CN1102529A - 氟化4-氨基雄甾二烯酮衍生物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供式(I)化合物及其药用盐。
其中(x)和(y)为单键或双键；A为>C=O或CH～OR3；每个R和R3独立地为氢或酰基；R1为氢或氟；及其中，当(y)为单键时，R2为氢、氟、甲基或三氟甲基；当(y)为双键时，R2为亚甲基；条件是当(x)或(y)一个为双键时，另一个为单键，并且R1和R2中至少一个为氟或R2为三氟甲基。式(I)化合物可用作芳构化酶抑制剂。

Description

本发明涉及新的氟化4-氨基雄甾二烯酮衍生物、它们制备方法、含有它们的药物组合物、及它们作为治疗用药的用途，特别是用于治疗脯乳动物的激素相关疾病。
基础和临床数据显示雄激素代谢物（即雌激素）是参与病原性细胞变化的激素，这种变化与一些激素相关癌如乳腺、子宫内膜及卵巢癌的生长相关。
雌激素还参与良性前列腺增生的发病机理。
内原性雌激素最终是从瞬时前体雄烯二酮或睾酮形成的。
最重要的反应是甾A的芳构化，它是由芳构化酶完成。因为芳构化是一独特反应并且是雌激素生物合成系列步骤中的最后反应，可以设想用能够作用于芳构化步骤的化合物有效地抑制芳构化酶，可能对控制循环雌激素的量、在繁殖中雌激素相关过程及雌激素相关肿瘤有益。已报导具有芳构化酶抑制作用的已知甾体物质例如有△1-睾内酯（testololactone）（美国专利2，744，120）、4-羟基雄甾-4-烯-3，17-二酮及其酯（见例如美国专利4，235，893）、10-（1，2-丙二烯基）-雌甾-4-烯-3，17-二酮（美国专利4，289，762）、10-（2-丙炔基）雌甾-4-烯-3，17-二酮（J，Amer.Chem.Soc，103，3221（1981）和美国专利4，322，416）、19-硫代雄烯衍生物（欧洲专利申请100，566）、雄甾-4、6-二烯-3，17-二酮、雄甾-1，4，6-三烯-3，17-二酮（英国专利申请2，100，601A）、雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮（Cancer    Res，Csuppl.）42，3327（1982））、6-亚链烯基-雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮（美国专利4，808，816和美国专利4，904，650）和6-亚链烯基-雄甾-1，4-二烯-17-醇-3-酮衍生物（美国专利4，873，233）。在美国专利4，757，061中公开了非氟化的4-氨基雄甾二烯酮衍生物。
本发明提供式（Ⅰ）化合物及共药用盐：
其中
（x）和（y）为单键或双键;
A为 C＝O 或 CH～OR3;
每个R和R3独立地为氢或酰基;
R1为氢或氟;
及其中
当（y）为单键时，R2为氢、氟、甲基或三氟甲基;
当（y）为双键时，R2为亚甲基;
条件是当（x）或（y）一个为双键时，另一个为单键，并且R1和R2中至少一个为氟，或R2为三氟甲基。
本发明的范围包括式（Ⅰ）所有可能异构体、立体异构体和它们的混合物，及代谢产物和代谢前体或生物前体。在本说明书的结构式中实粗线（
Figure 94190069X_IMG28
）示取代基为β-构型，即在环平面的上方，相反虚线（……）表示取代基为α-构型，即在环平面的下方，波形线（～）表示取代基或为α-构型或为β-构型或两者都有，即两者的混合物。
具体说，当式（Ⅰ）化合物中A为 CH～OR3时，OR3取代基可为α-构型或β-构型或两者都有;即两者的混合物。类似地当（x）和（y）都为单键时，R2取代基可为α-或β-构型或两者兼备。
本发明包括式（Ⅰ）化合物的所有可能的异构体，例如单一的6α，17α;6α，17β;6β，17α和6β，17β异构体，以及它们的所有可能的混合物，例如6（α，β），17α;6（α，β），17β;6α，（17α，β）;6β，（17α，β）和6（α，β），17（α，β）异构体。固此在此特别提及的本发明化合物，在没有指明其立体化学时，应理解为代表所有可能的异构体和其混合物。
酰基可为任何生理可耐受酸的残基。所述酸的优选例为C1-4烷酸，特别是乙酸、丙酸和丁酸。因此，酰基优选C1-4烷酰基，更优选C2-4烷酰基，如乙酰基、丙酰或丁酰基。
本发明化合物的药用盐包括与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、高氯酸和磷酸或与有机酸如乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、草酸、丙二酸、苹果酸、马来酸、消石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸和水杨酸的加成盐。
如上所述，本发明还包括式（Ⅰ）化合物的药用生物前体（即所谓前药），即结构式与上述（Ⅰ）不同，但给人体给药后，在体内直接或间接地转化为式（Ⅰ）化合物的化合物。
本发明的优选化合物为其中A为
Figure 94190069X_IMG29
C＝O，R为氢的式（Ⅰ）化合物及其药用盐。
本发明具体化合物的举例如下：
4-氨基-2-氟-雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
4-氨基-6α-氟-雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
4-氨基-6β-氟-雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
4-氨基-2-氟-雄甾-1，4，6-三烯-3，17-二酮;
4-氨基-6-氟-雄甾-1，4，6-三烯-3，17-二酮;
4-氨基-2-氟-6-甲基-雄甾-1，4，6-三烯-3，17-二酮;
4-氨基-2-氟-6-亚甲基-雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
4-氨基-6α-三氟甲基-雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
4-氨基-6β-三氟甲基-雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
4-氨基-6-三氟甲基-雄甾-1，4，6-三烯-3，17-二酮;
4-氨基-2-氟-6α-甲基-雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
4-氨基-2-氟-6β-甲基-雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
4-氨基-2-氟-2，6-二氟-雄甾-1，4，6-三烯-3，17-二酮;
4-氨基-2-氟-2，6α-二氟-雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
4-氨基-2-氟-2，6β-二氟-雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
及其药用盐
本发明化合物可用包括下列的方法步骤得到：
a）式（Ⅱ）化合物用氟化氢进行环氧开裂
其中（x）为单键或双键，R为酰基，R2为氢、甲基或三氟甲基，这样就得到其中A为
Figure 94190069X_IMG31
C＝O，（x）为单键或双键，（y）为单键，R为酰基，R1为氟，R2为氢、甲基或三氟甲基的式（Ⅰ）化合物;或
b）式（Ⅲ）化合物用氟化氢进行环氧开裂
Figure 94190069X_IMG32
其中R为酰基，R1为氢或氟，
这样就得到其中A为 C＝O，（x）为双键，（y）为单键，R为酰基，R1为氢或氟及R2为氟的式（Ⅰ）化合物;或
c）式（Ⅳ）化合物的氟化
其中R为酰基，R1为氢或氟，
这样就得到其中A为
Figure 94190069X_IMG35
C＝O，（x）和（y）为单键，R为酰基，R1为氢或氟及R2为氟的式（Ⅰ）化合物;或
d）式（Ⅴ）的叠氮化合物的选择性还原
Figure 94190069X_IMG36
得到其中A为 C＝O，（x）为单键，（y）为双键，R为氢、R1为氟及R2为亚甲基的式（Ⅰ）化合物;或
e）式（Ⅵ）化合物的胺化作用
得到其中A为 C＝O，（x）和（y）为单键，R和R1为氢及R2为三氟甲基的式（Ⅰ）化合物;或
f）式（Ⅶ）化合物的胺化作用
Figure 94190069X_IMG39
得到其中A为
Figure 94190069X_IMG40
C＝O，（x）为双键，（y）为单键，R和R1为氢及R2为三氟甲基的式（Ⅰ）化合物;和/或
g）式（Ⅰa）化合物的N-脱酰基化
其中R为酰基及（x）（y）、R1和R2如上所定义，得到其中A为 C＝O，R为氢及x、y、R1和R2如上所定义的式（Ⅰ）化合物;和/或
h）式（Ⅰb）化合物的选择性还原
Figure 94190069X_IMG43
其中R、R1、R2、（x）、和（y）如上所定义，
这样得到其中A为
Figure 94190069X_IMG44
CH～OH及（x）、（y）、R、R1和R2如上述定义的式（Ⅰ）化合物;和/或
i）式（Ⅰc）化合物的酰化
Figure 94190069X_IMG45
其中R为酰基及（x）、（y）、R1和R2如上所定义，得到其中R为酰基，（x）、（y）、R、R1、R2如上所定义，A为
Figure 94190069X_IMG46
CH～OR3，R3为酰基的式（Ⅰ）化合物;和/或
j）式（Ⅰd）化合物的酰化
Figure 94190069X_IMG47
其中（x）、（y）、R1和R2如上所定义，
得到其中（x）、（y）、R1和R2如上所定义，A为 C＝O及R为酰基的式（Ⅰ）化合物;和/或
k）式（Ⅰe）化合物的选择性氧酰化
Figure 94190069X_IMG49
其中（x）、（y）、R1各R2如上所定义，
得到其中（x）、（y）、R1和R2如上所定义，A为 CH-OR3，R3，R3为酰基的式（Ⅰ）化合物;和/或
必要时，将式（Ⅰ）化合物转化为另一种式（Ⅰ）化合物;和/或，必要时，将式（Ⅰ）化合物转化为其盐;和/或，必要时，将其盐转化为相应的游离化合物;和/或，必要时，将式（Ⅰ）化合物的异构体混合物分离成单一异构体。
方法步骤a）和b）中，化合物（Ⅱ）或（Ⅲ）用氟化氢环氧开裂可按已知步骤进行，以得到不稳定的氟醇中间体，后者在酸性条件下脱水分别得到目标化合物2-氟-△1-或6-氟-△6-化合物。优选与无水氢氟酸在惰性有机溶剂如四氢呋喃、氯仿或其混合物中在约-78℃到室温的温度范围内反应。
根据方法步骤c）的氟化是溴氟交换反应，可按已知方法如J.Chem.Soc.Perkin    Trans.I，2681（1983）中描述的方法进行。溴化合物在氧化汞（Ⅱ）存在下在约0℃到约80℃的温度范围内与吡啶-多氟化氢反应。
根据方法步骤d）的叠氮还原可用下列已知方法进行，如，使用各种还原剂，例如Tetr.Lett.39，3633（1978）中描述的在三乙胺中的丙烷-1，3-二硫醇;二硫赤藓糖醇水溶液;如Bull，Soc.Chem.Fr.1985，815中描述的巯基乙酸和三乙胺或如在四氢呋喃水中的三苯基膦。
根据方法步骤e）和f）的胺化反应可按已知方法进行，如美国专利4，865，766所述。优选化合物（Ⅵ）或（Ⅶ）与浓氨水溶液在由水和与水混溶的有机溶剂，如二恶烷或四氢呋喃的混合物（优选水和二恶烷的混合物）组合成的溶剂中反应。这种混合物的特别优选的比例为2份30%的氨水和1份二恶烷。反应温度可为约20℃到约120℃。
根据方法步骤g）的N-脱酰基化可按已知方法进行。优选通过用氢氯酸醇溶液在约0℃到回流温度范围内处理来进行。更优选用浓盐酸在沸腾乙醇溶液中进行。
方法步骤h）中的17-羰基还原可用熟知的方法进行，例如Djerassi在Steroid    Reacfions（1963）中所述方法或Fried在“Organic    Reactions    in    Steroid    chemistry”（1972）中所述方法。优选用金属氢复合物，特别是用硼氢化钠在惰性有机溶剂（优选在乙醇溶液）中，在约0℃到约50℃温度范围内进行还原。
根据方法步骤i）的17-羟基酰化及根据方法步骤j）的4-氨基的酰化可通过例如，与适当羧酸的反应活性衍生物，如酸酐或酰卤在碱性试剂存在下，在约0℃到约50℃温度范围内进行。酰化优选通过与相应酸酐在有机碱如吡啶存在下反应来进行。
根据方法步骤k）的选择性氧酰化可通过将式（Ⅰe）化合物的盐，如与HCl、H2SO4或对甲苯磺酸（PTSA）的盐，与适当的式R3OH（其中R3为酰基）的羧酸在惰性有机溶剂如CHCl3中，在相应酸催化剂即HCl、H2SO4或PTSA存在下，在20-100℃的温度范围内反应来进行。优选通过式（Ⅰe）化合物的PTSA盐与适当羧酸在回流的HCCL3溶液中反应、并同时除去共沸水来进行该反应。
可用已知方法进行式（Ⅰ）化合物的任选成盐作用以及将盐转化为相应的游离化合物，和将异构体混合物分离成单一异构体，及将式（Ⅰ）化合物转化为另一种式（Ⅰ）化合物。
例如式（Ⅰ）的17β-羟基化合物到相应的17α-羟基化合物的转化可用碱催化剂，如用0.1N氢氧化钠在脂肪醇如乙醇中进行。另一示例是将式（Ⅰ）的6β-氟化合物转化为相应的6α-氟化合物。此异构化反应可用酸催化剂，如用在乙酸中的氢氯酸来进行。再一例子是式（Ⅰ）的6β-甲基或6β-三氟甲基化合物异构化为相应的6α-化合物。此异构化反应可用酸催化剂如乙醇溶液中的氢氯酸，或用碱催化剂如醇溶液中的氢氧化钠进行。再一例子是式（Ⅰ）的17-酮化合物转化为相应的式（Ⅰ）的17-羟基化合物。此反应可用上述提到的方法进行。最后在步骤g）中描述的N-脱酰基化和步骤i）中提及的氧酰化是将式（Ⅰ）化合物转化为另一式（Ⅰ）化合物的又一示例。
式（Ⅱ）化合物可通过式（Ⅷ）化合物的碱环氧化作用得到
Figure 94190069X_IMG50
其中R为酰基、R1为氢、R2为氢、三氟甲基或甲基、（x）为单键或双键。碱环氧化作用可通过适当氧化剂如36%H2O2在碱金属氢氧化物的含氢醇溶液中，优选在甲醇中的KOH或NaOH溶液，在约0℃至约30℃反应持续2小时到几天。其中R2为氢或甲基的式（Ⅷ）化合物是已知的，或可通过已知方法从已知化合物得到，如美国专利4，757，061中所述。其中R2为三氟甲基的式（Ⅷ）化合物可按方法步骤（e）和（f）中所述方法得到。
式（Ⅲ）化合物可通过式（Ⅸ）化合物的酸环氧化得到
其中R为酰基，R1为氢或氟、R2为氢。酸环氧化可用已知方法进行，例如用适当有机过酸如过邻苯二甲酸、过苯甲酸或间氯过苯甲酸、优选间氯过苯甲酸，在惰性有机溶剂如二氯甲烷、氯仿或苯、优选二氯甲烷中，在约0℃到约50℃温度范围内处理。
其中R为酰基、R1和R2为氢的式（Ⅸ）化合物为已知，并可按美国专利4，757，061的方法得到。其中R为酰基、R1为氟和R2为氢的式（Ⅸ）化合物可用方法步骤a）中例举的方法得到。
式（Ⅳ）化合物可通过式（Ⅹ）化合物烯丙位溴化得到
Figure 94190069X_IMG52
其中R为酰基，R1为氢或氟。烯丙位溴化可用溴化剂如N-溴琥珀酰亚胺，在惰性有机溶剂如四氯化碳中，在本领域熟练技术人员熟知的反应条件下进行。
其中R为酰基、R1为氢的式（Ⅹ）化合物为已知化合物，并描述在美国专利4，757，061中。其中R为酰基，R1为氟的式（Ⅹ）化合物可用步骤a）中所述方法得到。
式（Ⅴ）化合物可通过式（Ⅺ）化合物
Figure 94190069X_IMG53
与叠氮化碱金属或铵或三烷基甲硅烷基叠氮反应得到，优选与叠氮化钠反应。反应优选在有机溶剂如二甲基酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基亚砜中进行，可加入一些水或甲醇或乙醇的水溶液以增加叠氮盐的溶解度。还加入无机碱如碳酸钠、碳酸钾或碳酸锂。反应在温和条件下进行，即温度较低，约0℃到约60℃下，反应时间短，如从几分钟到约1小时。在更剧烈条件下得到相应的氨基化合物。
式（Ⅺ）化合物可通过式（Ⅻ）化合物的溴化得到。
这可用已知方法在温和条件下进行，如在有机溶剂或其混合物如乙醚或乙酸中，在约-50℃到0℃温度范围内用溴处理。优选用1摩尔当量的溴。
式（Ⅻ）化合物可用氟化氢对式（ⅩⅢ）化合物进行环氧开裂而得到。
Figure 94190069X_IMG55
开裂可用已知步骤进行。优选通过与无水氢氟酸在惰性有机溶剂如THF、CHCl3或其混合物中在约-78℃到室温下反应来进行。
式（ⅩⅢ）化合物可通过式（ⅩⅣ）化合物环氧化得到。
Figure 94190069X_IMG56
可通过用适当氧化剂如36%H2O2在碱金属氢氧化物的含氢醇溶液中，在约0℃到30℃下处理来进行环氧化。
化合物（ⅩⅣ）为已知化合物，并可按如美国专利4，808，816得到。
化合物（Ⅵ）可通过式（ⅩⅤ）化合物氯化得到
Figure 94190069X_IMG57
例如使用磺酰氯，并在如吡啶中在约0℃到60℃温度下操作。
式（ⅩⅤ）化合物可从式（ⅩⅥ）化合物
Figure 94190069X_IMG58
通过用适当脱氢试剂如二氯二氰基苯醌（DDQ）、二氧化硒或四氯苯醌脱氢得到。此反应优选通过用DDQ在惰性溶剂如二噁烷、苯或甲苯中，在约40℃到110℃处理来进行。式（ⅩⅥ）化合物为已知化合物并可按英国专利905，694得到。
式（Ⅶ）化合物可以上述得到的式（ⅩⅤ）化合物来制备，通过用溴化剂如N-溴琥珀酰亚胺在惰性溶剂如四氯化碳中在熟知的反应条件下进行烯丙位溴化，得到6-溴衍生物。后者用已知方法脱溴化氢，例如使用有机碱，优选吡啶或可力丁，在约20℃到130℃温度范围内操作，或使用无机碱，优选在DMF中的碳酸锂和氯化锂，并在约60℃到120℃温度范围内操作。
当在本发明新化合物和其中间产物中存在进行上述说明的反应前需要保护的基团时，按照有机化学中熟知的方法，在反应发生前将它们保护，然后在反应结束后再脱保护。
本发明化合物为雄激素生物转化为雌激素的抑制剂，即它们为甾体芳构化酶抑制剂。
本发明提供式（Ⅰ）化合物，或其药用盐，用于治疗人体或动物的方法中，特别是用作芳构化酶抑制剂。
本发明还提供式（Ⅰ）化合物或其药用盐在制备用作芳构化酶抑制剂的药物中的用途。
这些化合物的芳构化酶抑制活性用Thompson和Siiteri（E.A.Thompson和P.K.Siiteri，J.Biol    Chem.249，5364（1974））描述的体外试验来验证，其中使用人胎盘微粒体碎片作为酶源。在些试验中，将（1β-3H）雄烯二酮（50nM）在NADPH存在下用酶制剂孵育，并测量在37℃孵育20分钟所生成的3H2O的量，来评价雄烯二酮芳构化为雌酮的速度。以不同浓度孵育这些化合物，显示出相关的芳构化酶抑制活性。由于它们抑制芳构化酶的能力和由此产生的减低雌激素水平的能力，本发明化合物可用于在脯乳动物包括人体中，治疗和预防各种雌激素相关性疾病，如乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌和胰腺癌、男子女性型乳房、良性乳腺疾病、子宫内膜异位、多囊卵巢病和青春期早熟。本发明化合物的另一应用是用于前列腺增生（一种雌激素相关的基质组织疾病）的治疗和/或预防。
由于其抑制排卵和卵子前床的能力，本发明化合物还可用于治疗与精子缺少相关的男性不育，以及用于女性的生育控制。
由于它们的毒性低，本发明化合物可以安全地用于药物。例如，发现由一次服用递增剂量并在服用后第七天测量的方法测定的，本发明化合物在鼠中的大约急性毒性（LD50）是可忽略的。
本发明化合物可以各种剂型给药，例如，以片剂、胶囊、糖衣或膜衣片剂、流体溶液或悬浮液形式口服;以栓剂形式直肠给药;非肠道途径如肌内注射，或静脉注射或滴注。剂量取决于年龄、体重、病人状况和给药途径;例如口服给药所采用的剂量对成年人为约10到约150-200mg每剂量，每日1-5次。
本发明包括含有本发明化合物以及药用赋形剂（其可为载体或稀释剂）的药物组合物。含有本发明化合物的药物组合物一般用传统方法制备，并以适当的药物剂型给药。例如固体口服剂型可与活性化合物一起含有稀释剂，如乳糖、葡萄糖、蔗糖、纤维素、玉米淀粉或马铃薯淀粉;润滑剂如二氧化硅、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁或钙，和/或聚亚乙基二醇;结合剂如淀粉、阿拉伯树胶、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯吡烷酮;崩解剂如淀粉、藻酸、藻酸盐或淀粉甘醇酸钠;泡腾混合物;染料、甜味剂;润湿剂如卵磷脂、聚乙氧基醚、硫酸月桂酯;及一般用于药物配方中的无毒性非药理活性物质。所述药物制剂可用已知方法制备，例如用混合、造粒、压片、糖衣或膜衣等工艺。口服液体分散剂可为如糖浆、乳化液和悬溶液。糖浆可含有载体，如蔗糖或蔗糖与甘油和/或甘露糖醇和/或山梨糖醇的混合物。悬浮液和乳化液可含有的载体有如天然树胶、琼脂、藻酸钠、果胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯醇。肌内注射的悬浮液或溶液可与活性化合物一起含有药用载体，如无菌水、橄榄油、油酸乙酯、二醇如丙二醇，及适当时还有适量的利多卡因盐酸盐。用于静脉注射或滴注的溶液可含有载体，例如无菌水，它们优选为无菌水溶液、等渗盐水溶液。栓剂可与活性化合物一起含有药用载体，如可可脂、聚乙二醇、聚氧亚乙基山梨醇脂肪酸酯表面活性剂或卵磷脂。
下列实施例非限定性地说明本发明。
实施例1
4-氨基-2-氟-雄甾-1，4，6-三烯-3，17-二醇
（I，A＝ C＝O，R＝R2＝H，R1＝F，x＝双键）
在一有螺丝盖的聚乙烯瓶中含有无水氟化氢（6g）在四氢呋喃（11.8g）和氯仿（6ml）中的溶液，并冷却至约-60℃，向此溶液中加入同样冷却至约-60℃的4-乙酰氨基-1，2α-环氧-雄甾-4，6-二烯-3，17-二酮（3.554g，10mmol）在氯仿（30ml）中的溶液当中的溶液。当加入甾体时，氟化氢-四氢呋喃试剂浸在丙酮-干冰浴中。另外加入6ml氯仿以帮助环氧化物的转移。形成的反应混合物在-30℃保持4小时，然后逐步加入充分搅拌后的碳酸钾水溶液、氯仿和冰的混合物。分离有机层，碱性水层用氯仿萃取两次，机层合并后蒸发至干。残余物用乙酸-乙醇进行快速层析，得到纯4-乙酰氨基-2-氟-雄甾-1，4，6-三烯-3，17-二酮，收率为70%（2.502g）。
将后一化合物（2.502g，7mmol）溶解在乙醇（140ml）和36%盐酸（14mol）的混合物中，加热回流4小时。用水稀释后减压浓缩此溶液，然后用乙酸乙酯萃取2次。水相分离后在冷却下用碳酸钠碱化，沉淀出几乎纯的标题化合物，收率的为65%（1.433g）。
C19H22FNO2理论值: C 72.35 H 7.03 F 6.02 N 4.44
实测值:    C    72.10    H    6.95    F    6.05    N    4.30
MS    m/z    315
IR cm-1：3450，3350（NH2），1745（CO），1640（CO），1615，1560（C＝C）.
按照以上描述的步骤，从适当的式（Ⅱ）化合物开始，可以制备下列化合物：
4-氨基-2-氟-雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
4-氨基-2-氟-6α-甲基-雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
4-氨基-2-氟-6β-甲基-雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
4-氨基-2-氟-6-甲基-雄甾-1，4，6-三烯-3，17-二酮。
实施例2
4-氨基-6-氟-雄甾-1，4，6-三烯-3，17-二酮
（I，A＝
Figure 94190069X_IMG60
C＝O，R＝R1＝H，R2＝F，x＝双键）
在一有螺丝盖的聚乙烯瓶中含有无水氟化氢（6g）在四氢呋喃（11.8g）和氯仿（6ml）中的溶液，并冷却至约-60℃，向此溶液中加入同样冷却至约-60℃的4-乙酰氨其-6，7α-环氧-雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮（3.554g，10mmol）在氯仿（30ml）中的溶液。当加入甾体时，氟化氢-四氢呋喃试剂浸在丙酮-干冰浴中。另外加入6ml氯仿以和助环氧化物的转移。形成的反应混合物在-30℃保持4小时，然后逐步加入充分搅拌后的碳酸钾水溶液、氯仿和冰的混合物。分离有机层，碱性水层用氯仿萃取两次，在机层合并后蒸发至干，得到粗品4-乙酰氨基-6β-氟-7α-羟基-雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮。
将残余物溶解在乙醇（100ml）和36%盐酸（10ml）的混合物中，加热回流4小时。用水稀释后减压浓缩此溶液，然后用乙酸乙酯萃取2次。酸性水相分离后在冷却下用碳酸钠碱化，沉淀出粗品，其用EtOAC-EtOH进行快速层析，得到纯的标题化合物，收率约为50%（1.577g）。
C19H22FNO2理论值: C 72.35 H 7.03 F 6.02 N 4.44
实测值:    C    72.10    H    6.80    F    5.85    N    4.35
MS    m/z    315
IR cm-1：3450，3300（NH2），1740（CO），1635（CO），1610，1570（C＝C）.
按照以上描述的步骤：从适当的式（Ⅲ）化合物开始，可以制备下列化合物：
4-氨基-2，6-二氟-雄甾-1，4，6-三烯-3，17-二酮;
实施例3
4-氨基-6α-氟-雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮和
4-氨基-6β-氟-雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮
（I，A＝ C＝O，R＝R1＝H，R2＝F，x＝双键）
在室温下将6α-和6β-溴-4-乙酰氨基-雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮的粗混合物（3.78g，9mmol）加入到剧烈搅拌过的黄色HgO（3.906g，18mmol）在多氟化氢吡啶鎓（25ml）中的悬浮液中。3小时后，将混合物倾在碾碎的冰中，并用CH2Cl2萃取。萃取液合并后洗涤、干燥及蒸发。残余物用EtOAC进行快速层析，得到6α-和6β-氟-4-乙酰氨基-雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮的混合物，收率为约60%（1.941g）。
将该产品混合物（1.941g，514mmol）溶解在EtOH（100ml）和36%HCl（10ml）中，加热回流此溶液4小时。用水稀释后真空浓缩此溶液，然后用EtoAc萃取两次、水相在冷却下用Na2CO3碱化，沉淀出6α-和6β-异构体混合物，在硅胶上用EtOAc/EtOH%进快速层析将其分离。得到约20%收率的4-氨基-6α-氟-雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮。
C19H24FNO2理论值: C 71.90 H 7.62 F 5.99 N 4.41
实测值:    C    71.81    H    7.51    F    5.85    N    4.35
MS    m/z    317
IR cm-1：3400，3300（NH2），1745（CO），1635（CO），1610，1570（C＝C）.
30%收率的4-氨基-6β-氟-雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮。
C19H24FNO2理论值: C 71.90 H 7.62 F 5.99 N 4.41
实测值:    C    71.85    H    7.55    F    5.80    N    4.30
MS    m/z    317
IR cm-1：3450，3350（NH2），1740（CO），1640（CO），1610，1570（C＝C）.
按上述步骤，从适当的式（Ⅲ）化合物开始，可制备列化合物：
4-氨基-2，6α-二氟-雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;和
4-氨基-2，6β-二氟-雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮。
实施例4
4-氨基-2-氟-6-亚甲基-雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮
（I，A＝
Figure 94190069X_IMG62
C＝O，R＝H，R1＝F，R2为＝CH2）
向4-叠氮-2-氟-6-亚甲基-雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮（3.554g，10mmol）在THF（20ml）中的溶液中分批加入三苯基膦（2，623g）。此反应为放热反应（温度升至约35℃）并观察到氮气放出。约2.5小时后反应终止（TLC监测）。然后加入二噁烷（100ml）和H2O（10ml）将混合物加热回流10小时。最后将混合物倾入水中，用EtOAc萃取。有机相用2NHCl萃取4次，水相分离后用NaOH中和，沉淀出几乎纯的标题化合物。收率40%。
C20H24FNO2实测值: C 72.92 H 7.34 F 5.77 N 4.25
理论值:    C    72.85    H    7.35    F    5.68    N    4.15
MS    m/z    329
IR cm-1：3400（NH2），3070（C＝CH2），1725 （17-keto），
5    1650（3-keto），1610（C＝C）.
实施例5
4-氨基-6α-三氟甲基-雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮
（I，A＝
Figure 94190069X_IMG63
C＝O，R＝R1＝H，R2＝CF3，x＝y＝单键）
4-氨基-6α-三氟甲基-雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮（1.161g，3mmol）、二恶烷（30ml）和30%NH4OH（60ml）的混合物75℃下在加压容器中搅拌18小时。冷却至室温后，真空蒸去溶剂和过量的氨，残余物加入浓HCl酸化至pH1。水溶液用EtOAc洗涤2次，小心加入浓NaOH调pH至11。滤出生成的沉淀，用水洗，40℃下真空干燥。得到收率约为30%的几乎纯的标题化合物。
C20H24F3NO2理论值: C 65.38 H 6.58 F 15.51 N
3.81
实测值:    C    65.25    H    6.45    F    15.45    N
3.75
MS    m/z    367
IR cm-1：3450，3300（NH2），1745（CO），1645（CO），1610，1570（C＝C）.
按照前述类似的方法，从式（Ⅵ）的6β-三氟甲基异构体开始制备了下列化合物：
4-氨基-6β-三氟甲基-雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮
实施例6
4-氨基-6-三氟甲基-雄甾-1，4，6-三烯-3，17-二酮
（I，A＝
Figure 94190069X_IMG64
C＝O，R＝R1＝H，R2＝CF3，x＝双键）
4-氯-6-三氟甲基-雄甾-1，4，6-三烯-3，17-二酮（1.924g，5mmol）、二噁烷（50ml）和30%NH4OH（100ml）的混合物90℃下在加压容器中搅拌24小时。冷却至室温后，反应混合物按实施例5中描述的方法处理。得到0.457g（收率25%）的黄色固体，即标题化合物。
C20H22F3NO2理论值: C 65.74 H 6.07 F 15.60 N
3.83
实测值:    C    65.65    H    6.03    F    15.55    N
3.75
MS    m/z    365
IR cm-1：3350（NH2），1740（CO），1635（CO），1605，1570（C＝C）.
实施例7
4-氨基-2-氟-雄甾-1，4，6-三烯-3，17-二酮
（I，R＝R2＝H，R1＝F，A＝
Figure 94190069X_IMG65
C＝O，x＝双键）
将4-乙酰氨基-2-氟-雄甾-1，4，6-三烯-3，17-二酮（2.502g，7mmol）溶解在EtOH（140ml）和36%HCl（14ml）的混合物中，加热回流4小时。用水稀释后，溶液在真空下浓缩，然后用EtOAc萃取。水相分离后在冷却下加入Na2CO3碱化，沉淀出几乎纯的标题化合物，产率为约65%（1.433g）。
按上述类似方法，从适当的式（Ⅰ）乙酰氨基化合物开始，可制备下列化合物：
4-氨基-2-氟-雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
4-氨基-2-氟-6α-甲基-雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
4-氨基-2-氟-6β-甲基-雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
4-氨基-2-氟-6-甲基-雄甾-1，4，6-三烯-3，17-二酮;
4-氨基-6-氟-雄甾-1，4，6-三烯-3，17-二酮;
4-氨基-2，6-二氟-雄甾-1，4，6-三烯-3，17-二酮;
4-氨基-6α-氟-雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
4-氨基-6β-氟-雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
4-氨基-2，6α-二氟-雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;和
4-氨基-2，6β-氟-雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮。
实施例8
4-氨基-2-氟-雄甾-1，4，6-三烯-17β-醇-3-酮
（I，A＝ CH-OH，R＝R2＝H，R1＝F，x＝双键）
0-5℃下，20分钟内搅拌下向4-氨基-2-氟-雄甾-1，4，6-三烯-3，17-二酮（3.154g，10mmol）在甲醇（100ml）中的溶液中加入硼氢化钠（0.570g，15mmol），并继续在0-5℃下再搅拌1小时。加入几滴乙酸后，在真空下浓缩混合物，用水稀释，用乙酸乙酯萃取。有机相合并后用盐水洗涤，干燥（Na2SO4）并真空干燥。残余物在硅胶上进行柱层析。用乙酸乙酯-乙醇混合物梯度洗脱，得到纯的标题化合物，收率80%。
C19H24FNO2理论值: C 71.90 H 7.62 F 5.99 N 4.41
实测值:    C    71.65    H    7.45    F    6.01    N    4.50
MS    m/z    317
IR cm-1：3400，3300（NH2，OH），1640（CO），1610，1570（C＝C）.
实施例9
4-乙酰氨基-17β-乙酰氧基-2-氟-雄甾-1，4，6-三烯-3-酮
（I，A＝
Figure 94190069X_IMG67
CH-OAC，R＝Ac，R1＝F，R2＝H，x＝双键）
向4-乙酰氨基-17β-羟基-2-氟-雄甾-1，4，6-三烯-3-酮（3.594g，10mmol）在干燥吡啶（5ml）中的冷溶液中加入乙酸酐（4.84g，40mmol），混合物在0-5℃保持过夜。真空除去溶剂，残余物溶解在CH2Cl2中，有机层用水洗涤，然后减压蒸发。粗产品在苯中结晶，得到纯的标题化合物，收率80%（3.212g）。
C23H25FNO4理论值: C 68.81 H 7.03 F 4.73 N 3.49
实测值:    C    68.75    H    7.05    F    4.65    N    3.35
MS    m/z    401
IR cm-1：3400，3200（NH），1740（OCOCH3），1680（-NHCOCH3），1630（3-keto）.
实施例10
4-氨基-2-氟-雄甾-1，4，6-三烯-3，17-二酮盐酸盐
（I，A＝
Figure 94190069X_IMG68
C＝O，R＝R2＝H，R1＝F，x＝双键）
4-氯基-2-氟-雄甾-1，4，6-三烯-3，17-二酮（3.154g，10mmol）在乙醇（100ml）中的溶液用0.1N盐酸（100ml，10mmol）处理。该黄色溶液用0.1g碳处理，过滤、减压蒸去醇。将得到的水溶液冷冻干燥，得到纯标题化合物，收率100%（3.518g）。
C19H23ClFNO2理论值: C 64.86 H 6.59 Cl 10.08 N
3.98
实测值:    C    64.75    H    6.55    Cl    10.01    N
3.90
MS    m/z    351.
实施例11
4-乙酰氨基-1，2α-环氧-雄甾-4，6-二烯-3，17-二酮
（Ⅱ，R＝COCH3，R2＝H，x＝双键）
向4-乙酰氨基-雄甾-1，4，6-三烯-3，17-二酮（3.384g，10mmol）在甲醇（50ml）和CH2Cl2（25ml）中的冰冷溶液中逐步加入35%H2O2（4.5ml）和2N NaOH（1ml）。将混合物在0-5℃下静置5天。然后加入冰水，将混合物真空浓缩至小体积，滤出沉淀。这样得到了几乎纯的标题化合物（1.998）。从母液中回收到1.020g起始物。因此考虑到回收率，产率为约80%。
C21H25NO4理论值: C 70.96 H 7.09 H 3.94
实测值:    C    70.88    H    7.05    N    3.95
MS    m/z    355.
根据上述步骤，从适当的式（Ⅷ）化合物开始，可以制备下列化合物：
4-乙酰氨基-1，2α-环氧-雄甾-4-烯-3，17-二酮;
4-乙酰氨基-1，2α-环氧-6-甲基-雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;和
4-乙酰氨基-1，2α-环氧-6-甲基-雄甾-4-烯-3，17-二酮。
实施例12
4-乙酰氨基-6，7α-环氧-雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮
（Ⅲ，R＝COCH3，R1＝H）
向4-乙酰氨基-雄甾-1，4，6-三烯-3，17-二酮（3.384g，10mmol）在CH2Cl2（100ml）中的溶液中加入pH8的硼酸盐缓冲液（50ml），然后在冷却下逐渐加入50%间氯过苯甲酸（6.9g，20mmol）。在室温下搅拌混合物6小时，直到完全转化（TLC监测）。然后在室温下与20%焦亚硫酸氢钠一起搅拌1小时。最后分离有机层、干燥并真空蒸发。残条物用EtOAc在硅胶上进行快速层析，得到50%收率的纯标题化合物（1.772g）。
C21H25NO4理论值: C 70.96 H 7.09 N 3.94
实测值:    C    70.71    H    6.99    N    3.85
MS    m/z    355.
根据上述步骤，从适当的式（Ⅸ）化合物开始可制备如下化合物：
4-乙酰氨基-6，7α-环氧-2-氟-雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮
实施例13
6α-和6β-溴-4-乙酰氨基-雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮
（Ⅳ，R1＝H）
向4-乙酰氨基-雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮（3.404g，10mmol）CCl4（250ml）中的溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺（2.850g，16mmol）和过苯甲酸（0.121g，0.5mmol）。将此溶液加热回流1小时，然过滤除出任何不溶物。滤液用5%。NaHCO3溶液和水洗涤，将有机相减压蒸发至干。残余物用少量95%EtOH研制，得到粗6α-和6β-溴乙酰氨基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮的混合物，收率90%（3.780g），它不进行进一步纯化用于下面的氟化反应。
按上述类似地制备下列化合物：
6α-溴-4-乙酰氨基-2-氟-雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;和
6β-溴-4-乙酰氨基-2-氟-雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮。
实施例14
4-叠氮-2-氟-6-亚甲基-雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮（Ⅴ）。
向6β-溴-6α-溴甲基-2-氟-雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮（4.74g，10mmol）在DMF（100ml）中的溶液中加入Li2CO3（0.74g，10mmol）。15分钟内向形成的混合物中滴加NaN3（0.650g，10mmol）在水（10ml）中的溶液，不必冷却，再搅拌混合物2小时。开始时温度升至约35℃，然后降至室温。然后加入水（400ml）以沉淀出产品，过滤、洗涤、真空干燥。得到收率为80%的几乎纯的标题化合物（2.84g）。
C20H22FN3O2理论值: C 67.59 H 6.24 F 5.35 N
11.82
实测值:    C    67.51    H    6.15    F    5.25    N
11.75
MS    m/z    355.
实施例15
6β-溴-6α-溴甲基-2-氟-雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮（Ⅺ）
向冷却至约-5℃的2-氟-6-亚甲基-雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮（3.144g，10mmol）在无水乙醚（100ml）中的悬浮液中20分钟内滴加约-5℃乙酸（10ml）中的1摩尔溴溶液。在约0℃下再搅拌1/2小时（TLC监测）。然后加入乙醇（50ml），减压蒸发乙醚，加入水沉淀出粗产品，后者进行快速层析。用己烷/乙酸乙酯20%洗脱，得到四溴化合物，用己烷/乙酸乙酯30%洗脱得到约60%收率的标题化合物（2.845g）。
C20H23Br2FO2理论值: C 50.66 H 4.89 Br 33.70 F
4.01
实测值:    C    50.61    H    4.75    Br    33.72    F
4.05
MS    m/z    474.
实施例16
2-氟-6-亚甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮（Ⅻ）。
在一有螺丝盖的聚乙烯瓶中含有无水氟化氢（7.00g，350mmol）在四氢呋喃（15ml）和氯仿（5ml）中的溶液，并冷却至约-60℃。向此溶液中加入同样冷却至约-60℃的1，2α-环氧-6-亚甲基-雄甾-4-烯-3.17-二酮（3.124g，10mmol）在氯仿（25ml）中的溶液。当加入甾体时，氟化氢-四氢呋喃试剂浸在丙酮-干冰浴中。另外加入5ml氯仿以帮助环氧化物转移。反应混合物从丙酮-干冰浴中取出，然后在-30℃保持4小时，然后以适当速度加入充用搅拌的碳酸钾水溶液、氯仿和冰的混合物。分离出弱碱性水层，用氯仿回提两次。合并有机相，用水洗涤、干燥、蒸发至干。残余物用乙酸乙酯/乙醇1-2%进行快速层析，得到纯的标题化合物，收率为75%。
C20H23O2理论值: C 81.32 H 7.85 F 6.04
实测值:    C    81.21    H    7.75    F    6.01
MS    m/z    295
IR cm-1：3070（C＝CH2），1725（17-keto），1650（3-keto），1610（C＝C）.
根据上述步骤，可制备下列化合物：
2-氟-6-亚甲基-雄甾-1，4-二烯-17β-醇-3-酮;17β-乙酰氧基-2-氟-6-亚甲基-雄甾-1，4-二烯-3-酮。
实施例17
1，2α-环氧-6-亚甲基-雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮（ⅩⅢ）
将6-亚甲基-雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮（2.964g，10mmol）溶解在甲醇（200ml）中，将形成的溶液冷却至0℃。向其中加入冰冷的36%过氧化氢（20ml）和2%氢氧化钠。在0℃下搅拌混合物约24小时，然后倾入冰水中。将产品过滤、用水洗，然后干燥，得到几乎纯的标题化合物，产率约为50%（15.560g）
C20H24O3理论值: C 76.89 H 7.74
实测值:    C    76.85    H    7.65
MS    m/z    312
IR cm-1：3060（C＝CH2），1740（17-酮），1715（3-酮），1250环氧化物.
实施例18
4-氯-6α-三氟甲基-雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮（Ⅵ）
在约+5℃下20分钟内向6α-三氟甲基-雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮（3.524g，10mmol）在吡啶（35ml）中的溶液中滴加磺酰氯（2.699g，20mmol）。反应混合物在+5℃下继续搅拌1小时，然后倾入水中。滤出沉淀，残余物在乙酸乙酯和二氯甲烷中研制纯化。得到几乎纯的标题化合物，收率约为60%（2.32g）。
C20H22ClF3O2理论值: C 62.10 H 5.73 Cl 9.16 F
14.73
实测值:    C    62.05    H    5.65    Cl    9.05    F
14.65
MS    m/z    386.
实施例19
6α-三氟甲基-雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮（ⅩⅤ）
6α-三氟甲基-雄甾-4-烯-3，17-二酮（3.544g，10mmol）和二氯二氰基苯醌（DDQ，3.4g，15mmol）在无水二恶烷（150ml）中回流约10小时。将悬浮液通过矾土过滤，除去DDQ。蒸发溶剂后，残余物溶解在乙酸乙酯中，用水洗涤有机层，干燥（Na2SO4）并蒸发。将粗品进行柱层析，用己烷/乙酸乙酯40%洗脱，得到纯的标题化合物，收率为50%（1.763g）。
C20H23F3O2理论值: C 68.17 H 6.58 F 16.17
实测值:    C    68.11    H    6.51    F    16.05
MS    m/z    352.
实施例20
每片重0.15g含25mg活性物质的片剂按如下方法制备：
组成（10，000片）：
4-氨基-2-氟-雄甾-1，4，6-三烯-3，17-二酮    250g
乳糖    800g
玉米淀粉    415g
滑石粉    30g
硬脂酸镁    5g
混合4-氨基-2-氟-雄甾-1，4，6-三烯-3，17-二酮、乳糖和一半玉米淀粉;然后将混合物过0.5mm筛同大小的筛。将玉米淀粉（10g）悬浮在热水（90ml）中，形成的浆液用于将粉末制粒。干燥此粒，在1.4mm筛目大小的筛上粉碎，然后加入其余的淀粉、滑石和硬脂酸镁，仔细混合，制成片剂。
实施例21
制备每粒用量0.200g含20mg活性物质的胶囊。
组成（500个胶囊）：
4-氨基-6-氟-雄甾-1，4，6-三烯-3-17-二酮    10g
乳糖    80g
玉米淀粉    5g
硬脂酸镁    5g
将此配合物装入两片硬明胶组成的胶囊中，每胶囊中用量为0.200g

Claims (7)

1、式(Ⅰ)化合物及其药用盐
Figure 94190069X_IMG2
其中
(x)和(y)为单键或双键；
Figure 94190069X_IMG3
每个R和R3独立地为氢或酰基；
R1为氢或氟；
及其中
当(y)为单键时，R2为氢、氟、甲基或三氟甲基；
当(y)为双键时，R2为亚甲基；
条件是当(x)或(y)一个为双键时，另一个为单键，并且R1和R2中至少一个为氟，或R2为三氟甲基。
2、权利要求1的式（Ⅰ）化合物及其药用盐，其中A为 C＝O;R为氢。
3、权利要求1的式（Ⅰ）化合物，它们选自下列化合物：
4-氨基-2-氟-雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
4-氨基-6α-氟-雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
4-氨基-6β-氟-雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
4-氨基-2-氟-雄甾-1，4，6-三烯-3，17-二酮;
4-氨基-6-氟-雄甾-1，4，6-三烯-3，17-二酮;
4-氨基-2-氟-6-甲基-雄甾-1，4，6-三烯-3，17-二酮;
4-氨基-2-氟-6-亚甲基-雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
4-氨基-6α-三氟甲基-雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
4-氨基-6β-三氟甲基-雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
4-氨基-6-三氟甲基-雄甾-1，4，6-三烯-3，17-二酮;
4-氨基-2-氟-6α-甲基-雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
4-氨基-2-氟-6β-甲基-雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
4-氨基-2，6-二氟-雄甾-1，4，6-三烯-3，17-二酮;
4-氨基-2，6α-二氟-雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
4-氨基-2，6β-二氟-雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮;
及适当时上述6α，6β-差向异构体的α、β-混合物;以及它们的药用盐。
4、权利要求1的式（Ⅰ）化合物或其药用盐制备方法，该方法包括：
a）式（Ⅱ）化合物用氟化氢进行环氧开裂
其中（x）为单键或双键，R为酰基，R2为氢、甲基或三氟甲基，得到其中A为
Figure 94190069X_IMG6
C＝O，（x）为单键或双键，（y）为单键，R为酰基，R1为氟，R2为氢、甲基或三氟甲基的式（Ⅰ）化合物;或
b）式（Ⅲ）化合物用氟化氢进行环氧开裂
Figure 94190069X_IMG7
其中R为酰基，R1为氢或氟，
这样就得到其中A为
Figure 94190069X_IMG8
C＝O，（x）为双键，（y）为单键，R为酰基，R1为氢或氟及R2为氟的式（Ⅰ）化合物;或
c）式（Ⅳ）化合物的氟化
其中R为酰基，R1为氢或氟，
这样就得到其中A为
Figure 94190069X_IMG10
C＝O，（x）和（y）为单键，R为酰基，R1为氢或氟及R2为氟的式（Ⅰ）化合物;或
d）式（Ⅴ）的叠氮化合物的选择性还原
Figure 94190069X_IMG11
得到其中A为
Figure 94190069X_IMG12
C＝O，（x）为单键，（y）为双键，
R为氢、R1为氟及R2为亚甲基的式（Ⅰ）化合物;或
e）式（Ⅵ）化合物的胺化作用
Figure 94190069X_IMG13
得到其中A为
Figure 94190069X_IMG14
C＝O，（x）和（y）为单键，R和R1为氢及R2为三氟甲基的式（Ⅰ）化合物;或
f）式（Ⅶ）化合物的胺化作用
Figure 94190069X_IMG15
得到其中A为
Figure 94190069X_IMG16
C＝O，（x）为双键，（y）为单键，R和R1为氢及R2为三氟甲基的式（Ⅰ）化合物;和/或
g）式（Ⅰa）化合物的N-脱酰基化
其中R为酰基及（x）、（y）、R1和R2如权利要求1中所定义，得到其中A为
Figure 94190069X_IMG18
C＝O，R为氢及x、y、R1和R2如权利要求1中所定义的式（Ⅰ）化合物;和/或
h）式（Ⅰb）化合物的选择性还原
其中R、R1、R2、（x）、和（y）和权利要求1中所定义，
这样得到其中A为
Figure 94190069X_IMG20
CH～OH及（x）、（y）、R、R1和R2如权利要求1中所定义的式（Ⅰ）化合物;和/或
i）式（Ⅰd）化合物的酰化
Figure 94190069X_IMG21
其中R为酰基及（x）、（y）、R1和R2如权利要求1中所定义，得到其中R为酰基，（x）、（y）、R1、R2如权利要求1中所定义，A为
Figure 94190069X_IMG22
CH～OR3，R3为酰基的式（Ⅰ）化合物;和/或
j）或（Ⅰd）化合物的酰化
Figure 94190069X_IMG23
其中（x）、（y）、R1和R2如权利要求1中所定义，
得到其中（x）、（y）、R1和R2权利要求1中所定义，A为 C＝O及R为酰基的式（Ⅰ）化合物;和/或
k）或（Ⅰe）化合物的选择性氧酰化
Figure 94190069X_IMG25
其中（x）、（y）、R1和R2如权利要求1中所定义
得到其中（x）、（y）、R1和R2如权利要求1中所定义，A为 CH-OR3，R3为酰基的式（Ⅰ）化合物;和/或
必要时，将式（Ⅰ）化合物转化为另一种式（Ⅰ）化合物，和/或，必要时，将式（Ⅰ）化合物转化为其盐;和/或，必要时，将其盐转化为相应的游离化合物;和/或，必要时，将式（Ⅰ）化合物的异构体混合物分离成单一异构体。
5、含有适当载体和/或稀释剂和作为活性成分的权利要求1的式（Ⅰ）化合物或其药用盐的药物组合物。
6、权利要求1的式（Ⅰ）化合物或其药用盐用作芳构化酶抑制剂。
7、权利要求1定义的式（Ⅰ）化合物或其药用盐在制备用作芳构化酶抑制剂的药物中的用途。
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