ES2269682T3 - Exemestano para tratar transtornos que dependen de hormonas. - Google Patents
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Abstract
Uso de exemestano en la fabricación de un medicamento para prevenir y controlar un trastorno que depende de estrógenos seleccionado entre fibroides uterinos y hemorragia uterina disfuncional.
Description
Exemestano para tratar trastornos que dependen
de hormonas.
La presente invención se refiere a medicamentos
para prevenir y tratar trastornos que dependen de hormonas, en
particular, trastornos que dependen de estrógenos, seleccionados
entre fibroides uterinos y hemorragia uterina disfuncional.
La enfermedad mamaria benigna, o a menudo
denominada enfermedad mamaria fibroquística, parece que depende de
los esteroides ováricos. Véase Jacquemier y col., Cancer, 49, 2534
(1982). No se han probado en esta enfermedad inhibidores de
aromatasa, aunque los antiestrógenos parecen ser beneficiosos. Véase
Ricciardi & Ianniruberto, Obstet. Gynecol., 54,80 (1979).
Los fibroides uterinos, que aparecen en los años
reproductivos y experimentan regresión después de la menopausia, son
el resultado de la proliferación y diferenciación celulares en el
tejido uterino reguladas por los esteroides ováricos. Actualmente,
el tratamiento de un paciente que padece fibroides uterinos incluye
cirugía y administración de agonistas de GnRH.
La enfermedad poliquística ovárica es una de las
causas más comunes de infertilidad en las mujeres. La enfermedad
parece que resulta de una anormalidad en el metabolismo de los
esteroides, y la principal forma de terapia en esta enfermedad es el
antiestrógeno, olomifeno. Véase Yen, Clin. Endocrinol., 12, 177
(1980).
La mastopatía fibroquística es una dolencia que
se consideró en el pasado que confería un aumento del riesgo de
cáncer de mama. La reevaluación del resultado de este trastorno ha
concluido que el aumento global del riesgo de 1,86 de desarrollar
cáncer de mama, estimado reuniendo muchos trabajos publicados, fue
debido más probablemente a la selección de pacientes que al
potencial realmente maligno de la enfermedad. La presencia de
proliferación con atipia celular en la evaluación patológica, sin
embargo, se asocia con un aumento del riesgo de cáncer de mama,
especialmente si el paciente tiene una historia familiar positiva.
La enfermedad fibroquística aparece más a menudo entre individuos
de 30 a 55 años de edad, y es identificada frecuentemente por las
mujeres como múltiples bultos redondos en una o en ambas mamas. Los
patrones de mamografías de áreas de fibrosis múltiples y quistes son
típicos, pero representan un antecedente difícil para la evaluación
de una neoplasia subyacente.
Es un objeto de la presente invención
proporcionar un medicamento para prevenir y tratar trastornos que
dependen de estrógenos seleccionados entre fibroides uterinos y
hemorragia uterina disfuncional, siendo dicho medicamento no tan
invasivo como la cirugía y que no se caracteriza por los efectos
secundarios adversos que acompañan a la administración de fármacos
que suprimen la actividad de los ovarios.
"Aromatase-Inactivator bremst
Endometriose", Arztliche Praxis Gynakologie,
(2002)-/3(28), describe que exemestano tiene un efecto
positivo en el tratamiento de endometriosis, después de siete meses
de tratamiento con 25 mg/día.
El documento WO 01/87334 describe un
procedimiento para tratar un trastorno que depende de hormonas como
cáncer de mama, cánceres y endometriosis cervicales, ováricas y
endometriales, por administración de un inhibidor de aromatasa como
exemestano y de un anticuerpo contra HER2.
El documento WO 00/38730 describe procedimientos
para tratar o prevenir trastornos de neoplasia que usan una
combinación de un inhibidor de ciclooxigenasa-2 y un
agente antineoplástico. Miller W., "Proceedings of the
International Symposium on Aromatase and its Inhibitors, New Biology
and Clinical Perspectives, 3-6 September 1998,
Prague, Czech Republic: Editorial" Endocrine Related Cancer,
(1999) 6/2 (127-130), describe que la producción de
estrógenos en exceso puede dar como resultado varios trastornos
clínicos distintos del cáncer de mama, como endometriosis, pubertad
precoz, ginecomastia y lesiones mamarias hiperplásticas y que los
inhibidores de aromatasa representan una opción de tratamiento para
endometriosis, siendo reseñado el tratamiento con éxito de
endometriosis con anastrozol.
Combos D.W., "Recent developments in aromatase
inhibitors", Expert Opinion on the Therapeutic Patents, (1995),
5/6 (529-533), describe que se ha informado de que
los inhibidores de aromatasa tienen potencial en el tratamiento de
enfermedades mediadas por estrógenos tales como endometriosis,
fibroides uterinos, cáncer endometrial e hiperplasia prostática
benigna e indica que exesmestano se está experimentando en ensayos
clínicos con respecto a cáncer que depende de hormonas.
Bowden C.R. y col., "Aromatase Inhibitors:
1992 patent activity", Current Opinion in Therapeutic Patents,
(1993) 3/6 (743-747) describe que la inhibición de
aromatasa proporciona una aproximación terapéutica al tratamiento de
las enfermedades que dependen de estrógenos como endometriosis,
fibroides uterinos, cáncer de mama y cáncer endometrial e indica a
exesmestano como un ejemplo de los inhibidores esteroidales que
actúan como sustratos suicidas para aromatasa.
Se describe un medicamento para prevención y
tratamiento de trastornos que dependen de estrógenos seleccionados
entre fibroides uterinos y hemorragia uterina disfuncional que
comprende administrar a un paciente mamífero en necesidad de un
tratamiento de este tipo una cantidad eficaz de exemestano
inactivador de aromatasa, solo o en combinación con agentes
terapéuticos adicionales.
La presente invención se refiere a un
medicamento para prevenir y tratar trastornos que dependen de
estrógenos seleccionados entre fibroides uterinos y hemorragia
uterina disfuncional, que comprende administrar a un paciente
mamífero en necesidad de un tratamiento de este tipo una cantidad
eficaz de exemestano, bien solo o en combinación con agentes
terapéuticos adicionales, logrando con ello un efecto
terapéutico.
Por lo tanto, la invención proporciona un
medicamento para prevenir y tratar un trastorno que depende de
estrógenos seleccionado entre fibroides uterinos y hemorragia
uterina disfuncional, en un mamífero en necesidad de un tratamiento
de este tipo, que incluye seres humanos, que comprende administrar a
dicho mamífero exemestano en cantidades suficientes para lograr un
efecto terapéutico útil.
La invención también proporciona un medicamento
para prevenir y tratar un trastorno que depende de estrógenos
seleccionado entre fibroides uterinos y hemorragia uterina
disfuncional, en un mamífero en necesidad de un tratamiento de este
tipo, que incluye seres humanos, que comprende administrar
simultáneamente, separadamente o secuencialmente a dicho mamífero,
exemestano y otro agente terapéutico en cantidades y proximidad en
el tiempo suficientes para lograr un efecto terapéutico útil.
Un objeto adicional de la presente invención es
proporcionar el uso de exemestano en la fabricación de un
medicamento para prevenir y controlar un trastorno que depende de
estrógenos seleccionado entre fibroides uterinos y hemorragia
uterina disfuncional.
La presente invención también proporciona el uso
de exemestano en la fabricación de un medicamento para prevenir y
controlar un trastorno que depende de estrógenos seleccionado entre
fibroides uterinos y hemorragia uterina disfuncional, en un paciente
que experimenta un tratamiento simultáneo, separado o secuencial con
otro agente terapéutico.
La invención también proporciona un producto que
contiene exemestano y otro agente terapéutico como una preparación
combinada para uso simultáneo, separado o secuencial para prevenir y
controlar un trastorno que depende de estrógenos seleccionado entre
fibroides uterinos y hemorragia uterina disfuncional.
La preparación combinada según la invención
también puede incluir envases o composiciones en combinación en los
que los constituyentes se colocan uno al lado del otro y se pueden
administrar simultáneamente, separadamente o secuencialmente a un
mismo ser humano. Por consiguiente, exemestano y otro agente
terapéutico pueden estar presentes dentro de un contenedor único o
contenedores distintos.
Por consiguiente, la invención también
proporciona kits o envases únicos que contienen las composiciones
farmacéuticas útiles para el tratamiento en combinación del
trastorno que depende de estrógenos anteriormente descrito. Los kits
o envases también pueden contener instrucciones para usar las
composiciones farmacéuticas en conformidad con la presente
invención.
Los inventores de la presente invención también
han descubierto que la prevención y control de los trastornos que
dependen de estrógenos anteriormente mencionados por administración
combinada de una cantidad terapéuticamente eficaz de exemestano y
una cantidad terapéuticamente eficaz de otro agente terapéutico,
puede producir un efecto terapéutico que es mayor que el obtenible
por administración única de una cantidad terapéuticamente eficaz
bien de exemestano solo o del agente terapéutico "adicional"
solo. A saber, la terapia combinada de este tipo proporciona un
efecto terapéutico sinérgico o superaditivo.
Del modo más importante, los autores han
descubierto que el efecto terapéutico de este tipo obtenido de forma
novedosa no tiene su paralelo en cuanto a efectos tóxicos, causados
de otro modo por la administración única tanto de cantidades
terapéuticamente eficaces de exemestano como del agente terapéutico
"adicional".
El producto exemestano es el compuesto
6-metilenandrosta-1,4-dieno-3,17-diona,
que es conocido, por ejemplo de la patente de EE.UU. Nº
4.808.616.
El agente terapéutico "adicional" para
terapia en combinación con exemestano de los trastornos que dependen
de estrógenos anteriormente mencionados es, por ejemplo, un agente
seleccionado entre danazol, un compuesto antiinflamatorio no
esteroideo (AINE), un compuesto retinoide, un inhibidor de
metalo-proteasa de matriz, un
anti-estrógeno, agonista o antagonista de GnRH, un
modulador de receptor de progestina selectivo y un inhibidor de
angiogénesis, o una mezcla de los mismos.
Una mezcla de agentes terapéuticos, según la
invención, que se puede administrar en combinación con exemestano
puede comprender: uno o más, preferiblemente 2 a 4, en particular 2,
agentes terapéuticos, como se definen anteriormente.
Danazol, un derivado andrógeno que suprime el
eje pituitario-ovárico inhibiendo la liberación de
GnRH, es bien conocido en la técnica.
Un compuesto antiinflamatorio no esteroideo
(AINE), según la invención, es por ejemplo, un compuesto que se
selecciona entre ácido acetilsalicílico, indometacina, sulindaco,
fenilbutazona, diclofenaco, fentiazaco, ketorolaco, piroxicam,
tenoxicam, mecoxicam, meloxicam, cinnoxicam, ibufenaco, ibuprofeno,
naproxeno, ketoprofeno, nabumetona, ácido niflúmico y nimesulida, o
una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable. AINE preferidos
son diclofenaco, piroxicam, tenoxicam, mecoxicam, meloxicam,
ibufenaco, ibuprofeno, naproxeno y ketoprofeno, o una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Ejemplos de compuestos retinoides según la
invención incluyen, por ejemplo, Accutane; Adapalene; Allergan
AGN-193174; Allergan AGN-193676;
Allergan AGN-193836; Allergan
AGN-193109; Aronex AR-623;
BMS-
181162; Galderma CD-437; Eisai ER-34617; Etrinate; Fenretinide; Ligando LGD-1550; Iexacalcitol; Maxia Pharmaceuticals MX-781; mofaroteno; Diseño Molecular MD-101; Diseño Molecular MDI-301; Diseño Molecular MDI-403; Motretinida; ácido 4-(2-[5-(4-metil-7-etilbenzofurano-2-il)pirrolil)benzoico de Eisai; N-[4-[2-til-1-(1H-imidazol-1-il)butil]-fenil]-2-benzotiazolanina de Johnson & Johnson; Soriatane; SR-11262 de Roche; Tocoretinate; ácido transretinoico de Advanced Polymer Systems; UAB-8 de UAB Research Foundation; Tazorac; TopiCare; TAC-101 de Taiho; y Versanoid.
181162; Galderma CD-437; Eisai ER-34617; Etrinate; Fenretinide; Ligando LGD-1550; Iexacalcitol; Maxia Pharmaceuticals MX-781; mofaroteno; Diseño Molecular MD-101; Diseño Molecular MDI-301; Diseño Molecular MDI-403; Motretinida; ácido 4-(2-[5-(4-metil-7-etilbenzofurano-2-il)pirrolil)benzoico de Eisai; N-[4-[2-til-1-(1H-imidazol-1-il)butil]-fenil]-2-benzotiazolanina de Johnson & Johnson; Soriatane; SR-11262 de Roche; Tocoretinate; ácido transretinoico de Advanced Polymer Systems; UAB-8 de UAB Research Foundation; Tazorac; TopiCare; TAC-101 de Taiho; y Versanoid.
Ejemplos de inhibidores de
metalo-proteasas de matriz según la invención
incluyen conocidos:
monohidrocloruro de
1-ciclopropil-N-hidroxi-4-[[4-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]-fenil]sulfonil]-4-piperidinacarboxamida;
monohidrocloruro de
N-hidroxi-1-(fenilmetil)-4-[[4-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]-1-piperidinil]sulfonil]-4-piperidinacarboxamida;
dihidrocloruro de
N-hidroxi-1-(piridinilmetil)-4-[[4-[4-(trifluorometil)fenoxi]-fenil]sulfonil]-4-piperidinacarboxamida;
N-hidroxi-2,3-dimetoxi-6-[[4-4-(trifluorometil)fenoxi]-1-piperidinil]sulfonil]-benzamida;
dihidrocloruro de
N-hidroxi-1-(4-piridinilmetil)-4-[[4-[4-(trifluorometil)fenoxi]-fenil]sulfonil]-4-piperidinacarboxamida;
dihidrocloruro de
N-hidroxi-1-(3-piridinilmetil)-4-[[4-[4-(trifluorometil)fenoxi]-fenil]sulfonil]-4-piperidinacarboxamida;
monohidrocloruro de
N-hidroxi-1-(2-piridinilmetil)-4-[[4-[4-(trifluorometil)-fenoxi]fenil]sulfonil]-4-piperidina-
carboxamida;
carboxamida;
BB-251 de British Biotech;
(marimastat),
N4-[2,2-dimetil-1-[(metilamino)carbonil]-propil]-N1,2-dihidroxi-3-(2-metilpropil)-,
[2S-[N4(R*), 2R*, 3S*]]-);
BMS275291 descrito en el documento WO
97/19075;
Bay-12-9566 de
Bayer Ag (tanomastat), ácido
4-[(4´-cloro[1,1-difenil]-4-il]oxil-2-[feniltio)metil]butanoico;
AG-3340 de Agouron
Pharmaceuticals,
N-hidroxi-2,2´-dimetil-4-[[4-(4-piridiniloxi)fenil]sulfonil]-3-tiomorfolinacarboxamida;
CMT-3 de CollaGenex
Pharmaceuticals (metastat),
6-demetil-6-desoxi-4-dedimetilaminotetraciclina,
batimastat (BB-94); y
D-2163 de Chiroscience,
2-[1S-([(2R,S)-acetilmercapto-S-ftalimido]pentanoil-L-leucil)amino-3-metilbutil]imidazol.
Un anti-estrógeno, por ejemplo,
un modulador de receptor de estrógeno selectivo (SERM), es
preferiblemente un SERM exento de actividad uterotrófica. Ejemplos
de SERM, según la invención, son tamoxifeno, toremifeno, arzoxifeno,
idoxifeno, EM 800, fulvestrant y droloxifeno.
Ejemplos de agonistas de GnRH (LHRH) según la
invención son, por ejemplo, leuprorelina, deslorelina, triptorelina,
buserelina, nafarelina, goserelina, avorelina, histrelina, compuesto
PTL 03001
(5-oxo-L-propil-L-histidil-L-triptofil-L-seril-L-tirosil-D-triptofil-L-leucil-L-arginil-N-etil-L-prolinamida)
(Peptech), compuesto AN 207
(6-[N6-[5-[2-[1,2,3,4,6,11-hexahidro-2,5,12-trihidroxi-7-metoxi-6,11-dioxo-4-[[2,3,6-tridesoxi-3-(2,3-dihidro-1H-pirrol-1-il).alfa-L-lixo-hexopiranosil]oxi]-2-naftacenil]-1,5-dioxopentil]-D-lisina]-,(2S-cis)-)
(ASTA Medica Inc.), compuesto AN
238 L-treoninamida, (2.fwdarw.7)-disulfuro de N[5-[2-[(2S,4S)-1,2,3,4,6,11-hexahidro-2,5,12-trihidroxi-7-metoxi-6,11-dioxo-4-[[2,3,6-tridesoxi-3-(2,3-dihidro-1H-pirrol-1-il).alfa.-L-lixo-hexapiranosil]oxi]-2-naftacenil]-2-oxoeto-
xi]-1,5-dioxopentil]-D-fenilalanil-L-cisteínil-L-tirosil-D-triptofil-L-lisil-L-valil-L-cisteinilcíclico (ASTA Medica
Inc.), y compuesto SPD 424 (LHRH-implante de hidrogel) (Shire Pharmaceuticals Group) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
238 L-treoninamida, (2.fwdarw.7)-disulfuro de N[5-[2-[(2S,4S)-1,2,3,4,6,11-hexahidro-2,5,12-trihidroxi-7-metoxi-6,11-dioxo-4-[[2,3,6-tridesoxi-3-(2,3-dihidro-1H-pirrol-1-il).alfa.-L-lixo-hexapiranosil]oxi]-2-naftacenil]-2-oxoeto-
xi]-1,5-dioxopentil]-D-fenilalanil-L-cisteínil-L-tirosil-D-triptofil-L-lisil-L-valil-L-cisteinilcíclico (ASTA Medica
Inc.), y compuesto SPD 424 (LHRH-implante de hidrogel) (Shire Pharmaceuticals Group) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Ejemplos preferidos son triptorelina,
leuprorelina y goserelina, o sales farmacéuticamente aceptables de
los mismos, en particular triptorelina, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, por ejemplo pamoato de triptorelina.
Ejemplos de antagonistas de GnRH (LHRH) según la
invención son, por ejemplo, cetrorelix, abarelix, ramorelix,
teverelix, ganirelix, compuestos A 75998
(Acetil-D-(2-naftil)alanil-D-(4-clorofenil)alanil-D-(3-piridil)alanil-seril(N-metil)tirosil-N6-(nicotinoil)-D-lisil-leucil-N6-(isopropil)lisil-propil-D-alaninamida)
y A84861
(tetrahidrofurano-2-(S)-ilcarbonil-glicil-D-(2-naftil)alanil-D-(4-cloro)fenilalanil-D-(3-piridil)-alanil-L-(N-metil)tirosil-D-[N6-(3-piridilcarbonil)]silil-L-leucil-L-(N6-isopropil)lisil-L-propil-D-alanilamida)
(Abbot Labs.), inmunogen de GnRH
(Aphton Co.), compuesto T 98475 (hidrocloruro de isopropil 3-(N-bencil-N-metilaminometil)-7-(2,6-difluorobencil)-4,7-dihidro-2-(4-isobuttirilaminofenil)-4-oxotieno[2,3-bpiridina-5-carboxilato) (Takeda) y compuesto MI 1544 (Acetil-D-triptofil-D-ciclopropil-alanil-D-triptofil-L-seril-L-tirosil-D-lisil-L-leucil-L-arginil-L-propil-D-alaninamida), o
una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
(Aphton Co.), compuesto T 98475 (hidrocloruro de isopropil 3-(N-bencil-N-metilaminometil)-7-(2,6-difluorobencil)-4,7-dihidro-2-(4-isobuttirilaminofenil)-4-oxotieno[2,3-bpiridina-5-carboxilato) (Takeda) y compuesto MI 1544 (Acetil-D-triptofil-D-ciclopropil-alanil-D-triptofil-L-seril-L-tirosil-D-lisil-L-leucil-L-arginil-L-propil-D-alaninamida), o
una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
Ejemplo preferido es abarelix o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
Ejemplos de moduladores de receptores de
progestina selectivos (SPRM), según la invención son por ejemplo
dienogest o una farmacéuticamente aceptable del mismo.
Un inhibidor de angiogénesis es por ejemplo, un
inhibidor de \alphav\beta3 integrina, un inhibidor de proteína
quinasa, angiostatina, factor plaquetario 4 (endostatina), un
inhibidor de VEGF o talidomida.
Inhibidores de factor de crecimiento endotelial
vascular (VEGF) e inhibidores de telomerasa son bien conocidos en la
técnica. Por ejemplo, los compuestos SU 5416 y SU 6668, citados en
el presente documento, también son inhibidores de VEGF.
Además de conocidos inhibidores o antagonistas
de VEGF son agentes que suprimen la angiogénesis reduciendo el
enlace de VEGF a receptores celulares, que incluyen pero no se
limitan por ejemplo a anticuerpos de bloqueo monoclonal contra el
factor de crecimiento (por ejemplo, rhuMAbVEGF, Ryan y col.,
Toxicol. Pathol. 1999, 27:78-86), contra el receptor
(por ejemplo DC101 y derivados, Witte y col., Cancer Metastasis Rev.
1998, 17:155-61), formas solubles de receptores de
VEGF (por ejemplo Flt soluble, Aiello y col., Proc Natl Acad Sci
EE.UU. 1995, 92:10457-61), o compuestos que
antagonizan directamente las interacciones entre VEGF y receptores
de células superficiales (por ejemplo Fairbrother y col.,
Biochemistry 1998, 37:17754-64.
Un inhibidor de proteína quinasa, según la
invención, es por ejemplo un inhibidor de tirosina quinasa, en
particular el compuesto SU 6668, es decir,
3-[4-(2-carboxietil-3,5-dimetilpirrol-2-il)metilidenil]-2-indolinona,
y compuesto SU5416, es decir
3-[(2,4-dimetilpirrol-5-il)metilidenil]-2-indolinona,
que son conocidos a partir de los documentos WO 96/40116 y WO
99/61422.
Ejemplos de inhibidores de \alphav\beta3
integrina son conocidos:
Anticuerpo de vitaxin (Ixsys); Merck KgaA
EMD-121974,
ciclo[RGDF-N(Me)V-];
Ácido
(10S)-10,11-dihidro-3-[3-(2-piridinilamino)propoxi]-5H-dibenzo[a,d]-ciclo-hepteno-10-acético;
Ácido
(2S)-7[[(bencimidazol-2-ilmetil)metilamino]carbonil]-2,3,4,5-tetrahidro-4-metil-3-oxo-1H-1,4-benzodiazepina-2-acético;
Ácido
(2S)-2,3,4,5-tetrahidro-4-metil-7[[[(5-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]metil]amino]carbonil]-3-oxo-
1H-1,4-benzodiazepina-2-acético;
1H-1,4-benzodiazepina-2-acético;
Ácido
(bR)-b-[[[(3R)-2-oxo-3-[2-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]-naftiridin-2-il)etil]1-1-pirrolidinil]acetil]amino]-d-(1H-indol-3-il)pentanoico;
y
(3R)-N-[3-hidroxi-5-[(1,4,5,6-tetrahidro-5-hidroxi-2-pirimidinil)amino]benzoil]-glicil-3-(3-bromo-5-cloro-2-hi-
droxifenil)-b-alanina (compuesto SD 7784).
droxifenil)-b-alanina (compuesto SD 7784).
Angiostatina, endostatina y talidomida son bien
conocidas en la técnica. Sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos mencionados en el presente documento son bien conocidas
en la técnica.
Al efectuar el tratamiento de un paciente en una
terapia/procedimiento profiláctico según la invención, se pueden
administrar exemestano y el otro agente terapéutico en cualquier
forma o modo que haga los compuestos biodisponibles en cantidades
eficaces, incluyendo vías orales y parenterales.
Por los términos "controlar" y
"tratar" un trastorno que depende de estrógenos, según se usan
en este documento, se quiere dar a entender un procedimiento de
lograr un efecto terapéuticamente útil, en particular de curar
dicho
trastorno.
trastorno.
La expresión "efecto terapéuticamente
útil", además de curar dichos trastornos, también quiere dar a
entender aportar alivio del dolor que acompaña a dichos
trastornos.
La expresión "proximidad en el tiempo"
quiere dar a entender que en el procedimiento combinado de
tratamiento según la invención, se puede administrar exemestano
simultáneamente con un agente terapéutico adicional, o se pueden
administrar secuencialmente los compuestos, en uno u otro orden,
para lograr un efecto terapéutico.
Por los términos "administrado" o
"administrar" según se usan en el presente documento se quiere
dar a entender cualquier manera aceptable de administrar un fármaco
a un paciente que sea médicamente aceptable, incluyendo
administración parenteral y oral.
Por "parenteral" se quiere dar a entender
administración intravenosa, subcutánea, intra-nasal,
pulmonar, intradérmica o intramuscular.
Administración oral incluye administrar
exemestano de los constituyentes de la preparación combinada en una
forma oral adecuada tal como, por ejemplo, comprimidos, cápsulas,
suspensiones, soluciones, emulsiones, polvos, jarabes y
similares.
El uso y orden de administración reales
preferidos de las preparaciones combinadas de la invención pueden
variar según, entre otros, la formulación farmacéutica particular de
exemestano que se está utilizando, la formulación farmacéutica
particular del otro agente terapéutico que se está utilizando, el
trastorno particular que depende de estrógenos que se ha de prevenir
o tratar y del paciente particular que se está tratando.
En el medicamento combinado para prevención o
tratamiento según el objeto de la invención, se puede administrar
exemestano simultáneamente con el otro agente terapéutico o se
pueden administrar secuencialmente los compuestos, en uno u otro
orden. Preferiblemente, los compuestos se administran
secuencialmente. En particular cuando el tratamiento en combinación
comprende exemestano y un agonista o antagonista de GnRH,
preferiblemente, los compuestos se administran de tal manera que en
el paciente tanto la inhibición de la salida de hormona de sus
ovarios como la inhibición/inactivación de enzima aromatasa se
proporcionan simultáneamente, y de este modo se logra un efecto
terapéutico útil.
Los intervalos de dosificación para la
administración de la preparación combinada pueden variar con la
edad, circunstancias y extensión de la enfermedad en el paciente y
se pueden determinar por un experto en la materia.
El régimen de dosificación se tiene que hacer
por lo tanto a la medida de las circunstancias, respuesta y
tratamientos asociados particulares del paciente de la manera que es
convencional para cualquier terapia, y puede tener que ajustarse en
respuesta a los cambios en las circunstancias y/o a la luz de las
otras circunstancias clínicas.
Según el medicamento proporcionado por la
presente invención para prevenir y tratar trastornos que dependen de
estrógenos en mamíferos, por ejemplo se puede administrar oralmente
exemestano en un intervalo de dosificación que varía de 2,5 mg
diarios a 600 mg diarios, en particular 10 a 50, más preferiblemente
de 10 a 25 mg diarios, o parenteralmente en una dosificación que
oscila de 50 a 500 mg por inyección.
Como una realización preferida de la invención,
exemestano se puede administrar oralmente en la forma de un complejo
con ciclodextrinas, en particular complejo
exemestano/\beta-ciclodextrina, a una dosificación
diaria que oscila de 10 a 20 mg, preferiblemente 15 ó 20 mg.
Las cantidades terapéuticas eficaces de los
otros agentes terapéuticos que se han de usar en combinación con
exemestano, según la invención, son en general las que se usan
comúnmente en la terapia para compuestos de este tipo. Más
específicamente, una cantidad terapéuticamente eficaz de otro agente
terapéutico quiere dar a entender una cantidad de un compuesto que,
cuando se administra en combinación con exemestano, es eficaz para
prevenir o tratar trastornos que dependen de estrógenos, según se
han definido en el presente documento.
\newpage
La determinación de una cantidad
terapéuticamente eficaz está perfectamente dentro de las capacidades
de los expertos en la materia.
Por ejemplo una cantidad eficaz de los
compuestos SU 5416 o SU 6668 es una cantidad en conformidad con las
enseñanzas del documento WO 99/61422.
Una cantidad eficaz del compuesto SD 7784 es de
10 a 300 mg/kg, preferiblemente por boca, en particular de 20 a 200
mg/kg.
Una cantidad eficaz de talidomida puede estar en
el intervalo de 100 a 400 mg/día.
Se puede administrar un
anti-estrógeno en una dosificación según la práctica
común, por ejemplo, en una dosificación de 0,1 a 30 mg/kg de peso
corporal por día.
Una cantidad eficaz de tamoxifeno puede estar en
el intervalo de 10 a 40 mg/día. Una cantidad eficaz de fulvestrant
puede estar en el intervalo de 50 mg a 300 mg/día i.m., en
particular de 100 a 250 mg/día i.m.
Una cantidad eficaz de raloxifeno puede estar en
el intervalo de 5 a 350 mg/día, en particular de 60 mg/día.
Una cantidad eficaz de inhibidor de
COX-2 puede estar en el intervalo de 0,1 a 2000 mg,
preferiblemente en el intervalo de 0,5 a 500 y lo más
preferiblemente entre 1 y 200 mg. En particular para celecoxib,
rofecoxib, parecoxib y valdecoxib, puede ser apropiada una
dosificación diaria de 0,01 a 100 mg/kg de peso corporal,
preferiblemente entre 0,1 y 50 mg/kg de peso corporal.
La dosificación diaria se puede administrar en
una a cuatro dosis al día.
Más particularmente, para celecoxib una
dosificación de 50 a 500 mg, en particular 200 mg, una vez o dos
veces al día puede ser apropiada.
Para rofecoxib la dosificación normalmente
oscila de 12,5 a 50 mg/día. La vía de administración es
preferiblemente sistémica, por ejemplo, oral o parenteral, en
particular por vía intravenosa o intramuscular.
Las dosificaciones terapéuticas para SPRM
oscilan entre 2 y 50 mg/día.
Las dosificaciones terapéuticas para
agonistas/antagonistas de GnRH como leuprolide se administran en
dosis i.m. que varían de 1,5 a 15 mg, preferiblemente alrededor de
3,75 mg al mes o 12,75 mg en 3 meses.
Goserelina se puede administrar como acetato de
goserelina por administración subcutánea de goserelina de liberación
lenta a una dosificación de 3 a aproximadamente 12 mg.
Triptorelina se puede administrar por ejemplo
como pamoato de triptorelina por administración intramuscular de una
formulación de liberación controlada, de tal manera que haya un
intervalo de aproximadamente 1 a 4 meses entre cada administración y
a una dosificación de 3 a 20 mg. En particular se puede administrar
intramuscularmente pamoato de triptorelina en la forma de
micropartículas según se describe en la patente de EE.UU. Nº
5.225.205 y la patente de EE.UU. Nº 5.776.885, y más específicamente
como formulación de liberación prolongada de 1 mes de
3,75 mg.
3,75 mg.
Una cantidad eficaz de AINE, según la invención
es generalmente la que se usa comúnmente en la terapia para un
compuesto de este tipo. Por ejemplo, una cantidad eficaz de
naproxeno puede estar en el intervalo de 300 mg a 750 mg una vez o
dos veces al día. Una cantidad eficaz de proxicam puede estar en el
intervalo de 15 mg a 50 mg una vez o dos veces al día.
Una cantidad eficaz de ácido acetilsalicílico
puede estar en el intervalo de 150 a 1000 mg una vez o dos veces al
día.
Según una característica preferida de la
invención se proporciona aquí un medicamento para tratar y prevenir
un trastorno que depende de estrógenos seleccionado entre fibroides
uterinos y hemorragia uterina disfuncional en un mamífero en
necesidad de un tratamiento de este tipo, que incluye seres humanos,
que comprende administrar simultáneamente, separadamente o
secuencialmente a dicho mamífero exemestano y un agonista o a
antagonista de GnRH seleccionado entre triptorelina, cetrorelix y
leuprolide, en particular triptorelina y leuprolide, en cantidades y
proximidad en el tiempo suficientes para producir un efecto
terapéutico útil.
Según dichas características preferidas se
administra oralmente exemestano a 25 mg/día; triptorelina y
leuprolide a un mes o cada tres meses a una dosis de 3 ó 20 mg,
respectivamente, en particular de 3,75 ó 12,75 mg,
respectivamente.
Según una característica adicional preferida de
las proporcionadas el uso de exemestano en la fabricación de un
medicamento para prevenir o controlar un trastorno que depende de
estrógenos seleccionado entre fibroides uterinos y hemorragia
uterina disfuncional, en un paciente que experimenta un tratamiento
simultáneo, separado o secuencial con un agonista o antagonista de
GnRH seleccionado entre triptorelina, cetrorelix, y leuprolide, en
particular triptorelina y leuprolide más preferiblemente
triptorelina.
Como un ejemplo, un kit según la presente
invención proporciona una composición de 25 mg orales o
50-500 mg parenterales de exemestano y una
formulación de liberación prolongada de triptorelina de 3,75 mg.
Una composición farmacéutica que contiene
exemestano y/u otro agente terapéutico según la invención se puede
preparar según técnicas bien conocidas para los expertos en la
materia.
Una composición farmacéutica para administración
intramuscular que contiene parmoato de triptorelina en la forma de
una formulación de liberación prolongada se puede preparar por
ejemplo según se describe en la patente de EE.UU. Nº 5.225.205 y en
la patente de EE.UU. Nº 5.776.885.
Una composición farmacéutica que contiene
exemestano se puede preparar según la patente de EE.UU. Nº
4.808.616. En particular una formulación de complejo de exemestano/\beta-ciclodextrina se puede obtener como sigue:
4.808.616. En particular una formulación de complejo de exemestano/\beta-ciclodextrina se puede obtener como sigue:
| Composición: | Exemestano | 20,00 mg |
| Beta-ciclodextrina | 178,00 mg | |
| Avicel PH101 | 75,00 mg | |
| Explotab | 24,00 mg | |
| Estearato de magnesio | 3,00 mg |
Según procedimientos bien conocidos en la
técnica se puede preparar un sistema formado de
exemestano/ciclodex-
trina.
trina.
Claims (5)
1. Uso de exemestano en la fabricación de un
medicamento para prevenir y controlar un trastorno que depende de
estrógenos seleccionado entre fibroides uterinos y hemorragia
uterina disfuncional.
2. El uso según la reivindicación 1, en el que,
cuando se administra por vía oral, la cantidad de exemestano en el
medicamento es de 2,5 mg a 600 mg diarios.
3. El uso según la reivindicación 1, en el que,
cuando se administra por vía oral, la cantidad de exemestano en el
medicamento es de 10 mg a 50 mg diarios.
4. El uso según la reivindicación 1, en el que,
cuando se administra por vía oral, la cantidad de exemestano en el
medicamento es de 10 mg a 25 mg diarios.
5. El uso según la reivindicación 1, en el que,
cuando se administra por vía parenteral, la cantidad de exemestano
en el medicamento es de 50 mg a 500 mg.
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