KR100341427B1 - 11베타위치에페녹시알킬술폰아미드또는페녹시알킬술포닐우레아사슬을가진신규19-노르스테로이드,그의제조방법및중간체,의약으로서의용도및그를함유하는제약조성물 - Google Patents

11베타위치에페녹시알킬술폰아미드또는페녹시알킬술포닐우레아사슬을가진신규19-노르스테로이드,그의제조방법및중간체,의약으로서의용도및그를함유하는제약조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 11베타 위치에 페녹시알킬술폰아미드 또는 페녹시알킬술포닐우레아 사슬을 가진 신규 19-노르 스테로이드, 그의 제조 방법 및 이 과정의 중간체, 그의 의약으로서의 용도 및 그를 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 하기 일반식 (I)로 나타내는 화합물이다.

Description

11베타 위치에 페녹시알킬술폰아미드 또는 페녹시알킬술포닐우레아 사슬을 가진 신규 19-노르 스테로이드, 그의 제조 방법 및 중간체, 의약으로서의 용도 및 그를 함유하는 제약 조성물
본 발명은 11베타 위치에 페녹시알킬술폰아미드 또는 페녹시알킬술포닐우레아 사슬을 가진 신규 19-노르 스테로이드, 그의 제조 방법 및 이 과정의 중간체, 그의 의약으로서의 용도 및 그를 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 하기 일반식 (I)의 화합물 및 그의 부가염에 관한 것이다
식 중,
R17과 R'17은 함께 케톤을 형성하거나,
R17은 히드록실기 또는 탄소 원자수 12 이하의 아실옥시기를 나타내고, R'17은 수소 원자, 탄소 원자수 8 이하의 알킬, 알케닐 또는 알키닐기를 나타내며 이 기들 각각은 경우에 따라 치환된 것일 수 있고,
R3은 수소 원자, 탄소 원자수 8 이하의 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 알킬기 또는 탄소 원자수 12 이하의 아실기를 나타내고,
R1및 R2는 동일 또는 상이하며, 수소 원자, 임의로 치환되는 탄소 원자수 8이하의 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 알킬기, 탄소 원자수 12 이하의 아실기, 각각 임의로 치환되는 아릴 또는 아랄킬기 (여기서 알킬기는 탄소 원자수 6 이하이고, 아릴기는 산소, 질소 및 황 원자로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있는 모노 또는 폴리시클릭기를 나타냄)를 나타내거나,
R1은 임의로 치환되는 탄소 원자수 8 이하의 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 알킬기로, 또는 각각 임의로 치환되는 아릴 또는 아랄킬기 (여기서 알킬기는 탄소 원자수 6 이하이고 아릴기는 산소, 질소 및 황 원자로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있는 모노 또는 폴리시클릭기를 나타냄)로 1회 치환된 카르바모일기를 나타내고, R2는 수소 원자를 나타내거나,
R1과 R2는 그들이 결합된 질소 원자와 함께 질소, 산소 및 황 원자로부터 선택된 또하나의 헤테로원자를 함유할 수도 있으면서, 탄소 원자수 4 이하의 알킬기 또는 옥소기에 의해 임의로 치환되는 5 또는 6원의 질소 함유 포화 헤테로고리를 형성하거나,
R1과 R2는 디알킬아미노메틸렌기 (각각의 알킬은 탄소 원자수 4 이하임)를 형성하고,
n은 18 이하의 정수이다.
아실옥시기는 특히 포화 또는 불포화 지방족 또는 시클로지방족 기에 해당하는 기를, 그 중에서도 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 이소부티르산, 발레르산 또는 운데실산과 같은 알칸산; 예를 들어 히드록시아세트산과 같은 히드 록시알칸산; 예를 들어 시클로프로필-, 시클로펜틸- 또는 시클로헥실카르복실산, 시클로펜틸 또는 시클로헥실 아세트산 또는 프로피온산과 같은 시클로알킬카르복실 또는 시클로알킬알칸산; 벤조산, 살리실산; 페닐아세트산 또는 페닐 프로피온 산과 같은 페닐알칸산, 디에틸아미노 아세트산 또는 아스파트산과 같은 아미노산, 포름산 또는 예를 들어 부탄이산과 같은 임의로 조염되는 이가산 또는 그의 일나트륨염을 의미할 수 있다. 바람직하게는 아세트산, 프로피온산 또는 부티르산의 유도체이다.
아실기는 상기 아실옥시기에 대응하는 기를 의미한다.
알킬기는 하기 기들 중 하나를 의미할 수 있다: 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실, 2-메틸펜틸, 2,3-디메틸부틸,n-헵틸, 2-메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 3,3-디메틸펜틸, 3-에틸펜틸, n-옥틸, 2,2-디메틸헥실, 3,3-디메틸헥실, 3-메틸-3-에틸펜틸, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸기이다.
시클로알킬기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실기를 의미할 수 있다. 바람직하게는 시클로펜틸기이다.
R'17이 알케닐기를 나타낼 경우, 비닐, 프로페닐, 이소프로페닐, 알릴, 2-메틸알릴, 부테닐 또는 이소부테닐기일 수 있다. 바람직하게는 비닐 또는 프로페닐기이다.
R'17이 알키닐기를 나타낼 경우, 에티릴, 프로피닐, 프로파르길, 부티닐 또는이소부티닐기일 수 있다. 바람직하게는 에티닐 또는 프로피닐기이다.
아랄킬기에 함유될 수 있는 모노 또는 폴리시클릭 아릴기는 하기의 기를 의미한다:
-카르보시클릭 모노시클릭기, 예를 들어 페닐기,
-헤테로시클릭 모노시클릭기, 예를 들어 하기 기들 중 하나: 티에닐, 푸릴 피라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 푸라자닐, 피롤리닐, 이미다졸리닐, 피라졸리닐, 티아졸리닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴 및 이들 기가 함유할 수 있는 헤테로원자(들)의 위치가 다른 이성질체,
-카르보시클릭 축합 고리로 이루어진 기, 예를 들어 나프틸기 또는 페난트레닐기,
-헤테로시클릭 축합 고리로 이루어진 기, 예를 들어 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 나프토(2,3-b)티에닐, 티안트레닐, 이소벤조푸라닐, 크로메닐, 크산테닐, 페녹사티이닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌릴, 인다졸릴, 푸리닐, 퀴놀리지닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈아지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, 베타-카르볼리닐, 아크리디닐, 펜아지닐, 페노티아지닐, 펜옥사지닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이미다조피리딜, 이미다조피리미디닐 또는 예를 들어 푸로[2,3-b]피롤 또는 티에노[2,3-b]푸란과 같이 예를 들어 상기에서 정의한 것과 같은 헤테로시클릭 모노시클릭으로 이루어진 축합 폴리시클릭계의 기, 더 구체적으로는 하기의 기들; 페닐, 2-푸릴과 같은 푸릴, 2-이미다졸릴과 같은 이미다졸릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜과 같은 피리딜, 피리미드-2-일과 같은 피리미디닐, 티아졸-2-일과 같은 티아졸릴, 티아졸린-2-일과 같은 티아졸리닐, 트리아졸-2-일과 같은 트리아졸릴, 테트라졸-2-일과 같은 테트라졸릴, 벤즈이미다졸-2-일과 같은 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸-2-일과 같은 벤조티아졸릴, 푸린-7-일과 같은 푸리닐 또는 4-퀴놀릴과 같은 퀴놀릴.
그리고 아랄킬기의 예로는 특히 상기 아릴기들 중 하나에 의해 치환된 메틸 또는 에틸기를 들 수 있다.
경우에 따라 질소, 산소 또는 황 원자로부터 선택된 또하나의 헤테로원자를 함유하면서, 알킬기 또는 카르보닐기에 의해 임의로 치환되는 5 또는 6원의 질소함유 포화 헤테로고리는 바람직하게는 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 티아모르폴린 또는 이미다졸리디논을 의미한다.
상기에 언급한 다양한 기의 치환체는 바람직하게는 하기로 이루어진 군으로 부터 선택된다:
-할로겐: 불소, 염소, 브롬, 요오드,
-아미노, 메틸아미노 또는 에틸아미노와 같은 알킬아미노, 각각이 경우에 따라 산화된 형태로 존재할 수 있는 디메틸아미노, 디에틸아미노, 메틸에틸아미노와 같은 디알킬아미노,
-아미노메틸 또는 아미노에틸과 같은 아미노알킬,
-디메틸아미노 메틸 또는 에틸과 같은 디알킬아미노알킬,
-디메틸아미노 에틸옥시와 같은 디알킬아미노알킬옥시,
-히드록실,
-유리 카르복시, 메톡시 카르보닐 또는 에톡시 카르보닐 등의 알콕시 카르보닐과 같은 에스테르화 카르복시, 또는 예를 들어 나트륨 또는 칼륨 원자와 염을 이룬 카르복시,
-트리플루오로메틸과 같이 하나 이상의 불소와 같온 할로겐 원자에 의해 임의로 치환되는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸과 같은 탄소 원자수 8 이하의 알킬,
-옥소, 시아노, 니트로, 포르밀,
-아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 벤조일과 같은 아실,
-아세톡시 또는 일반식 -0-CO-(CH2)n CO2H (식 중 n은 1 내지 5)의 기와 같은 아실옥시,
-메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 이소프로필옥시, 부틸옥시와 같은 알콕시,
-메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오와 같은 알킬티오,
-카르바모일,
-비닐, 프로페닐과 같은 알케닐,
-에티닐, 프로피닐과 같은 알키닐, 및
-페닐, 푸릴, 티에닐과 같은 아릴.
상기 치환된 기의 예로는 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 알킬기, 예를 들어 불소의 경우 트리플루오로메틸, 트리플루오로부틸, 펜타플루오로프로필, 펜타플루오로부틸, 펜타플루오로펜틸, 헵타플루오로부틸 또는 노나플루오로부틸기, 또는 예를 들어 염소의 경우 2-클로로에틸과 같은 기를 들 수 있다.
또한 예를 들어 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 아릴기, 예를 들어 염소의 경우 4-클로로페닐과 같은 기를 들 수 있다.
본 발명은 일반식 (I)의 화합물의 염, 예를 들어 일반식 (I)의 화합물이 아미노 관능기를 함유하고 있을 경우에는 하기 산으로 형성되는 염: 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산, 아세트산, 포름산, 프로피온산, 벤조산, 말레산, 푸마르산, 숙신산, 타르타르산, 시트르산, 옥살산, 글리옥실산, 아스파트산, 메탄 또는에탄 술폰산과 같은 알칸술폰산, 벤젠 또는 파라톨루엔 술폰산과 같은 아릴술폰산, 및 아릴카르복실산, 또는 일반식 (I)의 화합물이 산 관능기를 함유하고 있을 경우에는 알칼리 또는 알칼리토 금속과 또는 경우에 따라 치환된 암모늄과의 염과 같은 것을 당연히 포함한다.
본 발명은 특히 하기 일반식 (I')에 해당하는 상기에서 정의한 일반식 (I)의 화합물 및 그의 부가염에 관한 것이다:
식 중,
R1및 R2는 동일 또는 상이하며, 수소 원자, 임의로 치환되는 탄소 원자수 8 이하의 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 알킬기, 탄소 원자수 12 이하의 아실기, 또는 임의로 치환되는 페닐기를 나타내거나,
R1은 임의로 치환되는 탄소 원자수 8 이하의 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 알킬기로, 또는 임의로 치환되는 페닐기로 1회 치환된 카르바모일기를 나타내고, R2는수소 원자를 나타내거나,
R1과 R2는 그들이 결합된 질소 원자와 함께 하기 식
(식 중, n'은 2 또는 3임)으로 나타내는 유형과 같은 시클릭 우레아를 형성하거나,
R1과 R2는 디메틸아미노메틸렌기를 형성하고,
n은 7 이하의 정수이다.
본 발명은 특히 R17이 히드록실기이고 R'17이 수소 원자를 나타내는, 상기에서 정의한 일반식 (I)의 화합물 및 그의 부가염에 관한 것이다.
본 발명은 특히 n이 5 또는 6인, 상기에서 정의한 일반식 (I)의 화합물 및 그의 부가염에 관한 것이다.
본 발명은 특히 R1및 R3가 수소 원자를 나타내는, 상기에서 정의한 일반식(I)의 화합물 및 그의 부가염에 관한 것이다.
본 발명은 특히 R1및 R2가 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환되는 탄소 원자수 8 이하의 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 알킬기를 나타내는, 상기에서 정의한 일반식 (I)의 화합물 및 그의 부가염에 관한 것이다.
본 발명은 특히 R1이 수소 원자론 나타내고 R2가 탄소 원자수 8 이하의 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 알킬기를 나타내는, 상기에서 정의한 일반식 (I)의 화합물 및 그의 부가염에 관한 것이다.
본 발명은 특히 R1이 각각 할로겐 원자에 의해 임의로 치환되는 탄소 원자수 8 이하의 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 알킬기 또는 페닐기로 1회 치환된 카르바모일기를 나타내고, R2가 수소 원자를 나타내는, 상기에서 정의한 일반식 (I)의 화합물 및 그의 부가염에 관한 것이다.
본 발명은 더 특정하게는
N-부틸-5-[4-(3,17베타-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-11베타-일)페녹시]-펜탄술폰아미드,
N-부틸-5-[4-(3,17베타-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-11베타-일)페녹시]-N-메틸-펜탄술폰아미드, 또는
5-[4-(3,17베타-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-11베타-일)페녹시]-N-(2,2,3,3,4,4,4-헵타플루오로부틸)-N-메틸-펜탄술폰아미드인 일반식 (I)의 화합물 및 그의 부가염에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 하기 일반식 (Ⅱ)
(식 중, 페놀 관능기는 필요한 경우 보호된 형태임)의 화합물에 대해:
A) 하기 일반식 (Ⅲ)
X- (CH2)n-S02-NRAR'A(Ⅲ)
(식 중, X는 할로겐 원자이고, n은 상기 의미를 가지며, RA와 R'A는 동일 또는 상이하며, 치환체 RA및 R'A중 적어도 하나는 수소 원자가 아니면서, 수소 원자, 임의로 치환되는 알킬기, 아실기, 임의로 치환되는 아릴 또는 아랄킬기를 나타내거나, 그들이 결합된 질소 원자와 함께 질소, 산소 및 황 원자로부터 선택된 또하나의 헤테로원자를 함유할 수도 있으면서 알킬기에 의해 임의로 치환되는 5 또는 6원의 질소 함유 포화 헤테로고리를 형성함)의 할로겐화 유도체를 작용시켜 하기일반식(Ⅳ)
(식 중, n, RA및 R'A는 상기 의미를 가짐)의 화합물을 얻고, 여기에 고리 A의 방향족화제 및 경우에 따라서는 3 위치의 히드록실기의 아실화제를 작용시켜 R1=RA이고 R2=R'A인 경우의 일반식 (I)의 화합물에 해당하는 하기 일반식 (IA)
(식 중, n, RA및 R'A는 상기 의미를 가지고, R3는 수소 원자 또는 아실기를 나타냄)의 화합물을 얻고, 원하고 필요한 경우, 이 화합물에 대해 하기 반응들:
-17 위치의 케톤 관능기의 환원,
-17 위치의 케톤 관능기에 일반식 (X)
M-R'17a(X)
(식 중, M은 금속 원자를 나타내고, R'17a는 수소 원자를 제외하고 R'17과 동일한 의미를 가짐)의 금속 착화합물의 부가,
-R17이 히드록실일 경우 17 위치의 선택적 아실화,
-3 위치의 히드록실기의 알킬화 또는 아실화,
-R3이 아실 관능기를 나타내는 경우 비누화,
-경우에 따라 산 또는 염기에 의한 염형성
중 하나 이상을 적절한 순서로 행하거나, 또는
B) 고리 A의 방향족화제를 작용시키고 3 위치의 히드록실기의 보호 반응을 행한 다음 11 위치의 페놀의 보호기의 선택적인 제거 반응을 행하여 하기 일반식(V)
(식 중, RP는 보호기를 나타냄)의 화합물은 얻고, 여기에 일반식 (Ⅲ')
X-(CH2)n-SO2-N=CH-N(Alk1)(Alk2) (Ⅲ')
(식 중, X는 할로겐 원자이고, (Alk1) 및 (Alk2)는 탄소 원자수 4 이하의 알킬기이고, n은 18이하임)의 화합물을 작용시킨 다음 형성된 이민을 가수분해하여하기 일반식 (Ⅵ)
(식 중 n 및 Rp는 상기 의미를 가지며, 적절한 경우, RP기의 본질에 따라 일반식(1)의 화합물에 해당할 수 있음)의 화합물을 얻으며, 원하고 필요한 경우, 이 화합물에 대해 하기 반응들:
-Rp보호기의 제거 반응,
-17 위치의 케톤 관능기의 환원,
-17 위치의 케톤 관능기에 상기에서 정의한 것과 같은 일반식 (X)
M-R'17a(X)
의 금속 착화합물의 부가,
-R17이 히드록실일 경우 17 위치의 선택적 아실화,
-3 위치의 히드록실기의 알킬화 또는 아실화,
-하기 일반식 (VⅡ)
RB-X (VⅡ)
(식 중, RB는 임의로 치환되는 알킬기, 또는 아실기이고, X는 할로겐 원자를 나타냄)의 할로겐화물을 작용시켜 R1=H이고 R2=RB인 경우의 일반식(I)의 화합물에 해당하는 하기 일반식 (IB)
(식 중, n, R17, R'17및 R3는 상기 의미를 가짐)의 화합물은 얻는 반응,
-하기 일반식 (Ⅷ)
Rc-NCO (Ⅷ)
(식 중, Rc는 알킬, 아릴 또는 아랄킬기를 나타내며, 각각의 기는 경우에 따라 치환된 것임)의 이소시안산염을 작용시켜 R1이 일치환된 카르바모일기이고 R2가수소 원자인 경우의 일반식 (I)의 화합물에 해당하는 하기 일반식 (Ic)
(식 중, n, R17, R'17및 R3는 상기 의미를 가짐)의 화합물을 얻는 반응.
-하기 일반식 (Ⅸ)
(Alk30)(Alk40)CH-N(Alkl)(Alk2) (Ⅸ)
(식 중, Alk1, Alk2, Alk3및 Alk4는 탄소 원자수 4 이하의 알킬기임)의 화합물을 작용시켜 R1및 R2가 디알킬아미노메틸렌기를 형성하는 경우의 일반식 (I)의화합물에 해당하는 일반식 (ID)
(식 중, n, R17, R'17및 R3는 상기 의미를 가짐)의 화합물을 얻는 반응,
-일반식 (VⅡ)의 할로겐화물의 작용에 의한 일반식 (IB)의 생성물의 알킬화 또는 아실화로 대응하는 디알킬화, 디아실화 또는 알킬아실화된 술폰아미드를 얻는 반응,
-Rc가 -(CH2)n·-Hal (식 중, n'은 2 또는 3이고, Hal은 할로겐 원자를 나타냄) 기인 경우, 일반식 (Ic)의 화합물의 고리화 반응으로 R1과 R2가 그들이 결합된 질소와 함께 하기 식
으로 나타내는 유형의 시클릭 우레아를 형성하는 경우의 일반식 (I)의 화합물에 해당하는 일반식 (I'c)의 화합물을 얻는 반응,
-경우에 따라 산 또는 염기에 의한 염형성
중 하나 이상을 적절한 순서로 행하는 것을 특징으로 하는, 일반식 (I)의 화합물 및 그의 부가염의 제조 방법에 관한 것이다.
R1=RA이고 R2=R'A인 경우의 일반식 (I)의 화합물에 해당하는 일반식 (IA)의 화합물은 일반식 (Ⅱ)의 화합물을 연속적으로
a) 예를 들어 주변 온도에서, 디메틸포름아미드와 같은 비양성자성 극성 용매 중의 수소화나트륨과 같은 강한 염기의 존재 하에서 일반식 (Ⅲ)의 화합물과 반응시킴으로써 일반식 (Ⅳ)의 중간체 화합물을 얻고,
b) 아세틸 브로마이드-아세트산 무수물 혼합물과 같은 방향족화제와 반응시키고, 이어서 예를 들어 메탄올 중의 탄산 칼륨 또는 메탄올 중의 탄산 나트륨의 존재하에서 비누화 반응을 행하여 수득한다.
일반식 (Ⅵ)의 화합물은 11 위치의 페놀이 경우에 따라 보호된 일반식 (Ⅱ)의 화합물을 연속적으로
a) 메탄올 중의 마그네시아 상 수산화 팔라듐과 같은 방향족화제와 반응시키고, 이어서 예를 들어 아세톤 중의 탄산 칼륨이 존재하는 가운데 환류 하에서 7시간 동안 진행되는 벤질 클로라이드의 작용에 의해 3 위치의 히드록시 관능기의 보호 반응을 행하고, 그 다음 예를 들어 메탄올 중의 탄산 칼륨 또는 메탄올 중의 탄산 나트륨 등의 존재 하에서 행하는 비누화에 의해 11 위치의 페놀 관능기의 선택적인 보호기 제거 반응을 행하여 일반식 (V)의 중간체 화합물을 얻고,
b) 디메틸포름아미드와 같은 비양성자성 극성 용매 중의 수소화나트륨과 같은 강염기의 존재 하에서 일반식 (Ⅲ')의 화합물과 반응시키고,
c) 전 단계에서 형성된 이민을 예를 들어 메탄올-테트라히드로푸란 혼합물 중의 염산과 같은 산 가수분해제와 반응시켜서 수득한다.
R1=H이고 R2=RB인 경우의 일반식 (I)의 화합물에 해당하는 일반식 (IB)의 화합물은 ORp가 아랄킬기 등으로 보호된 히드록실인 경우의 일반식 (Ⅱ)의 화합물을 일반식 (VⅡ)의 화합물과 반응시켜서 얻는다. 이 때 반응은 예를 들어 환류 하, 아세톤 중의 탄산 나트륨의 존재 하에서 또는 주변 온도에서 디메틸포름아미드 중의 수소화나트륨의 존재 하에서 행한다.
동일한 공정 조건 하에서 또다른 알킬화 또는 아실화를 행할 수도 있다.
R1=H이고 R2=COMH-Rc인 경우의 일반식 (I)의 화합물에 해당하는 일반식 (Ic) 의 화합물은 3 위치의 히드록실의 보호기가 제거되고 17 위치의 케톤 관능기가 환원된 경우의 일반식 (Ⅵ)의 화합물을 일반식 (Ⅷ)의 화합물과 반응시켜서 얻는다. 이 때 반응은 예를 들어 주변 온도에서 디메틸포름아미드와 같은 비양성자성 극성 용매 중의 수소화나트륨과 같은 강염기의 존재 하에서 행한다.
Rc가 n'이 2 또는 3인 경우의 (CH2)n·-Hal 형이라면, 그 자리에서 반응 매질을 강염기성으로 하면서 고리화 반응을 행하여 일반식 (Ic)의 화합물을 얻는다.
R1과 R2가 디알킬아미노메틸렌기를 형성하는 경우의 일반식 (I)의 화합물에 해당하는 일반식 (ID)의 화합물은 3 위치의 히드록실 관능기의 보호기가 제거되고 17 위치의 케톤 관능기가 환원된 일반식 (Ⅵ)의 화합물은 예를 들어 주변 온도, 디메틸포름아미드 중에서 일반식 (IX)의 화합물과 반응시켜 얻는다.
일반식 (I)의 화합물이 17 위치에 케톤 관능기를 함유하고 있을 때는 하기 화합물들을 얻을 수 있다:
-예를 들어 메탄올과 같은 중성 용매 중의 수소화붕소나트늄과 같은 환원제를 작용시켜 대응하는 히드록실화된 17베타 화합물,
-유럽 특허 제 57115호에 기재된 방법에 따라 리튬 착화합물 등과 같은 일반식 (X)의 화합물을 첨가하여 임의로 치환되는 알킬, 알케닐 또는 알키닐기를 나타내는 R'17기를 함유하는 대응 화합물.
R'17이 반응성 관응기에 의해 임의로 치환되는 알킬, 알케닐 또는 알키닐기를 나타낸다면 통상적인 방법으로 이 기를 잠정적으로 보호할 수 있다는 것을 잘 알 수 있다.
일반식 (I)의 화합물이 3 위치에 히드록실화된 기를 가지고 있는 경우, 요오드화 알킬 또는 황산 메틸 등의 황산 알킬과 같은 알킬화제를 작용시켜 대응하는 알킬화 스테로이드를 얻거나, 아세틸 클로라이드 등의 아실 할라이드와 같은 표준아실화제를 작용시켜 대응하는 아실화 스테로이드를 얻을 수 있다.
일반식 (I)의 화합물이 17베타 위치에 히드록실 관능기를 가지고 있는 경우,경우에 따라서는 4-디메틸아미노피리딘의 존재 하에서 피리딘 등의 아세트산 무수물 등의 선택적인 아실화제를 작용시키거나, 이 분야에 통상의 지식을 가진 사람에게 공지된 다른 어떤 방법이든지를 사용하여 대응하는 아실옥시화 17베타 스테로이드를 얻는다.
히드록실 관능기 등과 같은 반응성 관능기를 보호하기 위해 사용될 수 있는 보호기는 유기 화학 및 더 특정하게는 펩티드 화학의 통상적인 기들로부터 선택된다. 이 기들 및 대응하는 제거 방법의 비제한적인 목록을 본 출원에서 참고로 채택한 프랑스공화국 특허 제 2499995호 및 문헌 (Protectvie group in organic synthesis, Greene & Wuts (1991) Ed. Wiley)에서 찾을 수 있다.
일반식 (Ⅱ)의 화합물의 11 위치의 페놀의 보호를 위해서는 예를 들어 아세틸, 벤조일 또는 터부틸디메틸실릴기를 들 수 있다.
일반식 (V) 및 (Ⅵ)의 화합물의 3 위치의 히드록실의 보호를 위해서는 예를들어 아세틸, 벤조일 또는 벤질기를 들 수 있다.
예를 들어, 3 위치의 히드록실을 벤질기로 보호하는 반응은 주변 온도에서 디메틸포름아미드와 같은 비양성자성 쌍극성 용매 중의 수소화나트륨과 같은 강염기의 존재하에서 벤질 클로라이드를 작용시키거나, 환류 하 아세톤 중의 탄산 칼륨과 같은 더 약한 염기의 존재 하에서 벤질브로마이드를 작용시켜서 행할 수 있다. 이 보호는 가수분해 또는 비누화 반응에 대해 안전하기 때문에 유용하다.
중간체 화합물이 보호된 반응성 관능기를 함유한 경우, 통상적인 물질을 사용하여 보호기가 제거된 대응 화합물을 얻을 수 있다. 이 기들 및 대응하는 제거 방법의 비제한적인 목록은 본 출원에서 참고로 채택한 프랑스공화국 특허 제 2499995호 및 문헌 (Protective group in organic synthesis, Greens & Wuts (1991) Ed, Wiley)에서 찾을 수 있다.
예시만을 위한 것이지만, 페놀이 아세틸기로 보호된 경우에는 알코올 매질중의 탄산 칼륨과 같은 비누화제를 사용하여 이 보호기의 제거 반응을 행할 수 있고,
페놀이 터부틸디메틸실릴기로 보호된 경우에는 염산과 같은 가수분해제를 사용하여 이 보호기의 제거 반응을 행할 수 있고, 3 위치의 히드록시기가 벤질기로 보호된 경우에는 바람직하게는 예를 들어 에틸 아세테이트/에탄올/아세트산 혼합물 중의 활성 목탄 상 팔라듐 촉매의 존재하에서 수소를 작용시켜 가수소분해로 이 보호기의 제거 반응을 행할 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시태양에서는:
-X가 바람직하게는 요오드 원자인 일반식 (Ⅲ)의 화합물,
-X가 바람직하게는 요오드 원자인 일반식 (Ⅲ')의 화합물, 및
-RB가 알킬기인 경우에는 X가 바람직하게는 요오드 원자이고, RB가 아실기인 경우에는 X가 바람직하게는 염소 원자인 일반식 (VⅡ)의 화합물을 사용한다.
17 위치에 상기에서 정의한 것과 같은 R17및 R'17치환체를 함유한 일반식 (Ⅱ)의 화합물에 해당하는 화합물을 출발시에 사용하는 것은 특징으로 하는 상기에정의한 것과 같은 방법 또한 본 발명의 범위에 포함된다.
물론 이러한 방법의 실행시에는 R'17기에 관해 언급한 바와 같이 중간 과정에서의 R17및 R'17기의 보호가 필요할 수도 있다. 이러한 보호는 상기에서 정의한 바 있다. 상기 출발 물질은 예를 들어 유럽 특허 출원 공개 제 384482호에서 공개되었거나, 본 출원에서 설명하는 방법에 의해 17-옥소 화합물로부터 제조할 수 있다.
일반식 (I)의 화합물은 유용한 약리학적 성질을 가지고 있다.
호르몬 수용체와 관련한 이 화합물들에 대한 연구 결과 하기 사항들을 밝혀 낼 수 있었다:
-일반식 (I)의 화합물은 글루코코르티코이드 또는 항글루코코르티코이드, 프로게스테론 또는 항프로게스테론, 안드로겐 또는 항안드로겐, 항미네랄코르티코이드, 에스트로겐 또는 항에스트로겐 활성을 보유하고 있다.
일반식 (I)의 화합물은 특히 현저한 항에스트로겐 활성 및 본 명세서 후반에 기술한 시험의 결과로 확인된 항중식 성질을 보유하고 있다.
이런 성질들로 인해 일반식 (I)의 화합물을 글루코코르티코이드의 부작용을 치료하는데 사용할 수 있다: 또한 글루코코르티코이드 분비과다에 기인한 질병 및 특히 일반적인 노화, 그리고 더 특정하게는 고혈압, 치유 지연, 아테롬성 동맥경화증, 골다공증, 당뇨, 비만 및 면역저하 및 불면증에 대해서도 사용할 수 있다.
일반식 (I)의 화합물은 또한 몇 가지 종양의 치료에도 유용하다. 이 종양은 호르몬 수용체를 발현하는 것들이며 일반식 (I)의 화합물은 이 수용체들에 대한 친화력을 가지고 있다.
항프로게스테론 성질은 가진 일반식 (I)의 화합물은 임신 중절제 또는 분만 유도제와 같은 임신조절제의 제조에 사용할 수 있다.
따라서 여성, 더 광범위하게는 온혈동물의 암컷의 월경 유도제로 상기 화합물을 사용할 수 있다.
그러므로 상기 화합물은 프로게스테론이 필수적인 생리적 역할을 하는 월경중, 즉 특히 주기의 황체기 중 착상 (또는 배의 부착) 시점 및 임신 중에 투여한다. 본 발명에 따른 피임 방법은 하나 이상의 일반식 (I)의 화합물을 바람직하게 는 주기 말기의 1 내지 5 일 동안 여성에게 투여하는 것으로 이루어진다. 이 화합물은 또한 바람직하게는 경구 또는 질내로 투여하지만 비경구 경로로 사용할 수도 있다. 이 화합물은 비강 경로로 사용할 수도 있다.
항프로게스테론 성질을 가진 일반식 (I)의 화합물은 또한 호르몬 장해에 대하여 사용할 수도 있고, 나아가 호르몬-의존성 종양의 치료에도 사용할 수 있다.
상기 화합물은 뇌하수체 분비에 대해서도 작용하므로 폐경에도 사용할 수 있다.
이 화합물은 또한 사육 동물, 특히 소 및 양에 있어서 발정의 동시화 및 출산의 동시화를 달성하는데 사용할 수 있다.
이 화합물은 또한 개 또는 고양이와 같은 가축의 번식력을 조절하기 위해서도 사용할 수 있다.
일반식 (I)의 화합물은 또한 프로게스테론 성질을 가질 수 있으며 따라서 무월경, 월경곤란 및 난소부전의 치료에 사용될 수 있다.
항안드로겐 성질을 가진 일반식 (I)의 화합물은 비대 및 전립선암, 남성화, 빈혈, 조모증 및 여드름의 치료에 사용할 수 있다. 이 화합물은 또한 남성 피임을 위해 사용할 수도 있다.
에스트로겐 성질을 가진 일반식 (I)의 화합물은 또한 저에스테론증(hypofolliculinemia)과 연계된 질병, 예를 들어 무월경, 월경곤란, 재발성 유산, 월경전기 장해의 치료 및 폐경 및 골다공증의 치료에도 사용할 수 있다.
항에스트로겐 및 항증식 성질을 이용하여 예를 들어 유방암 및 그의 전이와 같은 호르몬-의존성 암 및 양성 유방 종양의 치료에 일반식 (I)의 화합물을 사용할 수 있다.
본 발명은 의약으로서의 일반식 (I)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 부가염에 관한 것이다.
본 발명에 따른 의약 중에서, 특히 실험 부분에 기재된 화합물 및 더욱 특정하게는 실시예 2,7 및 8의 화합물을 들 수 있다.
유용한 투여량은 치료할 질병 및 투여 경로의 함수로서 변화한다: 이 양은 예를 들어 성인에게 경구 투여시 하루 1 mg 에서 100 ㎎까지 변할 수 있다.
유효 성분으로서 상기에서 정의한 것과 같은 의약을 1종 이상 함유하는 제약 조성물도 본 발명의 범위에 포함된다.
일반식 (I)의 화합물은 소화기, 비경구 또는 국부 경로, 예를 들어 경피 경로로 사용한다. 이 화합물은 통상적인 방법에 따라 제조되는 비코팅정, 당의정, 캡슐제, 과립제, 좌제, 페사리, 주사용 제제, 연고, 크림, 젤, 미립환제, 삽입제, 또는 패치의 형태로 처방된다.
유효 성분(들)은 활석, 아라비아 검, 유당, 전분, 스테아르산 마그네슘, 코코아 버터, 수성 또는 비-수성 비히클, 동물성 또는 식물성 유지류, 파라핀 유도체, 글리콜, 각종 습윤, 분산 또는 유화제, 보존제와 같이 상기 제약 조성물에 통상적으로 사용되는 부형제와 결합시킬 수 있다.
일반식 (Ⅳ), (V) 및 (Ⅵ)의 화합물은 신규 중간체 화합물이므로 본 발명은 신규 공업용 제품 및 특히 본 발명의 방법을 실행하기 위한 중간체로서의 일반식 (Ⅳ), (V) 및 (Ⅵ)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 신규 중간체 화합물 중에서도, 제법을 하기 실험 부분에서 기재한 것들을 들 수 있다:
N-부틸 5-[4-(3, 17-디옥소-에스트라-4,9-디엔-11베타-일)펜옥시]-N-메틸-펜탄술폰아미드,
5-[4-(3,17-디옥소-에스트라-4,9-디엔-11베타-일)펜옥시]-N-(2,2,3,3,4,4,4-헵타플루오로부틸)-N-메틸-펜탄술폰아미드,
11베타-(4-히드록시페닐)-3-[(페닐메틸)옥시]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17 -온,
5-[4-[17-옥소-3-1(페닐메틸)옥시]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-11베타-일]펜옥시]-펜탄술폰아미드.
본 발명의 방법을 실행하는데 필수적인 일반식 (Ⅱ)의 화합물은 특히 유럽 특허 출원 제384842호 (실시예 43의 제법)에 기재되어 있다.
일반식 (Ⅲ) 및 (Ⅲ')의 화합물의 제법 실시예는 이하 실험 부분에서 기술할 것이다. 이 화합물들은 일반적으로 공지되어 있으며 실험 부분에 기술한 방법과 유사한 방법에 의해 제조된다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것으로서, 제한하는 것은 아니다.
제조 1: N-[(디메틸아미노)메틸렌]-5-요오도-펜탄술폰아미드
단계 A: 5-클로로펜탄 술폰아미드
비활성 기체 분위기 하, O/+5℃에서 테트라히드로푸란 30 ml 중의 5-클로로펜탄 술포닐 클로라이드 (제법은 문헌 (Bull. Soc. Chim. Belg, (1965)7421)에 기재) 2.5 g 용액에 2.5 ml의 28%수산화암모늄 수용액을 적가하였다. 온도가 3℃에서 16℃로 상승하도록 하고 주변 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 다음 감압 하에서 테트라히드로푸란을 증발시키고, 잔류물을 물에 용해시키고, 염화 메틸렌으로 추출하고, 물 및 염화 나트륨 수용액으로 세척하고, 건조시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 2.01 g의 목적하는 생성물을 얻었다. (융점 = 62℃).
IR 스펙트럼 : 트리클로로메탄(CHCl3)
-NH23448 cm-1
3352 cm-1
-S02- 1344 cm-1
1150 cm-1
-NH21545 cm-1
단계 B: 5-클로로-N-[(디메틸아미노)메틸렌]-펜탄술폰아미드
비활성 기체 분위기 하, 주변 온도에서 디메틸포름아미드 8 ml 중의 상기 A단계에서 얻은 생성물 1.5 g 용액에 1.29 ml의 N,N-디메틸포름아미드-디메틸 아세탈을 적가하였다. 용액은 주변 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 그 다음 용액을 황산수소나트륨 1 % 수용액에 쏟아붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 물 및 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 건조시키고, 감압 하에서 증발 건조시켰다.
1.809 g의 목적하는 생성물을 얻었다.
단계 C: N-[(디메틸아미노)메틸렌]-5-요오도-펜탄술폰아미드
메틸 에틸 케톤 (M.E.K.) 31.5 ml 중의 상기 B 단계에서 얻은 생성물 2.09 g용액에 2.98 g의 요오드화 나트륨을 가하고, 혼합물은 4 시간 동안 환류시켰다.
혼합물을 냉각시킨 후, 물을 가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 물 및 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 건조시키고, 감압 하에서 증발건조시켰다. 2.69 g의 목적하는 생성물을 얻었다.
제조 2: N-부틸-5-요오도-N-메틸-펜탄술폰아미드
단계 A: N-부틸-5-클로로-N-메틸-펜탄술폰아미드
비활성 기체 분위기 하에서 염화 메틸렌 10 ml 중의 5-클로로펜탄 술포닐 클로라이드 410 mg 용액에 0.47 ml의 N-부틸메틸아민을 가하였다. 온도가 13℃에서 26℃로 상승하면 O/5℃로 냉각시킨 다음 0.55 ml의 트리에틸아민을 가하고, 그 후 주변 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 다음 반응 혼합물을 1 M 염산 수용액에 쏟아붓고, 염화 메틸렌으로 추출하고, 물 및 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 건조시키고, 감압 하에서 증발 건조시켰다. 486 Hg의 목적하는 생성물을 얻었다.
IR 스펙트럼 : (CHCl3)
-SO2-N＜ 1334cm-1, 1142cm-1
단계 B: N-부틸-5-요오도-N-메틸-펜탄술폰아미드
메틸 에틸 케톤 4.5 ml 중의 상기 A 단계에서 얻은 생성물 449 mg 용액에 526 mg의 요오드화 나트륨을 가하고, 환류 하에서 4 시간 동안 교반시켰다. 혼합물은 냉각시키고, 메틸 에틸 케톤을 감압 하에서 증발시킨 다음, 물을 가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 물에 이어 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 건조시키고, 감압 하에서 증발 건조시켰다. 572 mg의 목적하는 생성물을 얻었다.
IR 스펙트럼 : (CHCl3)
-SO2-N＜ 1334cm-1, 1141cm-1
제조 3: M-(2,2,3,3,4,4,4-헵타플루오로부틸)-5-요오도-N-메틸-펜탄술폰아미드
단계 A: 5-클로로-N-(2,2,3,3,4,4,4-헵타플루오로부틸)-N-메틸-펜탄술폰아미드
염화 메틸렌 5 ml 중의 5-클로로펜탄 술포닐 클로라이드 200 mg 용액에 500 ml의 유럽 특허 제 384842호의 실시예 75에 따른 방법으로 얻은 N-(2,2.3,3,4,4,4-헵타플루오로부틸)-N-메틸아민 염산염을 가하고, 그 다음 O/5℃에서 0.55 ml의 트리에틸아민을 가하였다. 그 다음 전체 혼합물을 주변 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 물을 가하고 염화 메틸렌으로 추출하였다. 추출액을 물 및 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 건조시키고, 감압 하에서 증발 건조시켰다. 378 mg의 목적하는 생성물을 얻었다.
단계 B: N-(2,2,3,3,4,4,4-헵타플루오로부틸)-5-요오도-N-메틸-펜탄술폰아미드
메틸 에틸 케톤 3 ml 중의 상기 A 단계에서 얻은 생성물 355 mg 용액에 300 mg의 요오드화 나트륨을 가하고, 혼합물을 4 시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발시킨 다음 잔류물을 물에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 티오황산 나트륨 수용액에 이어 염화 나트륨 수용액으로 세척하고, 감압 하에서 증발 건조시켰다. 425 mg의 목적하는 생성물을 서서히 결정화되는 무색 오일의 형태로 얻었다.
실시예 1의 제조: 11베타-(4-히드록시페닐)-3-(페닐메틸)옥시]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온
단계 A: 11베타-[4-(벤조일옥시)페닐]-에스트라-4,9-디엔-3,17-디온
비활성 기체 분위기 하, 0℃/+5℃에서 아세톤 92 ml 및 1 M 탄산 나트륨 수용액 27 ml 중의 11베타-(4-히드록시페닐)-에스트라-4,9-디엔-3,17-디온 (유럽 특허 제 384842호의 실시예 43에 따라 제조) 8.758 g 용액에 3 ml의 벤조일 클로라이드를 적가하였다. 벤조일 클로라이드의 첨가가 끝날 무렵, 벤조산염의 침전이 관찰되었다. 현탁액을 빙조에서 10 분 이어서 주변 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 그 다음 현탁액을 0.1 M 염산 수용액에 쏟아붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액은 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 건조시키고, 감압 하에서 증발건조시켰다. 12.98 g의 조 생성물을 얻고, 이것을 염화 메틸렌/이소프로필 에테르 혼합물에서 결정화시켜 9.93 g의 목적하는 생성물을 얻었다. (융점 = 196℃)
단계 B: 11베타-[4-(벤조일옥시)페닐]-3-히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온
메탄올 104 ml 중의 상기 A 단계에서 얻은 생성물 10.07 g 용액에 산화 마그네슘 상 20 % 수산화 팔라듐 10.1 g을 가하였다. 전체를 환류 하에서 1.5 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시킨 다음, 현탁액을 여과하고, 불용성 촉매를 염화메틸렌/메탄올 50/50 혼합물로 세척하고, 여액을 감압 하에서 증발건조시켰다. 잔류물 (10.72 g)을 실리카 상에서 크로마토그래피하였다 (용리액: 에틸 아세테이트/시클로헥산 40/60), 7.72 g의 목적하는 생성물을 얻었다. (융점 = 265℃)
단계 C: 11베타-[4-(벤조일옥시)페닐]-3-[(페닐메틸)옥시]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온
아세톤 110 ml 중의 상기 B 단계에서 얻은 생성물 6.462 g 용액에 3.82 g의 탄산칼륨 및 4.9 ml의 벤질 브로마이드 (Fluka 사 A007832)를 가하였다. 전체를 환류 하에서 7 시간 동안 가열한 후, 냉각시켰다. 그 다음 혼합물을 감압 하에서 증발건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 0.5 M 염산 수용액에 쏟아부었다. 에틸 아세테이트를 사용하여 재추출하고, 추출액을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 건조시키고, 감압 하에서 증발건조시켰다. 잔류물 (12.2 g)을 실리카 상에서 크로마토그래피하였다 (용리액: 에틸 아세테이트/시클로헥산 25/75). 6.68 g의 목적하는 생성물을 얻었다.
단계 D: 11베타-(4-히드록시페닐)-3-[(페닐메틸)옥시]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온
메탄올 87.5 ml 및 테트라히드로푸란 87.5 ml 중의 상기 C 단계에서 얻은 생성물 6.64 g 용액에 12 ml의 2 M 탄산나트륨 수용액을 가하였다. 주변 온도에서 1시간 동안 교반한 다음 반응 혼합물을 0.5 M 염산 수용액에 쏟아부었다. 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하고, 추출액을 물에 이어서 중탄산나트륨 포화 수용액, 그 다음 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 건조시키고, 감압 하에서 증발 건조시켰다. 6.52 g의 목적하는 조 생성물을 얻고, 이것을 염화 메틸렌으로부터 결정화시켜 4.62 g의 목적하는 생성물을 얻었다. (융점 = 240℃)
실시예 1: 5-[4-(3,17베타-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-11베타-일)페녹시]-펜탄술폰아미드
단계 A: N-[(디메틸아미노)메틸렌]-5-[4-[17-옥소-3-[(페닐메틸)옥시]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-11베타-일]페녹시]-펜탄술폰아미드
디메틸포름아미드 25 ml 중의 제조 1 (단계 C)에서 얻은 생성물 2.67 g 용액을 25 분 동안 교반한 후, 비활성 기체 분위기 하에서 디메틸포름아미드 69 ml 중의 실시예 1의 제조 단계 D에서 얻은 생성물 2.92 g 및 오일 중의 50 % 수소화나트륨 403 mg 현탁액에 가하였다. 현탁액을 50℃로 가열하여 10 분 후 용액을 얻고, 이것을 동일 온도에서 1 시간 15분 동안 계속 교반하였다. 용액을 주변 온도로 냉각시키고, 1 % 황산수소나트륨 수용액에 쏟아붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다.추출액을 물에 이어서 티오황산나트륨 포화 용액, 그 다음 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 건조시키고, 감압 하에서 증발 건조시켰다. 잔류물(6.75 g)을 실리카 상에서 크로마토그래피하였다 (용리액: 에틸 아세테이트), 3.82 g의 목적하는 생성물을 얻었다.
단계 B: 5-[4-[17-옥소-3-[(페닐메틸)옥시]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-11베타-일]페녹시]-펜탄술폰아미드
비활성 기체 분위기 하에서, 메탄올 59 ml 및 테트라히드로푸란 28 ml 중의 상기 A 단계에서 얻은 생성물 3.818 g 현탁액에 17.7 ml의 22˚순수 진한 염산을 가하였다. 전체를 80℃로 1 시간 30 분 동안 가열한 다음 냉각시키고, 중탄산 나트륨 포화 수용액에 쏟아부었다. 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하고, 추출액을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 건조시키고, 감압 하에서 증발 건조시켰다. 잔류물 (4.15 g)을 실리카 상에서 크로마토그래피하였다 (용리액: 에틸아세테이트/시클로헥산 60/40). 2.89 g의 목적하는 생성물을 얻었다.
단계 C: 5-[4-[17베타-히드록시-3-[(페닐메틸)옥시]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-11베타-일]페녹시]-펜탄술폰아미드
비활성 기체 분위기 하, 0℃/+5℃에서 메탄올 6 ml 및 테트라히드로푸란 6 ml 중의 상기 B 단계에서 얻은 생성물 1.36 g 용액에 169 mg의 붕소 및 수소화나트륨을 가하였다. 0℃/+5℃에서 1 시간 동안 교반한 다음 반응 혼합물을 1 M 염산 수용액에 쏟아부었다. 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하고, 추출액을 물에 이어서 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 건조시키고, 감압 하에서 증발 건조시켰다. 1.299 g의 목적하는 조 생성물을 얻고, 이것을 염화 메틸렌/이소프로필 에테르 혼합물로부터 결정화시켜 1,295 g의 목적하는 생성물은 얻었다. (융점 = 146 ℃)
단계 D: 5-[4-(3,17베타-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-11베타-일)페녹시]-펜탄술폰아미드
에탄올 50 ml 및 아세트산 5 ml 중의 상기 C 단계에서 얻은 생성물 1.295 g 용액에 161 mg의 활성 목탄 (E 형, 10N, Degussa사 제품) 상 10 % 팔라듐을 가하였다. 전체를 수소 압력 1.64 바아(bar) 하에서 2 시간 동안 교반하였다. 여과를 한 후, 메탄올/염화 메틸렌 1/1 혼합물로 세척하고, 이어서 감압 하에서 증발건조시키고, 톨루엔을 가하여 아세트산을 제거하였다. 1.04 g의 목적하는 조 생성물을 얻고, 이것을 에탄올로부터 결정화시켜 736 mg의 목적하는 생성물을 얻었다. (융점 = 175℃)
실시예 2: N-부틸-5-[4-(3,17베타-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-11베타-일)페녹시]-펜탄술폰아미드
단계 A: N-부틸-5-[4-[17-옥소-3-[(페닐메틸)옥시]-에스트라-1,3,5(10)-트리 엔-11베타-일]페녹시] -펜탄술폰아미드
아세톤 6.5 ml 및 1 M 탄산나트륨 수용액 0.96 ml 중의 실시예 1의 B 단계에서 얻은 생성물 500 mg 용액에 0.188 ml의 1-요오도부탄을 가하였다. 환류 하에서 52 시간 동안 교반한 다음 혼합물을 냉각시키고, 감압 하에서 아세톤을 증발시켰다. 잔류물은 에틸 아세테이트에 용해시키고, 0,5 M 염산 수용액에 쏟아붓고, 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였다. 추출액을 물에 이어서 티오황산나트륨 포화 용액, 그 다음 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 건조시키고, 감압 하에서 증발 건조시켰다. 612 mg의 생성물을 수집하여 실리카 상에서 크로마토그래피하였다 (용리액: 에틸 아세테이트/시클로헥산 50/50). 이 방법으로 68 mg의 목적하는 생성물을 수득하였다. (Rf = 0.40 에틸 아세테이트/시클로헥산 50/50).
단계 B: N-부틸-5-[4-[17베타-히드록시-3-[(페닐메틸)옥시]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-11베타-일]페녹시]-펜탄술폰아미드
비활성 기체 분위기 하에서, 0℃/+5℃로 냉각시킨 메탄올 1.3 ml 및 테트라히드로푸란 1.3 ml 중에 상기 A 단계에서 얻은 생성물 294 mg을 함유한 용액에 33 mg의 붕소 및 수소화나트륨을 가하였다. 0℃/+5℃에서 1 시간 동안 교반한 다음 반응 혼합물을 1 M 염산 수용액에 쏟아붓고, 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였다. 추출액을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 건조시키고, 감압 하에서 증발 건조시켰다. 300 mg의 생성물을 수집하여 실리카 상에서 크로마토그래피하였다 (용리액: 에틸 아세테이트/시클로헥산 50/50). 이 방법으로 194 mg의 목적하는 생성물을 수득하였다. (Rf = 0.25 에틸 아세테이트/시클로헥산 50/50).
단계 C: N-부틸-5-[4-(3,17베타-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-11베타-일)페녹시]-펜탄술폰아미드
에틸 아세테이트 5 ml, 에탄올 5 ml 및 아세트산 5 ml 중의 상기 B 단계에서 얻은 생성물 194 mg 용액에 44 mg의 활성 목탄 상 10 % 팔라듐 촉매를 가하였다. 전체를 수소 압력 1.70 바아(bar) 하에서 15 분 동안 교반하였다. 현탁액을 여과 한 후, 메탄올/염화 메틸렌 1/1 혼합물로 세척하고, 여액을 감압 하에서 증발건조시키고, 아세트산에 톨루엔을 가하고 감압 하에서 건조시켰다. 172 mg의 생성물을 얻어 실리카 상에서 크로마토그래피하였다 (용리액: 염화 메틸렌/이소프로판올96/4). 이 방법으로 142 mg의 목적하는 생성물을 수득하였다.
실시예 3: 5-[4-(3,17베타-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-11베타-일)페녹시]-N-[(디메틸아미노)메틸렌]-펜탄술폰아미드
디메틸포름아미드 1.5 ml 중의 실시예 1의 단계 D에서 얻은 생성물 200 mg 용액에 0.062 ml의 N,M-디메틸포름아미드-디메틸아세탈을 가하였다. 그 다음 전체를 주변 온도에서 1 시간 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 % 황산수소나트륨 수용액에 쏟아붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 물에 이어서 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 건조시키고, 감압 하에서 증발 건조시켰다. 227 mg의 생성물을 수집하여 실리카 상에서 크로마토그래피하였다 (용리액: 염화 메틸렌/이소프로판올 95/5). 이 방법으로 168 mg의 목적하는 생성물을 수득하였다.
실시예 4: N-부틸-N'-[5-[4-(3,17베타-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-11베타-일)페녹시]-펜틸술포닐]-우레아
비활성 기체 분위기 하에서, 디메틸포름아미드 2 ml 중의 실시예 1의 D 단계에서 얻은 생성물 200 mg 용액에 20 mg의 수소화나트륨을 가하였다. 주변 온도에서 10분 동안 교반한 다음 0.046 ml의 부틸 이소시아네이트를 가하였다. 주변 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 1 M 염산 수용액에 쏟아붓고 에틸아세테이트를 사용하여 추출하였다. 추출액을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 건조시키고, 감압 하에서 증발 건조시켰다. 317 mg의 생성물을 수집하여 실리카 상에서 크로마토그래피하였다 (용리액: 염화 메틸렌/이소프로판올 95/5). 이 방법으로 146 mg의 목적하는 생성물을 수득하였다.
실시예 5: N-(4-클로로페닐)-N-[5-[4-(3,17베타-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-11베타-일)페녹시]-펜틸술포닐]-우레아
비활성 기체 분위기 하에서, 디메틸포름아미드 2 ml 중의 실시예 1의 D 단계에서 얻은 생성물 183 mg 용액에 22 mg의 50 % 수소화나트륨을 가하였다. 주변 온도에서 10 분 동안 교반한 다음 73 mg의 4-클로로페닐 이소시아네이트를 가하였다. 주변 온도에서 5 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 1 M 염산 수용액에 쏟아붓고 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였다. 추출액을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 건조시키고, 감압 하에서 증발 건조시켰다. 289 mg의 생성물을 수집하여 실리카 상에서 크로마토그래피하였다 (용리액: 염화 메틸렌/이소프로판올 92.5/7.5). 이 방법으로 86 mg의 목적하는 생성물을 수득하였다.
149 cm-1
실시예 6: 1-[5-[4-(3,17베타-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-11베타-일)페녹시]-펜틸술포닐]-2-이미다졸리디논
비활성 기체 분위기 하에서, 디메틸포름아미드 2 ml 중의 실시예 1의 D 단계에서 얻은 생성물 200 mg 용액에 20 mg의 50 % 수소화나트륨을 가하였다. 주변 온도에서 10분 동안 교반한 다음 0.035 ml의 2-클로로에틸 이소시아네이트를 가하였다. 주변 온도에서 1 시간 30분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 1 M 염산 수용액에 쏟아붓고 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였다. 추출액을 물에 이어 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 건조시키고, 감압 하에서 증발건조시켰다. 248 mg의 생성물을 수득하여 실리카 상에서 크로마토그래피하였다 (용리액: 에틸 아세테이트에 이어 염화 메틸렌/이소프로판올 92.5/7.5). 이 방법으로 102 mg의 목적하는 생성물을 수득하였다.
실시예 7: N-부틸-5-[4-(3,17베타-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-11베타-일)페녹시]-N-메틸-펜탄술폰아미드
단계 A: N-부틸-5-[4-(3,17-디옥소-에스트라-4,9-디엔-11베타-일]페녹시)-N-메틸-펜탄술폰아미드
비활성 기체 분위기 하에서 디메틸포름아미드 6 ml 중의 오일 중 50 % 수소화 나트륨 58 mg 현탁액에 11베타-(4-히드록시페닐)-에스트라-4,9-디엔-3,17-디온(유럽 특허 제 384842호의 실시예 43에 따라 제조) 362.5 mg을 가하였다. 주변 온도에서 30분 동안 교반한 후 디메틸포름아미드 1.5 ml 중의 제조 2 (B단계)에서 얻은 생성물 417 mg 용액을 가하였다. 첨가가 진행되는 동안 온도가 23℃에서 27℃로 상승하도록 한 다음, 45 분 동안 교반하였다. 현탁액을 1 M 염산 수용액에 쏟아붓고,에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 물에 이어 티오황산 나트륨 포화 용액, 그 후 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 건조시키고, 감압 하에서 증발건조시켰다. 잔류물 (883 mg)을 실리카 상에서 크로마토그래피하였다 (용리액: 에틸 아세테이트/시클로헥산 60/40). 433 mg의 목적하는 생성물을 수득하였다.
단계 B: N-부틸-5-[4-(3,17베타-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-11베타-일)페녹시]-N-메틸-펜탄술폰아미드
1) 방향족화
비활성 기체 분위기 하, O/+5℃에서 염화 메틸렌 4 ml 중의 상기 A 단계에서 얻은 생성물 404.5 mg 용액에 32 ml의 아세트산 무수물 및 0.16 ml의 아세틸 브로마이드를 가하였다. 이 온도에서 15 분 동안 교반한 다음 주변 온도에서 1 시간 15분 동안 교반하였다.
2) 아세트산염의 비누화
O/+5 ℃로 냉각시킨 반응 혼합물에 0.3 ml의 메탄올을 가한 다음 10 분 동안교반하고, 그 후 감압 하, 주변 온도에서 증발건조시켰다. 잔류물을 메탄올 2.4 ml 및 테트라히드로푸란 2.4 ml에 용해시키고, 0.47 ml의 가성소다액을 가하였다. 주변 온도에서 45 분 동안 교반하였다.
3) 17 위치의 케톤의 환원
O/+5 ℃로 냉각시킨 반응 혼합물에 131 mg의 붕소 및 수소화 나트륨을 가하였다. 주변 온도에서 45분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 1 M 염산 수용액에 쏟아붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 물에 이어 염화 나트륨 포화 용액으로 세척하고, 건조시키고, 감압 하에서 증발건조시켰다. 잔류물 (393 mg)은 실리카 상에서 크로마토그래피하였다 (용리액: 에틸 아세테이트/시클로헥산 50/50), 193 mg의 목적하는 생성물을 수득하였다.
실시예 8: 5-[4-(3,17베타-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-11베타-일)페녹시]-N-(2,2,3,3,4,4,4-헵타플루오로부틸)-N-펜탄술폰아미드
단계 A : 5-[4-(3,17-디옥소-에스트라-4,9-디엔-11베타-일)페녹시]-N-(2,2,3,3,4,4,4-헵타플루오로부틸)-N-메틸-펜탄술폰아미드
디메틸포름아미드 4.5 ml 중의 11베타-(4-히드록시페닐)-에스트라-4,9-디엔-3,17-디온 (유럽 특허 제 384842호의 실시예 43에 따라 제조) 255 mg 용액에 오일 중의 50 % 수소화 나트륨 40 ml를 가하였다. 주변 온도에서 30분 동안 교반한 후 제조 3 (B 단계)에서 얻은 생성물 400 mg을 가하고, 주변 온도에서 45분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M 염산 수용액에 쏟아붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 티오황산 나트륨 포화 용액에 이어 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 건조시키고, 감압 하에서 증발건조시켰다. 잔류물 (600 mg)을 실리카 상에서 크로마토그래피하였다 (용리액: 에틸 아세테이트/에센스 G 55/45). 335 mg의 목적하는 생성물을 수득하였다.
단계 B: 5- [4-(3,17베타-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-11베타-일)페녹시]-N-(2,2,3,3,4,4,4-헵타플루오로부틸)-N-메틸-펜탄술폰아미드
1) 방향족화
O/+5℃에서 염화 메틸렌 3.5 ml 중의 상기 A 단계에서 얻은 생성물 430 mg 용액에 0.35 ml의 아세트산 무수물 및 0.20 ml의 아세틸 브로마이드를 가하였다.주변 온도에서 40 분 동안 교반하였다.
2) 아세트산염의 비누화
O/+5℃로 냉각시킨 반응 혼합물에 0.5 ml의 메탄올을 가한 다음 감압 하에서 증발건조시켰다. 잔류물을 메탄올 3.5 ml에 용해시키고, 0.6 ml의 가성소다액을 가하였다.
3) 17 위치의 케톤의 환원
반응 혼합물에 228 mg의 붕소 및 수소화 나트륨을 가하였다. 주변 온도에서 30분 동안 교반한 후, 2 N 염산을 사용하여 pH = 2까지 산성화시키고, 이어서 염화 메틸렌으로 추출하였다. 추출액을 건조시키고, 감압 하에서 증발건조시켰다. 잔류물 (429 mg)을 실리카 상에서 크로마토그래피하였다 (용리액: 에틸 아세테이트/에센스 G 40/60). 266 mg의 목적하는 생성물을 수득하였다. (융점: 136-138℃)
제약 조성물:
정제는 하기 처방에 따라 제조하였다:
-실시예 7의 생성물 ‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥ 50 mg
-부형제 (활석, 전분, 스테아르산 마그네슘)
적량을 가한 정제의 총량 ‥‥‥‥‥‥‥‥‥ 120 mg
주사용 현탁액은 하기 처방에 따라 제조하였다:
-실시예 7의 생성물 ‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥ 25 mg
-부형제 (분산성 수용액): 벤질 알코올, 폴리소르베이트 80,
카르복시메틸셀룰로오즈 (나트륨염), 염화나트륨, 물
을 가한 주사용 제제 1병의 양 ‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥ 1 ml
본 발명의 화합물에 대한 약리학적 조사
1. 호르몬 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 활성 조사
쥐의 천연 호르몬 수용체 (AR) 또는 재조합 인간 수용체 (PR, GR 및 ER)를 사용하였다.
쥐의 전립선의 안드로겐 수용체:
체중 180 내지 200 g의 스프라그 돌리 (Sprague Dawley) EOPS 쥐 수컷을 거세하였다. 거세 후 24 시간이 지나서 동물을 희생시키고, 전립선을 제거하여 중량을 측정하고 0℃, TS 완충 용액 (10 mM 트리스, 0.25 M 백당, 2 mM DTT, 20 mM MoNa, 0.1 mM PMSF, pH 7.4) 중에서 포터 테프론-유리를 사용하여 균질화시켰다(TS 8 ml 당 조직 1 g). 그 다음 균등질을 0℃에서 원심분리하였다 (209,000 g에서 30 분). 그 결과 얻은 상청액을 등분하여 미표지 테스토스테론 (0-1000 ×10-9M) 또는 시험 대상 화합물 (1-25000 ×10-9M)의 농도를 증가시키면서 일정 농도(T)의 삼중수소화 테스토스테론과 함께 0℃에서 24 시간 동안 배양하였다. 그 후, 카본 덱스트란을 사용한 흡착 기법으로 각 배양액에서 결합된 삼중수소화 테스토스테론의 농도 (B)를 측정하였다.
인간 프로게스테론 수용체:
웨브 (N. R. Webb) 등의 문헌 (Journal of Methods in Cell and Molecular Biology, (1990) Vol. 2 No. 4, 173-188)에 기재되어 있으며, 이를 활용한 인간 호르몬 수용체, 예를 들어 인간 글루코코르티코이드 수용체의 발현이 스리니바산(G. Srinivasan) 등의 분헌 (Molecular Endocrinologr (1990) Vol 4 No. 2, 209-216)에 기재되어 있는 일반적인 방법에 따라 곤충-바클로비루스 세포계에서의 과잉 발현에 의해 재조합 인간 프로게스테론 수용체를 얻었다.
바클로골드(BaculoGold) 형질감염 키트 (PharMingen 사 제품, 참고번호 21000K)를 사용하여 카스트너 (P. Kastner) 등의 문헌 (The EMBO Journal (1990) Vol. 9 No. 5, 1603-1614)에 기술된 인간 프로게스테론 수용체를 코딩하는 영역을 포함하고 있는 cDNA 단편을 삽입하고 대응하는 재조합 비루스를 제조하였다.
그 결과 얻은 비루스를 사용하여 상기한 공지의 방법에 따라 SF9 곤충 세포(ATCC CRL1711)에서 프로게스테론 수용체를 발현시켰다.
2 ×107내지 2.5 ×107개의 SF9 세포를 172 ㎠ "팔콘(Falcon)" 플라스크에서 10 % 의 소 태아 혈청 (FCS) 및 50 ㎍/ml의 겐타마이신을 보충한 TNM-FH "SIGMA" 매질 중에서 배양하였다. 감염시킨 다음 27℃에서 40 내지 42 시간 동안 배양한후, 1 ml의 용해 완충액 (1) 중에서 동결-해동 주기를 두번 반복하여 세포를 용해시켰다. 재조합 인간 프로게스테론 수용체를 함유한 상청액에 액체 질소를 1 ml 가하여 보존하였다.
사용시에는 10 mM 트리스, 0.25 M 백당, 0, 1 %의 젤라틴을 함유한 pH 7.4의 HCl 완충액으로 상청액은 1/10 내지 1/100 범위로 희석한 다음, 미표지 프로게스테론 (0-2500 ×10-9M), 또는 미표지 시험 대상 화합물 (1-25000 ×10-9M)의 농도를 증가시키면서 일정 농도 (T)의 삼중수소화 17알파, 21-디메틸 19-노르프레그나 4,9-디엔-3,20-디온과 함께 0℃에서 24 시간 동안 배양하였다. 그 후 카본 덱스트란을 사용한 흡착 기법으로 각 배양액에서 결합된 삼중수소화 17,21-디메틸 19-노르-4,9-프레그난-3,20-디온의 농도 (B)를 측정하였다.
인간 글루코코르티코이드 수용체:
프로게스테론 수용체에 대해 상기에 기술한 방법에 따라 인간 글루코코르티 코이드 수용체를 코딩하는 영역을 포함하고 있는, 홀렌버그 (S. M. Hollenberg) 등의 문헌 (Nature (1985) Vol. 318 No. 19/26 635)에 기술된 cDNA 단편을 사용하여 재조합 인간 글루코코르티코이드 수용체를 함유한 SF9 세포 상청액을 얻었다. 얻어진 세포를 용해 완충액 (2) 중에 용해시켰다.
상청액을 미표지 덱사메타손 (0-1000 ×10-9M), 또는 미표지 시험 대상 화합물 (1-25000 ×10-9M)의 농도를 증가시키면서 일정 농도 (T)의 삼중수소화 11베타, 17베타-디히드록시-6,21-디메틸프레그나 1,4,6-트리엔-20-인-3-온과 함께 0 ℃에서24 시간 동안 배양하였다. 그 후 카본 덱스트란을 사용한 흡착 기법으로 각 배양액에서 결합된 삼중수소화 11베타, 17베타-디히드록시-6,21-디메틸프레그나-1,4,6-트리엔-20-인-3-온의 농도 (B)를 측정하였다.
인간 에스트로겐 수용체:
프로게스테론 수용체에 대해 상기에 기술한 방법에 따라, 400 위치에 글리신이 있는 "야생형"의 인간 에스트로겐 수용체를 코딩하는 영역을 포함하고 있는, 토라 (L. Tora) 등의 문헌 (The EMBO Journal (1989) Vol. 8 No. 7 1981-1986)에 기술된 HEGO 발현 벡터 내의 cDNA 단편을 사용하여 재조합 인간 에스트로겐 수용체를 함유한 SF9 세포 상청액을 얻었다. 얻어진 세포를 용해 완충액 (1) 중에서 용해시켰다.
상청액을 미표지 에스트라디올 (0-1000 ×10-9M), 또는 미표지 시험대상 화합물 (1-25000 ×10-9M)의 농도를 증가시키면서 일정 농도 (T)의 삼중수소화 에스트라디올과 함께 0℃에서 24 시간 동안 배양하였다. 그 후 카본 덱스트란을 사용한 흡착 기법으로 각 배양액에서 결합된 삼중수소화 에스트라디올의 농도 (B)를 측정하였다.
결과의 표현 및 계산 방법
- 상대적 결합 친화도 (RBA)의 계산
하기 2개의 곡선을 그렸다; 미표지 기준 호르몬 농도의 로그 함수 또는 이경우 미표지 시험 대상 화합물 농도의 로그 함수로서의 결합 삼중수소화 호르몬의백분을 B/BO.
하기 식에 의한 직선을 정하였다.
I50= 100 (BO/BO+Bmin/BO)/2 즉, I50= 100 (1=Bmin/BO)/2 = 50(1+Bmin/BO)
B0 = 미표지 시험 화합물이 전혀 없는 경우의 결합 삼중수소화 호르몬 농도,
B = 미표지 시험 화합물이 농도 X로 존재하는 경우의 결합 삼중수소화 호르몬 농도,
B min = 미표지 기준 호르몬이 과량 (500 nM)으로 존재하는 경우의 결함 삼중수소화 호르몬 농도.
직선 I5O과 곡선의 교점으로부터 수용체에 대한 삼중수소화 호르몬의 고유 결합을 50% 억제하는 미표지 기준 호르몬(CH) 및 미표지 시험대상 화합물(CX) 농도를 계산할 수 있다.
시험 대상 화합물의 상대적 결합 친화도 (RBA)는 하기 식에 의해 결정된다;
RBA = 100 (CH/CX)
기준 화합물 에스트라디올, 프로게스테론, 덱사메타손 및 테스토스테론의 RBA는 임의로 100이라고 정한다.
얻어진 RBA 값들은 하기와 같다:
결론:
조사한 화합물, 특히 실시예 2 및 8의 화합물은 에스트로겐 수용체에 대한 현저한 친화도를 가지고 있다.
실시예 2, 7 및 8의 생성물은 글루코코르티코이드 및 프로게스테론 수용체에 대한 현저한 친화도를 가지고 있다.
용해 완충액: (1) 트리스-염산 pH 8: 20 mM. EDTA: 0.5 mM, DTT: 2 mM, 글리세롤; 20%, KCl: 400 mM, PIC 1%0.
(2) 인산칼륨 pH 7.0: 50 mM, DTT: 5 mM, 글리세롤: 20%, 몰리브덴산 나트륨: 20 mM, PIC 1%0.
PIC: 류펩틴, 펩스타틴 A, 아프로티닌, 안티페인, 키모스타틴, 각각의 최종 농도: 2.5 ㎍/ml.
2. MFC-7 인간 유방 종양 세포의 성장에 대한 본 발명의 화합물의 항중식 활성 시험의 설명:
a) 세포 배양:
5 % CO2를 함유한 습한 분위기 하, 37℃에서 MCF-7 세포주를 5 %의 소 태아혈청을 함유한 ((1)에 따른) 염기성 배지 중의 배양으로 유지하였다. 융합전 (subconfluent) 단계의 세포를 트립신처리 (0.1 % 트립신, 0.02 % EDTA)로 수집한 다음 약한 원심분리로 세척하였다. 부유시킨 세포 표본을 말라세즈 (Malassez) 셀로 계수하였다.
b) 성장 조사:
5 % 무-스테로이드 FCS의 존재 하에서 세포를 페놀 레드가 없는 염기성 배지 중에 다시 부유시키고 0.1 nM의 에스트라디올, 또는 10 ng/ml의 EGF + 1 ng/ml의 PDGF에 의해 자극하였다. 그 후 세포를 다중-웰 플레이트 (2.5 ㎠ 웰 24개)에 웰 당 50000 세포의 비율로 접종하였다. 접종 24 시간 후 (DO), 시험 대상 화합물을 10-11내지 10-6M의 농도로 에탄올 용액 중의 배지에 가하였다 (에탄올의 최종 농도: 0.1 %). 이 때 대조용 웰에는 동일한 농도의 에탄올을 가하였다. 화합물을 함유한 배지는 매 48 시간마다 새롭게 하였다. 실험의 종반에 (D7 내지 D9) 배지를 추출하고, DNA를 조사하기 위해 250 ㎕의 메탄올로 세포를 즉시 고정시켰다.
화합물의 항증식 활성은 대조 시험과 비교한, DNA 증가를 억제하는 이 물질의 능력에 의해 평가하였다.
c) DNA 조사:
DNA는 DABA (3,5-디아미노벤조산)를 이용한 형광분석법에 의해 조사하였다 ((2)에 따라); 200 ㎕의 DABA를 각 웰에 가하였다; 그 다음 플레이트를 56℃에서45분간 배양하고, 2 ml의 1N HCl을 가하였다. 형광계로 형광도를 측정하였다 (여기 파장: 408 nm, 방출 파장:510 nm).
웰 당 DNA의 양은 송아지 흉선 DNA 표준을 동일한 조건 하에서 처리하여 얻은 기준 축척과 비교하여 평가하였다.
결과:
EGF + PDGF에 의해 자극시킨 MCF-7 세포의 성장을 50 % 억제하는 nM 농도 (IC50)를 상기에 나타낸 방법으로 측정하였다.
결과:
실시예 2의 화합물: IC50= 0.016 nM
실시예 7의 화합물: IC50= 0.015 nM
실시예 8의 화합물: IC50= 0.026 nM
(1) 염기성 배지는 하기와 같이 제조하였다:
MEH 배지 (최소 필수 배지)에 하기를 첨가:
- 1 % 비-필수 아미노산 (GIBCO사),
- 페니-스트렙토 (100 U/ml 페니실린, 0.1 mg/ml 스트렙토마이신),
- 0.1 % 펀지존(fungizone),
- 2 mM 글루타민,
- 2.25 mg/ml 중탄산나트륨.
(2) 문헌 (Puzas & Goodman, Analytical Biochemigtry, Vol. 86, p 50,1978)

Claims (22)

  1. 하기 일반식 (I)의 화합물 및 그의 부가염.
    식 중,
    R17과 R'17은 함께 케톤을 형성하거나,
    R17은 히드록실기 또는OC 1 -C 6 -알킬기를 나타내고, R'17은 수소 원자또는 OC 1 -C 1 -알킬기를 나타내며,
    R3은 수소 원자, 탄소 원자수 8 이하의 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 알킬기 또는 탄소 원자수 12 이하의 아실기를 나타내고,
    R1및 R2는 동일하거나 상이하며, 수소 원자,1 내지 8개의탄소 원자를 함유하는직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 알킬기,또는 1 내지 8개의 탄소 원자를 함유하고 할로에 의해 치환된 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 알킬기를 나타내거나,
    R1은 탄소 원자수 8 이하의 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 알킬기로, 또는 각각6 내지 12개의 탄소원자를 갖는아릴 또는 아랄킬기로 1회 치환된 카르바모일,또는 각각 6 내지 12개의 탄소원자를 갖고 할로에 의해 치환된 아릴 또는 아랄킬기로 1회 치환된 카르바모일기를 나타내고, R2는 수소 원자를 나타내거나,
    R1과 R2는 그들이 결합된 질소 원자와 함께 질소, 산소 및 공 원자로부터 선택된 또하나의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원의 질소 함유 포화 헤테로고리를 형성하거나,또는
    R1과 R2 가디알킬아미노메틸렌기 (각각의 알킬은1 내지 4개의탄소 원자를 함유함)를 형성하고,
    n은3 내지 7의 정수이다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 일반식 (I')에 해당하는 일반식 (I)의 화합물 및 그의부가염.
    식 중,
    R1및 R'2는 동일하거나 상이하며, 수소 원자,1 내지 8개의탄소 원자를 함유하는직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 알킬기, 또는 1 내지 8개의 탄소원자를 함유하고 할로에 의해 치환된 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 알킬기를 나타내거나,
    R1은 탄소 원자수 8개 이하의 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 알킬기로, 또는 페닐 페닐기로 1회 치환된 카르바모일기,또는 할로에 의해 치환된 페닐기로 1회 치환된 카르바모일기를 나타내고, R2는 수소 원자를 나타내거나,
    R1과 R2는 그들이 결합된 질소 원자와 함께 하기 식
    (식 중, n'은 2 또는 3임)으로 표시되는 유형의 시클릭 우레아를 형성하거나,
    R1과 R2는 디메틸아미노메틸렌기를 형성하고,
    n은3 내지 7의 정수이다.
  3. 제1항에 있어서, R17이 히드록실기이고 R'17이 수소 원자를 나타내는 일반식 (I)의 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, n이 5 또는 6인 일반식 (I)의 화합물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1및 R2가 수소 원자를 나타내는 일반식 (I)의 화합물.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1및 R2가1 내지 8개의탄소원자를 함유하는직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 알킬기,또는 1 내지 8개의 탄소원자를 함유하고 할로에 의해 치환된 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 알킬기를 나타내는 일반식 (I)의 화합물.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 수소 원자를 나타내고 R2가1 내지 8개의탄소 원자를 함유하는 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 알킬기를 나타내는 일반식 (I)의 화합물.
  8. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 탄소 원자수 8이하의 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 알킬기, 페닐기,또는 할로에 의해 치환된 페닐기로 1회 치환된 카르바모일기를 나타내고, R2가 수소 원자를 나타내는 일반식 (I)의 화합물.
  9. 제1항에 있어서,
    N-부틸-5-[4-(3,17베타-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-11베타-일)페녹시]-펜탄술폰아미드,
    N-부틸-5-[4-(3,17베타-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-11베타-일)페녹시]-N-메틸-펜탄술폰아미드, 또는
    5-[4-(3,17베타-디히드록시-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-11베타-일)페녹시]-N-(2,2,3,3,4,4,4-헵타플루오로부틸)-N-메틸-펜탄술폰아미드인 일반식 (I)의 화합물.
  10. 하기 일반식 (Ⅱ)
    (식 중, 페닐 관능기는 필요한 경우 보호된 형태임)의 화합물에 대해 하기 일반식 (Ⅲ)
    X-(CH2)n-SO2-NRAR'A(Ⅲ)
    (식 중, X는 할로겐 원자이고, n은 제1항에서 정의한 의미를 가지며, RA와 R'A는 동일하거나 상이하고 치환체 RA와 R'A중 적어도 하나는 수소 원자가 아니면서 수소 원자,1 내지 8개의 탄소원자를 함유하는 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 알킬기, 또는 1 내지 8개의 탄소원자를 함유하는 할로에 의해 치환된 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 알킬기를 나타내거나, 그들이 결합된 질소 원자와 함께 질소, 산소 및 황 원자로부터 선택된 또 하나의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원의 질소 함유 포화헤테로고리를 형성함)의 할로겐화 유도체를 작용시켜 하기 일반식 (IV)
    (식 중, n, RA및 R'A는 상기 의미를 가짐)의 화합물을 얻고, 여기에 고리 A의 방향 족화제 및 경우에 따라서는 3 위치의 히드록실기의 아실화제를 작용시켜, R1=RA이고 R2=R'A인 경우의 일반식 (I)의 화합물에 해당하는 하기 일반식 (IA)
    (식 중, n, RA및 R'A는 상기 의미를 가지고, R3는 수소 원자 또는 아실기를나타냄)의 화합물을 얻고, 원하고 필요한 경우, 이 일반식(IA)의 화합물에 대해 하기 반응들:
    -17 위치의 케톤 관능기의 환원,
    -17 위치의 케톤 관능기에 일반식 (X)
    M-R'17a(X)
    (식 중, M은 금속 원자를 나타내고, R'17a는 수소 원자를 제외한 R'17과 동일한 의미를 가짐)의 금속 착화합물의 부가,
    -R17이 히드록실인 경우 17 위치의 선택적 아실화,
    -3 위치의 히드록실기의 알킬화 또는 아실화,
    -R3이 아실 관능기를 나타내는 경우 비누화,
    -경우에 따라 산 또는 염기에 의한 염형성
    중 하나 이상을 적절한 순서로 행하는 것을 특징으로 하는 제1항에서 정의한 일반식 (I)의 화합물의 제조 방법.
  11. 제10항에 있어서, 17 위치에 제1항에서 정의한 바와 같은 R17및 R'17치환체를 함유한 제10항에서 정의한 일반식 (Ⅱ)의 화합물에 해당하는 화합물을 출발물질로 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 활성 성분으로서 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물 1종 이상을 함유하는 호르몬-의존성 암 치료용 제약 조성물.
  13. 제10항에 정의한 일반식(Ⅳ), (Ⅴ) 및 (Ⅵ)의 신규 중간체 화합물.
  14. 제12항에 있어서, ㅎ르몬-의존성 암이 유방암인 제약 조성물.
  15. 활성 성분으로서 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물 1종 이상을 함유하는 저에스트론혈증 (hypofolliculinemia)에 관련된 질병 치료용 제약 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 저에스트론혈증에 관련된 질병이 폐경기 증상인 제약 조성물.
  17. 제15항에 있어서, 저에스트론혈증에 관련된 질병이 골다공증인 제약 조성물.
  18. 하기 일반식(Ⅲ)
    (식 중, 페닐 관능기는 필요한 경우 보호된 형태임)의 화합물에 대해 고리 A의 방향 족화제를 작용시키고 3 위치의 히드록실기의 보호 반응을 행한 다음 11 위치의 페놀 보호기의 선택적인 제거 반응을 행하여 하기 일반식 (V)
    (식 중, RP는 보호기를 나타냄)의 화합물을 얻고, 여기에 일반식 (Ⅲ')
    X-(CH2)n-S02-N=CH-N(Alk1)(Alk2) (Ⅲ')
    (식 중, X는 할로겐 원자이고, (Alkl) 및 (Alk2)는 탄소 원자수 4 이하의 알킬기이고, n은 18이하임)의 화합물을 작용시킨 다음 형성된 이민을 가수분해하여하기 일반식 (Ⅵ)
    (식 중 n 및 RP는 상기 의미를 가지며, 적절한 경우, RP기의 종류에 따라 일반식 (I)의 화합물에 해당할 수 있음)의 화합물을 얻으며, 원하고 필요한 경우, 이 일반식 (VI)의 화합물에 대해 하기 반응들:
    -RP보호기의 제거 반응,
    -17 위치의 케톤 관능기의 환원,
    -17 위치의 케톤 관능기에 상기에서 정의한 것과 같은 일반식 (X)
    M-R'17a(X)
    의 금속 착화합물의 부가,
    -R17이 히드록실일 경우 17 위치의 선택적 아실화,
    -3 위치의 히드록실기의 알킬화 또는 아실화,
    -하기 일반식 (VⅡ)
    RB-X (VII)
    (식 중, RB는 수소, 1 내지 8개의 탄소원자를 함유하는 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 알킬기, 또는 1 내지 8개의 탄소원자를 함유하고 할로에 의해 치환된 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 알킬기이고, X는 할로겐 원자를 나타냄)의 할로겐화물을 작용시켜 R1=H이고 R2=RB의 경우의 일반식 (I)의 화합물에 해당하는 하기 일반식 (IB)
    (식 중, n, R17, R'17및 R3는 제1항에서 나타낸 의미를 가짐)의 화합물을 얻는 반응,
    -경우에 따라 산 또는 염기에 의한 염형성
    중 하나 이상을 적절한 순서로 행하는 것을 특징으로 하는 제1항에서 정의한 일반식 (I)의 화합물의 제조 방법.
  19. 하기 일반식 (Ⅱ)
    (식 중, 페닐 관능기는 필요한 경우 보호된 형태임)의 화합물에 대해 고리 A의 방향 족화제를 작용시키고 3 위치의 히드록실기의 보호 반응을 행한 다음 11 위치의 페놀 보호기의 선택적인 제거 반응을 행하여 하기 일반식 (V)
    (식 중, Rp는 보호기를 나타냄)의 화합물을 얻고, 여기에 일반식 (Ⅲ')
    X- (CH2)n-S02-N=CH-N(Alk1)(Alk2) (Ⅲ')
    (식 중, X는 할로겐 원자이고, (Alkl) 및 (Alk2)는 탄소 원자수 4 이하의 알킬기이고, n은 18이하임)의 화합물을 작용시킨 다음 형성된 이민을 가수분해하여하기 일반식 (VI)
    (식 중 n 및 Rp는 상기 의미를 가지며, 적절한 경우, Rp기의 종류에 따라 일반식 (I)의 화합물에 해당할 수 있음)의 화합물을 얻으며, 원하고 필요한 경우, 이 일반식 (VI)의 화합물에 대해 하기 반응들:
    -Rp보호기의 제거 반응,
    -17 위치의 케톤 관능기의 환원,
    -17 위치의 케톤 관능기에 상기에서 정의한 것과 같은 일반식 (X)
    M-R'17a(X)
    의 금속 착화합물의 부가,
    -R17이 히드록실일 경우 17 위치의 선택적 아실화,
    -3 위치의 히드록실기의 알킬화 또는 아실화,
    -하기 일반식 (Ⅷ)
    RC-NCO (Ⅷ)
    (식 중, RC는 1 내지 8개의 탄소원자를 함유하는 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 알킬기, 6 내지 12개의 탄소원자를 갖는 아릴 또는 아릴킬기, 또는 6 내지 12개의 탄소원자를 갖고 할로에 의해 치환된 아릴 또는 아랄킬기를 나타냄)의 이소시안산염을 작용시켜 R1이 일치환된 카르바모일기이고 R2가 수소 원자인 경우의 일반식 (I)의 화합물에 해당하는 하기 일반식 (IC)
    (식 중, n, R17, R'17및 R3는 제1항에서 나타낸 의미를 가짐)의 화합물을 얻는 반응,
    -경우에 따라 산 또는 염기에 의한 염형성
    중 하나 이상을 적절한 순서로 행하는 것을 특징으로 하는 제1항에서 정의한 일반식 (I)의 화합물의 제조 방법.
  20. 하기 일반식 (Ⅱ)
    (식 중, 페닐 관능기는 필요한 경우 보호된 형태임)의 화합물에 대해 고리 A의 방향족화제를 작용시키고 3 위치의 히드록실기의 보호 반응을 행한 다음 11 위치의 페놀 보호기의 선택적인 제거 반응을 행하여 하기 일반식 (Y)
    (식 중, Rp는 보호기를 나타냄)의 화합물을 얻고, 여기에 일반식 (Ⅲ')
    X-(CH2)n-S02-N=CH-N(Alk1)(Alk2) (Ⅲ')
    (식 중, X는 할로겐 원자이고, (Alk1) 및 (Alk2)는 탄소 원자수 4 이하의 알킬기이고, n은 18이하임)의 화합물을 작용시킨 다음 형성된 이민을 가수분해하여 하기 일반식 (Ⅵ)
    (식 중 n 및 RP는 상기 의미를 가지며, 적절한 경우, RP기의 종류에 따라 일반식 (I)의 화합물에 해당할 수 있음)의 화합물을 얻으며, 원하고 필요한 경우, 이 일반식 (Ⅵ)의 화합물에 대해 하기 반응들:
    -RP보호기의 제거 반응,
    -17 위치의 케톤 관능기의 환원,
    -17 위치의 케톤 관능기에 상기에서 정의한 것과 같은 일반식 (X)
    M-R'17a(X)
    의 금속 착화합물의 부가,
    -R17이 히드록실일 경우 17 위치의 선택적 아실화,
    -3 위치의 히드록실기의 알킬화 또는 아실화,
    -하기 일반식 (IX)
    (Alk3O)(Alk4O)CH-N(Alk1)(Alk2) (IX)
    (식 중, Alk1, Alk2, Alk3및 Alk4는 탄소 원자수 4 이하의 알킬기임)의 화합물을 작용시켜 R1및 R2가 디알킬아미노메틸기를 형성하는 경우의 일반식 (I)의 화합물에 해당하는 하기 일반식 (ID)
    (식 중, n, R17, R'17및 R3는 제1항에서 나타낸 의미를 가짐)의 화합물을 얻는 반응,
    -경우에 따라 산 또는 염기에 의한 염형성
    중 하나 이상을 적절한 순서로 행하는 것을 특징으로 하는 제1항에서 정의한 일반식 (I)의 화합물의 제조 방법.
  21. 제18항에 있어서, 일반식 (VII)의 할로겐화물로 일반식 (IB)의 생성물을 알킬화 또는 아실화시켜 대응하는 디알킬화, 디아실화 또는 알킬아실화된 술폰아미드를 제조하는 방법.
  22. 제19항에 있어서, RC가 -(CH2)n'-Hal (식 중, n'은 2 또는 3이고, Hal은 할로겐 원자를 나타냄)기인 경우, 일반식 (Ic)의 화합물의 고리화 반응으로 R1과 R2가 그들이 결합된 질소와 함께 하기 식
    으로 표시되는 유형의 시클릭 우레아를 형성하는 경우의 일반식 (I)의 화합물에 해당하는 일반식 (I'C)의 화합물을 제조하는 방법.
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