CN1054856C - 取代的19-去甲甾类及其制备方法和药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的在11β位具有苯氧烷基磺酰胺或苯氧烷基磺酰脲链的19-去甲甾类，其制备方法和该方法的中间体，其作为药物的应用和含有这些化合物的药物组合物。

Description

取代的19-去甲甾类及其制备方法和药物组合物
本发明涉及新的在11β位具有苯氧烷基磺酰胺或苯氧烷基磺酰脲链的19-去甲甾类，其制备方法和该方法的中间体，其作为药物的应用和含有这些化合物的药物组合物。
本发明的目的是式(I)化合物及其加成盐：
Figure C9410646900101
其中R17和R′17如下：-或者R17与R′17一起形成酮，-或者R17表示羟基或具有最多12个碳原子的酰氧基，并且R′17表示氢原子、具有最多8个碳原子的烷基、链烯基或炔基，这些基团中的每一个可任意被取代，-R3表示氢原子、具有最多8个碳原子的直链、支链或环状的烷基或者具有最多12个碳原子的酰基，并且其中R1和R2可以相同或不同，它们表示氢原子，含有1-8个碳原子的可被任意取代的直链、支链或环状的烷基，具有最多12个碳原子的酰基，芳基或芳烷基(其中每个基团可任意被取代，其中烷基含有最多6个碳原子，并且芳基表示可以含有一个或多个选自氧、氮和硫原子的杂原子的单环或多环基)，-或者R1表示被下列基团单取代的氨基甲酰基：具有最多8个碳原子的可被任意取代的直链、支链或环状的烷基，芳基或芳烷基(其中每个基团可任意被取代，其中烷基含有最多6个碳原子，并且芳基表示可以含有一个或多个选自氧、氮和硫原子的杂原子的单环或多环基)，并且R2表示氢原子，-或者R1和R2与连接它们的氮原子一起形成5或6元饱和含氮杂环，它可任意含有第二个选自氮、氧和硫原子的杂原子，可任意被1-4个碳原子的烷基或氧代基团(oxo group)取代，-或者R1和R2形成二烷基氨基亚甲基，每个烷基含有1-4个碳原子，n是最多等于18的整数。
术语“酰氧基”具体是指相应的饱和或不饱和的脂族或环脂族基团，并且特别是下列酸衍生的基团：
链烷酸，例如乙酸、丙酸、丁酸或异丁酸、戊酸或十一烷酸，
羟基链烷酸，例如羟乙酸，
环烷基甲酸或环烷基链烷酸，例如下列酸之一：环丙基甲酸、环戊基甲酸或环己基甲酸，环戊基-或环己基乙酸或丙酸、苯甲酸、水杨酸，或者苯基链烷酸如苯乙酸或苯丙酸，氨基酸如二乙氨基乙酸或天冬氨酸，甲酸或任意成盐的二酸如丁二酸或其一钠盐。优选乙酸、丙酸或丁酸的衍生物。
术语“酰基”是指与前述酰氧基相应的基团。
术语“烷基”是指下列基团之一：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基、2-甲基戊基、2，3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基己基、3-甲基-3-乙基戊基。优选甲基、乙基、丙基、丁基。
术语“环烷基”是指环丙基、环丁基、环戊基或环己基。优选环戊基。
当R′17表示链烯基时，它可以是乙烯基、丙烯基、异丙烯基、烯丙基、2-甲基烯丙基、丁烯基或异丁烯基。优选乙烯基或丙烯基。
当R′17表示炔基时，它可以是乙炔基、丙炔基、炔丙基、丁炔基或异丁炔基。优选乙炔基或丙炔基。
可包括在芳烷基中的单环或多环芳基是指：-碳环单环基，例如苯基，-杂环单环基，例如下列基团之一：噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻唑基、噁唑基、呋咱基、吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、噻唑啉基、三唑基、四唑基，以及这些基团可包括的杂原子位置的异构体，-由碳环稠环构成的基团，例如萘基或菲基，-由杂环稠环构成的基团，例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、萘并[2，3-b]噻吩基、噻蒽基、异苯并呋喃基、苯并吡喃基、呫吨基、氧硫杂蒽基、中氧茚基、异氮茚基、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、2，3-二氮杂萘基、1，5-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、喋啶基、咔唑基、β-咔啉基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、二氢吲哚基、异二氢氮茚基、咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、以及由如上定义的杂环单环构成的稠合多环系，例如呋喃并[2，3-b]吡咯或噻吩并[2，3-b]呋喃，尤其是下列基团：苯基，呋喃基如2-呋喃基，咪唑基如2-咪唑基，吡啶基如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基，嘧啶基如嘧啶-2-基，噻唑基如噻唑-2-基，噻唑啉基如噻唑啉-2-基，三唑基如三唑-2-基，四唑基如四唑-2-基，苯并咪唑基如苯并咪唑-2-基，苯并噻唑基如苯并噻唑-2-基，嘌呤基如嘌呤-7-基或喹啉基如4-喹啉基，并且作为芳烷基的例子特别可以提及的是被一个上述芳基取代的甲基或乙基。
任意含有选自N、O和S原子作为第二个杂原子，并且可任意被烷基或羰基取代的5或6元饱和含氮杂环优选是指吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、硫杂吗啉或咪唑烷酮。
上述不同基团的取代基优选选自：-卤素：氟、氯、溴、碘，-氨基，烷氨基如甲氨基或乙氨基，二烷氨基如二甲氨基、二乙氨基、甲基乙氨基，每个二烷氨基可任意的是氧化形式。-氨基烷基如氨基甲基或氨基乙基，-二烷氨基烷基如二甲氨基甲基或乙基，二烷氨基烷氧基如二甲氨基乙氧基，-羟基，-游离羧基，酯化羧基如烷氧羰基例如甲氧羰基或乙氧羰基，或成盐的羧基例如通过钠或钾成盐的羧基，-具有1-8个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基，它们可任意被一个或多个卤原子如氟取代，例如三氟甲基，-氧代、氰基、硝基、甲酰基，-酰基如乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基，-酰氧基例如乙酰氧基或下式基团：
      -O-CO-(CH2)nCO2H，          其中n＝1-5，-烷氧基例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基，-烷硫基例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基，-氨基甲酰基，-链烯基如乙烯基、丙烯基，-炔基如乙炔基、丙炔基以及-芳基如苯基、呋喃基、噻吩基。
作为此类被取代的基团的例子，可以提及的是，例如被一个或多个卤原子(如氟)取代的烷基，例如三氟甲基、三氟丁基、五氟丙基、五氟丁基、五氟戊基、七氟丁基或九氟丁基，或者例如被氯取代的烷基如2-氯乙基。
还可以提及的是例如被一个或多个卤原子(如氯)取代的芳基，例如4-氯苯基。
本发明自然涉及式(I)化合物的盐，例如涉及当式(I)化合物含氨基官能团时与下列酸形成的盐：盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、乙酸、甲酸、丙酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、草酸、二羟乙酸、天冬氨酸、链烷磺酸如甲磺酸或乙磺酸、芳基磺酸如苯磺酸或对甲苯磺酸和芳基羧酸，或者涉及当式(I)化合物合有酸官能团时与碱金属或碱土金属盐或任意取代的铵盐形成的盐。
本发明具体的目的是上述定义的与通式(I′)相应的通式(I)产物及其加成盐：
Figure C9410646900151
其中R1和R2相同或不同，它们表示氢原子，含有1-8个碳原子的可任意被取代的直链、支链或环状的烷基，具有最多12个碳原子的酰基，或者任意被取代的苯基，-或者R1表示被下列基团单取代的氨基甲酰基：具有最多8个碳原子的可任意被取代的直链、支链或环状的烷基，可任意被取代的苯基，并且R2表示氢原子，-或者R1和R2与连接它们的氮原子一起形成下式的环脲
Figure C9410646900152
n′＝2-3，-或者R1和R2形成二甲氨基亚甲基，n最多等于7。
本发明具体的目的是其中R17是羟基并且R′17表示氢原子的如上定义的通式(I)产物。
本发明具体的目的是其中n等于5或6的如上定义的通式(I)产物。
本发明具体的目的是其中R1和R2表示氢原子的如上定义的通式(I)产物。
本发明具体的目的是其中R1和R2表示含有最多8个碳原子并且任意被一个或多个卤原子取代的直链、支链或环状的烷基的如上定义的通式(I)产物。
本发明具体的目的是其中R1表示氢原子并且R2表示含有最多8个碳原子的直链、支链或环状的烷基的如上定义的通式(I)产物。
本发明具体的目的是如上定义的通式(I)产物，其中R1表示被下列基团单取代的氨基甲酰基：含有1-8个碳原子的直链、支链或环状的烷基或苯基，其中每个基团可任意地被卤原子取代，并且R2′表示氢原子。
本发明特别具体的目的是如上定义的通式(I)产物，其名称如下：N-丁基-5-[4-(3，17β-二羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-11β-基)苯氧基]-戊磺酰胺，N-丁基5-[4-(3，17β-二羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-11β-基)苯氧基]-N-甲基-戊磺酰胺，5-[4-(3，17β-二羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-11β-基)苯氧基]-N-(2，2，3，3，4，4，4-七氟丁基)-N-甲基-戊磺酰胺，
本发明还有一个目的是式(I)化合物的制备方法，其特征在于将式(II)化合物：其中如果需要将苯酚官能团保护，
A)或者与式(III)的卤代衍生物反应：
X-(CH2)n-SO2-NRAR′A                         (III)其中X是卤原子，n的含义如前所述，RA和R′A相同或不同，它们表示氢原子、可任意被取代的烷基、酰基、可任意被取代的芳基或芳烷基，应当理解，取代基RA和R′A中至少一个不是氢原子，或者RA和R′A与连接它们的氮一起形成任意含有选自氮、氧和硫原子作为第二个杂原子并且可任意被烷基取代的5或6元饱和含氮杂环，以得到式(IV)产物：
Figure C9410646900181
其中n、RA和R′A的含义如前所述，将式(IV)产物进行A环芳构化作用，并且任意进行3位羟基的酰化作用，以得到与其中R1＝RA且R2＝R′A的与式(I)产物相应的式(IA)产物，并且其中n、RA和R′A的含义如前所述，R3表示氢原子或酰基，如果需要以及如果必需，将式(IA)产物按合适的顺序进行下列一个或多个反应：-还原17位的酮官能团，-在17位酮官能团上加成式(X)金属复合物：
M-R′17a                            (X)其中M表示金属原子，并且R′17a与除氢原子之外的R′17含义相同，-当R17是羟基时在17位进行选择性酰化，-将3位羟基烷基化或酰化，-当R3表示酰基官能团时进行皂化，-任意地通过酸或碱成盐，
B)或者进行A环的芳构化作用和3位羟基的保护反应，然后进行11位苯酚保护基的选择性消除反应，以得到式(V)产物：
Figure C9410646900191
其中RP表示保护基，将式(V)化合物与式(III′)化合物进行反应：
X-(CH2)n-SO2-N＝CH-N(Alk1)(Alk2)                 (III′)其中X是卤原子，(Alk1)和(Alk2)是有1-4个碳原子的烷基，n最多等于18，然后将形成的亚胺进行水解反应，得到式(VI)化合物：
Figure C9410646900201
其中n和RP的含义如上所述，根据RP基团的性质，如果合适，与式(I)产物相应，如果需要以及如果必需，按合适的顺序将式(VI)产物进行下列一个或多个反应：-RP保护基的消除反应，-17位酮官能团的还原反应：-在17位酮官能团上加成如上所定义的式(X)金属复合物：
M-R′17a                              (X)-当R17是羟基时在17位上进行选择性酰化，-3位羟基的烷基化或酰化，-与式(VII)卤化物反应，
RB-X                                    (VII)其中RB是任意被取代的烷基，或酰基，并且X表示卤原子，以得到与其中R1＝H且R2＝RB的式(I)产物相应的式(IB)化合物，并且其中n、R17、R′17和R3的含义如上所述，-与式(VIII)异氰酸酯反应：
RC-NCO                                      (VIII)其中RC表示烷基、芳基或芳烷基，每个基团可任意被取代，以得到式(IC)化合物，它与其中R1表示单取代的氨基甲酰基且R2是氢原子的式(I)产物相对应，
Figure C9410646900221
并且其中n、R17、R′17和R3的含义如上所述，-与式(IX)化合物反应：
(Alk3O)(Alk4O)CH-N(Alk1)(Alk2)                (IX)其中Alk1、Alk2、Alk3和Alk4是有1-4个碳原子的烷基，以得到式(ID)产物，它与其中R1和R2形成二烷基氨基亚甲基的式(I)产物相对应，
Figure C9410646900231
并且其中n、R17、R′17和R3的含义如上所述，-通过与式(VII)的卤化物反应进行式(IB)产物的烷基化或酰化作用，以得到相应的二烷基化、二酰化或烷基·酰基化的磺酰胺，-当RC是-(CH2)n′-Hal基、n＝2或3且Hal表示卤原子时，将式(IC)产物进行环化反应，以得到式(I′C)产物，它与其中R1和R2与连接它们的氮一起形成下式环脲的式(I)产物相对应：-任意地通过酸或碱成盐。
通过下列反应得到式(IA)化合物，该化合物与其中R1＝RA且R2＝R′A的式(I)化合物相对应：将式(II)化合物连续地进行下列反应：a)在强碱或氢化钠存在下，在偶极非质子溶剂如二甲基甲酰胺中，通过例如在环境温度与式(III)化合物反应，得到式(IV)中间体化合物，b)与芳构化试剂如乙酰溴-乙酸酐混合物反应，然后例如于甲醇中在钾碱存在下或于甲醇中在苏打存在下进行皂化反应。
通过下列反应得到式(VI)化合物：将其中11位的苯酚任意被保护的式(II)化合物连续地进行下列反应：a)在甲醇中与芳构化试剂如在氧化镁上的氢氧化钯反应，然后通过例如在碳酸钾存在下在丙酮中与苄基氯反应将3位羟基官能团进行保护反应，该反应在回流下进行7小时，然后例如通过例如于甲醇中在钾碱存在下或于甲醇中在苏打存在下进行皂化，将11位苯酚官能团进行选择性脱保护反应，以得到式(V)的中间体化合物，b)在强碱如氢化钠存在下，在偶极非质子溶剂如二甲基甲酰胺中与式(III′)化合物反应，c)将前一步骤形成的亚胺与酸解剂如在甲醇-四氢呋喃混合物中的盐酸反应。
通过下述反应得到式(IB)化合物，它与其中R1＝H且R2＝RB的式(I)化合物相对应：将式(VI)化合物(其中ORP是被例如芳烷基保护的羟基)与式(VII)化合物反应，该反应是例如于丙酮中、在苏打存在下回流进行的，或者于二甲基甲酰胺中、在氢化钠存在下于环境温度进行。
可以在相同的操作条件下进行第二步烷基化或酰化作用。
通过下述反应得到式(IC)化合物，它与其中R1＝H且R2＝CONH-RC的式(I)化合物相对应：在强碱如氢化钠存在下，在偶极非质子溶剂如二甲基甲酰胺中，例如在环境温度下，将式(VI)化合物(其中3位羟基官能团的保护基被消除，并且17位的酮官能团被还原)与式(VIII)化合物反应。
当RC是(CH2)n′-Hal(n′等于2或3时)，就地进行环化反应(介质是强碱性的)，以形成式I′C化合物。
通过下述反应得到式(ID)化合物，它与其中R1和R2形成二烷基氨基亚甲基的式(I)产物相对应：例如在二甲基甲酰胺中在环境温度下，将式(VI)化合物(其中3位羟基官能团的保护基被消除，并且17位的酮官能团被还原)与式(IX)化合物反应。
当式(I)化合物在17位含有酮官能团时，得到下列化合物：-例如在中性溶剂如甲醇中，通过还原剂如硼氢化钠的作用，得到相应的羟基化的17β化合物，-按照EP57115所述方法，通过化合物(X)例如锂复合物的加成，得到相应的含有R′17基团的化合物，R′17表示烷基、链烯基或炔基，可被任意取代。
应该理解，如果R′17表示可任意被活性官能团取代的烷基、链烯基或炔基，可通过常规方法将其临时保护。
当式(I)化合物在3位具有羟基化基团时，通过烷基化试剂如烷基碘或硫酸烷基酯如硫酸甲酯的作用得到相应的烷基化的类固醇，或者通过标准酰化剂如酰卤(例如乙酰氯)的作用得到相应的酰化的类固醇。
当式(I)化合物在17β位具有羟基官能团时，例如任意地在4-二甲氨基吡啶存在下，在吡啶中通过选择性酰化剂如乙酸酐的作用，或通过本领域专业人员公知的任何其他方法，得到相应的酰氧基化的17β类固醇。
能用以保护活性官能团例如羟基官能团的保护基选自有机化学、特别是肽化学的常用基团。未详尽列出的这些基团及相应的消除方法可见于FR2,499,995(该专利的内容作为参考文献并入本申请中)和下列著作中：Protective group in organicsynthesis(GREENE and WUTS(1991)Ed.WILEY)。
可以提及例如用乙酰基，苯甲酰基或叔丁基二甲基甲硅烷基保护式(II)化合物11位的苯酚。
可以提及用例如乙酰基、苯甲酰基或苄基保护式(V)和(VI)化合物3位的羟基。
例如，用苄基保护3位羟基的反应可以如下进行：在强碱如氢化钠存在下，在偶极非质子溶剂如二甲基甲酰胺中，在环境温度下通过苄基氯的作用进行，或者在弱碱如碳酸钾存在下，在丙酮中在回流下通过苄基溴的作用进行。该保护是有用的，因为它可以抗水解或皂化反应。
当中间体化合物含有被保护的活性官能团时，通过常用试剂的作用得到相应的脱保护的化合物。未详尽列出的这些基团以及相应的消除方法可见于FR2,499,995(该专利的内容作为参考文献并入本申请中)和下列著作中：Protective group in organicsynthesis(GREENE and WUTS(1991)Ed.WILEY)。
完全按照所述方法，当苯酚用乙酰基保护时，可以采用皂化剂如在醇型介质中的钾碱进行该保护基的消除反应。
当苯酚用叔丁基二甲基甲硅烷基保护时，可以采用水解剂如盐酸进行该保护基的消除反应。
当3位羟基被苄基保护时，可以优选通过例如在钯催化剂/活性炭存在下，在乙酸乙酯/乙醇/乙酸混合物中通过氢的作用进行氢解来进行该保护基的消除反应。
在本发明优选的具体方案中：-使用其中X优选为碘原子的式(III)化合物，-使用其中X优选为碘原子的式(III′)化合物，-使用其中X优选为碘原子(在此情况下RB是烷基)和氯原子(在此情况下RB是酰基)的式(VII)化合物。
本发明还涉及如上定义的方法，其特征在于在开始时使用与式(II)化合物(它在17位含有如上定义的R17和R′17取代基)相应的化合物。
不需说明该方法的实行，并且正如对R′17所提及的，中间体R17和R′17基团的保护是必需的。这些保护作用如上所定义。在例如EP0,384,482中上述起始产物是已知的，或者优选按本申请所述从17-氧代产物制备。
式(I)化合物具有有用的药理学性质。
如下所示研究该产物对激素受体的作用：-式(I)化合物具有糖皮质激素或抗糖皮质激素、拟孕酮或抗拟孕酮、雄激素或抗雄激素、抗盐皮质激素、雌激素或抗雌激素活性。
正如进一步进行的试验结果所示，式(I)化合物特别具有显著的抗雌激素活性和抗增殖活性。
这些性质使式(I)化合物适用于防治糖皮质激素的副作用：它们还可以防治糖皮质激素过度分泌和显著的一般性的衰老所引起的疾病，特别是高血压、愈合延迟、动脉粥样硬化、骨质疏松、糖尿病、肥胖以及免疫抑制和失眠。
这些产物还适用于治疗某些肿瘤，它们表达激素受体，式(I)产物对其具有亲和性。
具有抗拟孕酮性质的式(I)化合物可用于制备原始避孕药，作为妊娠干扰剂或作为引产剂。
因此这些产物可用作妇女、更通常是温血雌性动物的周期诱导剂。
因此在孕酮起主要生理作用期间，也就是说，主要在周期的黄体期、在着床期间(或者在胚胎植入期间)以及在妊娠期间施用该产物。本发明的避孕方法由下述过程组成：在1-5天、优选在周期的结束时给妇女施用至少一种式(I)产物。优选经口服途径或在阴道内施用该产物，但是也可以经非肠道途径使用。该产物也可以经鼻内途径使用。
具有抗拟孕酮性质的式(I)产物也可以用于抗激素失调，此外它们还可以用于治疗激素依赖性肿瘤。
该产物对垂体分泌的作用使其可用于绝经。
这些产物也可以用于饲养场动物动情期的同步化和落胎(droppingof young)的同步发生，特别是牛和羊。
该产物还可用于控制家养动物例如狗和描的生育力。
式(I)化合物还具有拟孕酮性质，因此可用于治疗经闭、痛经和黄体不足。
具有抗雄激素性质的式(I)化合物可用于治疗前列腺肥大和前列腺癌、男性化、贫血、多毛症和痤疮。它们也可用于雄性避孕。
具有雌激素性质的式(I)化合物也可用于治疗与雌酮低下有关的疾病，例如经闭、痛经、反复流产、经前疾病以及治疗绝经和骨质疏松。
式(I)化合物的抗雌激素和抗增殖性质使其可用于治疗激素依赖性癌，例如乳腺癌及其转移瘤，以及用于治疗良性乳腺肿瘤。
因此，本发明的目的是式(I)化合物及其可药用加成盐，作为药物。
在本发明的药物中，特别可以提及的是实验部分所述的化合物，尤其特别的是实施例2、7和8的产物。
适用的剂量随着所治疗的疾病和用药途径而变化：对于成年人经口服用，该剂量可以在例如每天1mg-100mg内变化。
本发明涉及含有至少一种上述药物作为活性成分的药物组合物。
式(I)化合物经消化道、非肠道或局部使用，例如经皮使用。它们可以是未包衣的片剂或糖衣片、胶囊、颗粒剂、栓剂、阴道栓剂、注射制剂、油膏剂、软膏剂、凝胶剂、微球剂、植入物、帖剂，它们可按常规方法制备。
活性成分可与这些药物组合物中常用的赋形剂结合，这些赋形剂是例如滑石、阿拉伯胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、可可脂、含水或无水赋形剂、来源于动物或植物的脂肪物质、链烷烃衍生物、甘醇类、各种湿润剂、分散剂或乳化剂、防腐剂。
式(IV)、(V)和(VI)化合物是新的中间体产物，因此本发明的目的还包括作为新的工业产物以及特别是作为实施本发明方法的中间体的式(IV)、(V)和(VI)化合物。
在本发明新的中间体产物中，可以提及的是下列化合物，其制备方法在实验部分中给出：N-丁基5-[4-(3，17-二氧代-雌-4，9-二烯-11β-基)苯氧基]-N-甲基-戊磺酰胺，5-[4-(3，17-二氧代-雌-4，9-二烯-11β-基)苯氧基]-N-(2，2，3，3，4，4，4-七氟丁基)-N-甲基-戊磺酰胺，11β-(4-羟苯基)-3-[(苯甲基)氧]-雌-1，3，5(10)-三烯-17酮，5-[4-[17-氧代-3-[(苯甲基)氧]-雌-1，3，5(10)-三烯-11β-基]苯氧基]-戊磺酰胺。
对于完成本发明方法所必需的式(II)化合物清楚地描述于EP0,384,842(实施例43的制备)中。
在下文实验部分中描述了制备式(III)和(III′)产物的实施例。这些化合物是公知的，并且按照与实验部分中所述相似的方法制备。
下面的实施例用于说明本发明，而非限制本发明。制备1：N-[(二甲氨基)亚甲基]-5-碘-戊磺酰胺步骤A：5-氯戊磺酰胺
在惰性气氛下，于0/+5℃，向2.5g 5-氯戊磺酰氯(制备方法描述于Bull.Soc.Chim.Belg.(1965)74 21)在30ml四氢呋喃中的溶液中滴加2.5ml 28％的氢氧化铵水溶液。使温度从3℃升至16℃，并在环境温度搅拌2小时。然后减压蒸发掉四氢呋喃，将残余物溶于水，用二氯甲烷萃取，用水，随后用氯化钠水溶液洗涤，干燥并减压蒸发。得到2.01g所期望的产物。(M.P.＝62℃)。
IR谱：三氯甲烷(CHCl3)
-NH2                    3448cm-1
                         3352cm-1
-SO2-                   1344cm-1
                         1150cm-1
-NH2                    1545cm-1步骤B：5-氯-N-[(二甲氨基)亚甲基]-戊磺酰胺
在惰性气氛下，于环境温度，向1.5g上述步骤得到的产物在8ml二甲基甲酰胺中的溶液中滴加1.29ml N，N二甲基甲酰胺-缩二甲醇。在环境温度搅拌该溶液3小时，然后将溶液倒入1％硫酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取，用水、随后用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥并减压蒸发至干。得到1.809g期望的产物。
IR谱：(CHCl3)
-N＝CH-N＜               1629cm-1
-SO2-                  1349cm-1
                         1119cm-1步骤C：N-[(二甲氨基)亚甲基]-5-碘-戊磺酰胺
向2.09g上述步骤得到的产物在31.5ml甲乙酮(M，E.K)中的溶液中加入2.98g碘化钠，并将混合物回流4小时。冷却后加水，用乙酸乙酯萃取，用水、随后用饱和氯化钠水溶液洗涤提取物，干燥并减压蒸发至干。得到2.69g期望的产物。
IR谱：(CHCl3)
-N＝CH-N＜               1629cm-1制备2：N-丁基-5-碘-N-甲基-戊磺酰胺步骤A：N-丁基-5-氯-N-甲基-戊磺酰胺
在惰性气氛下，向410mg 5-氯戊磺酰氯在10ml二氯甲烷中的溶液中加入0.47ml N-丁基甲胺。将温度从13℃升至26℃，然后冷却至0/5℃加入0.55ml三乙胺，在环境温度搅拌2小时。然后将反应基质倒入1M盐酸水溶液中，用二氯甲烷萃取，用水、然后用饱和氯化钠水溶液洗涤、干燥并减压蒸发至干。得到486mg期望的产物。
IR谱：(CHCl3)
-SO2-N＜            1334cm-1，1142cm-1步骤B：N-丁基-5-碘-N-甲基-戊磺酰胺
向449mg上述步骤得到的产物在4.5ml甲乙酮中的溶液中加入526mg碘化钠，并回流搅拌4小时。冷却之后，减压蒸发掉甲乙酮，加入水、用乙酸乙酯进行萃取，用水、然后用饱和氯化钠水溶液洗涤提取物、干燥并减压蒸发至干。得到572mg期望的产物。
IR谱：(CHCl3)
-SO2-N＜            1334cm-1，1141cm-1制备3：N-(2，2，3，3，4，4，4-七氟丁基)-5-碘-N-甲基-戊磺酰胺步骤A：5-氯-N-(2，2，3，3，4，4，4-七氟丁基)-N-甲基-戊磺酰胺
向200mg 5-氯戊磺酰氯在5ml二氯甲烷中的溶液中加入500mg按EP384842实施例75所述方法制备的N-(2，2，3，3，4，4，4-七氟丁基)-N-甲胺盐酸盐，然后在0/5℃加入0.55ml三乙胺，然后在环境温度搅拌2小时。加入水，用二氯甲烷进行萃取，用水、然后用饱和氯化钠水溶液洗涤该提取物，干燥并减压蒸发至干。得到378mg期望的产物。
IR谱：(CHCl3)
-SO2-N＜            1354cm-1，1341cm-1，1148cm-1，
杂质C＝O              1730cm-1步骤B：N-(2，2，3，3，4，4，4-七氟丁基)-5-碘-N-甲基戊磺酰胺
向355mg上述步骤得到的产物在3ml甲乙酮中的溶液中加入300mg碘化钠并将该混合物回流4小时。在蒸发溶剂之后，将残余物溶于水，并用乙酸乙酯萃取。用硫代硫酸钠水溶液、然后用氯化钠的水溶液洗涤该提取物，并减压蒸发至干。以无色油形式(该油慢慢结晶)得到425mg期望的产物。
IR谱：(CHCl3)
N-SO2-              1354cm-1，1341cm-1，1148cm-1，实施例1的制备：11β-(4-羟苯基)-3-[(苯甲基)氧]-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮步骤A：11β-[4-(苯甲酰氧基)苯基]-雌-4，9-二烯-3，17-二酮。
在惰性气氛下，于0°/+5℃，向8.758g 11β-(4-羟苯基)-雌-4，9-二烯-3，17-二酮(按照EP384842实施例43制备)在92ml丙酮和27ml 1M苏打水溶液中的溶液中滴加3ml苯甲酰氯。在引入苯甲酰氯的末了，可观察到苯甲酸酯沉淀，在冰浴中搅拌该悬浮液10分钟，然后在环境温度搅拌30分钟，将其倒入0.1M盐酸水溶液，用乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠水溶液洗涤提取物，干燥并减压蒸发至干。得到12.98g粗产物，该粗产物从二氯甲烷/异丙醚混合物中结晶，得到9.93g期望的产物。M.P.＝196℃。
IR谱：(CHCl3)
17位的＞C＝O+Ar-O-CO-Ph的酮：     1736cm-1(F)
共轭的酮：                        1659cm-1
                                  1602cm-1
芳族的C＝C：                      1505cm-1
                                  1490cm-1步骤B：11β-[4-(苯甲酰氧基)苯基]-3-羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮
向10.07g按上述步骤获得的产物在104ml甲醇中的溶液中加入10.1g在氧化镁上的20％氢氧化钯。将它们回流加热1.5小时。冷却后对悬浮液过滤。用二氯甲烷/甲醇混合物(50/50)洗涤该不溶性催化剂，并将滤液减压蒸发至干。在硅胶上将残余物(10.72g)进行色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯/环己烷40/60)。得到7.72g期望的产物。M.P.＝265℃。
IR谱：(CHCl3)
-OH：                     3599cm-1
＞C＝O：                  1733cm-1
                          1611cm-1
                          1602cm-1
芳族的C＝C：              1585cm-1
                          1508cm-1步骤C：11β-[4-(苯甲酰氧基)苯基]-3-[(苯甲基)氧]-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮
向6.462g按上述步骤获得的产物在110ml丙酮中的溶液中加入3.82g碳酸钾和4.9ml苯甲酰溴(Fluka A007832)。将混合物回流加热7小时。然后冷却，将混合物减压蒸发至干。残余物溶于乙酸乙酯并倒入0.5M盐酸水溶液中。用乙酸乙酯进行反萃取并用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥并减压蒸发至干。在硅胶上对残余物(12.2g)进行色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯/环己烷25/75)。得到6.68g期望的产物。
IR谱：(CHCl3)
＞C＝O：                  1734cm-1  复合峰
                          1604-1608cm-1
                          1586cm-1
芳族的C＝C：              1576cm-1
                          1508cm-1
                          1501cm-1步骤D：11β-(4-羟苯基)-3-[(苯甲基)氧]-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮。
向6.64g按上述步骤获得的产物在87.5ml甲醇和87.5ml四氢呋喃中的溶液中加入12ml 2M苏打水溶液。在环境温度搅拌一小时，然后将反应基质倾入0.5M盐酸水溶液中。用乙酸乙酯萃取，用水、然后用饱和碳酸氢钠水溶液、接着用饱和氯化钠水溶液洗涤该提取物，干燥并减压蒸发至干。得到6.52g期望的粗产物，将粗产物从二氯甲烷中结晶，得到4.62g期望的产物。M.P.＝240℃。
IR谱：(CHCl3)
-OH：                     3600cm-1
＞C＝O：                  1733cm-1
                          1613cm-1
                          1594cm-1
芳族的C＝C：              1574cm-1
                          1513cm-1
                          1500cm-1
               实施例15-[4-(3，17β-二羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-11β-基)苯氧基]-戊磺酰胺步骤A：N-[(二甲氨基)亚甲基]-5-[4-[17-氧代-3-[(苯甲基)氧]-雌-1，3，5(10)-三烯-11β-基]苯氧基]-戊磺酰胺。
在搅拌25分钟后，在惰性气氛下，将2.67g制备1(步骤C)获得的产物在25ml二甲基甲酰胺中的溶液加至一种悬浮液中，该悬浮液由2.92g实施例1的制备中的步骤D获得的产物在69ml二甲基甲酰胺和403mg在油中的50％氢化钠构成。将悬浮液加热至50℃并在10分钟后得到一种溶液。将该溶液在该温度下搅拌1小时15分钟。然后将溶液冷却至环境温度并倒入1％硫酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取，用水、然后用饱和硫代硫酸钠溶液、最后用饱和氯化钠水溶液洗涤该提取物，干燥并减压蒸发至干。在硅胶上对残余物(6.75g)进行色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯)。获得3.82g期望的产物。
IR谱：(CHCl3)
在17位的＞C＝O：          1733cm-1
-N＝CH-：                 1629cm-1
                          1611cm-1
                          1575cm-1
芳族的C＝C：              1512cm-1
                          1500cm-1
-SO2-：                 1349cm-1步骤B：5-[4-[17-氧代-3-[(苯甲基)氧]-雌-1，3，5(10)-三烯-11β-基]苯氧基]-戊磺酰胺。
在惰性气氛下，向3.818g上述步骤得到的产物在59ml甲醇和28ml四氢呋喃中的悬浮液中加入17.7ml 22°Bé纯浓盐酸。将其加热至80℃并保持1.5小时，然后，在冷却后将其倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯进行萃取，用饱和氯化钠水溶液洗涤该提取物，干燥并减压蒸发至干。在硅胶上对残余物(4.15g)进行色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯/环己烷60/40)。得到2.89g期望的产物。
IR谱：(CHCl3)
-NH2                       3444cm-1
                            3350cm-1
在17位的＞C＝O：            1733cm-1
                            1610cm-1
芳族的C＝C：                1580cm-1
+
-NH2：                    1545cm-1步骤C：5-[4-[17β-羟基-3-[(苯甲基)氧]-雌-1，3，5(10)-三烯-11β-基]苯氧基]-戊磺酰胺。
在惰性气氛下，于0°/+5℃，向1.36g上述步骤获得的产物在6ml甲醇和6ml四氢呋喃中的溶液中加入169mg硼氢化钠。在0°/+5℃搅拌1小时后，将反应基质倒入1M盐酸水溶液中，用乙酸乙酯萃取，用水、然后用饱和氯化钠水溶液洗涤提取物，干燥并减压蒸发至干。得到1.299g期望的粗产物。将其从二氯甲烷/异丙醚混合物中结晶，得到1.295g期望的产物。M.P.＝146℃。
IR谱：(CHCl3)
-OH：                      3609cm-1
-NH2：                    3444cm-1
                           3353cm-1
                           1609cm-1
芳族的C＝C：                 1580cm-1
                             1512cm-1，1500cm-1
-NH2：                      1544cm-1步骤D：5-[4-[3，17β-二羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-11β-基]苯氧基]-戊磺酰胺。
将161mg 10％钯/活性炭(E型10N，Degussa)加入至1.295g上述步骤获得的产物在50ml乙醇和5ml乙酸中的溶液中，然后在1640毫巴氢气压下将其搅拌2小时，过滤后，用甲醇/二氯甲烷混合物1/1进行洗涤，随后减压蒸发至干并通过加入甲苯除去乙酸。得到1.04g期望的粗产物。该粗产物从乙醇中结晶，得到736mg所需产物。M.P.＝175℃。
IR谱：(液体石蜡)
复合吸收OH/NH区
                            1616cm-1
芳族的C＝C                  1580cm-1
+ -NH2：                  1511cm-1
-SO2                      1333cm-1
                            1153cm-1
                 实施例2N-丁基-5-[4-(3，17β-二羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-11β-基)苯氧基]-戊磺酰胺步骤A：N-丁基-5-[4-[17-氧代-3-[(苯甲基)氧]-雌-1，3，5(10)-三烯-11β-基]苯氧基]-戊磺酰胺。
在惰性气氛下，向500mg实施例1步骤B获得的产物在6.5ml丙酮和0.96ml 1M苏打水溶液  的溶液中加入0.188ml 1-碘丁烷。回流搅拌52小时，然后将其冷却，接着减压蒸发掉丙酮。然后将残余物溶于乙酸乙酯并倒入0.5M盐酸水溶液中，用乙酸乙酯萃取，用水、然后用硫代硫酸钠饱和溶液、最后用饱和氯化钠水溶液洗涤该提取物，干燥并减压蒸发至干。得到612mg产物。在硅胶上进行色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯/环己烷50/50)，按该方法获得68mg所期望的产物(Rf＝0.40，乙酸乙酯/环己烷50/50)
IR谱：(CHCl3)
-NH-：                      约3400cm-1
＞C＝O：                    1733cm-1
                            1610cm-1
芳族的C＝C：                1579cm-1
                            1511cm-1
                            1510cm-1
-SO2-：                   1327cm-1+1141cm-1步骤B：N-丁基-5-[4-[17β-羟基-3-[(苯甲基)氧]-雌-1，3，5(10)-三烯-11β-基]苯氧基]-戊磺酰胺。
在惰性气氛下，降温至0/+5℃，向294mg上述步骤得到的产物在1.3ml四氢呋喃和1.3ml甲醇中的溶液中加入33mg硼氢化钠。在0/+5℃搅拌1小时，然后将基质倒入1M盐酸水溶液中。用乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠水溶液洗涤该提取物，干燥并减压蒸发至干。收集300mg产物，在硅胶上进行色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯/环己烷50/50)。这样就得到194mg期望的产物。(Rf＝0.25，乙酸乙酯/环己烷50/50)。步骤C：N-丁基-5-[4-[3，17β-二羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-11β-基]苯氧基]-戊磺酰胺。
向194mg上述步骤获得的产物在5ml乙酸乙酯、5ml乙醇和5ml乙酸中的溶液中加入44mg 10％钯/活性炭，然后在1700毫巴氢气压下搅拌15分钟。过滤该悬浮液，用甲醇/二氯甲烷混合物(1/1)洗涤，将滤液减压蒸发至干。用甲苯除去乙酸并进行减压干燥。得到172mg产物，在硅胶上进行色谱法(洗脱剂：二氯甲烷/异丙醇96/4)，按此方法，获得142mg期望的产物。
IR谱：(CHCl3)
-OH：                      3601cm-1
-NH-：                     3400cm-1
                           1610cm-1
芳族的C＝C：               1581cm-1
                           1512cm-1
-SO2-：                  1327cm-1
                           1140cm-1
                  实施例35-[4-(3，17β-二羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-11β-基)苯氧基]-N-[(二甲氨基)亚甲基]-戊磺酰胺
向200mg实施例1步骤D获得的产物在1.5ml二甲基甲酰胺中的溶液中加入0.062ml N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇。在环境温度搅拌1.5小时。将反应基质倒入1％硫酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取，用水、然后用饱和氯化钠水溶液洗涤该提取物，干燥并减压蒸发至干。收集227mg产物，在硅胶上进行色谱法(洗脱剂：二氯甲烷/异丙醇95/5)。按此方法获得168mg所需的产物。
IR谱：(CHCl3)
-OH：                      3602cm-1
-N＝CH-：                  1629cm-1
                           1611cm-1
芳族的C＝C：               1580cm-1
                           1512cm-1
                  实施例4N-丁基-N′-[5-[4-(3，17β-二羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-11β-基)苯氧基]-戊基磺酰基]-脲
在惰性气氛下，向200mg实施例1步骤D获得的产物在2ml二甲基甲酰胺中的溶液中加入20mg氢化钠。在环境温度搅拌10分钟后加入0.046ml异氰酸丁酯。在环境温度搅拌1小时后将反应基质倒入1M盐酸水溶液中，用乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠水溶液洗涤该提取物，干燥并减压蒸发至干。收集317mg产物，在硅胶上进行色谱法(洗脱剂：二氯甲烷/异丙醇95/5)。按此方法，得到146mg所需产物。
IR谱：(液体石蜡)
OH/NH：                 约3360cm-1
                           +总吸收
＞C＝O：                  1675cm-1
                          1610cm-1
芳族的C＝C                1577cm-1
+酰胺……………→         1540cm-1
                          1510cm-1
-SO2-                    1340cm-1
                          1146cm-1
               实施例5N-(4-氯苯基)-N-[5-[4-(3，17β-二羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-11β-基)苯氧基]-戊基磺酰基]-脲
在惰性气氛下，向183mg实施例1步骤D获得的产物在2ml二甲基甲酰胺中的溶液中加入22mg 50％氢化钠，在环境温度搅拌10分钟后加入73mg异氰酸4-氯苯酯。在环境温度搅拌5小时后，将反应基质倒入1M盐酸水溶液中，用乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠水溶液洗涤该提取物，干燥并减压蒸发至干。得到289mg产物，将其在硅胶上进行色谱法(洗脱剂：二氯甲烷/异丙醇92.5/7.5)。按此方法，收集86mg所需产物。
IR谱：(液体石蜡)
复合吸收峰OH/NH：
＞C＝O：                  约1698cm-1
                          1607cm-1
芳族的C＝C                1540cm-1
+酰胺                     1511cm-1
                          1494cm-1
                实施例61-[5-[4-(3，17β-二羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-11β-基)苯氧基]-戊基磺酰基]-2-咪唑烷酮
在惰性气氛下，向200mg实施例1步骤D获得的产物在2ml二甲基甲酰胺中的溶液中加入20mg 50％氢化钠，在环境温度搅拌10分钟后加入0.035ml异氰酸2-氯乙酯。在环境温度搅拌1.5小时后，将反应基质倒入1M盐酸水溶液中，用乙酸乙酯萃取，将该提取物用水洗涤，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥并减压蒸发至干。得到278mg产物，将其在硅胶上进行色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯，然后二氯甲烷/异丙醇92.5/7.5)。按此方法，收集102mg所需产物。
IR谱：(液体石蜡)
总的吸收OH/NH区：
＞C＝O：                 1726cm-1
                         1612cm-1
芳族的C＝C               1580cm-1
                         1510cm-1
                         1505cm-1(肩峰)
-SO2-：                1155cm-1
                 实施例7N-丁基-5-[4-(3，17β-二羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-11β-基)苯氧基]-N-甲基-戊磺酰胺步骤A：N-丁基-5-[4-(3，17-二氧代-雌-4，9-二烯-11β-基)苯氧基]-N-甲基-戊磺酰胺
在惰性气氛下，向58mg在油中的50％氢化钠在6ml二甲基甲酰胺中的悬浮液中加入362.5mg 11β-(4-羟苯基)-雌-4，9-二烯-3，17-二酮(EP384842实施例43的制备)，在环境温度搅拌30分钟后，加入417mg制备2(步骤B)得到的产物在1.5ml二甲基甲酰胺中的溶液。加入过程中使温度从23℃升至27℃，然后搅拌45分钟。将反应基质倒入1M盐酸水溶液中，用乙酸乙酯萃取，将提取物用水洗涤，然后依次用饱和硫代硫酸钠溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥并减压蒸发至干。将残余物(883mg)在硅胶上进行色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯/环己烷60/40)。得到433mg所需产物。
IR谱：(CHCl3)
17位的＞C＝O：             1735cm-1
二烯酮                     1658cm-1
                           1609cm-1
C＝C+                      1600cm-1(肩峰)
芳族的C＝C：               1580cm-1
                           1509cm-1(强峰)
                           1333cm-1
-SO2N＜：                1140cm-1步骤B：N-丁基-5-[4-(3，17β-二羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-11β-基)苯氧基]-N-甲基-戊磺酰胺1)芳构化
在0/+5℃和惰性气氛下，向404.5mg前述步骤中所得产物在4ml二氯甲烷中的溶液中加入32ml乙酸酐和0.16ml乙酰溴。在此温度搅拌15分钟，然后在环境温度搅拌1小时15分钟。2)乙酸酯的皂化
向冷却至0/+5℃的该反应混合物中加入0.3ml甲醇，在搅拌10分钟后，于环境温度减压蒸发至干。将残余物溶于2.4ml甲醇和2.4ml四氢呋喃中，并加入0.47ml苛性苏打碱液。在环境温度搅拌45分钟。3)17位酮的还原
向冷却至0/+5℃的该反应混合物中加入131mg硼氢化钠。在环境温度搅拌45分钟后，将反应基质倒入1M盐酸水溶液中，然后用乙酸乙酯进行萃取，将该提取物用水洗涤，然后用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥并减压蒸发至干。将残余物(393mg)在硅胶上进行色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯/环己烷50/50)。得到193mg所需产物。
IR谱：(CHCl3)
-OH：                      3600cm-1
                           1610cm-1
芳族的C＝C：               1581cm-1
                           1512cm-1
-SO2N＜：                1332cm-1
                           1138cm-1
                   实施例85-[4-(3，17β-二羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-11β-基)苯氧基]-N-(2，2，3，3，4，4，4-七氟丁基)-N-甲基-戊磺酰胺步骤A：5-[4-(3，17-二氧代-雌-4，9-二烯-11β-基)苯氧基]-N-(2，2，3，3，4，4，4-七氟丁基)-N-甲基-戊磺酰胺
向255mg 11β-(4-羟苯基)-雌-4，9-二烯-3，17-二酮(EP384842实施例43的制备)，在4.5ml二甲基二酰胺中的溶液中加入40ml在油中的50％氢化钠。在环境温度搅拌30分钟后，加入400mg制备3(步骤B)所得产物，并在环境温度搅拌45分钟。将反应基质倒入1M盐酸水溶液中，用乙酸乙酯萃取，将该提取物依次用饱和硫代硫酸钠溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥并减压蒸发至干。将残余物(600mg)在硅胶上进行色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯/精油G 55/45)。得到335mg所需产物。
IR谱：(CHCl3)
17位的＞C＝O：            1735cm-1
二烯酮                    1658cm-1
                          1609cm-1
C＝C+                     1580cm-1
芳族的C＝C：              1509cm-1
                          1342cm-1
-SO2N＜：               1148cm-1步骤B：5-[4-(3，17β-二羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-11β-基)苯氧基]-N-(2，2，3，3，4，4，4-七氟丁基)-N-甲基-戊磺酰胺1)芳构化
在0°/+5℃，向430mg前一步骤得到的产物在3.5ml二氯甲烷中的溶液中加入0.35ml乙酸酐和0.20ml乙酰溴。并在环境温度搅拌40分钟。2)乙酸酯的皂化
向冷却至0°/+5℃的该反应混合物中加入0.5ml甲醇，并减压蒸发至干。将残余物溶于3.5ml甲醇中并加入0.6ml苛性苏打碱液。3)17位酮的还原
向该反应混合物中加入228mg硼氢化钠。在环境温度搅拌20分钟后，用2N盐酸将其酸化至pH＝2，然后用二氯甲烷萃取，将提取物干燥并减压蒸发至干。将残余物(429mg)在硅胶上进行色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯/精油G 40/60)。得到266mg所需产物(M.P.＝136℃-138℃)。
IR谱：(CHCl3)
-OH：                       3615cm-1
                            1610cm-1
芳族的C＝C：                1581cm-1
                            1512cm-1
                            1491cm-1
-SO2N＜：                 1342cm-1
                            1148cm-1药物组合物：
制备具有下列组成的片剂：-实施例7的产物                                    50mg-赋形剂(滑石、淀粉、硬脂酸镁)
对所制片剂适量加至                            120mg
制备具有下列组成的注射悬浮液：-实施例7的产物                                    25mg-赋形剂(分散水溶液)：苄醇、多乙氧基醚、羧甲基纤维素(钠盐)、氯化钠、瓶装制剂的注射用水                                1ml本发明产物的药理学研究：1-研究本发明产物对激素受体的活性
该研究或者使用大鼠天然激素受体(AR)，或者使用重组的人受体(PR、GR和ER)。大鼠前列腺雄激素受体(AR)：
除去重180-200g雄性Sprague Dawleg EOPS大鼠的性腺。阉割24小时后，处死动物，取出前列腺，称重，在0℃，于TS缓冲液(10mM Tris、0.25M蔗糖、2mM DTT、20mM MoNa、0.1mM PMSF，pH7.4)(1g组织/8ml TS)中，用Potter teflon-glass将其匀浆。然后在0℃离心(209,000g，30分钟)该匀浆。然后将如此得到的各份上清液在增加浓度的未标记睾酮(0-1000×10-9M)或试验产物(1-25000×10-9M)存在下，与恒定浓度(T)的氚化睾酮一起在0℃培养24小时。然后采用碳葡聚糖通过吸收技术测量每份培养物中结合的氚化睾酮浓度(B)。人孕酮受体(hPR)：
按照N.R.WEBB等人所述的一般方法(Journal of Methodsin cell and Molecular Biology，(1990)Vol.2N°4，173-188)，通过在昆虫-杆状病毒细胞体系中过度表达得到重组的人孕酮受体，并且描述了其表达人激素受体例如人糖皮质激素受体的用途(G.SRINIVASAN等人，Melecular Endocrinology(1990)Vol.4N°2，209-216)。
使用BaculoGold转染盒(PharMingen，reference 21000K)插入P.KASTNER等人所述(The EMBO Journal(1990)Vol，9N°5，1603-1614)的含有人孕酮受体编码区的cDNA片段，并制备相应的重组病毒。
按照前面提到的已知方法，将如此得到的重组病毒用于表达SF9昆虫细胞(ATCC CRL 1711)中的孕酮受体。
在一只172cm2“Falcon”瓶中，在补充有10％胎牛血清(FCS)和50μg/ml庆大霉素的TNM-FH，“SIGMA”培养基中培养2×107至2.5×107 SF9细胞。在感染后于27℃培养40-42小时，将细胞在1ml溶解缓冲液(1)中经两次以上冻融循环使其溶胞。将含有重组人孕酮受体的上清液以1ml的剂量保存在液氮中。
在使用时按照1/10至1/100的稀释范围，用含0.1％明胶的10mM Tris、0.25M蔗糖、HCl缓冲液(pH 7.4)稀释该上清液，然后将其在增加浓度的未标记孕酮(0-2500×10-9M)或未标记的试验产物(1-25000×10-9M)存在下，与恒定浓度(T)的氚化17α，21-二甲基-19-去甲孕-4，9-二烯-3，20-二酮一起在0℃培养24小时。然后采用碳葡聚糖通过吸收技术测量每份培养物中结合的氚化17，21-二甲基-19-去甲-4，9-孕烷-3，20-二酮浓度(B)。人糖皮质激素受体(hGR)：
按照上述对孕酮受体所述的方法，使用S.M.HOLLENBERG等人所述(Nature(1985)Vol.318 No.19/26，635)的含有人糖皮质激素受体编码区的cDNA片段，得到含有重组人糖皮质激素受体的SF9细胞上清液。将所得细胞在溶解缓冲液(2)中溶胞。
将此上清液在增加浓度的未标记地塞米松(0-1000×10-9M)或未标记的试验产物(1-25000×10-9M)存在下，与恒定浓度(T)的氚化11β，17β-二羟基-6，21-二甲基-孕-1，4，6-三烯-20-炔-3-酮一起在0℃培养24小时。然后采用碳葡聚糖通过吸收技术测量每份培养物中结合的氚化11β，17β-二羟基-6，21-二甲基-孕-1，4，6-三烯-20-炔-3-酮浓度(B)人雌激素受体(hER)：
按照上述对孕酮受体所述的方法，使用L.TORA等人在“HEGO表达载体”(The EMBO Journal(1989)Vol.8N°7，1981-1986)中所述的含有“野生型”人雌激素受体编码区的、在400位具有甘氨酸的cDNA片段，得到含有重组人雌激素受体的SF9细胞上清液。将所得细胞在溶解缓冲液(1)中溶胞。
将此上清液在增加浓度的未标记雌二醇(0-1000×10-9M)或未标记的试验产物(1-25000×10-9M)存在下，与恒定浓度(T)的氚化雌二醇一起在0℃培养24小时。然后采用碳葡聚糖通过吸收技术测量结合的氚化雌二醇浓度(B)结果和计算方法的说明-计算相应的结合亲和力(RBA)
绘出下列2条曲线：结合的氚化激素B/BO的百分数作为未标记参照激素浓度对数的函数，或者作为未标记的试验产物浓度对数的函数。
作出下列等式的直线：
I50＝100(BO/BO+Bmin/BO)/2   即
I50＝100(1+Bmin/BO)/2＝50(1+Bmin/BO)BO＝在不含任何未标记产物的条件下，结合的氚化激素浓度，B＝在浓度为X的未标记产物存在下，结合的氚化激素浓度，Bmin＝在大大过量的冷却参照激素(500nM)存在下，结合的氚化激素浓度。
用直线I50与曲线的交切点可以评估未标记参照激素(CH)和未标记试验产物(CX)50％抑制氚化激素对受体特异性结合的浓度。
通过下列等式测定试验产物的相应结合亲和力(RBA)：
RBA＝100(CH/CX)
参照产物雌二醇、孕酮、地塞米松和睾酮的RBA值任意地取为等于100。
所得RBA值的结果如下：实施例产物    hER        hGR         hPR       AR
          雌二醇     地塞米松    孕酮      睾酮
          ＝100      ＝100       ＝100     ＝100
2         21         82          37        3
7         4          152         111       2.5
8         19         114         55        1.5结论：
所研究的产物，特别是实施例2和8的产物对雌激素受体具有明显的亲和性。
实施例2、7和8的产物对糖皮质激素和孕酮受体具有明显的亲和性。溶解缓冲液：
(1)Tris-HCl pH8：20mM，EDTA：0.5mM，DTT：2mM，甘油：20％，KCl：400mM，PIC 1‰
(2)磷酸钾pH 7.0：50mM，DTT：5mM，甘油：20％，钼酸钠：20mM，PIC 1‰。
PIC：亮肽素，胃酶抑素A，抑肽酶，抗痛素，抑糜素。每种的终浓度：2.5μg/ml。2-本发明产物对MCF-7人乳腺肿瘤细胞生长的抗增殖活性。试验说明：a)细胞培养：
在含有5％胎牛血清的基本培养基(如1中)中，于37℃，在含5％ CO2的湿气氛下培养MCF-7细胞系。通过胰酶消化(0.1％胰蛋白酶，0.02％ EDTA)，然后轻度离心洗涤，收集亚融合的细胞。用Malassez Cell对悬浮液中的细胞样品计数。b)生长研究：
在5％的不合类固醇的FCS存在下，将细胞再悬浮于不合酚红的基础培养基中，并且用0.1nM雌二醇或者用10ng/mlEGF+1ng/ml PDGF刺激。然后在多孔板(24孔，2.5cm2)中以每孔50000个细胞的量接种该细胞。在接种后24小时(DO)，以10-11至10-6M的浓度，向培养基中加入在乙醇溶液(乙醇终浓度：0.1％)中的试验产物，对照孔接受同样浓度的乙醇。每48小时更新含有该产物的培养基。在实验结束时(D7至D9)，萃取培养基，并立即用250微升甲醇固定细胞，以测定DNA的量。
通过将该产物与对照比较其抑制DNA增长的能力来评价其抗增殖活性。c)DNA的量：
通过荧光法，采用DABA(3，5-二氨基苯甲酸)(如2中)测定DNA的量：向每一孔中加入200微升DABA；将该板在56℃培养45分钟，然后加入2ml 1N HCl。用荧光计测量荧光(激发波长：408nm，发射波长：510nm)。
与在同样条件下通过处理牛胸腺DNA标准物得到的参照量相比较，评估每孔DNA的量。结果：
用上述方法测定50％抑制由EGF+PDGF刺激的MCF-7细胞生长的mM浓度。结果：
实施例2的产物：IC50＝0.016nM
实施例7的产物：IC50＝0.015nM
实施例8的产物：IC50＝0.026nM(1)如下制备基本培养基：
向MEM培养基(最低基础培养基)中加入：
1％非必需氨基酸(GIBCO)，
peni-strepto(100U/ml青霉素，0.1mg/ml链霉素)，
0.1％二性霉素B，
2mM谷氨酰胺，
2.25mg/ml碳酸氢钠。(2)Puzas和Goodman，Analytical Biochemistry，Vol.86，p.50，1978。

Claims (10)

1.式(I)化合物及其加成盐：
Figure C9410646900021
其中R1和R2相同或不同，它们表示氢原子，含有1-8个碳原子的可任意被至少一个卤素原子取代的直链、支链或环状的烷基；-或者R1表示被下列基团单取代的氨基甲酰基：具有最多8个碳原子的可任意被卤素取代的直链、支链或环状的烷基，可任意被卤素取代的苯基；并且R2表示氢原子；-或者R1和R2与连接它们的氮原子一起形成下式的环脲基团n′＝2或3，-或者R1和R2形成二甲氨基亚甲基；和n最多等于7。
2.权利要求1的式(I)化合物，其中n等于5或6。
3.权利要求1的式(I)化合物，其中R1和R2表示氢原子。
4.权利要求1的式(I)化合物，其中R1和R2表示具有最多8个碳原子、可任意被一个或多个卤原子取代的直链、支链或环状的烷基。
5.权利要求1的式(I)化合物，其中R1表示氢原子，且R2表示具有最多8个碳原子的直链、支链或环状的烷基。
6.权利要求1所定义的式(I)化合物，其中R1表示被含1-8个碳原子的直链、支链或环状的烷基或者被苯基单取代的氨基甲酰基，其中所述的每个取代基可任意被卤原子取代；并且R2表示氢原子。
7.权利要求1的式(I)化合物，它们是：N-丁基-5-[4-(3，17β-二羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-11β-基)苯氧基]-戊磺酰胺，N-丁基-5-[4-(3，17 β-二羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-11β-基)苯氧基]-N-甲基-戊磺酰胺，和5-[4-(3，17β-二羟基-雌-1，3，5(10)-三烯-11β-基)苯氧基]-N-(2，2，3，3，4，4，4-七氟丁基)-N-甲基-戊磺酰胺。
8.制备权利要求1的式(I)化合物的方法，其特征在于：将式(II)化合物
Figure C9410646900031
其中如果需要将苯酚官能团保护，A)或者与式(III)的卤代衍生物反应
    X-(CH2)n-SO2-NRAR′A                      (III)其中X是卤原子；n的含义如前所述；RA和R′A相同或不同，它们表示氢原子、可任意被卤素取代的烷基，应当理解，取代基RA和R′A中至少一个不是氢原子，或者RA和R′A与连接它们相联的氮一起形成如权利要求1中定义的环脲基团；以得到式(IV)产物，
Figure C9410646900041
其中n、RA和R′A的含义如前所述，将式(IV)产物进行A环芳构化作用，并且任意进行3位羟基的酰化作用，以得到其中R1＝RA且R2＝R′A的与式(I)产物相应的式(IA)产物，
Figure C9410646900051
并且其中n、RA和R′A的含义如前所述，R3表示氢原子或酰基，如果需要以及如果必需，将式(IA)产物按合适的顺序进行下列一个或多个反应：-还原17位的酮官能团，-当R3表示酰基官能团时进行皂化，-任意地通过酸或碱成盐；
B)或者进行A环的芳构化作用和3位羟基的保护反应，然后进行11位苯酚保护基的选择性消除反应，以得到式(V)产物，
Figure C9410646900052
其中RP表示保护基，将式(V)化合物与式(III′)化合物进行反应，
X-(CH2)n-SO2-N＝CH-N(Alk1)(Alk2)               (III′)其中X是卤原子，(Alk1)和(Alk2)是有1-4个碳原子的基，n最多等于18，然后将形成的亚胺进行水解反应，得到式(VI)化合物
Figure C9410646900061
其中n和RP的含义如上所述，根据RP基团的性质，如果合适，与式(I)产物相应，如果需要以及如果必需，按合适的顺序将式(VI)产物进行下列一个或多个反应：-RP保护基的消除反应；-17位酮官能团的还原反应；-与式(VII)卤化物反应，
RB-X                              (VII)其中RB是任意被取代的烷基，或酰基，并且X表示卤原子，以得到与其中R1＝H且R2＝RB的式(I)产物相应的式(IB)化合物，并且其中n和R3的含义如权利要求1所述；-与式(VIII)异氰酸酯反应，
RC-NCO                       (VIII)其中RC表示烷基或苯基，它们各自可任意被卤素取代，以得到式(IC)化合物，它与其中R1表示单取代的氨基甲酰基且R2是氢原子的式(I)产物相对应，并且其中n的含义如权利要求1所述；-与式(IX)化合物反应，(Alk3O)(Alk4O)CH-N(Alk1)(Alk2)                 (IX)其中Alk1、Alk2、Alk3和Alk4是有1-4个碳原子的烷基，以得到式(ID)产物，它与其中R1和R2形成二烷基氨基亚甲基的式(I)产物相对应，并且其中n的含义如权利要求1所述；-通过与式(VII)的卤化物反应进行式(IB)产物的烷基化作用，以得到相应的二烷基化的磺酰胺；-当RC是-(CH2)n′-Hal基、n＝2或3且Hal表示卤原子时，将式(IC)产物进行环化反应，以得到式(I’C)产物，它与其中R1和R2与连接它们的氮一起形成下式环脲基团的式(I)产物相对应
Figure C9410646900091
-任意地通过酸或碱形成盐。
9、权利要求1-7中任一权项的式(I)化合物或其可药用的加成盐在制备具有抗雌激素活性和抗各种增生活性的药物中的应用。
10、一种具有抗雌激素活性和抗各种增生活性的药物组合物，它含有至少一种权利要求1-7中任一权项的化合物或其盐作为活性成分和可药用的载体。
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