PT1377298E - Exemestano para o tratamento de perturbações hormono-dependentes. - Google Patents

Exemestano para o tratamento de perturbações hormono-dependentes. Download PDF

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Description

ΡΕ1377298 1 DESCRIÇÃO "EXEMESTANO PARA O TRATAMENTO DE PERTURBAÇÕES HORMONO-DEPENDENTES"
CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção relaciona-se com medicamentos para a prevenção e de tratamento de perturbações hormono-dependentes, em particular perturbações dependentes de estrogénio, seleccionadas de entre fibróides uterinos e sangramento uterino disfuncional.
FUNDAMENTO DA INVENÇÃO A doença benigna da mama, ou frequentemente chamada doença fibroquistica da mama, parece ser dependente de esteróides ovarianos. Ver Jacquemier et al., Câncer, 49, 2534 (1982). Os inibidores de aromatase não foram testados nesta doença, mas os anti-estrogénios parecem ser benéficos. Ver Ricciardi & Ianniruberto, Obstet. Gynecol., 54, 80 (1979).
Os fibróides uterinos, os quais aparecem nos anos reprodutivos e regressam após a menopausa, são o resultado de proliferação celular e de diferenciação no tecido uterino regulada pelos esteróides ovarianos. Presentemente, o 2 ΡΕ1377298 tratamento de um paciente que sofra de fibróides uterinos inclui a cirurgia e a administração de agonistas de GnRH. A doença do ovário poliquístico é uma das causas mais comuns de infertilidade em mulheres. A doença parece resultar de uma anormalidade no metabolismo de esteróides, e a forma principal de terapia nesta doença é o anti-estrogénio, clomifene. Ver Yen, Clin. Endocrinol., 12, 177 (1980). A mastopatia fibroquistica é uma condição considerada, no passado, como conferindo um risco acrescido de cancro na mama. A reavaliação do resultado desta doença levou à conclusão de que o risco acrescido global de 1,86 de desenvolver cancro da mama, estimado por combinar em conjunto muitas séries complicadas, foi mais provavelmente devido à selecção de pacientes do que ao real potencial maligno da doença. A presença de proliferação com atipia de célula em avaliação patológica, no entanto, está associada com um aumento de risco de cancro da mama, especialmente se o paciente tem uma história familiar positiva. A doença fibroquistica ocorre mais frequentemente em indivíduos de 30 a 55 anos de idade, e é frequentemente identificada por mulheres como caroços múltiplos, arredondados, em uma ou em ambas as mamas. As características mamográficas de áreas múltiplas de fibrose e quistos são típicas, mas representam um fundo difícil para a avaliação de uma neoplasia subjacente. 3 ΡΕ1377298 É o objecto da presente invenção fornecer um medicamento para a prevenção e o tratamento de doenças dependentes de estrogénio seleccionadas de entre fibróides uterinos e sangramento uterino disfuncional, sendo o referido método não tão invasivo como a cirurgia e não caracterizado pelos efeitos colaterais adversos que acompanham a administração de medicamentos que suprimem a actividade dos ovários. "Aromatase-inactivator bremst Endometriose", Arziliche Praxis Gynakologie, (2002)-/3(28), revela o exemestano como tendo um efeito positivo no tratamento da endometriose, depois de sete meses de tratamento com 25 mg/dia. WO 01/87334 revela um método de tratamento de uma perturbação hormono-dependente, tal como cancro da mama, cancros cervicais, do ovário e endometriais e endometriose, por administração de um inibidor de aromatase, tal como exemestano, e de um anticorpo contra HER2. WO 00/38730 revela métodos para tratar ou prevenir perturbações neoplásicas utilizando uma combinação de um inibidor de ciclooxigenase-2 e um agente antineoplásico, Miller W., "Proceedings of the International Symposium on Aromatase and its Inhibitors, New Biology and Clinicai Perspectives, 3-6 September 1998, Prague, Czech Republic: Editorial "Endocrine-Related Câncer, (1999) 6/2 (127-130), revela que a produção de estrogénio em excesso pode resultar em perturbações clínicas graves diferentes do 4 ΡΕ1377298 cancro da mama, tais como endometriose, puberdade precoce, ginecomastia e lesões hiperplásticas da mama, e que os inbidores de aromatase representam uma opção de tratamento para a endometriose, sendo referido o tratamento com sucesso da endometriose com anastrazole.
Combos D.W., "Recente developments in aromatase inhibitors", Expert Opinion on Therapeutic Patents, (1995) 5/6 (529-533), revela que os inbidores de aromatase são referidos como tendo potencial no tratamento de doenças mediadas por estrogénio, tais como endometriose, fibróides uterinos, cancro endometrial e hiperplasia protática benigna, e indica que o exemestano está a ser submetido a ensaios clinicos relativamente ao cancro dependente de hormonas.
Bowden C.R. et ai., "Aromatase Inhibitors: 1992 patent activity", Current Opinion in Therapeutics Patents, (1993) 3/6 (743-747) revela que a inibição de aromatase proporciona uma abordagem terapêutica ao tratadento de doenças dependentes de estrogénio, tais como endometriose, fibróides uterinos, cancro da ama e cancro endometrial e indica o exemestano como um exemplo de inibidores esteroi-dais que actuam com substratos suicidas para aromatase.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO É revelado um medicamento para prevenção e tratamento de perturbações dependentes de estrogénio seleccionadas de entre fibróides uterinos e sangramento 5 ΡΕ1377298 uterino disfuncional, que compreende a administração a um paciente mamífero com a necessidade de tal tratamento, de uma quantidade eficaz do inactivador de aromatase exemes-tano, sozinho ou em combinação com agentes terapêuticos adicionais.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO A presente invenção relaciona-se com um medicamento para prevenir e tratar doenças dependentes de estrogénio seleccionadas de entre fibróides uterinos, que compreende a administração a um paciente mamífero com a necessidade de tal tratamento, de uma quantidade eficaz de exemestano, quer sozinho quer em combinação com agentes terapêuticos adicionais, atingindo dessa forma um efeito terapêutico.
Assim, a invenção fornece um medicamento para a prevenção e o tratamento de uma doença dependente de estrogénio seleccionada de entre fibróides uterinos e sangra-mento uterino disfuncional, num mamífero com a necessidade de tal tratamento, incluindo seres humanos, que compreende a administração ao referido mamífero de exemestano em quantidades suficientes para se atingir um efeito terapêutico útil. A invenção também fornece um medicamento para a prevenção e o tratamento de uma doença dependente de estrogénio seleccionada de entre fibróides uterinos e 6 ΡΕ1377298 sangramento uterino disfuncional, num mamífero com a necessidade de tal tratamento, incluindo seres humanos, que compreende a administração simultânea, separada ou sequencial, ao referido mamífero, de exemestano e de outro agente terapêutico, em quantidades e proximidade temporal o suficiente para se atingir um efeito terapêutico útil.
Ainda um outro objecto da presente invenção é fornecer o uso de exemestano na produção de um medicamento para a prevenção e o controlo de uma doença dependente de estrogénio seleccionada de entre fibróides uterinos e sangramento uterino disfuncional. A presente invenção também fornece o uso de exemestano na produção de um medicamento para a prevenção e controlo de uma doença dependente de estrogénio seleccionada de entre fibróides uterinos e sangramento uterino disfuncional, num paciente que esteja a ser submetido a um tratamento simultâneo, separado ou sequencial com outro agente terapêutico. A invenção também fornece um produto contendo exemestano e outro agente terapêutico como uma preparação combinada para o uso simultâneo, separado ou sequencial na prevenção e no controlo de uma doença dependente de estrogénio seleccionada de entre fibróides uterinos e sangramento uterino disfuncional. A preparaçao de combinação de acordo com a inven- 7 ΡΕ1377298 ção também pode incluir composições ou embalagens de combinação nas quais os constituintes são colocados lado a lado e podem ser administrados em simultâneo, separadamente ou sequencialmente a um e ao mesmo ser humano. De acordo com isso, o exemestano e o outro agente terapêutico podem estar presentes dentro de um contentor único ou distinto.
De acordo com isso, a invenção também fornece kits ou embalagens individuais contendo as composições farmacêuticas úteis para o tratamento de combinação da doença dependente de estrogénio discutida acima. Os kits ou embalagens também podem conter instruções para o uso de composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção .
Os inventores da presente invenção também descobriram que a prevenção e o controlo das doenças dependentes de estrogénio mencionadas acima, por meio da administração combinada de uma quantidade terapeuticamente eficaz de exemestano e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um outro agente terapêutico, pode produzir um efeito terapêutico que seja maior do que aquele que se pode obter por administração única de uma quantidade terapeuticamente eficaz quer de apenas exemestano quer de apenas o agente terapêutico "adicional". Nomeadamente, uma tal terapia combinada fornece um efeito terapêutico sinergistico ou super-aditivo.
Mais importante, os inventores descobriram que ΡΕ1377298 tal efeito terapêutico obtido de novo não é acompanhado pelos efeitos tóxicos, de outra forma causados pela administração única quer de quantidades terapeuticamente eficazes de exemestano ou do agente terapêutico "adicional " . 0 produto exemestano é o composto 6-metileno-androsta-1,4-dieno-3,17-diona, o qual é conhecido, por exemplo, a partir da Pat. US No. 4 808 616. O agente terapêutico "adicional" para a terapia de combinação com o exemestano, das doenças dependentes de estrogénio mencionadas acima, é por exemplo um agente seleccionado de entre danazol, um composto anti-inflamatório não-esteroidal (NSAID), um composto retinóide, um inibidor de metalo-proteases de matriz, um anti-estrogénio, agonista ou antagonista de GnRH, um receptor modulador de progestina selectivo (SPRM) e um inibidor de angiogénese, ou uma sua mistura.
Uma mistura de agente terapêutico, de acordo com a invenção, a qual pode ser administrada em combinação com o exemestano pode incluir: um ou mais, preferivelmente 2 a 4, em particular 2, agentes terapêuticos, tais como definido acima. O danazol, um derivado androgénio o qual suprime o eixo pituitário-ovariano por inibição da libertação de GnRH, é bem conhecido na técnica. 9 ΡΕ1377298
Um composto anti-inflamatório não esteroidal (NSAID), de acordo com a invenção, é e.g., um composto seleccionado de entre ácido acetilsalicilico, indometacina, sulindac, fenilbutazona, diclofenac, fentiazac, cetorolac, piroxicamo, tenoxicamo, mecoxicamo, meloxicamo, cinoxicamo, ibufenac, ibuprofeno, naproxeno, cetoprofeno, nabumetona, ácido niflúmico e nimesulide, ou um seu sal farmaceu-ticamente aceitável. Os NSAIDs preferidos são diclofenac, piroxicamo, tenoxicamo, mecoxicamo meloxicamo, ibufenac, ibuprofeno, naproxeno e cetoprofeno, ou um seu sal farma-ceuticamente aceitável.
Os exemplos de compostos retinóides de acordo com a invenção incluem, por exemplo, Acutano; Adapaleno; Alergano AGN-193174; Alergano AGN-193676; Alergano AGN-193836; Alergano AGN-193109; Aronex AR-623; BMS-181162; Galderma CD-437; Esai ER-34617; Etrinato; Fenretinide; Ligando LGD-1550; lexacalcitol; Maxia Pharmaceuticals MX-781; mofaroteno; Molecular Design MDI-101; Molecular Design MDI-301; Molecular Design MDI-403; Motretinide; ácido 4— (2 — [5-(4-metil-7-etilbenzofuran-2-il)pirrolil])benzóico de Esai; N-[4-[2-ti1-1-(lH-imidazol-l-il)butil]fenil]-2-benzo-tiazolamina da Johnson & Johnson; Soriatano; Roche SR-11262; Tocoretinato; ácido trans-retinóico da Advanced Polymer Systems; UAB Research Foundation UAB-8; Tazorac; TopiCare; Taiho TAC-101; e Vesanoid. 10 ΡΕ1377298
Os exemplos de inibidores de metalo-proteases de matriz, de acordo com a invenção, incluem os conhecidos:
Mono-hidrocloreto de l-ciclopropil-N-hidroxi-4-[[4-[4-(tri-fluorometoxi)fenoxi]fenil]sulfonil]-4-piperidinocarboxa-mida;
Mono-hidrocloreto de N-hidroxi-1-(fenilmetil)-4-[[4-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]-1-piperidinil]sulfonil]-4-pipe-ridinocarboxamida;
Di-hidrocloreto de N-hidroxi-1-(piridinilmetil)-4-[[4-[4-(trifluorometil)fenoxi]-fenil]sulfonil]-4-piperidinocarbo-xamida; N-hidroxi-2,3-dimetoxi-6-[[4-[4-(trifluorometil)fenoxi]-1-piperidinil]sulfonil]-benzamida;
Di-hidrocloreto de N-hidroxi-1-(4-piridinilmetil)-4-[[4-[4-(trifluorometil)fenoxi]fenil]sulfonil]-4-piperidinocarbo-xamida;
Di-hidrocloreto de N-hidroxi-1-(3-piridinilmetil)-4-[[4-[4-(trifluorometil)fenoxi]fenil]sulfonil]-4-piperidinocarbo-xamida;
Mono-hidrocloreto de N-hidroxi-1-(2-piridinilmetil)-4-[[4-[4-(trifluorometil)fenoxi]fenil]sulfonil]-4-piperidinocar-boxamida;
British Biotech BB-2516 (marimastat), N4-[2,2-dimetil-1- [(metilamino)carbonil]-propil]-Nl,2-di-hidroxi-3-(2-metil-propil), [2S-[N4(R*), 2R*, 3S*]]-); BMS 275291 revelado em WO 97/19075;
Bayer AG Bay-12-9566 (tanomastat) , ácido 4-[(4'-cloro[1, 1- difenil]-4-il)oxi]-2-[(feniltio)metil]butanóico; 11 ΡΕ1377298
Agouron Pharmaceuticals AG-3340, N-hidroxi-2,2'-dimetil-4-[ [ 4-(4-piridiniloxi)fenil]sulfonil]-3-tiomorfolinocarbo-xamida;
CollaGenex Pharmaceuticals CMT-3 (metastat), 6-demetil-6-desoxi-4-dedimetilaminotetraciclina, batimastat (BB-94); e Chiroscience D-2163, 2-[IS-([(2R,S)-acetilmercapto-5-ftali-mido]pentanoí1-L-leucil)amino-3-metilbutil]imidazole.
Um anti-estrogénio, e.g., um modulador de receptor de estrogénio selectivo (SERM), é preferivelmente um SERM desprovido de actividade uterotrófica. Os exemplos de SERMs, de acordo com a invenção, são tamoxifeno, toremi-feno, arzoxifeno, idoxifeno, EM 800, fulvestrant e drolo-xifeno.
Os exemplos de agonistas de GnRH (LHRH) de acordo com a invenção são, e.g., leuprorelina, deslorelina, triptorelina, buserelina, nafarelina, goserelina, avore-lina, histerelina, composto PTL 03001 (5-oxo-L-propil-L- hist idil-L-triptof il-L-seril-L-t irosil-D-triptof il-L-leu-cil-L-arginil-N-etil-L-prolinamida) (Peptech), o composto AN 207 (6-[N6-[5-[2-[1,2,3,4,6,ll-hexa-hidro-2,5,12-tri- hidroxi-7-metoxi-6,ll-dioxo-4-[82,3,6-tridesoxi-3-(2,3-di-hidro-lH-pirrol-l-il).alfa.-L-lixo-hexopiranosil]oxi]-2-naftacenil]-1,5-dioxopentil]-D-lisina]-,(2S-cis)-) (ASTA Medica Inc.), o composto AN 238 L-treoninamida, N-[5-[2-[(2S, 4S) -1,2,3, 4, 6,ll-hexa-hidro-2,5,12-tri-hidroxi-7-metoxi-6,ll-dioxo-4-[[2,3,6-tridesoxi-3-(2,3-di-hidro-lH-pirril-l-il).alfa.-L-lixo-hexopiranosil]oxi]-2-naftacenil]- 12 ΡΕ1377298 2-oxoetoxi]-1,5-dioxopentil]-D-fenilalanil-L-cisteinil-L-tirosil-D-triptofil-L-lisil-L-valil-L-cisteinil-ciclico (2.fwdarw.7)-disulfito (ASTA Medica Inc.) e o composto SPD 424 (implante de LHRH-hidrogel) (Shire Pharmaceuticals Group), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Os exemplos preferidos são a triptorelina, leu-prorelina e goserelina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em particular triptorelina ou um seu sal farma-ceuticamente aceitável, e.g., como o pamoato de triptorelina .
Os exemplos de antagonistas de GnRH (LHRH) de acordo com a invenção são e.g., cetrorelix, abarelix, ramorelix, teverelix, ganirelix, compostos A 75998 (Acetil-D-(2-naftil)alanil-D-(clorofenil)alanil-D-(3-piridil)ala-nil-seril-)N-metil)tirosil-N6-(nicotinoil)-D-lisil-leucil-N6-(isopropil)lisil-propil-D-alaninamide) e A 84861 (Tetra-hidrofurano-2-(S)-ilcarbonil-glicil-D-(2-naftil)alanil-D-(4-cloro)fenilalanil-D-(3-piridil)-alanil-L-(N-metil)ti-rosil-D-[N6-(3-piridilcarbonil)]lisil-L-leucil-L-(N6-iso-propil)lisil-L-propil-D-alanilamida) (Abbot Labs.), GnRH immunogen (Aphton Co.), composto T 98475 (hidrocloreto de isopropil-3-(N-benzil-N-metilaminometil)-7-(2,6-difluoro-benzil)-4,7-di-hidro-2-(4-isobutirilaminofenil)-4-oxotieno-[2,3-bpiridino-5-carboxilato) (Takeda), e o composto MI 1544 (Acetil-D-triptofil-D-ciclopropil-alanil-D-triptofil-L-seril-L-tirosil-D-lisil-L-leucil-L-arginil-L-propil-D-alaninamida), ou um seu sal frmaceuticamente aceitável. 13 ΡΕ1377298 0 exemplo preferido é abarelix ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Os exemplos de moduladores de receptores de progestina selectivos (SPRMs), de acordo com a invençãp, são e.g., dienogest ou um seu sal farmaceuticamente aceitável .
Um inibidor de angiogénese é e.g., um inibidor de integrina ανβ3, um inibidor de proteína quinase, angios-tatina, factor de plaqueta 4 (endostatina) um inibidor de VEGF ou talidomida.
Os inibidores do factor de crescimento endotelial vascular (VEGF) e os inibidores de telomerase são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, os compostos SU 5416 e SU 6668, aqui citados, também são inibidores VEGF.
Além disso, os inibidores ou antagonistas de VEGF são agentes os quais suprimem a angiogénese por redução da ligação de VEGF aos receptores celulares, incluindo mas não limitado a, por exemplo, bloqueio de anti-corpos mono-clonais contra o factor de crescimento (e.g., rhuMAbVEGF,
Ryan et al., Toxic Pathol 1999, 27:78-86 ), contra o receptor (e.g., DC101 e derivados, Witte et al., Câncer Metastasis Rev 1998, 17:155-61), formas solúveis de receptores VEGF (e.g., Flt solúvel, Aiello et al., Proc Natl Acad Sei USA 1995, 92:10457 -61) ou compostos os quais antagonizam directamente as interacções entre VEGF e 14 ΡΕ1377298 os receptores da superfície da célula (e.g., Fairbrother et al., Biochemistry 1998, 37:17754-64).
Um inibidor de proteína quinase, de acordo com a invenção, é por exemplo um inibidor de quinase tirosina, em particular o composto SU6668, i.e., 3-[4-(2-carboxietil- 3,5-dimetilpirrol-2-il)metilidenil]-2-indolinona e o composto SU5416, i.e., 3-[(2,4-dimetilpirrol-5-il)metili denil] -2-indolinona os quais são conhecidos de WO 96/40116 e WO 99/61422.
Os exemplos de inibidores de integrina ανβ3 são os conhecidos:
Anticorpo Vitaxina (Ixsys); Merck KgaA EMD-121974, ciclo[RGDF-N(Me)V-]; Ácido (10S)-10,ll-di-hidro-3-[3-(2-piridinilamino)propoxi]-5H-dibenzo[a,d]ciclo-hepteno-10-acético; Ácido (2S)—7—[[(lH-benzimidazol-2-ilmetil)metilamino]car-bonil]-2,3,4,5-tetra-hidro-4-metil-3-οχο-ΙΗ-1, 4-benzodiazepino-2-acético; Ácido (2 S)-2,3,4,5-tetra-hidro-4-metil-7-[[[(5-metil-lH- imidazo[4,5-b]piridin-2-il]metil]amino]carbonil]-3-oxo-lH-1,4-benzodiazepino-2-acético; Ácido (bR)-b-[[[(3R)-2-oxo-3-[2-(5,6,7,8-tetra-hidro[1,8]— naftiridin-2-il)etil]1-1-pirrolidinil]acetil]amino]-d-(1H-indol-3-il)pentanóico; e (3R)-N-[3-hidroxi-5-[(1,4,5,6-tetra-hidro-5-hidroxi-2-pirimidinil)amino]benzoil]-glicil-3-(3-bromo-5-cloro-2-hidroxifenil)-b-alanina (composto SD 7784). 15 ΡΕ1377298 A angiostatina, a endostatina e a talidomida são bem conhecidas na técnica. Os sais farmaceuticamente aceitáveis do composto mencionado aqui são bem conhecidos na técnica. Método e Administração
Ao efectuar-se o tratamento de um paciente num método profiláctico/terapia de acordo com a invenção, o exemestano e o outro agente terapêutico podem ser administrados em qualquer forma ou modo o qual torne os compostos biodisponiveis em quantidades eficazes, incluindo as vias oral e parentérica.
Pelos termos "controlo" e "tratamento" de uma doença dependente de estrogénio, tal como usado aqui, quer-se significar um método de atingir um efeito terapeuticamente útil, em particular de cura de uma tal doença. 0 termo "efeito terapeuticamente útil", para além de cura de tais doenças, também significa dar alivio da dor que acompanha tais perturbações. 0 termo "proximidade temporal" significa que, no método combinado de tratamento de acordo com a invenção, o exemestano pode ser administrado simultaneamente com um outro agente terapêutico ou os compostos podem ser adminis- 16 ΡΕ1377298 trados sequencialmente, em qualquer ordem, para se atingir um efeito terapêutico.
Pelo termo "administrado" ou "administrar" tal como usados aqui, quer-se significar qualquer maneira aceitável de administrar um medicamento a um paciente a qual seja medicamente aceitável incluindo a administração parentérica e oral.
Por "parentérica" quer-se significar administração intravenosa subcutânea, intra-nasal, pulmonar, intra-dérmica ou intramuscular. A administração oral inclui a administração de exemestano dos constituintes da preparação combinada numa forma oral adequada tal como, e.g., comprimidos, cápsulas, suspensões, soluções, emulsões, pós, xaropes e seus semelhantes . 0 uso verdadeiramente preferido e a ordem de administração das preparações combinadas da invenção podem variar de acordo com, entre outras, a formulação farmacêutica particular de exemestano a ser utilizada, a formulação farmacêutica particular do outro terapêutico a ser utilizado, a perturbação dependente de estrogénio particular a ser prevenida ou tratada e o paciente particular a ser tratado.
No medicamento combinado para a prevenção ou 17 ΡΕ1377298 tratamento de acordo com a invenção em sujeição, o exemestano pode ser administrado simultaneamente com um outro agente terapêutico ou os compostos podem ser administrados sequencialmente, em qualquer ordem. Preferivelmente, os compostos são administrados sequenciamente. Em particular, quando o tratamento de combinação inclui exemestano e um antagonista ou agonista de GnRH, preferivelmente os compostos são administrados numa forma tal que, no paciente, são contemporaneamente fornecidos tanto a inibição de saída de hormona dos seus ovários como a inibição/inactivação de enzima aromatase e, dessa forma, é atingido um efeito terapêutico útil.
Dosagem
As gamas de dosagem para a administração da preparação combinada podem variar com a idade, condição e extensão da doença no paciente e podem ser determinadas por uma pessoa com competências na técnica. 0 regime de dosagem deve, por essa razão, ser talhado para as particularidades das condições do paciente, à sua resposta e aos tratamentos associados de uma forma a qual seja convencional para qualquer terapia, e podem necessitar de ser ajustadas em resposta a alterações nas condições e/ou à luz de outras condições clínicas.
De acordo com o medicamento para prevenir e tratar perturbações dependentes de estrogénio em mamíferos, 18 ΡΕ1377298 fornecido na presente invenção, o exemestano, por exemplo, pode ser administrado oralmente numa gama de dosagem que varia desde 2,5 mg por dia até 600 mg por dia, em particular desde 10 até 50, mais preferivelmente desde 10 até 25 mg por dia, ou parentericamente numa dose que varie desde 50 até 500 mg por injecção.
Como um modelo de realização preferido da invenção, o exemestano pode ser administrado oralmente na forma de um complexo com ciclodextrinas, em particular exemesta-no/complexo de β-ciclodextrina, a uma dosagem diária que varie desde 10 até 20 mg, preferivelmente 15 ou 20 mg.
As quantidades terapêuticas eficazes dos outros agentes terapêuticos a serem usados em combinação com o exemestano, de acordo com a invenção, são em geral aqueles comummente usados em terapia para tais compostos. Mais especificamente, uma quantidade terapeuticamente eficaz de outro agente terapêutico significa uma quantidade de um composto, o qual, quando administrado em combinação com exemestano, é eficaz para prevenir ou para tratar perturbações dependentes de estrogénio, tal como definidas aqui. A determinação de uma quantidade terapeuticamente eficaz está bem dentro do capacidade daquelas pessoas com competências na técnica.
Por exemplo, uma quantidade eficaz de composo SU 5416 ou SU 6668 é uma quantidade em acordo com as indicações de WO 99/61422. 19 ΡΕ1377298
Uma quantidade eficaz do composto SD 7784 é desde 10 até 300 mg/kg, preferivelmente per os, em particular desde 20 até 200 mg/kg.
Uma quantidade eficaz de talidomida pode estar na gama de 100 a 400 mg/dia.
Um anti-estrogénio pode ser administrado numa dosagem de acordo com a prática comum, e.g., numa dosagem de 0,1 a 30 mg/kg de peso corporal por dia.
Uma quantidade eficaz de tamoxifeno pode estar na gama de 10 a 40 mg/dia. Uma quantidade eficaz de fulves-trant pode estar na gama de 50 mg a 300 mg/dia i.m., em particular de 100 a 250 mg/dia i.m.
Uma quantidade eficaz de raloxifeno pode estar na gama de 5 a 350 mg/dia, em particular 60 mg/dia.
Uma quantidade eficaz de um inibidor da COX-2 pode estar na gama de 0,1 a 2 000 mg, preferivelmente na gama de 0,5 a 500 e mais preferivelmente entre 1 e 200 mg. Em particular, quanto ao celecoxib, rofecoxib, parecoxib e valdecoxib, pode ser apropriada uma dosagem diária de 0,01 a 100 mg/kg de peso corporal, preferivelmente entre 0,1 e 50 mg/kg de peso corporal. A dosagem diária pode se administrada em uma a quatro doses por dia. 20 ΡΕ1377298
Mais particularmente, quanto ao celecoxib, pode ser apropriada uma dosagem desde 50 até 500 mg, em particular 200 mg, uma ou duas vezes por dia.
Quanto ao rofecoxib a dosagem varia normalmente desde 12,5 até 50 mg/dia. A via de administração é preferivelmente sistémica, e.g., oral ou parentérica, em particular intravenosa ou intramuscular.
As dosagens terapêuticas para SPRMs variam entre 2 a 50 mg/dia.
As dosagens terapêuticas para agonistas/antago-nistas de GnRH como leuprolide são administradas i.m. em doses que variam desde 1,5 até 15 mg, preferivelmente à volta de 3,75 mg por mês ou 12,75 mg por 3 meses. A goserelina pode ser administrada como acetato de goserelina por administração subcutânea de goserelina de libertação lenta a uma dosagem desde 3 até cerca de 12 mg. A triptorelina pode ser administrada, por exemplo, como pamoato de triptorelina por administração intramuscular de uma formulação de libertação sustentada, de uma forma tal que haja um intervalo de desde cerca de 1 até 4 meses entre cada administração e a uma dosagem desde 3 a 20 mg. Em particular, o pamoato de triptorelina pode ser administrado intramuscularmente na forma de micropartículas tal como descrito na Pat. US No. 5 225 205 e Pat. US No. 21 ΡΕ1377298 5 776 885 e mais especificamente como uma formulação de depósito de 1 mês de 3,75 mg.
Uma quantidade eficaz de NSAID, de acordo com a invenção, é geralmente aquela comummente usada em terapia para um tal composto. Por exemplo, uma quantidade eficaz de naproxeno pode estar na gama de 300 mg a 750 mg , uma ou duas vezes por dia.
Uma quantidade eficaz de piroxicamo pode estar na gama de 15 mg a 50 mg uma ou duas vezes por dia.
Uma quantidade eficaz de ácido acetilsalicilico pode estar na gama de 150 a 1 000 mg uma ou duas vezes por dia.
De acordo com uma caracteristica preferida da invenção é aqui fornecido um medicamento para tratar e prevenir uma perturbação dependente de estrogénio selec-cionada de entre fibróides uterinos e sangramento uterino disfuncional, num mamífero com a necessidade de tal tratamento, incluindo seres humanos, que compreende a administração simultânea, separada ou sequencial ao referido mamífero de exemestano e um agonista ou antagonista de GnRH seleccionado de entre triptorelina, cetrorelix e leuprolide, em particular triptorelina e leuprolide, em quantidades e em proximidade de tempo suficientes para produzir um efeito terapeuticamente útil. 22 ΡΕ1377298
De acordo com tais características preferidas, o exemestano é administrado oralmente a 25 mg/dia; a triptorelina e o leuprolide um ou todos os três meses a uma dose de 3 ou 20 mg, respectivamente, em particular 3,75 ou 12,75 mg, respectivamente.
De acordo com uma caracteristica ainda mais preferida da invenção, é aqui fornecido o uso de exemestano no fabrico de um medicamento para a prevenção ou o controlo de uma perturbação dependente de estrogénio seleccionada de entre fibróides uterinos e sangramento uterino disfuncional, num paciente que esteja a ser submetido um tratamento simultâneo, separado ou sequencial com um agonista ou um antagonista de GnRH seleccionado de entre triptorelina, cetorelix e leuprolide, em particular triptorelina e leuprolide, mais prefeivelmente triptorelina .
Como um exemplo, um estojo ("kit") de acordo com a presente invenção fornece uma composição oral de exemestano de 25 mg ou parentérica de 50-500 mg e uma formulação de depósito de triptorelina de 3,75 mg.
Uma preparação farmacêutica contendo exemestano e/ou outro agente terapêutico de acordo com a invenção pode ser preparada de acordo com técnicas bem conhecidas das pessoas com competências na técnica.
Uma composição farmacêutica para a administração 23 ΡΕ1377298 intramuscular contendo pamoato de triptorelina na forma de uma formulação de depósito pode ser formulada, por exemplo, tal como descrito na Pat. US No. 5 225 2005 e Na Pat. US No. 5 776 885.
Uma composição farmacêutica contendo exemestano pode ser preparada de acordo com a Pat. US No. 4 808 616. Em particular uma formulação de complexo de exemestano/β-ciclodextrina pode ser obtida como se segue:
Comprimido de 20 mg de Exemestano exemestano 20, 00 mg Beta-ciclodextrina 178, 00 mg Avicel PH101 75, 00 mg Explotab 24, 00 mg Estearato de magnésio 3, 00 mg
Composição
De acordo com métodos bem conhecidos na técnica pode ser preparado um sistema misturado de exemestano/ci-clodextrina.
Lisboa, 24 de Outubro de 2006

Claims (5)

  1. ΡΕ1377298 1 REIVINDICAÇÕES 1. 0 uso de exemestano no fabrico de um medicamento para a prevenção e controlo de uma perturbação dependente de estrogénio seleccionada de entre fibróides uterinos e sangramento uterino disfuncional.
  2. 2. 0 uso, de acordo com a reivindicação 1, em que, quando administrada oralmente, a quantidade de exemestano no medicamento é desde 2,5 mg até 600 mg por dia.
  3. 3. O uso, de acordo com a reivindicação 1, em que, quando administrada oralmente, a quantidade de exemestano no medicamento é desde 10 mg até 50 mg por dia.
  4. 4. O uso, de acordo com a reivindicação 1, em que, quando administrada oralmente, a quantidade de exemestano no medicamento é desde 10 mg até 25 mg por dia.
  5. 5. O uso, de acordo com a reivindicação 1, em que, quando administrada parentericamente, a quantidade de exemestano no medicamento é desde 50 mg até 500 mg. Lisboa, 24 de Outubro de 2006
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