 또는 순차적 치료를 받는 환자에서, 에스트로겐 의존성 암의 증식을 화학적 예방 또는 억제하기 위한 약제 제조에서 엑스메스탄의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가의 목적은 치료적 유효량의 엑스메스탄을 에스트로겐 의존성 암의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여함을 포함하여, 사람을 포함하는 상기 포유동물에서 에스트로겐 의존성 암의 증식을 화학적 예방 또는 억제하기 위한 방법을 제공하는 것이다.
추가로, 본 발명은 에스트로겐 의존성 암의 치료를 필요로 하는 사람을 포함하는 포유동물에서 엑스메스탄, 및 탁산 화합물, 비-스테로이드 소염 화합물(NSAID), 레티노이드 화합물, 파르네실-단백질 트랜스퍼라제 억제제, 매트릭스 메탈로프로테아제 억제제, 및 αｖβ3 인테그린 억제제, 안트라사이클린 화합물, HER2에 대한 항체, 및 EGFR 길항제 또는 억제제, 단백질 키나제 억제제, 리노마이드, 사이클로옥시게나제 억제제, 라족신, 안지오스타틴, 데하이드로에피안드로스테론(DHEA), 텔로머라제 억제제, 혈소판 인자 4(엔도스타틴), 항-에스트로겐, VEGF 억제제 및 탈리도마이드, 또는 이의 혼합물로부터 선택된 또다른 화학적 예방제를 상기 포유동물에게 동시에, 개별적 또는 순차적으로; 치료적으로 유용한 효과를 가져오기에 충분한 양 및 근접한 시간에 투여함을 포함하여, 에스트로겐 의존성 암 증식을 화학적 예방 또는 억제하는 배합된 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 에스트로겐 의존성 암 증식의 화학적 예방 또는 억제에서 동시, 개별적 또는 순차적 사용을 위한 배합된 제제로서, 엑스메스탄, 및 탁산 화합물, 비-스테로이드 소염 화합물(NSAID), 레티노이드 화합물, 파르네실-단백질 트랜스퍼라제 억제제, 매트릭스 메탈로프로테아제 억제제, 및 αｖβ3 인테그린 억제제, 안트라사이클린 화합물, HER2에 대한 항체, 및 EGFR 길항제 또는 억제제, 단백질 키나제 억제제, 리노마이드, 안지오스타틴, 데하이드로에피안드로스테론(DHEA), 텔로머라제 억제제, 사이클로옥시게나제 억제제, 라족신, 혈소판 인자 4(엔도스타틴), 항-에스트로겐, VEGF 억제제 및 탈리도마이드, 또는 이의 혼합물로부터 선택된 또다른 화학적 예방제를 함유한 생성물을 제공한다.
또한, 본 발명에 따른 배합 제제는 성분들이 나란히 놓이고, 한 사람 및 동일한 사람에게 동시에, 개별적 순차적으로 투여될 수 있는, 배합 팩 또는 조성물을 포함할 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 엑스메스탄 및 다른 화학적 예방제는 단일 또는 구별된 용기내 존재할 수 있다.
에스트로겐 의존성 암의 예로는 유방, 자궁경부, 난소 및 자궁내막 종양이다.
제품 엑스메스탄은 화합물 6-메틸렌안드로스트-1,4-디엔-3,17-디온이고, 이는 제US 4,808,616호에 공지되어 있다.
용어 "화학적 예방"은 아직 암이 발생하지 않은 사람에서 암의 1차적 예방 및 암의 2차적 예방, 즉 초기 암이 치료된 환자에서 2차적 원발성 종양의 예방 또는 전암성 병변을 갖는 사람에서 암의 예방 둘다를 포함하는 의미이다.
암은 통상적으로 느린 다단계의 진행을 가지므로, 본원에 사용된 바와 같이, 에스트로겐 의존성 암의 "증식 억제"는 질병의 위험성이 증가된 사람을 포함하는 포유동물에서 초기 전암성 단계에서 진행을 둔화, 저지 또는 정지시키는 것을 나타낸다.
본 발명의 발명자는 치료적 유효량의 엑스메스탄 및 상기 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 또다른 화학적 예방제를 포함하는 에스트로겐 의존성 암의 배합된 화학적 예방이 치료적 유효량의 단일 엑스메스탄 또는 단일 화학적 예방제의 단일 투여에 의해 수득될 수 있는 것보다 더 큰 치료적 효과를 가져올 수 있다는 것, 즉, 이러한 배합된 요법이 상승작용 또는 초부가의 치료적 효과를 제공한다는 것을 발견하였다.
유사하게, 당해 발명자들은 치료적 유효량 이하의 엑스메스탄 및 상기 정의된 바와 같은 치료적 유효량 이하의 또다른 화학적 예방제를 포함하는 에스트로겐의존성 암의 배합 화합보호 요법이 엑스메스탄 또는 또다른 화학적 예방제의 단일 투여에 의해 수득될 수 있는 것과 실질적으로 동일한 화학적 예방 효과를 가져올 수 있다는 것을 발견하였다.
가장 중요하게는, 당해 발명자들은 이러한 신규하게 수득된 치료 효과가, 그렇지 않은 경우, 치료적 유효량의 엑스메스탄 또는 또다른 화학보호제의 단일 투여에 의해서 야기될 수 있는 독성 효과와 병행되지 않는다는 것을 발견하였다. 상기 언급된 바와 같이, 화학적 예방제는 건강하거나 비교적 건강한 피시험자에게 만성(또는 오래 지속적인) 사용을 위한 의도이므로, 독성은 경미하고 가역적이라고 해도 문제가 있다.
상기 언급된 바와 같이, 본원에 정의된 화학적 예방 치료는 단독 엑스메스탄 요법으로서 적용될 수 있거나, 엑스메스탄 이외에 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 화학적 예방제를 포함할 수 있다. 이러한 공동 치료는 각각의 치료 성분의 동시적, 순차적 또는 개별적 투여 방법으로 이루어질 수 있다.
본 발명에 따른 엑스메스탄과의 배합으로 투여될 수 있는 화학적 예방제 혼합물은 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 4개, 특히 1 내지 2개의 하기 정의된 바와 같은 화학적 예방제를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 탁산 화합물은, 예를 들어, 파클리탁셀(리포솜 제형 포함) 및 도세탁셀이다.
본 발명에 따른 단백질 키나제 억제제는, 예를 들어, 티로신 키나제 억제제, 특히 화합물 SU6668, 즉, 3-[4-(2-카복시에틸-3,5-디메틸피롤-2-일)메틸리데닐]-2-인돌리논, 및 화합물 SU5416, 즉, 3-[(2,4-디메틸피롤-5-일)메틸리데닐]-2-인돌리논이고, 이는 제WO 96/40116호 및 제WO 99/61422호에 공지되어 있다.
파르네실-단백질 트랜스퍼라제 억제제는, 예를 들어, 제WO 00/25789호에 기재된 억제제 중의 하나, 특히 (-)-6-[아미노(4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-(3-클로로페닐)-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논(화합물 J-A; 제WO 97/21701호에 "comp. 74"로 명명된); (+)-6-[아미노(4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-(3-클로로페닐)-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논(화합물 J-B; 제WO 97/21701호에 "comp. 75"로 명명된) 및 제 WO 97/23748호의 실시예 10에 특이적으로 기재된 화합물 "39.0"으로서 명명된 화합물일 수 있다.
사이클로옥시게나제 억제제의 예는 COX-2 억제제, 특히, 셀레콕시브, 로페콕시브, 파레콕시브 및 발데콕시브이다.
본 발명에 따른 레티노이드 화합물의 예는 공지된 아큐탄(Accutane); 아다팔렌(Adapalene); 알레르간(Allergan) AGN-193174; 알레르간 AGN-193676; 알레르간 AGN-193836; 알레르간 AGN-193109; 아로넥스(Aronex) AR-623; BMS-181162; 갈데르마(Galderma) CD-437; 에이사이(Eisai) ER-34617; 에트리네이트(Etrinate); 펜레티나이드(Fenretinide); 리간드(Ligand) LGD-1550; 렉사칼시톨(lexacalcitol); 맥시아 파마슈티칼스(Maxia Pharmaceuticals) MX-781; 모파로텐(mofarotene); Melecular Design MDI-101; Molecular Design MDI-301; Molecular Design MDI-403; 모트레티나이드(Motretinide); 에이사이 4-(2-[5-(4-메틸-7-에틸벤조푸란-2-일)피롤릴])벤조산; 존슨 앤 존슨(Johnson & Johnson) N-[4-[2-틸-1-(1H-이미다졸-1-일)부틸]페닐]-2-벤조티아졸아민; 소리아탄(Soriatane); 로쉐(Roche) SR-11262; 토코레티네이트(Tocoretinate); Advanced Polymer Systems 트랜스-레틴산; UAB 리서치 파운데이션(Research Foundation) UAB-8; 타조라크(Tazorac); 토피케어(TopiCare); 타이호(Thaiho) TAC-101; 및 베사노이드(Vesanoid)를 포함한다.
본 발명에 따른 매트릭스 메탈로-프로테아제 억제제의 예는 공지된 하기를 포함한다:
1-사이클로프로필-N-하이드록시-4-[[4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]페닐]설포닐]-4-피페리딘카복스아미드 모노하이드로클로라이드;
N-하이드록시-1-(페닐메틸)-4-[[4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]-1-피페리디닐]설포닐]-4-피페리딘카복스아미드 모노하이드로클로라이드;
N-하이드록시-1-(피리디닐메틸)-4-[[4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐]설포닐]-4-피페리딘카복스아미드 디하이드로클로라이드;
N-하이드록시-2,3-디메톡시-6-[[4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]-1-피페리디닐]설포닐]-벤즈아미드;
N-하이드록시-1-(4-피리디닐메틸)-4-[[4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐]설포닐]-4-피페리딘카복스아미드 디하이드로클로라이드;
N-하이드록시-1-(3-피리디닐메틸)-4-[[4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐]설포닐]-4-피페리딘카복스아미드 디하이드로클로라이드;
N-하이드록시-1-(2-피리디닐메틸)-4-[[4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐]설포닐]-4-피페리딘카복스아미드 모노하이드로클로라이드;
British Biotech BB-2516 (마리마스타트), N4-[2,2-디메틸-1-[(메틸아미노)카보닐]-프로필-N1,2-디하이드록시-3-(2-메틸프로필)-, [2S-[N4(R*),2R*,3S*]]-);
제WO 97/19075호에 기재된 BMS 275291;
Bayer Ag Bay-12-9566 (타노마스타트), 4-[(4'-클로로[1,1-디페닐]-4-일)옥시]-2-[(페닐티오)메틸]부탄산;
Agouron Pharmaceuticals AG-3340, N-하이드록시-2,2'-디메틸-4-[[4-(4-피리디닐옥시)페닐]설포닐]-3-티오모르폴린카복스아미드;
CollaGenex Pharmaceuticals CMT-3 (메타스타트), 6-데메틸-6-데옥시-4-데디메틸아미노테트라사이클린, 바티마스타트(BB-94); 및
Chiroscience D-2163, 2-[1S-([(2R,S)-아세틸머캅토-5-프탈이미도]펜타노일-L-루실)아미노-3-메틸부틸]이미다졸.
αｖβ3 인테그린 억제제의 예는 하기 공지되어 있다:
비탁신 항체(Ixsys); Merck KgaA EMD-121974, 사이클로[RGDF-N(Me)V-];
(10S)-10,11-디하이드로-3-[3-(2-피리디닐아미노)프로폭시]-5H-디벤조[a,d]사이클로헵텐-10-아세트산;
(2S)-7-[[(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)메틸아미노]카보닐]-2,3,4,5-테트라하이드로-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산;
(2S)-2,3,4,5-테트라하이드로-4-메틸-7-[[[(5-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]메틸]아미노]카보닐]-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산;
(bR)-b-[[[(3R)-2-옥소-3-[2-(5,6,7,8-테트라하이드로-[1,8]-나프티리딘-2-일)에틸]1-1피롤리디닐]아세틸]아미노]-d-(1H-인돌-3-일)펜탄산; 및
(3R)-N-[3-하이드록시-5-[(1,4,5,6-테트라하이드로-5-하이드록시-2-피리미디닐)아미노]벤조일]-글리실-3-(3-브로모-5-클로로-2-하이드록시페닐)-b-알라닌(화합물 SD 7784).
본 발명에 따른 안트라사이클린 화합물은, 예를 들어, 독소루비신(리포솜 제형 포함), 에피루비신(리포솜 제형 포함), 이다루비신, 네모루비신, 다우노마이신, 미토마이신-C, 닥티노마이신 및 미트라마이신이다.
EGFR 억제제는, 예를 들어, 화합물 CP-358,774 및 ZD 1839이고, 이는 예를 들어 문헌[Proceedings of ASCO volume 18, 1999 page 388a, 및 ZM.254530]에 공지되어 있고, 제WO 95/03283호에 공지되어 있다.
EGFR 길항제는, 예를 들어, 항체, 특히 키메라화 항체 C225 및 사람 항체 E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 및 E7.6.3, 특히 E7.6.3이다. EGFR에 대한 바람직한 항체는 키메라화 항체 C225 및 사람 항체 E7.6.3이다. 키메라화 항체 C225는 제WO 96/49210호에 기재되어 있다. 사람 항체 E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 및 E7.6.3은 제WO 98/50433호에 기재되어 있다.
HER2에 대한 항체는 "완전" 항체 또는 이의 단편, 예를 들어, Fab, Fab', F(ab')2 또는 Fv 단편일 수 있다. HER2에 대한 항체의 바람직한 예는 trastuzumab이고, 이는 문헌[참고문헌: Cancer Res., 1998, 58: 2825-2831]에 기재되어 있다.
본 발명에 따른 비-스테로이드 소염 화합물은 예를 들어, 아세틸 살리실산, 인도메타신, 술린닥, 페닐부타존, 디클로페낙, 펜티아작, 케토롤락, 피록시캄, 테녹시캄, 메콕시캄, 시녹시캄, 이부페낙, 이부프로펜, 나프록센, 케토프로펜, 나부메톤, 니플룸산 및 니메설라이드, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염으로부터 선택된 화합물이다. 바람직한 NSAID는 디클로페낙, 피록시캄, 테녹시캄, 메콕시캄, 이부페낙, 이부프로펜, 나프록센 및 케토프로펜, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
항-에스트로겐, 예를 들어, 선택적 에스트로겐 수용체 조절자(SERM)는 바람직하게는 타목시펜, 랄록시펜, 토레미펜, 아르족시펜, 이독시펜, EM 800, 플베스트란트 및 드롤록시펜이다.
혈관 내피세포 성장 인자(VEGF) 억제제 및 텔로머라제 억제제는 당해 분야에 공지되어 있다. 예를 들어, 본원에 언급된 화합물 SU 5416 및 SU 6668도 또한 VEGF 억제제이다.
추가로 공지된 VEGF 억제제 또는 길항제는, 즉, VEGF가 세포 수용체와 결합하는 것을 감소시킴으로써 혈관형성을 억제하는 제제이고, 예를 들어, 성장 인자에 대한 차단 모노클로날 항체(예를 들어, rhuMAbVEGF, Ryan et al., Toxicol Pathol 1999, 27: 78-86), 수용체에 대한 차단 모노클로날 항체(예를 들어, DC101 및 유도체, Witte et al., Cancer Metastasis Rev 1998, 17: 155-61), VEGF 수용체의 가용성 형태(예를 들어, 가용성 Flt, Aiello et al., Proc Natl Acad Sci USA 1995, 92: 10457-61), 또는 VEGF 및 세포 표면 수용체 사이의 상호작용을 직접적으로 길항작용시키는 화합물(예를 들어, Fairbrother et al., Biochemistry 1998, 37: 17754-64)을 포함하지만 제한되는 것은 아니다.
리노마이드, 라족신 및 탈리도마이드는 공지된 항혈관형성성 제제이다.
여성에서 높은 위험으로 호르몬 의존성 암의 발생(및 그결과 화학적 예방을 필요로 하는지)에 대해 확인하기 위해서, 임상 호르몬 의존성 암 진단에서 통상적으로 사용되는 종양 마커, 종양 생체마커 및 대용품 종말점 조직 생체마커(SEB)가 사용될 수 있다.
용어 "종양 마커" 또는 "종양 생체마커" 또는 "SEB"는 광범위한 의미에서 임상 종양과 관련된 체액 또는 조직에 나타나는 불일치된 특징을 갖는 다양한 분자를 포함하고, 또한 종양에 관련된 염색체 변화를 포함한다. 종양 마커는 주로 3가지 카테고리로 구분된다: 분자 또는 세포 마커, 염색체 마커, 및 혈청학적 또는 혈청 마커. 특히, 혈청 마커에 있어서, 이들은 임상 종양 검출 수개월 전에 측정될 수 있고, 환자 모니터링에서, 초기 진단 시험, 및 요법 평가로서 유용하다.
예를 들어, 유방암의 1차적 화학적 예방에서 SEB로서 하기가 사용될 수 있다: 일반 마커: 통상의 조직병리학, 형태학, 증식, 신생혈관증식; 및 특이적 마커: 에스트로겐 수용체(ER), 프로게스테론 수용체, ErbB2, EGFR, VGFR, BCRA-1, BCRA-2, PS2 및 IGFR1R.
유방암의 2차성 화학적 예방에서 SEB에 있어서, 예를 들어, 하기가 사용될 수 있다: 이형성을 갖거나 갖지 않는 상피 과다형성, 뿐만 아니라 수개의 세포 생체마커의 이상(DNA 배수성, p53, EGFR, ER, PgR, 및 her2/neu). 증가하는 세포 이상은 일반적으로 생체마커 이상의 증가하는 빈도수와 관련있고, 비정형 과다형성과 다중 생체마커 이상의 증거는 나중에 암이 발생하는 여성에 대한 가장 통상적인 제시이다. 또한, 증가된 유방조영술 밀도는 증가된 위험의 유방암과 관련되어 있었고, 따라서, 유방조영술 밀도는 적절한 SEB를 대표할 수 있다. 부가로, 유방 자기공명영상(MRI)은 중요한 SEB일 수 있다.
종양 마커가 증가하지만, 어떠한 질병의 임상 증거가 없는 사람, 특히 여성을 포함하는 포유동물은 따라서 질병의 위험에 있다. 따라서, 이러한 포유동물에서, 본 발명에 의해 제공되는 화학적 예방 요법의 방법으로 암을 야기하는 다단계 진행은 초기 전암성 단계에서 둔화, 저지 또는 정지될 수 있다.
약리학
포유동물의 호르몬-의존성 암에서 본 발명에 따른 엑스메스탄 단독 또는 또다른 화학적 예방제와의 배합의 치료적 효과는 예를 들어, 엑스메스탄이 랫트에서 디메틸벤즈안트라센(DMBA)-유도된 포유동물 종양 모델의 예방에서 활성인 것으로 발견된 사실로 증명된다. 엑스메스탄 치료(4, 20 또는 100㎎/㎏/wk, IM)를 DMBA 노출(20㎎/랫트, PO) 1주 후 개시하였고, 19주 동안 계속하였다. 19주 치료 기간 후, 엑스메스탄은 종양 발생률을, 비히클 치료된 랫트에서의 85%로부터 100㎎/㎏ 치료된 그룹에서 13.6%로 현저히 감소시켰다. 추가로, 100㎎/㎏의 엑스메스탄은 종양 증대를 현저히 감소시킨 바, 종양/랫트의 수가 대조그룹에서 2.55 대 치료된 그룹에서 0.27이었다. 어떠한 독성의 표시도 관찰되지 않았다.
방법 및 투여
본 발명에 따른 요법/예방법에서 환자에게 치료를 수행하는데 있어, 엑스메스탄 및 다른 화학적 예방제가 경구 및 비경구 경로를 포함하여, 유효량으로 화합물이 생체이용될 수 있는 임의의 형태 또는 방식으로 투여될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "투여되는" 또는 "투여하는"은 비경구 및 경구 투여를 포함하여 의학적으로 허용되는 약물을 환자에게 투여하는 임의의 허용되는 방법을 의미한다.
"비경구"는 정맥내, 피하, 진피내 또는 근육내 투여를 의미한다.
경구 투여는 예를 들어, 정제, 캡슐제, 현탁제, 용액제, 에멀젼제, 산제, 시럽제 등과 같은 적절한 경구 형태로 배합된 제제의 조성물을 투여함을 포함한다.
실질적으로 바람직한 방법 및 본 발명의 배합된 제제의 투여 순서는 특히, 사용되는 엑스메스탄의 특정 약제학적 제형, 사용되는 다른 화학적 예방제의 특정 약제학적 제형, 예방되는 특정 암 및 치료되는 특정 환자에 따라서 달라질 수 있다.
배합된 제제의 투여를 위한 투여량 범위는 환자내 연령, 상태 및 질병의 범위로 달라질 수 있고, 당해 기술분야의 전문가에 의해 결정될 수 있다.
따라서 투여량 섭식은 특정의 환자 상태, 반응에 맞춰져야 하고, 임의의 요법을 위한 통상적인 방법으로 치료를 배합하며 상태에서 변화에 대한 반응 및/또는 다른 임상 상태의 조건에 비추어 조절할 필요가 있다.
당해 발명에 따른 배합된 치료 방법에서, 엑스메스탄은 다른 화학 보호제와 동시에 투여될 수 있거나, 당해 화합물은 둘중의 어느 하나 순서로 순차적으로 투여될 수 있다.
투여량
포유동물에서 에스트로겐 의존성 암의 화학적 예방 방법에 따라서, 예를 들어, 엑스메스탄은 경구로 1일 약 5㎎ 내지 1일 약 600㎎, 특히 약 10 내지 약 50, 보다 바람직하게는 1일 약 25㎎의 다양한 투여량 범위로, 또는 근육내로 주사당 약 50 내지 약 500㎎의 투여량 범위로 투여될 수 있다. 본 발명의 바람직한 양태로서, 엑스메스탄은 경구로 사이클로덱스트린과의 복합체 형태, 특히 엑스메스탄/β-사이클로덱스트린 복합체로, 약 10 내지 약 20㎎, 바람직하게는 약 15 또는 20㎎의 1일 투여량 범위로 투여된다.
본 발명에 따라서, 엑스메스탄과의 배합으로 사용되는 다른 화학적 예방제의 치료적 유효량은 일반적으로 이러한 화합물을 위한 요법에서 통상적으로 사용되는 것들이다. 보다 특이적으로, 또다른 화학적 예방제의 치료적 유효량은 일정양의 화합물을 의미하고, 이는 엑스메스탄과 배합하여 투여되는 경우, 에스트로겐 의존성 암을 예방하는데 유효하다.
치료적 유효량의 결정은 당해 분야 숙련가의 능력내에 공지되어 있다. 예를 들어, 화합물 SU 5416 또는 SU 6668의 유효량은 제WO 99/61422호의 교시에 따른 양이다.
화합물 SD 7784의 유효량은 약 10 내지 약 300㎎/㎏, 바람직하게는 경구로 특히 약 20 내지 약 200㎎/㎏이다.
독소루비신의 화학적 예방 유효량은 약 20㎎/m2내지 약 100㎎/m2으로 다양할 수 있다.
에피루비신의 화학적 예방 유효량은 약 20㎎/m2내지 약 200㎎/m2으로 다양할 수 있다.
이다루비신의 화학적 예방 유효량은 약 1㎎/m2내지 약 50㎎/m2으로 다양할 수 있다.
파클리탁셀의 화학적 예방 유효량은 약 100㎎/m2내지 약 300㎎/m2으로 다양할 수 있다.
독세탁셀의 화학적 예방 유효량은 약 50㎎/m2내지 약 100㎎/m2으로 다양할 수 있다.
예를 들어, 재조합 사람화된 모노클로날 항체 항-HER2 trastuzumab에 대한 화학적 예방량은 약 1 내지 약 1000㎎/체표면적m2이다. 보다 바람직하게는, 사용된 코스 요법은 약 50 내지 약 500㎎/체표면적m2이다.
예를 들어, 재조합 사람화된 모노클로날 항체 항-EGFR C225(cetuximab)의 투여를 위한 본 발명의 방법에서, 일반적으로 사용되는 코스 요법은 약 150 내지 약500㎎/체표면적m2이다. 바람직하게는, 사용된 코스 요법은 약 400㎎/m2의 부하 투여량 후, 매주 약 180-250㎎/m2의 유지 투여량으로 이루어진다. 본 발명의 바람직한 양태에 따라서, 환자는 매주 cetuximab의 주사가 주어지고, 4-주 프로토콜로 200㎎/m2까지의 투여량으로 용량이 확대된다. 질병이 안정화되면, 이어서 추가의 8-주 코스를 개시할 수 있다.
예를 들어, 재조합 사람화된 모노클로날 항체 E7.6.3의 투여를 위한 본 발명의 방법에서, 일반적으로 사용되는 코스 요법은 약 1 내지 약 1000㎎/체표면적m2이다. 보다 바람직하게는, 사용된 코스 요법은 약 60 내지 약 600㎎/체표면적m2이다.
예를 들어, 화합물 CP-358774의 투여를 위한 본 발명의 방법에서, 일반적으로 사용되는 코스 요법은 비경구로 약 25 내지 약 150㎎/일이므로, 약 300 내지 약 700ng/㎖, 바람직하게는 500ng/㎖의 혈장 농도에 이른다.
예를 들어, 화합물 ZD 1839의 투여를 위한 본 발명의 방법에서, 일반적으로 사용되는 코스 요법은 비경구로 약 50 내지 약 300㎎/일이다.
항-에트로겐은 통상적인 실행에 따른 투여량, 예를 들어, 1일당 약 0.1 내지 약 30㎎/체중㎏의 투여량으로 투여될 수 있다.
유효량의 COX-2 억제제는 약 0.1 내지 약 2000㎎의 범위, 바람직하게는 약 0.5 내지 500의 범위 및 가장 바람직하게는 약 1 내지 약 200㎎ 사이일 수 있다. 특히, 셀레콕시브, 로페콕시브, 파레콕시브 및 발데콕시브에 있어서, 약 0.01 내지약 100㎎/체중㎏의 1일 투여량, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 50㎎/체중㎏ 사이가 적절할 수 있다. 1일 투여량은 1일당 1 내지 4회 투여로 투여될 수 있다.
보다 특히, 셀레콕시브에 있어서, 약 50 내지 약 500㎎, 특히, 약 200㎎의 투여량으로 1일 1회 또는 2회가 적절할 수 있다.
로페콕시브에 있어서, 투여량은 정상적으로 약 12.5 내지 약 50㎎/일의 범위이다. 투여 경로는 바람직하게는 전신성, 예를 들어, 경구 또는 비경구, 특히 정맥내 또는 근육내이다.
약리학적 관점으로부터, 엑스메스탄의 가치있는 생물학적 특성은 아로마타제 불활성화의 특정 기작에서 발견될 수 있다.
아로마타제 효소(450arom)는 P450(heme) 일부 및 펩타이드성 일부로 구성된 시토크롬 P450 헴단백질의 특이적 형태이다. 효소는 에스트론에 대한 안드로겐 기질(주로 안드로스텐디온)의 A 환의 방향족화를 야기하는 다단계 반응을 촉매하고, 보조인자 NADPH의 존재를 필요로 한다. 이러한 효소 작용 후, 효소 분자는 신규한 방향족화를 수행하는데 한번 더 이용가능하다.
아로마타제 억제제의 엑스메스탄 기작은 광범위하게 연구되었고, 화합물이 효소 불활성화를 야기하는 것이 발견되었다. 사실 천연 기질 안드로스텐디온과 구조적으로 관련된 엑스메스탄은 가성 기질로서 아로마타제 효소에 의해 초기에 인지되고, 따라서 효소의 활성 부위에서 안드로스텐디온과 경쟁한다. 이어서 화합물은 효소에 비가역적으로 결합하는 중간물질로 변형되어(NADPH-의존성 기작을 통해서)효소의 불활성화를 야기한다. 그결과 효소는 확실히 불활성화되고, 새로운 효소 합성은 오에스트로겐 생성을 필요로 한다.
그결과, 아로마타제 불활성물질로서 엑스메스탄의 생물학적 활성 및 부가의 화학적 예방제의 상이한 생물학적 활성 덕분에, 본 발명의 조성물 및 배합 요법 방법은 암의 두가지 공격을 제공한다.
당해분야 숙련가에게 명백한 임상 요법에서 정상적으로 생기는 상태 변수 및 매개변수의 적절한 변경 및 적응은 본 발명의 범위내에서이다.
엑스메스탄 및/또는 본 발명에 따른 또다른 화학적 예방제를 함유하는 약제학적 조성물은 당해분야 숙련가에게 공지된 기술에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 엑스메스탄을 함유하는 약제학적 조성물은 제US 4,808,616호에 따라 제조될 수 있다.
엑스메스탄/사이클로덱스트린 복합체에 있어서, 사이클로덱스트린은 결정형, 수용성, 사이클릭, 다양한 게스트 분자를 포함할 수 있는 원통형 강 형태의 구조를 갖는 6, 7, 또는 8개 글루코피라노스 단위로 이루어진 비-환원 올리고사카라이드인 것을 주지해야 한다. 이들의 특이한 구조로 인하여, 사이클로덱스트린의 가장 흥미있는 특징 중의 하나는 봉입체 화합물 또는 복합체를 형성하는 이들의 능력이다. 약제학적 수준으로, 이들 봉입체의 적용은 안정성 및 상기 모든 용해도, 분해 특성을 개선하는데 필수적이고, 잠재적으로 상기 포함된 분자의 생체 이용률을 개선시키므로, 제형화하기 곤란한 활성의 전달 능력 또는 이들 생체약제학적 특성의 현저한 개선을 가능하게 한다.
사이클로덱스트린/약물 복합체는 경구 제제를 위한 2가지 중요한 생성물 잇점을 제공한다: 개선된 생체이용률 및 감소된 자극.
개선된 생체이용률은 위장관에서 대사되거나, 위장관에서 약물의 불완전한 분해로 인해 완전하게 흡수되지 않거나, 다양한 방법으로 흡수되는 특정 약물에 대해서 관찰된다.
CD는 정제 또는 환자에게 이용가능한 최종 제형의 제조 동안 현탁제 보다 오히려 약물의 진짜 용액제의 사용을 허가함으로써 경구 투여의 실현을 개선시키는데 잠재성을 제공한다.
모든 상기 언급된 인자 및 기대되는 잇점은 경구 경로용 스테로이드 약물 제형에 관한 한 특히 사실이다.
사실은, 스테로이드계 활성분(엑스메스탄과 같은)은 전-전신성 추출(위장 환경내 분해 및 간에 대한 직접 효과를 통해) 및 약한 생체약제학적 특성(대부분의 경우 무시할 만한 수성 용해도이다) 둘다를 제공하는 것으로 공지되어 있다.
따라서, 활성분의 물리-화학 특성을 개선 및 이를 외부 환경(사이클로덱스트린과 같은)으로부터 보호할 수 있는 제제와 활성분의 복합은, 이의 이용률 및 임상 효과상에 어떠한 결정적인 영향 없이 활성 약물 물질의 보다 낮은 양을 함유하는 단위 투여량 제형을 잠정적으로 투여 가능하게 한다.
엑스메스탄에 관한 한, 활성분 및 베타-사이클로덱스트린 사이의 1:2 몰비의 봉입체 복합체가 활성분의 용해도를 7배, 내인성 분해률을 9배 및 이의 화학적 안정성을 현저히 개선시켰고, 저장성에 관한 한, 제형을 보다 큰 안정성 뿐만 아니라보다 즉각적이고 효과적인 생체이용률을 갖도록 강화시켰다는 것이 실험적으로 입증되었다.
모든 이러한 인자들의 결합은 보다 적은 양의 활성분을 투여함으로써 동일한 임상 효과를 수득하게 한다.
예를 들어, 가설적으로 엑스메스탄/베타-사이클로덱스트린 제형의 생체이용률이 통상의 제형(즉, AromasinTM으로서 현재 시판중인 당 피복된 제형)의 하나와 비교하여 30% 큰 경우, 동일한 임상 효과를 수득하는데 필요한 1일 투여량은 25에서 10-20㎎으로 감소될 수 있다.
이는 굉장히 장 기간 동안 만성적으로 투여되어야 하는 약물의 경우에서 화학적 예방와 같은 치료적 적용에 특히 흥미롭다. 제형은 예를 들어:
엑스메스탄 20㎎ 정제
조성물: 엑스메스탄 20.00㎎
베타-사이클로덱스트린 178.00㎎
아비셀 PH101 75.00㎎
익스플로탭 24.00㎎
마그네슘 스테아레이트 3.00㎎
당해 분야에 공지된 방법에 따라서, 엑스메스탄/사이클로덱스트린 혼합된 시스템이 제조될 수 있다.
본 발명의 발명자는 엑스메스탄 및 본원에 정의된 바와 같은 또다른 치료제의 배합된 치료가 예방에서 활성인 것 이외에 또한 에스트로겐 의존성 암, 특히 상기 언급된 암 치료에서 활성인 것을 발견하였다. 추가로, 이러한 배합된 치료에 의한 상승작용 또는 초부가의 항종양 효과가 제공될 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한, 비스테로이드 소염 화합물(NSAID), 레티노이드 화합물, 파르네실-단백질 트랜스퍼라제 억제제, 매트릭스 메탈로프로테아제 억제제, αｖβ3 인테그린 억제제, 단백질 키나제 억제제, 리노마이드, 안지오스타틴, 데하이드로에피안드로스테론(DHEA), 텔로머라제 억제제, 혈소판 인자 4(엔도스타틴), 토레미펜, 드롤록시펜, 사이클로옥시게나제 억제제, SU 5416, SU 6668, 라족신, 아르족시펜, 이독시펜, 플루베스트란트, EM 800 및 탈리도마이드, 또는 이의 혼합물로부터 선택된 또다른 치료제와 함께, 동시적, 개별적 순차적 요법을 받은 환자에서 에스트로겐 의존성 암 치료를 위한 약제 제조에서 엑스메스탄의 용도를 제공한다.
추가로, 본 발명은 엑스메스탄과, 비-스테로이드 소염 화합물(NSAID), 레티노이드 화합물, 파르네실-단백질 트랜스퍼라제 억제제, 매트릭스 메탈로프로테아제 억제제, αｖβ3 인테그린 억제제, 단백질 키나제 억제제, 리노마이드, 사이클로옥시게나제 억제제, SU 5416, SU 6668, 라족신, 안지오스타틴, 데하이드로에피안드로스테론(DHEA), 텔로머라제 억제제, 혈소판 인자 4(엔도스타틴), 토레미펜, 드롤록시펜, 아르족시펜, 이독시펜, 플루베스트란트, EM 800 및 탈리도마이드, 또는 이의 혼합물로부터 선택된 또하나의 치료제를 치료적으로 유용한 효과를 나타내기에 충분한 양 및 근접한 시간에, 에스트로겐 의존성 암의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 동시에, 개별적 또는 순차적으로 투여함을 포함하여, 상기 치료를 필요로 하는 사람을 포함하는 포유동물에서, 상기 에스트로겐 의존성 암의 치료를 위한 배합된 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 에스트로겐 의존성 암 치료에 동시, 개별적 또는 순차적 사용을 위한 배합된 제제로서, 엑스메스탄 및, 비-스테로이드 소염 화합물(NSAID), 레티노이드 화합물, 파르네실-단백질 트랜스퍼라제 억제제, 매트릭스 메탈로프로테아제 억제제, αｖβ3 인테그린 억제제, 단백질 키나제 억제제, 리노마이드, 안지오스타틴, 사이클로옥시게나제 억제제, SU 5416, SU 6668, 라족신, 데하이드로에피안드로스테론(DHEA), 텔로머라제 억제제, 혈소판 인자 4(엔도스타틴), 토레미펜, 드롤록시펜, 아르족시펜, 이독시펜, 플루베스트란트, EM 800 및 탈리도마이드, 또는 이의 혼합물로부터 선택된 또하나의 치료제를 함유하는 생성물을 제공한다.
또한, 본 발명에 따른 배합 제제는, 성분들이 나란히 놓이고 한 사람 및 동일한 사람에게 동시에, 개별적 순차적으로 투여될 수 있는, 배합 팩 또는 조성물을 포함할 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 엑스메스탄 및 다른 화학적 예방제는 단일 또는 구별된 용기내 존재할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "초부가 또는 상승작용 항종양 효과"는 엑스메스탄 및 또다른 치료제의 배합물을 사람, 특히 여성에게 투여함으로써 증식 종양의 억제, 바람직하게는 종양의 완전한 퇴화를 의미한다.
따라서 엑스메스탄 또는 다른 치료제를 함유하는 생성물에 관한 잠재적 항종양(초부가) 활성을 갖는 상기 제제는 개별적 성분의 작용의 합보다 크다.
본 발명의 바람직한 양태에 따라서, 초부가 항종양 효과는 종양 형성을 억제, 즉, 둔화, 저지, 정지, 중지 또는 역전시키는 증가된 효과를 갖는 항-암 요법을 야기한다.
본원에 사용된 바와 같이, 종양의 "증식 억제"는 이의 증식의 둔화, 저지, 정지 또는 중지를 나타내고, 이는 종양의 완전 제거를 반드시 나타내는 것은 아니다.
따라서, 용어 "치료하는"은 단순히 종양에 걸린 개인의 기대 여명이 증가될 것이고, 하나 이상의 질병의 징후가 감소되고/거나 삶의 질이 증강되는 것을 의미한다.

Claims (53)

  1. 에스트로겐 의존성 암의 증식을 화학적 예방 또는 억제하기 위한 약제 제조에서 엑스메스탄의 용도.
  2. 제1항에 있어서, 약제가 에스트로겐 의존성 암의 1차적 예방을 위한 용도.
  3. 제1항에 있어서, 약제가 에스트로겐 의존성 암의 2차적 예방을 위한 용도.
  4. 제1항에 있어서, 에스트로겐 의존성 암이 유방, 자궁경부, 난소 또는 자궁내막 종양인 용도.
  5. 제1항에 있어서, 약제가 경구 투여용이고, 엑스메스탄 함량이 약 10 내지 약 50㎎이며; 또는, 약제가 근육내 투여용이고, 엑스메스탄 함량이 약 50 내지 약 600㎎인 용도.
  6. 탁산 화합물, 비-스테로이드 소염 화합물(NSAID), 레티노이드 화합물, 파르네실-단백질 트랜스퍼라제 억제제, 매트릭스 메탈로프로테아제 억제제, αｖβ3 인테그린 억제제, 안트라사이클린 화합물, HER2에 대한 항체, 및 EGFR 길항제 또는 억제제, 단백질 키나제 억제제, 리노마이드, 안지오스타틴, 데하이드로에피안드로스테론(DHEA), 텔로머라제 억제제, 사이클로옥시게나제 억제제, 라족신, 혈소판 인자 4(엔도스타틴), 항-에스트로겐, VEGF 억제제 및 탈리도마이드, 또는 이의 혼합물로부터 선택된 또다른 화학적 예방제와 동시, 개별적 또는 순차적 치료를 받는 환자에서 에스트로겐 의존성 암의 증식을 화학적 예방 또는 억제하기 위한 약제의 제조에서 엑스메스탄의 용도.
  7. 제6항에 있어서, 초부가 치료적 효과가 제공되는 용도.
  8. 제6항에 있어서, 약제가 에스트로겐 의존성 암의 1차적 예방을 위한 용도.
  9. 제6항에 있어서, 약제가 에스트로겐 의존성 암의 2차적 예방을 위한 용도.
  10. 제6항에 있어서, 에스트로겐 의존성 암이 유방, 자궁경부, 난소 또는 자궁내막 종양인 용도.
  11. 제6항에 있어서, 엑스메스탄과 배합하여 투여되는 화학적 예방제의 혼합물이 제6항에 정의된 바와 같은 1개 내지 4개 화학적 예방제를 포함하는 용도.
  12. 제6항에 있어서, 탁산 화합물이 파클리탁셀(리포솜 제형 포함) 및 도세탁셀로부터 선택되는 용도.
  13. 제6항에 있어서, 단백질 키나제 억제제가 3-[4-(2-카복시에틸-3,5-디메틸피롤-2-일)메틸리데닐]-2-인돌리논, 및 3-[(2,4-디메틸피롤-5-일)메틸리데닐]-2-인돌리논으로부터 선택되는 용도.
  14. 제6항에 있어서, 파르네실-단백질 트랜스퍼라제 억제제가 (-)-6-[아미노(4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-(3-클로로페닐)-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논, (+)-6-[아미노(4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-(3-클로로페닐)-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논, 및 화합물 "39.0"으로부터 선택되는 용도.
  15. 제6항에 있어서, 레티노이드 화합물이 아큐탄, 아다팔렌, 알레르간 AGN-193174, 알레르간 AGN-193676, 알레르간 AGN-193836, 알레르간 AGN-193109, 아로넥스 AR-623, BMS-181162, 갈데르마 CD-437, 에이사이 ER-34617, 에트리네이트, 펜레티나이드, 리간드 LGD-1550, 렉사칼시톨, 맥시아 파마슈티칼스 MX-781, 모파로텐, Molecular Design MDI-101, Molecular Design MDI-301, Molecular Design MDI-403, 모트레티나이드, 아이사이 4-(2-[5-(4-메틸-7-에틸벤조푸란-2-일)피롤릴])벤조산, 존슨 앤 존슨 N-[4-[2-틸-1-(1H-이미다졸-1-일)부틸]페닐]-2-벤조티아졸아민, 소리아탄, 로쉐 SR-11262, 토코레티네이트, Advanced Polymer Systems 트랜스-레틴산, UAB Research Foundation UAB-8, 타조락, 토피케어, 타이호 TAC-101, 및 베사노이드로부터 선택되는 용도.
  16. 제6항에 있어서, 메탈로-프로테아제 억제제가:
    1-사이클로프로필-N-하이드록시-4-[[4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]페닐]설포닐]-4-피페리딘카복스아미드 모노하이드로클로라이드;
    N-하이드록시-1-(페닐메틸)-4-[[4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]-1-피페리디닐]설포닐]-4-피페리딘카복스아미드 모노하이드로클로라이드;
    N-하이드록시-1-(피리디닐메틸)-4-[[4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐]설포닐]-4-피페리딘카복스아미드 디하이드로클로라이드;
    N-하이드록시-2,3-디메톡시-6-[[4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]-1-피페리디닐]설포닐]-벤즈아미드;
    N-하이드록시-1-(4-피리디닐메틸)-4-[[4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐]설포닐]-4-피페리딘카복스아미드 디하이드로클로라이드;
    N-하이드록시-1-(3-피리디닐메틸)-4-[[4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐]설포닐]-4-피페리딘카복스아미드 디하이드로클로라이드;
    N-하이드록시-1-(2-피리디닐메틸)-4-[[4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]페닐]설포닐]-4-피페리딘카복스아미드 모노하이드로클로라이드;
    British Biotech BB-2516 (마리마스타트), N4-[2,2-디메틸-1-[(메틸아미노)카보닐]-프로필-N1,2-디하이드록시-3-(2-메틸프로필)-, [2S-[N4(R*),2R*,3S*]]-);
    BMS 275291;
    Bayer Ag Bay-12-9566 (타노마스타트), 4-[(4'-클로로[1,1-디페닐]-4-일)옥시]-2-[(페닐티오)메틸]부탄산;
    Agouron Pharmaceuticals AG-3340, N-하이드록시-2,2'-디메틸-4-[[4-(4-피리디닐옥시)페닐]설포닐]-3-티오모르폴린카복스아미드;
    CollaGenex Pharmaceuticals CMT-3 (메타스타트), 6-데메틸-6-데옥시-4-데디메틸아미노테트라사이클린; 바티마스타트(BB-94); 및
    Chiroscience D-2163, 2-[1S-([(2R,S)-아세틸머캅토-5-프탈이미도]펜타노일-L-루실)아미노-3-메틸부틸]이미다졸로부터 선택되는 용도.
  17. 제6항에 있어서, αｖβ3 인테그린 억제제가:
    비탁신 항체 (Ixsys); Merck KgaA EMD-121974, 사이클로[RGDF-N(Me)V-];
    (10S)-10,11-디하이드로-3-[3-(2-피리디닐아미노)프로폭시]-5H-디벤조[a,d]사이클로헵텐-10-아세트산;
    (2S)-7-[[(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)메틸아미노]카보닐]-2,3,4,5-테트라하이드로-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산;
    (2S)-2,3,4,5-테트라하이드로-4-메틸-7-[[[(5-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]메틸]아미노]카보닐]-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산;
    (bR)-b-[[[(3R)-2-옥소-3-[2-(5,6,7,8-테트라하이드로-[1,8]-나프티리딘-2-일)에틸]1-1피롤리디닐]아세틸]아미노]-d-(1H-인돌-3-일)펜탄산; 및
    (3R)-N-[3-하이드록시-5-[(1,4,5,6-테트라하이드로-5-하이드록시-2-피리미디닐)아미노]벤조일]-글리실-3-(3-브로모-5-클로로-2-하이드록시페닐)-b-알라닌(화합물 SD 7784)로부터 선택되는 용도.
  18. 제6항에 있어서, 안트라사이클린 화합물이 독소루비신(리포솜 제형 포함), 에피루비신(리포솜 제형 포함), 이다루비신, 네모루비신, 다우노마이신, 미토마이신-C, 닥티모마이신 및 미트라마이신으로부터 선택되는 용도.
  19. 제6항에 있어서, EGFR 억제제가 화합물 CP-358,774, ZD 1839, 및 ZM.254530으로부터 선택되는 용도.
  20. 제6항에 있어서, EGFR 길항제가 키메라화 항체 C225 및 사람 항체 E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 및 E7.6.3으로부터 선택되는 용도.
  21. 제6항에 있어서, HER2에 대한 항체가 trastuzumab인 용도.
  22. 제6항에 있어서, 항-에스트로겐이 타목시펜, 랄록시펜, 토레미펜, 아르족시펜, 이독시펜, 플루베스트란트, EM 800 및 드롤록시펜으로부터 선택되는 용도.
  23. 제6항에 있어서, NSAID가 아세틸 살리실산, 인도메타신, 설린닥, 페닐부타존, 디클로페낙, 펜티아작, 케토롤락, 피록시캄, 테녹시캄, 메콕시캄, 시녹시캄,이부페낙, 이부프로펜, 나프록센, 케토프로펜, 나부메톤, 니플룸산 및 니메설라이드, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염으로부터 선택되는 용도.
  24. 제6항에 있어서, 사이클로옥시게나제 억제제가 셀레콕시브, 로페콕시브, 파레콕시브 및 발데콕시브로부터 선택되는 용도.
  25. 에스트로겐 의존성 암 증식의 화학적 예방 또는 억제를 위해 경구로 투여되는 엑스메스탄/사이클로덱스트린 복합체 형태로의 약제 제조에서 엑스메스탄의 용도.
  26. 제25항에 있어서, 엑스메스탄/사이클로덱스트린 복합체에서 엑스메스탄 양이 약 15㎎인 용도.
  27. 제25항에 있어서, 엑스메스탄/사이클로덱스트린 복합체에서 엑스메스탄 양이 약 20㎎인 용도.
  28. 비-스테로이드 소염 화합물(NSAID), 레티노이드 화합물, 파르네실-단백질 트랜스퍼라제 억제제, 매트릭스 메탈로프로테아제 억제제, αｖβ3 인테그린 억제제, 단백질 키나제 억제제, 리노마이드, 안지오스타틴, 데하이드로에피안드로스테론(DHEA), 텔로머라제 억제제, 혈소판 인자 4(엔도스타틴), 아르족시펜, 이독시펜, 사이클로옥시게나제 억제제, SU 5416, SU 6668, 라족신, 플루베스트란트, EM 800 및 탈리도마이드, 또는 이의 혼합물로부터 선택되는 또다른 치료제와 동시, 개별적 또는 순차적 치료를 받는 환자에서 에스트로겐 의존성 암 치료를 위한 약제 제조에서 엑스메스탄의 용도.
  29. 제28항에 있어서, 에스트로겐 의존성 암이 유방, 자궁경부, 난소 또는 자궁내막 종양인 용도.
  30. 에스트로겐 의존성 암 치료에서 동시, 개별적 또는 순차적 사용을 위한 배합된 제제로서, 엑스메스탄과, 비-스테로이드 소염 화합물(NSAID), 레티노이드 화합물, 파르네실-단백질 트랜스퍼라제 억제제, 매트릭스 메탈로프로테아제 억제제, αｖβ3 인테그린 억제제, 단백질 키나제 억제제, 리노마이드, 안지오스타틴, 데하이드로에피안드로스테론(DHEA), 텔로머라제 억제제, 혈소판 인자 4(엔도스타틴), 아르족시펜, 이독시펜, 사이클로옥시게나제 억제제, SU 5416, SU 6668, 라족신, 플루베스트란트, EM 800 및 탈리도마이드, 또는 이의 혼합물로부터 선택되는 또다른 치료제를 함유하는 생성물.
  31. 에스트로겐 의존성 암의 증식을 화학적 예방 및 억제하는데 동시, 개별적 또는 순차적 사용을 위한 배합된 제제로서, 엑스메스탄과, 탁산 화합물, 비-스테로이드 소염 화합물(NSAID), 레티노이드 화합물, 파르네실-단백질 트랜스퍼라제 억제제, 매트릭스 메탈로프로테아제 억제제, αｖβ3 인테그린 억제제, 안트라사이클린 화합물, HER2에 대한 항체 및 EGFR 길항제 또는 억제제, 단백질 키나제 억제제, 리노마이드, 안지오스타틴, 사이클로옥시게나제 억제제, 라족신, 데하이드로에피안드로스테론(DHEA), 텔로머라제 억제제, 혈소판 인자 4(엔도스타틴), 항-에스트로겐, VEGF 억제제 및 탈리도마이드, 또는 이의 혼합물로부터 선택되는 또다른 화학적 예방제를 함유하는 생성물.
  32. 에스트로겐 의존성 암 증식의 화학적 예방 또는 억제를 필요로 하는 사람을 포함하는 포유동물에게 치료적 유효량의 엑스메스탄을 투여함을 포함하여, 상기 포유동물에서 에스트로겐 의존성 암의 증식을 화학적 예방 또는 억제하기 위한 방법.
  33. 제32항에 있어서, 엑스메스탄이 엑스메스탄/사이클로덱스트린 복합체의 형태로 경구 투여되는 방법.
  34. 제33항에 있어서, 엑스메스탄이 약 15㎎의 1일 투여량으로 투여되는 방법.
  35. 제33항에 있어서, 엑스메스탄이 약 20㎎의 1일 투여량으로 투여되는 방법.
  36. 제32항에 있어서, 약 5 내지 600㎎/일의 엑스메스탄이 경구로 투여되는 방법.
  37. 제32항에 있어서, 약 10 내지 50㎎/일의 엑스메스탄이 경구로 투여되는 방법.
  38. 제32항에 있어서, 약 25㎎/일의 엑스메스탄이 경구로 투여되는 방법.
  39. 제32항에 있어서, 약 50 내지 500㎎/일의 엑스메스탄이 비경구로 투여되는 방법.
  40. 에스트로겐 의존성 암 증식의 화학적 예방 또는 억제를 필요로 하는 사람을 포함하는 포유동물에게, 엑스메스탄과, 탁산 화합물, 비-스테로이드 소염 화합물(NSAID), 레티노이드 화합물, 파르네실-단백질 트랜스퍼라제 억제제, 매트릭스 메탈로프로테아제 억제제, αｖβ3 인테그린 억제제, 안트라사이클린 화합물, HER2에 대한 항체, 및 EGFR 길항제 또는 억제제, 단백질 키나제 억제제, 리노마이드, 안지오스타틴, 데하이드로에피안드로스테론(DHEA), 텔로머라제 억제제, 혈소판 인자 4(엔도스타틴), 항-에스트로겐, 사이클로옥시게나제 억제제, 라족신, VEGF 억제제 및 탈리도마이드, 또는 이의 혼합물로부터 선택되는 또다른 화학적 예방제를 치료적으로 유용한 효과를 가져오기에 충분한 양 및 근접한 시간에 동시에, 개별적 또는 순차적으로 투여함을 포함하는, 상기 포유동물에서 에스트로겐 의존성 암의 증식을 화학적 예방 또는 억제하는 방법.
  41. 제40항에 있어서, 엑스메스탄 및 다른 화학적 예방제가 동시에 투여되는 방법.
  42. 제40항에 있어서, 엑스메스탄 및 다른 화학적 예방제가 순차적으로 투여되는 방법.
  43. 제40항에 있어서, 약 5 내지 600㎎/일의 엑스메스탄이 경구로 투여되는 방법.
  44. 제40항에 있어서, 약 10 내지 50㎎/일의 엑스메스탄이 경구로 투여되는 방법.
  45. 제40항에 있어서, 약 25㎎/일의 엑스메스탄이 경구로 투여되는 방법.
  46. 제40항에 있어서, 약 50 내지 500㎎/일의 엑스메스탄이 비경구로 투여되는 방법.
  47. 제40항에 있어서, 항-에스트로겐이 타목시펜, 랄록시펜, 토레미펜, 아르족시펜, 이독시펜, 파슬로덱스, EM 800 및 드롤록시펜으로부터 선택되는 방법.
  48. 제40항에 있어서, COX-2 억제제가 셀레콕시브, 로페콕시브, 파레콕시브 및 발데콕시브로부터 선택되는 방법.
  49. 제40항에 있어서, 단백질 키나제 억제제가 3-[4-(2-카복시에틸-3,5-디메틸피롤-2-일)메틸리데닐]-2-인돌리논, 및 3-[(2,4-디메틸피롤-5-일)메틸리데닐]-2-인돌리논으로부터 선택되는 방법.
  50. 에스트로겐 의존성 암의 치료를 필요로 하는 사람을 포함하는 포유동물에게, 엑스메스탄과, 비-스테로이드 소염 화합물(NSAID), 레티노이드 화합물, 파르네실-단백질 트랜스퍼라제 억제제, 매트릭스 메탈로프로테아제 억제제, αｖβ3 인테그린 억제제, 단백질 키나제 억제제, 리노마이드, 안지오스타틴, 사이클로옥시게나제 억제제, SU 5416, SU 6668, 라족신, 데하이드로에피안드로스테론(DHEA), 텔로머라제 억제제, 혈소판 인자 4(엔도스타틴), 아르족시펜, 이독시펜, 플루베스트란트, EM 800 및 탈리도마이드, 또는 이의 혼합물로부터 선택되는 또다른 치료제를 치료적으로 유용한 효과를 가져오기에 충분한 양 및 근접한 시간에 동시에, 개별적 또는 순차적으로 투여함을 포함하는, 상기 포유동물에서 에스트로겐 의존성 암을 치료하는 방법.
  51. 제50항에 있어서, 사이클로옥시게나제 억제제가 셀레콕시브, 파레콕시브, 로페콕시브 및 발데콕시브로부터 선택되는 방법.
  52. 제50항에 있어서, 엑스메스탄 및 다른 화학적 예방제가 동시에 투여되는 방법.
  53. 제50항에 있어서, 엑스메스탄 및 다른 화학적 예방제가 순차적으로 투여되는 방법.
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