HUT67308A - 19-nor steroids,pharmaceutical compositions containing them and process for producing them and intermediates - Google Patents

19-nor steroids,pharmaceutical compositions containing them and process for producing them and intermediates Download PDF

Info

Publication number
HUT67308A
HUT67308A HU9401427A HU9401427A HUT67308A HU T67308 A HUT67308 A HU T67308A HU 9401427 A HU9401427 A HU 9401427A HU 9401427 A HU9401427 A HU 9401427A HU T67308 A HUT67308 A HU T67308A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
group
compound
optionally substituted
compounds
Prior art date
Application number
HU9401427A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9401427D0 (en
Inventor
Jean-Georges Teutsch
Francois Nique
De Velde Patrick Van
Original Assignee
Roussel Uclaf
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roussel Uclaf filed Critical Roussel Uclaf
Priority to HU9801298A priority Critical patent/HU222729B1/hu
Publication of HU9401427D0 publication Critical patent/HU9401427D0/hu
Publication of HUT67308A publication Critical patent/HUT67308A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0077—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom
    • C07J41/0083—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom substituted in position 11-beta by an optionally substituted phenyl group not further condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/04—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for inducing labour or abortion; Uterotonics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/26—Androgens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/28—Antiandrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/32—Antioestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/42—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of mineralocorticosteroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/44—Glucocorticosteroids; Drugs increasing or potentiating the activity of glucocorticosteroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/46—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of glucocorticosteroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0059—Estrane derivatives substituted in position 17 by a keto group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0072—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the A ring of the steroid being aromatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

A találmány tárgya új, a llB-helyzetben fenoxi-alkilszulfonamid vagy fenoxi-alkil-szulfonil-karbamid-láncot tartalmazó 19-nor-szteroidok, eljárás előállításukra, az eljárás során keletkező intermedierek, gyógyszerként történő alkalmazásuk és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények.
Találmányunk tárgya (I) általános képletű vegyületek, ahol
R17 és R17 1 jelentése
- R17 és R17' együtt ketont alkot, vagy
- R17 jelentése hidroxilesöpört, vagy legfeljebb 12 szénatomos acil-oxi-csoport és R17' jelentése hidrogénatom, legfeljebb 8 szénatomos alkil-, alkenil- vagy alkinilcsoport, amelyek adott esetben szubsztituálva vannak,
- R3 jelentése hidrogénatom, legfeljebb 8 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú vagy gyűrűs alkilcsoport, vagy legfeljebb 12 szénatomos acilcsoport,
R1 és R2 lehet azonos vagy különböző, jelentése hidrogénatom,
1-8 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú vagy gyűrűs alkilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet, legfeljebb 12 szénatomos acilcsoport, aril- vagy aralkilcsoport, amelyek adott esetben szubsztituálva lehetnek, és amelyekben az alkilcsoport legfeljebb 6 szénatomos, az arilcsoport pedig mono- vagy policiklusos és egy vagy több az oxigénatom, nitrogénatom és kénatom közül választott heteroatomot is tartalmazhat, vagy
R1 jelentése monoszubsztituált karbamoilcsoport, ahol a szubsztituens jelentése legfeljebb 8 szénatomos, adott esetben szubsztituált egyenes vagy elágazó szénláncú vagy • · · · · · · • « ··· «· ··« • · · · * · · · ·· ···«··· · « «·
- 3 gyűrűs alkilcsoport, vagy aril- vagy aralkilcsoport, ahol e csoportok adott esetben szintén szubsztituálva lehetnek, és ahol az alkilcsoport legfeljebb 6 szénatomos, és az arilcsoport jelentése mono- vagy policiklusos csoport, amely egy vagy több az oxigénatom, nitrogénatom és kénatom közül választott heteroatomot is tartalmazhat, és
R2 jelentése hidrogénatom, vagy
- R1 és R2 a kapcsolódó nitrogénatommal együtt 5- vagy 6tagú nitrogéntartalmú heterociklusos csoportot alkot, amely adott esetben tartalmaz egy a nitrogénatom, oxigénatom és kénatom közül választott második heteroatomot is és adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy oxocsoporttal szubsztituálva van, vagy
- R1 és R2 együtt dialkil-amino-metilén-csoportot alkot, ahol az alkilcsoportok 1-4 szénatomosak, és n értéke egész szám, amely < 18.
Találmányunk vonatkozik az (I) általános képletű vegyületek addiciós sóira is.
Aciloxicsoporton alifás vagy cikloalifás, telített vagy telítetlen savnak megfelelő csoportot érthetünk, például alkánsavból, például ecetsavból, propionsavból, vajsavból vagy izovajsavból, valeriánsavból vagy undecilsavból képzett csoportot, vagy hidroxi-alkánsavból, például hidroxi-ecetsavból képzett csoportot, vagy cikloalkil-karbonsavból vagy cikloalkil-alkánsavból, például ciklopropil-, ciklopentil-, ciklohexil-karbonsavból vagy ciklopentil- vagy ciklohexil-ecetsavból vagy -propionsavból, benzoesavból, szalicilsavból, vagy fenil-alkánsavból, például fenil-ecetsavból vagy fenil-propionsavból képzett csoportot, vagy aminosavból, például dietil-amino-ecetsavból vagy aszparaginsavból, hangyasavból vagy adott esetben sóvá alakított disavból, például bután-disavból vagy annak mononátriumsójából képzett csoportot. Előnyösek az ecetsav, a propionsav és a vajsav származékai.
Acilcsoporton a fenti acil-oxi-csoportoknak megfelelő csoportokat értjük.
Alkilcsoporton érthetjük a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, tercier-butil-, η-pentil-, nhexil-, 2-metil-pentil-, 2,3-dimetil-butil-, n-heptil-, 2metil-hexil-, 2,2-dimetil-pentil-, 3,3-dimetil-pentil-, 3etil-pentil-, n-oktil-, 2,2-dimetil-hexil-, 3,3-dimetilhexil-, 3-metil-3-etil-pentil-csoportot. Előnyösen a metil-, etil-, propil- és butilcsoport.
A cikloalkilcsoportok közül példaként megemlítjük a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- vagy ciklohexilcsoportot. Előnyös a ciklopentilcsoport.
Amikor R17' jelentése alkenilcsoport, ez lehet vinil-, propenil-, izopropenil-, allil-, 2-metil-allil-, butenil- vagy izobutenilcsoport. Előnyös a vinil- és a propenilcsoport.
Amikor R17' jelentése alkinilcsoport, ez lehet például etinil-, propinil-, propargil-, butinil- vagy izobutinilcsoport. Előnyös az etinil- és a propinilcsoport.
Mono- vagy policiklusos arilcsoporton, amelyet egy aralkilcsoport tartalmazhat, a következőket értjük:
- monociklusos karboxiklusos csoportot, például a fenilcsoportot,
- monociklusos heterociklusos csoportot, például a tienil-, furil-, piranil-, pirrolil-, imidazolil-, pirazolil-, piridil-, pirazinil-, pirimidinil-, piridazinil-, tiazolil-, oxazolil-, furazanil-, pirrolinil-, imidazolinil-, tiazolinil-, triazolil-, tetrazolilcsoport, valamint az ezen csoportokban adott esetben lévő heteroatomok helyzeti izomerjei,
- kondenzált karboxiklusos csoportot, például a naftilvagy a fenantrenilcsoportot,
- kondenzált heterociklusos csoportot, például a benzofuranil-, benzotienil-, benzimidazolil-, benzotiazolil-, nafto- [2,3—b]tienil-, tiantrenil-, izobenzofuranil-, kromenil-, xantenil-, fenoxatiinil-, indolizinil-, izoindolil-, 3H-indol-, indolil-, indazolil-, purinil-, kinolizinil-, izokinolil-, kinolil-, ftalazinil-, naftiridinil-, kinoxalinil-, kinazolinil-, cinnolinil-, pteridinil-, karbazolil-, β-karbolinil-, akridinil-, fenazinil-, fenotiazinil-, fenoxazinil-, indolinil-, izoindolinil-, imidazopiridil-, imidazopirimidinil-csoportot, vagy kondenzált policiklusos csoportot, amely a fentiekben definiált monociklusos heterociklusos csoportot tartalmaz, például a furo[2,3-b]pírról- vagy a tieno[2,3-b]furáncsoportot, vagy még előnyösebben a fenil-furil-, például 2furil-csoportot, imidazolil-, például 2-imidazolil-csoportot, piridil-, például 2-piridil-, 3-piridil-, 4-piridil-csoportot, pirimidinil-, például pirimid-2-il-csoportot, tiazolil-, például tiazol-2-il-csoportot, tiazolinil-, például tiazolin-2il-csoportot, triazolil-, például triazol-2-il-csoportot, tetrazolil-, például tetrazol-2-il-csoportot, benzimidazolil-, például benzimidazol-2-il-csoportot, benzotiazolil-, például benzotiazol-2-il-csoportot, purinil-, például purin-7-il-, vagy kinolil-, például 4-kinolil-csoportot. Az aralkilcsoportok közül példaként megemlíthetjük a fentiekben definilált csoportokkal szubsztituált metil- vagy etilcsoportot.
5- vagy 6-tagú nitrogéntartalmú telített heterociklusos csoporton, amely adott esetben egy a nitrogénatom, oxigénatom és kénatom közül választott második heteroatomot is tartalmaz és adott esetben alkil- vagy karbonilcsoporttal szubsztituálva van, előnyösen a pirrolidin-, piperidin-, piperazin-, morfolin-, tiomorfolin- vagy imidazolidinon-csoportot értjük.
A fentebb a külünböző csoportoknál említett szubsztituensek közül a következők előnyösek:
- halogénatom: fluor-, klór-, bróm-, jódatom,
- amino- vagy alkil-amino-csoport, például metil-aminovagy etil-amino-csoport, dialkil-amino-, például dimetilamino-, dietil-amino-, metil-etil-amino-csoport, és valamennyi dialkil-amino-csoport adott esetben oxidált alakban is szerepelhet,
- amino-alkil-, például amino-metil- vagy amino-etil-csoport,
- dialkil-amino-alkil-, például dimetil-amino-metil- vagy -etil-csoport,
- dialkil-amino-alkoxi-, például dimetil-amino-etoxi-csoport,
- hidroxilcsoport,
- szabad vagy észteresített karboxilcsoport, például alkoxi-karbonil-csoport, azon belül például metoxi-karbonil « · vagy etoxi-karbonil-csoport, vagy sóvá alakított karboxilcsoport, ahol a sóképző lehet például nátrium- vagy kálium,
- 1-8 szénatomos alkilcsoport, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, tercier-butil-csoport, amelyek adott esetben egy vagy több halogénatommal, például fluoratommal szubsztituálva vannak, ezek közül például a trifluor-metil-csoportot említjük,
- oxo-, ciano-, nitro-, formilcsoport,
- acil-, például acetil-, propionil-, butiril- vagy benzoilcsoport,
- acil-oxi-, például acetoxicsoport, vagy egy —0—CO—(CH2)nC02H általános képletű csoport, amelyben n értéke 1-5,
- alkoxicsoport, például metoxi-, etoxi-, propil-oxi-, izopropil-oxi-, butil-oxi-csoport,
- alkil-tio-, például metil-tio-, etil-tio-, propil-tio-, izopropil-tio-, butil-tio-csoport,
- karbamoilcsoport,
- alkenilesöpört, például vinil- vagy propenilesöpört,
- alkinil-, például etinil- vagy propinilcsoport, és
- aril-, például fenil-, furil- vagy tienilcsoport.
Az említett szubsztituenscsoprotokra példaként megemlítjük az egy vagy több halogénatommal, például fluoratommal szubsztituált alkilcsoportot, mint amilyen például a trifluormetil-, trifluor-butil-, pentafluor-propil-, pentafluorbutil-, pentafluor-pentil-, heptafluor-butil- vagy nonafluorbutil-csoport, vagy a fluoratommal szubsztituált alkilcsoportot, például a 2-klór-etil-csoportot.
• · « « 4 * · • · · · · ·« · · · • · « «»4·4 • « ««··«·· ·· ··
-8Megemlíthetjük továbbá az egy vagy több halogénatómmal, például klóratoinmal szubsztituált arilcsoportot is, ilyen például a 4-klór-fenil-csoport.
Találmányunk természetesen vonatkozik az (I) általános képletű vegyületek sóira is, például amikor az (I) általános képletű vegyületek aminocsoportot tartalmaznak, akkor a sósavval, hidrogén-bromiddal, salétromsavval, kénsavval, foszforsavval, ecetsavval, hangyasavval, propionsawal, benzoesawal, maleinsawal, fumársawal, borostyánkősavval, borkősavval, citromsavval, oxálsavval, glioxilsavval, aszparaginsavval, vagy alkánszulfonsawal, például metán- vagy etánszulfonsavval, vagy arilszulfonsavval, például benzolszulfonsavval vagy paratoluolszulfonsawal, továbbá aril-karbonsavakkal alkotott sókat, vagy amikor az (I) általános képletű vegyület savas csoportot tartalmaz, akkor az alkáli- vagy alkáliföldfémekkel vagy egy adott esetben szubsztituált ammóniumcsoporttal alkotott sókat.
Találmányunk különösen az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét alkotó (I') általános képletű vegyületekre vonatkozik, ahol R1 és R2 lehet azonos vagy különböző, jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú vagy gyűrűs alkilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva is lehet, legfeljebb 12 szénatomos acilcsoport vagy egy adott esetben szubsztituált fenilcsoport, vagy
- R1 jelentése monoszubsztituált karbamoilesöpört, ahol a szubsztituens jelentése legfeljebb 8 szénatomos adott esetben szubsztituált egyenes vagy elágazó szénláncú vagy • ·
- 9 gyűrűs alkilcsoport, vagy adott esetben szubsztituált fenilcsoport, és R2 jelentése hidrogénatom, vagy
- R1 és R2 a kapcsolódó nitrogénatommal együtt egy (1) általános képletű gyűrűs karbamidcsoportot alkot, ahol n' értéke 2 vagy 3, vagy
- R1 és R2 együtt dimetil-amino-metilén-csoportot alkot, és n értéke egész szám, amely < 7.
Találmányunk vonatkozik az (I’) általános képletű vegyületek addiciós sóira is.
Találmányunk értelmében előnyösek az olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol R17 jelentése hidroxilcsoport, R17 ' jelentése hidrogénatom és a többi szubsztituens jelentése a fenti.
Ugyancsak előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol n értéke 5 vagy 6 és a többi szubsztituens jelentése a fenti.
Ugyancsak előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol R1 és R2 jelentése hidrogénatom és a több szubsztituens jelentése a fenti.
Szintén előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol R1 és R2 jelentése legfeljebb 8 szénatomos, adott esetben egy vagy több halogénatommal szubsztituált egyenes vagy elágazó szénláncú vagy gyűrűs alkilcsoport és a többi szubsztituens jelentése a fenti.
Ugyancsak előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol R1 jelentése hidrogénatom, R2 jelentése legfeljebb 8 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú vagy gyűrűs alkilcsoport és a több szubsztituens jelentése a fenti.
· · · * * · · «·· · « ♦ · · • ♦ · « « · · ·
- 10 Szintén előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol R1 jelentése monoszubsztituált karbamoilesöpört, amelyben a szubsztituens jelentése 1-8 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú vagy gyűrűs alkilcsoport vagy fenilcsoport és a szubsztituensek is adott esetben szubsztituálva lehetnek halogénatommal, és R2 jelentése hidrogénatom.
Különösen előnyösek az (I) általános képletű vegyületek közül a következő vegyületek:
N-butil-5-[4-(3,17B-dihidroxi-ösztra-l,3,5(10)-trién-llBil)-fenoxi]-pentán-szulfonamid,
N-butil-5-[4-(3,17B-dihidroxi-ösztra-l,3,5(10)-trién-llBil)-fenoxi]-N-metil-pentán-szulfonamid,
5-(4-(3,17B-dihidroxi-ösztra-l,3,5(10)-trién-llB-il)fenoxi]-N-(2,2,3,3,4,4,4-heptafluor-butil)-N-metil-pentánszulfonamid.
Találmányunk vonatkozik az (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárásra is. A találmány szerint az eljárást úgy végezzük, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, amelyben a fenolcsoportot adott esetben védjük, A) egy (111) általános képletű halogénszármazékkal reagáltatjuk, ahol X jelentése halogénatom, n jelentése a fenti, R^ és R'a/ amely lehet azonos vagy különböző, jelentése hidrogénatom, adott esetben szubsztituált alkilcsoport, acilcsoport, arilcsoport vagy adott esetben szubsztituált aralkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy az R^ és R'^ szubsztituensek közül legalább az egyik jelentése hidrogénatomtól eltérő, vagy a kapcsolódó nitrogénatommal együtt R^ és R'a 5-6 tagú telített nitrogéntartalmú heterociklusos csoportot alkot, amely • · • 444 ♦ · 4 4 4 4· 4
4 · 4 · 44 « 444 4*444 • 444444·
4 4 « · * · · 4 «4 ·
- 11 adott esetben második heteroatomként nitrogénatomot, oxigénatomot vagy kénatomot is tartalmaz, és adott esetben alkilcsoporttal szubsztituálva van, majd a kapott (IV) általános képletű vegyületet, ahol n, és R'a jelentése a fenti, az A gyűrű aromatizálását elősegítő szerrel reagáltatjuk és adott esetben a 3-as helyeztű hidroxilcsoportot acilezzük, majd a kapott (la) általános képletű vegyületet, amely olyan (I) általános képletű vegyület, amelyben R1 jelentése R^ és R2 jelentése R'&, és ahol n, R^ és R'a jelentése a fenti, R3 jelentése hidrogénatom vagy acilcsoport, kívánt vagy adott esetben megfelelő sorrendben egy vagy több következő reakcióval reagáltatjuk:
- a 17-es helyzetű ketocsoportot redukáljuk,
- a 17-es helyzetű ketocsoportra egy (X) általános képletű fémkomplexet viszünk fel addiciós reakcióval - a (X) képletben M jelentése fématom és R’17a jelentése megegyezik R'17 jelentésével a hidrogénatom kivételével,
- a 17-es helyzetben szelektív acilezést végzünk, amikor R17 jelentése hidroxilcsoport,
- a 3-as helyzetű hidroxilcsoportot alkilezzük vagy acilezzük,
- elszappanosítást végzünk, amikor R3 jelentése acilcsoport,
- és adott esetben savval vagy bázissal sót képzünk; vagy
B) egy az A csoportot aromatizáló szerrel reagáltatunk és a
3-as helyzetű hidroxilcsoportot védjük, majd a 11-es helyzetű fenolcsoportról a védőcsoportot szelektív reakcióban eltávolítjuk, majd a kapott (V) általános képletű vegyületet, ahol • · · · · · · « · 4·· ·· ··· • · · ♦ · · · ·· ···* ··· ·· ··
Rp jelentése védőcsoport, egy (III') általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol X jelentése halogénatom, (Alk^) és (Alk2) jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, és n értéke egész szám, amely < 18, majd a kapott imint hidrolizáljuk, és a kapott (VI) általános képletű vegyületet, ahol n és Rp jelentése a fenti, amely az Rp jelentésétől függően adott esetben az (I) általános képletű vegyületek szükebb csoportját képezi, kívánt vagy adott esetben megfelelő sorrendben egy vagy több következő reakciónak vetjük alá:
- az Rp védőcsoportot eltávolítjuk,
- a 17-es helyzetű ketocsoportot redukáljuk,
- a 17-es helyzetű ketocsoportra egy (X) általános képletű fémkomplexet addicionálunk - a (X) képletben a szubsztituensek jelentése a fenti,
- a 17-es helyetben szelektív acilezést végzünk, amikor R17 jelentése hidroxilcsoport,
- a 3-as helyzetű hidroxilcsoportot alkilezzük vagy acilezzük,
- (VII) általános képletű halogeniddel reagáltatjuk, ahol Rg jelentése adott esetben szubsztituált alkilcsoport vagy acilcsoport, és X jelentése halogénatom, és ekkor a kapott (lg) általános képletű vegyületet, amely olyan (I) általános képletű vegyület, amelyben R1 jelentése hidrogénatom és R2 jelentése Rg csoport, a többi szubsztituens, n, R17, R'3-7 és R3 jelentése a fenti, kinyerjük,
- egy (VIII) általános képletű izocianáttal reagáltatjuk, ahol Rq jelentése adott esetben szubsztituált alkil-, arilvagy aralkilcsoport, és a kapott (Iq) általános képletű vegyü- ···· ·· ···· ·· ·· • · · · · · · • ···· ····· • · · ····· ·· ···· ♦ ·♦ ·· «· letet, amely olyan (I) általános képletű vegyület, amelyben R1 jelentése monoszubsztituált karbamoilcsoport és R2 jelentése hidrogénatom, n, R17, R'17 és R3 jelentése a fenti, kinyerjük,
- egy (IX) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol (Alki), (Alk2), (Alk3) és (Alk4) jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, majd a kapott (Ip) általános képletű vegyűletet, amely olyan (I) általános képletű vegyület, amelyben R1 és R2 együtt dialkil-amino-metil-csoportot alkot és n, R17, R'17 és R3 jelentése a fenti, kinyerjük, “ egy (Ιβ) általános képletű vegyűletet alkilezünk vagy acilezünk oly módon, hogy a vegyűletet egy (VII) általános képletű halogeniddel reagáltatjuk, majd a kapott megfelelő dialkilelezett, diacilezett vagy alkil-acilezett szulfonamidot kinyerjük,
- egy kapott (lg) általános képletű vegyűletet gyűrűzárási reakciónak vetjük alá, amikor Rg jelentése —(CH2)ni—Hal általános képletű csoport, amelyben n' értéke 2 vagy 3 és Hal jelentése halogénatom, majd a kapott (I'c) általános képletű vegyületet, amely olyan (I) általános képletű vegyület, ahol R1 és R2 a nitrogénatommal együtt egy (1) általános képletű gyűrűs karbamidcsoportot alkot, kinyerjük,
- adott esetben savval vagy bázissal sót képzünk.
Az (I&) általános képletű vegyületeket, amelyek olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol R1 jelentése R^ és R2 jelentése R'a'z úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyűletet először egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk erős bázis, például nátrium-hidrid jelenlété·«·· ·· ···« ·« ·· • * · · · · « • · ··· · 4 ··· • · · ····· ·· ···· ·♦· ·· ··
- 14 ben, dipoláris aprotikus oldószerben, például dimetil-formamidban, például szobahőmérsékleten, majd a kapott (IV) általános képletű vegyületet aromatizáló reagenssel, például acetilbromid/ecetsav-anhidrid eleggyel reagáltatjuk, majd a kapott vegyületet elszappanosítjuk, például kálium-hidroxid jelenlétében metanolban vagy nátrium-hidroxid jelenlétében metanolban.
A (VI) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, amelyben a 11-es helyzetű fenolcsoportot adott esetben védjük, először egy aromatizáló szerrel, például magnézium-oxidra vitt palládiumhidroxiddal reagáltatjuk metanolban, majd a 3-as helyzetű hidroxilcsoportot védjük, például benzil-kloriddal reagáltatva a vegyületet kálium-karbonát jelenlétében acetonban, a reakciót forralással 7 órán keresztül végezzük, majd végül a 11-es helyeztű fenolcsoportról a védőcsoportot szelektíven eltávolítjuk, például úgy, hogy elszappanosítást végzünk, például kálium-hidroxid jelenlétében metanolban, vagy nátrium-hidroxid jelenlétében metanolban, majd a kapott (V) általános képletű intermediert egy (III') általános képletű vegyülettel reagáltatjuk erős bázis, például nátrium-hidrid jelenlétében dipoláris aprotikus oldószerben, például dimetil-formamidban, majd a kapott imint savas hidrolízisnek vetjük alá, például sósavval etanol/tetrahidrofurán elegyben.
Az (Ιβ) általános képletű vegyületeket, amelyek olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol R1 jelentése hidrogénatom és R2 jelentése Rp, úgy állítjuk elő, hogy egy (VI) általános « « ·
- 15 képletű vegyületet, ahol az ORp csoport védett hidroxilcsoport (a védőcsoport lehet például aralkilcsoport), egy (VII) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, a reakciót például nátrium-hidroxid jelenlétében acetonban végezzük forralással, vagy nátrium-hidrid jelenlétében dimetil-formamidban szobahőmérsékleten.
Ugyanilyen műveleti körülmények között egy második alkilezést vagy acilezést is végezhetünk.
Az (Iq) általános képletű vegyületeket, amelyek olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol R1 jelentése hidrogénatom és R2 jelentése CONH-Rq csoport, úgy állítjuk elő, hogy egy (VI) általános képletű vegyületet, ahol a 3-as helyzetű hidroxilcsoport védőcsoportját eltávolítjuk és a 17-es helyzetű ketocsoportot redukáljuk, egy (VIII) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, a reakciót erős bázis, például nátriumhidrid jelenlétében, dipoláris aprotikus oldószerben, például dimetil-formamidban végezzük, például szobahőmérsékleten.
Amikor Rg jelentése —(CH2)n,—Hal általános képletű csoport, amelyben n’ értéke 2 vagy 3, akkor in situ egy gyűrűzárási reakció megy végbe, mivel a közeg nagyon bázikus, és így (I'c) általános képletű vegyületek keletkeznek.
Az (lp) általános képletű vegyületeket, amelyek olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol R1 és R2 együtt dialkilamino-metilén-csoportot alkot, úgy állítjuk elő, hogy egy (VI) általános képletű vegyületet, amelyből a 3-as helyzetű hidroxilcsoport védőcsoportját eltávolítjuk és a 17-es helyzetű ketocsoportot redukáljuk, egy (IX) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a reakciót például szobahőmérsékleten di16 • · · · · · ·«·« ·· · · • · · t · · · • · · · · ·· ··· • · · « · · · « • · ······· ·· ·· metil-formamidban végezhetjük.
Amikor az (I) általános képletű vegyület a 17-es helyzetben ketocsoportot tartalmaz, akkor
- a megfelelő 17B-hidroxil-származékot például úgy állítjuk elő, hogy redukálószerrel, például nátrium-bórhidriddel reagáltatjuk a vegyületet semleges oldószerben, például metanolban,
- az R'17 helyén adott esetben szubsztituált alkil-, alkenil- vagy alkinilcsoportot tartalmazó vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a vegyületet egy (X) általános képletű vegyülettel, például egy lítium-komplexszel addiciós reakcióba visszük az EP 57115. számú szabadalmi leírásban ismertetett eljárással.
Magától értetődik, hogy amikor R’17 jelentése adott esetben reakcióképes csoporttal szubsztituált alkil-, alkenilvagy alkinilcsoport, akkor a reakcióképes csoportot átmenetileg ismert módon védhetjük.
Amikor az (I) általános képletű vegyület a 3-as helyzetben hidroxilcsoportot tartalmaz, akkor a megfelelő alkilezett szteroidot úgy állítjuk elő, hogy egy alkilezőszerrel reagáltatjuk a vegyületet, például alkil-jodiddal vagy alkil-szulfáttal, például metil-szulfáttal; a megfelelő acilezett szteroidot pedig úgy, hogy a vegyületet valamely szokásos acilezőszerrel, például acil-halogeniddel, például acetil-kloriddal reagáltatjuk.
Amikor az (I) általános képletú vegyület a 17B-helyzetben hidroxilcsoportot tartalmaz, akkor a megfelelő 17B-acil-oxiszármazékot úgy állítjuk elő, hogy a vegyületet szelektív acilezőszerrel, például ecetsav-anhidriddel reagáltatjuk piridin• · · · ♦·«» ···
ben adott esetben 4-metil-amino-piridin jelenlétében, vagy bármely más ismert módon.
A reakcióképes csoportok védelmére használható védőcsoportokat, például a hidroxi1-védőcsoportokat a szerves kémiából, főként a peptidkémiából ismert szokásosan alkalmazott csoportok közül választjuk. Az FR 2,499,995. számú szabadalmi leírás tartalmaz egy nem teljes felsorolást ezekről a csoportokról, ugyancsak tartalmazza a megfelelő eltávolítás! eljárásokat. A védőcsoportokról ugyancsak megfelelő szakirodalom található a Protective group in organic synthesis (Greene és Wuts (1991), Wiley kiadó) szakirodalmi helyen.
A (II) általános képletű vegyület 11-es helyzetű fenolcsoportjának védésére példaként megemlíthetjük az acetil-, benzoil- vagy tercier-butil-dimetil-szilil-csoportot.
A (V) és (VI) általános képletű vegyület 3-as helyzetű hidroxilesöpörtja védelmére példaként megemlíthetjük az acetil-, benzoil- vagy benzilcsoportot.
A 3-as helyzetű hidroxilesoportot tartalmazó vegyület és a benzilcsoport reakcióját például elvégezhetjük benzil-kloriddal erős bázis, például nátrium-hidrid jelenlétében, aprotikus dipoláris oldószerben, például dimetil-formamidban szobahőmérsékleten, vagy benzil-bromiddal kevésbé erős bázis, például kálium-karbonát jelenlétében acetonban, forralással. Ez a védőcsoport ellenáll a hidrolízisnek vagy az elszappanosításnak.
Amikor az intermedier vegyületek védett reakcióképes csoportokat tartalmaznak, akkor a megfelelő védőcsoport nélküli vegyületet szokásos reagensekkel állítjuk elő. Az ilyen védő·· 4·
- 18 csoportokról, valamint a megfelelő eltávolítási eljárásokról (nem teljes) lista található az FR-2,499,995. számú szabadalmi leírásban, valamint a Protective group in organic synthesis (Greene és Wuts (1991), Wiley kiadó) szakirodalmi helyen.
Példaként megemlíthetjük, hogy amikor a fenolt acetilcsoporttal védjük, a védőcsoport eltávolítását végezhetjük elszappanosítószerrel, például kálium-hidroxiddal alkoholos közegben, amikor a fenolcsoportot tercier-butil-dimetil-szilil-csoporttal védjük, akkor ezt a védőcsoportot hidrolízist elősegítő szerrel, például sósavval távolíthatuk el, amikor a 3-as helyzetű hidroxilcsoportot benzilcsoporttal védjük, akkor ennek a védőcsoportnak az eltávolítását előnyösen hidrogenolizissel végezhetjük, például hidrogénnel aktív szénre vitt palládium katalizátor jelenlétében etil-acetát/etanol/ecetsav oldószerelegyben.
A találmány szerint előnyösen úgy járunk el, hogy
- olyan (III) általános képletű vegyületeket alkalmazunk, ahol X jelentése előnyösen jódatom,
- olyan (III1) általános képletű vegyületeket alkalmazunk, ahol X jelentése előnyösen jódatom,
- olyan (VII) általános képletű vegyületeket alkalmazunk, ahol X jelentése jódatom abban az esetben amikor Rg alkilcsoportot jelent, és klóratom abban az esetben, amikor Rg acilcsoportot jelent.
Találmányunk vonatkozik az olyan fentiekben definiált eljárásra is, amelyre jellemző, hogy olyan kiindulási vegyületet alkalmazunk, amely megfelel az olyan (II) általános képletű • ♦ « « · « « • · ··« ♦ · ·«· • « · · · » vegyületnek, amely 17-es helyzetben az R17 és R'17 szubsztituenseket tartalmazza, ahol R17 és R'17 jelentése a fenti.
Magától értetődik, hogyha ilyen eljárást alkalmazunk, szükségessé válhat az R17 és R'17 csoportok közbenső védelme. Az ilyen védelmekre is érvényes, amit fentiekben elmondtunk.
A kiindulási vegyületek ismertek például a 0,384,482. számon közzétett európai szabadalmi bejelentésből, vagy előállíthatók a jelen találmányunkban leírt eljárásokkal a 17-oxoszármazékokból kiindulva.
Az (I) általános képletű vegyületek figyelemreméltó farmakológiái tulajdonságokkal rendelkeznek.
A vegyületek hormonreceptorokra való kötődését megvizsgáltuk, ennek alapján a következőket állapíthatjuk meg:
Az (I) általános képletű vegyületek glukokortikoid vagy antiglükokortikoid, progesztomimetikus vagy antiprogesztomimetikus, androgén vág antiandrogén, antimimeralo-kortikoid, ösztrogén vagy antiösztrogén hatással rendelkeznek.
Az (I) általános képletű vegyületek különösen figyelemreméltó antiösztrogén, valamint burjánzásellenes tulajdonságokkal rendelkeznek, amint azt a későbbiekben a vizsgálati eredmények mutatják.
Az említett tulajdonságok révén az (I) általános képletű vegyületek a glükokortikoidok másodlagos hatásai ellen használhatók, ugyancsak használhatók a glükokortokoidok túlzott kiválasztásával kapcsolatos zavarok ellen, pontosabban általános értelemben az öregedés ellen, közelebbről pedig a magas vérnyomás, a nehéz hegesedés, ateroszklerózis, az oszteoporózis, a cukorbetegség, az elhízás, a csökkent immunválasz és az * f>
álmatlanság ellen.
A vegyületek bizonyos olyan tumorok kezelésénél is szóba jöhetnek, amely tumorok azon hormonreceptorokkal kapcsolatosak, amelyekkel szemben az (I) általános képletű vegyületeknek affinitásuk van.
Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek antiprogeszto-mimetikus tulajdonságúak, eredeti fogamzásgátló szerek előállítására terhességmegszakítóként vagy vajúdást kiváltó szérként.
A vegyületeket tehát felhasználhatjuk nőknél és általánosságban melegvérű nőstényállatoknál a menstruáció kiváltására.
A vegyületeket ilyenkor olyan periódusokban kell alkalmazni, amikor a progeszteron meghatározó szerepet játszik, vagyis pontosabban a ciklus sárgatest-fázisában, a beágyazódás (vagy az embrió implantáció) pillanatában és terhesség alatt. A találmány szerinti fogamzásgátló eljárás abból áll, hogy a nőknek egy vagy több (I) általános képletű vegyűletet adagolunk 1-5 napon keresztül, előnyösen a ciklus végén. A vegyületet ilyenkor előnyösen orális úton vagy in vagino adagoljuk, de alkalmazhatjuk parenterálisan is. A vegyületeket endonazális úton is adagolhatjuk.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek antiprogeszto-mimetikus hatással rendelkeznek, használhatjuk hormonális rendellenességek ellen is, és szóbajöhetnek hormonfüggő daganok kezelésében is.
A hipofízis szekrécióra gyakorolt hatásuk miatt a vegyületek menopauzában is alkalmazhatók.
- 21 A vegyületek az ösztrusz szinkronizálására és a tenyésztett állatok, főként szarvasmarha és juhfélék ellésének szinkronizálására is használhatók.
A vegyületet használhatók továbbá háziállatok, például kutya vagy macska termékenységének szabályozására.
Az (I) általános képletű vegyületek rendelkezhetnek progeszto-mimetikus tulajdonságokkal is, és ily módon amenorrhea, dismenorrhea és sárgatest-elégtelenség kezelésére is használhatók .
Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek antiandrogén tulajdonságokkal rendelkeznek, prosztata jóindulató megnagyobbodása és rákja kezelésére, hiperandrogénia, vérszegénység, rendellenes szőrburjánzás és acne kezelésére használhatók. Ugyancsak használhatók ezek a vegyületek férfi fogamzásgátlásra.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek ösztrogén tulajdonságúak, felhasználhatjuk a tüszőérés csökkent működésével kapcsolatos zavarok, például amenorrhea, dismenorrhea, ismételt vetélést, premenstruális zavarok, valamint menopausa és osteoporosis kezelésére.
Az (I) általános képletű vegyületek antiösztrogén és burjánzásellenes tulajdonságai miatt használhatók hormonfüggő rákok, például emlőrák és áttételei, valamint jóindulatú melldaganatok kezelésére.
Találmányunk vonatkozik az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható addíciós sóik gyógyszerként történő alkalmazására.
A találmány szerinti gyógyszerek közül külön kiemeljük a ···· ·· ···« ·· ·· • · · * · · · • · ··· ·· ··· * · ♦ ····« ·« «·«· ··· 4· 44 kísérleti részben leírt vegyületeket és azok közül is különösen a 2., 7. és 8. példa szerinti vegyületet.
A hasznos dózis a kezelendő betegség és az adagolás útja függvényében változik, például 1 és 100 mg/nap felnőttnél orálisan.
A találmány vonatkozik a hatóanyagként egy vagy több fentiekben definiált gyógyszert tartalmazó gyógyszerkészítményekre is.
Az (I) általános képletű vegyületeket az emésztőrendszeren keresztül, parenterálisan vagy lokálisan, például perkután úton adagoljuk. A találmány szerinti vegyületek lehetnek tabletta, drazsé, kapszula, granulátum, kúp, glicerinkúp, injektálható készítmény, kenőcs, krém, gél, mikrogömb, implantátum, tapasz formájúak, ezeket ismert eljárással állítjuk elő.
Az egy vagy több hatóanyagot gyógyszerkészítményekben szokásosan alkalmazott vivőanyagokkal keverjük össze, ilyenek például a talkum, a gumiarábikum, a laktóz, a keményítő, a magnézium-sztearát, a kakaóvaj, a vizes vagy nemvizes vivőanyagok, az állati vagy növényi eredetű zsírok, a paraffinszármazékok, a glikolok, a különféle nedvesítő, diszpergáló vagy emulgeálószerek, a konzerválószerek.
A (IV), (V) és (VI) általános képletű vegyület új intermedier, találmányunk tehát vonatkozik a (IV), (V) és (VI) általános képletű vegyületre, amely új ipari intermedier, különösen a találmány szerinti eljárásban alkalmazott intermedier.
A találmány szerinti új intermedierek közül megemlítjük azokat, amelyek előállítását a kísérleti részben bemutatjuk:
• · • · ·
- 23 N-butil-5-[4-(3,17-dioxo-ösztra-4,9-dién-llB-il)-fenoxi]N-metil-pentán-szulfonamid,
5-[4-(3,17-dioxo-ösztra-4,9-dién-llB-il)-fenoxi]-N(2,2,3,3,4,4,4-heptafluor-butil)-N-metil-pentán-szulfonamid,
11B-(4-hidroxi-fenil)-3-[(fenil-metil)-oxi]-ösztra1,3,5(10)-trién-17-on,
5-[4-[17-0X0-3-[(fenil-metil)-oxi]-[ösztra-1,3,5(10)trién-llB-il]-fenoxi]-pentán-szulfonamid.
A találmány szerinti eljáráshoz alkalmazott (II) általános képletű vegyület az EP 0,384,842. számú európai szabadalmi leírásból ismert (a 43. példához tartozó preparátum).
A kísérleti részben bemutatjuk a (III) és (III') általános képletű vegyület előállítását. Ezek a vegyületek általában ismertek és a kísérleti részben ismertetett eljárásokkal analóg eljárással állíthatók elő.
Találmányunkat a következőkben példákkal illusztráljuk, de kívánjuk azokra korlátozni.
1. preparátum
N-[(dimetil-amino)-metilén]-5-jód-pentán-szulfonamid
A) lépés: 5-klór-pentán-szulfonamid
2,5 g 5-klór-pentán-szulfonil-klorid (előállítását lásd a
Bull. soc. Chim. Béig. (1965) 74 21) 30 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához inért gáz atmoszférában cseppenként 0-5 °C közötti hőmérsékleten hozzáadunk 2,5 ml 28 %-os vizes ammónium-hidroxid oldatot. A hőmérsékletet 3 °C-ról hagyjuk 16 °Cra emelkedni, majd az elegyet 2 órán keresztül szobahőmérsék···· ·4 ···· • · · · • · ··* • · · * ·· ···· ··· létén keverjük. A tetrahidrofuránt azután vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot vízzel felvesszük, metilén-kloriddal extraháljuk, vízzel, majd vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. 2,05 g kívánt ve-
gyületet kapunk. O.p.: 62 °C.
IR spektrum: triklór-metánban (CHCI3):
-nh2 3448 cm-1
3352 cm-1
-SO2- 1344 cm-1
1150 cm-1
-nh2 1545 cm-1.
B) lépés: 5-klór-N-[(dimetil-amino)-metilén]-pentánszulfonamid
1,5 g előző lépésben előállított vegyület 8 ml dimetilformamiddal készített oldatához inért gáz atmoszférában szobahőmérsékleten hozzácsepegtetünk 1,29 ml N,N-dimetil-formamiddimetil-acetált. Az oldatot szobahőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük, majd 1 %-os nátrium-hidrogén-szulfát oldatba öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, megszárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. 1,809 kívánt vegyületet kapunk.
IR spektrum (CHCI3):
—N=CH—N< 1629 cm-1
-so2- 1349 cm-1
1119 cm-1
• · · · > · « • · *·· ·· ··· • · · · « · · · ·· ······· ·· ··
C) lépés: N-[(dimetil-amino)-metilén]-5-jód-pentán-szulfonamid 2,09 g előző lépésben előállított vegyület 31,5 ml metiletil-ketonnal (M.E.C.) készített oldatához hozzáadunk 2,98 g nátrium-jodidot és az elegyet 4 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűlés után vizet adunk hozzá, etilacetáttal extraháljuk, vízzel, majd telített vizes nátriumklór id oldattal mossuk, majd megszárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. 2,69 kívánt vegyületet kapunk.
IR spektrum (CHCI3):
—N=CH—N< 1629 cm-1
2. preparátum
N-Butil-5-jód-N-metil-pentán-szulfonamid
A) lépés: N-butil-5-klór-N-metil-pentán-szulfonamid
410 mg 5-klór-pentán-szulfonil-klorid 10 ml metilén-kloriddal készített oldatához inért gáz atmoszférában 0,47 ml Nbutil-metil-amint adunk. A hőmérséklet 13 °C-ról 26 °C-ra nő, ezután az elegyet 0-5 °C közötti hőmérsékletre lehűtjük, hozzáadunk 0,55 ml trietil-amint és szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet vizes 1 mólos sósavoldatba öntjük, metilén-kloriddal extraháljuk, vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, megszárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. 486 mg kívánt vegyületet kapunk.
IR spektrum (CHCI3):
-SO2-N <
1334 cm-1, 1142 cm-1.
• · · 4 « · 4 • · ··· ·« · · · • · ···· ···* ·· ··
- 26 B) lépés: N-butil-5-jód-N-metil-pentán-szulfonamid
449 mg előző lépésben előállított vegyület 4,5 ml metiletil-ketonnal készített oldatához hozzáadunk 526 mg nátriumjodidot és az elegyet 4 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt keverjük. Lehűlés és a metil-etil-keton vákuumban történő ledesztillálása után vizet adunk a maradékhoz, etil-acetáttal extraháljuk, vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, megszárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. 572 mg kívánt vegyületet kapunk.
IR spektrum (CHCI3):
-SO2-N < 1334 cm-1, 1141 cm-1.
3. preparátum
N-(2,2,3,3,4,4,4-heptafluor-butil)-5-jód-N-metil-pentánszulfonamid
A) lépés: 5-klór-N-(2,2,3,3,4,4,4-heptafluor-butil)-N-metilpentán-szulfonamid
200 mg 5-klór-pentán-szulfonil-klorid 5 ml metilén-kloriddal készített oldatához hozzáadunk 500 mg N-(2,2,3,3,4,4,4heptafluor-butil)-N-metil-amin-hidrokloridot, amelyet a 384842. számú európai szabadalmi leírás 75. példája szerint állítunk elő, majd 0-5 °C közötti hőmérsékleten a reakcióelegyhez 0,55 ml trietil-amint adunk és azt 2 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Ezután vizet adunk hozzá, metilén-kloriddal extrahálunk, vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid oldattal extraháljuk, megszárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. 378 mg kívánt vegyületet kapunk.
IR spektrum (CHCI3):
• ·
- 27 -SÖ2“N < 1354 cm-1, 1341 cm-1, 1148 cm-1, szennyezés: C=O 1730 cm-1.
B) lépés: N-(2,2,3,3,4,4,4-heptafluor-butil)-5-jód-N-metilpentán-szulfonamid
355 mg előző lépésben előállított vegyület 3 ml metiletil-ketonnal készített oldatához 300 mg nátrium-jodidot adunk és az elegyet 4 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot vízzel felvesszük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vizes nátrium-tioszulfát oldattal, majd nátrium-klorid oldattal mossuk, megszárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. 425 mg kívánt vegyűletet kapunk színtelen olaj formájában, amely lassan kristályosodik.
IR spektrum (CHCI3):
N-SO2- 1354 cm-1, 1341 cm-1, 1148 cm-1.
Az 1. példához tartozó preparátum:
11B-(4-hidroxi-fenil)-3-[(fenil-metil)-oxi]-ösztra-1,3,5(10)trién-17-on
A) lépés: llB-[4-(benzoil-oxi)-fenil]-ösztra-4,9-dién-3,17dion
8,758 g 11B-(4-hidroxi-fenil)-ösztra-4,9-dién-3,17-dion (az EP 384842. számú szabadalmi leírás 43. példája előállítva) 92 ml acetonnal és 27 ml 1 n vizes nátrium-hidroxiddal készített oldatához inért gáz atmoszférában cseppenként 0-5 °C közötti hőmérsékleten hozzáadunk 3 ml benzoil-kloridot. A benzoil-klorid adagolás végén a benzoát kicsapódását figyeljük meg, a szuszpenziót 10 percig keverjük jeges fürdőn, majd 30 percig szobahőmérsékleten, végül 0,1 mólos vizes sósavoldatba öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk, megszárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. 12,98 g nyers terméket kapunk, amelyet metilénklorid/izopropil-éter elegyből kristályosítunk. 9,93 g kívánt vegyületet kapunk. O.p.: 196 °C.
IR spektrum (CHCI3):
>17-es helyzetű C=O Ar-O-CO-Ph-keton: 1736 cm-1 (F)
konjugált keton: 1659 cm-1,
1602 cm1,
aromás C=C: 1505 cm-1,
1490 cm1.
B) lépés: 11B-[4-(benzoil-oxi)-fenil]-3-hidroxi-ösztra-
1,3,5(10)-trién-17-on
10,07 g előző lépésben előállított 104 ml metanollal készített oldatához hozzáadunk 10,1 g 20 %-os magnézium-oxidra vitt palládium-hidroxidot. A reakcióelegyet másfél órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük, a szuszpenziót leszűrjük, az oldhatatlan katalizátort metilénklorid/metanol 50:50 térfogatarányú elegyével mossuk, majd a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot, amely 10,72 g kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként etil-acetát/ciklohexán 40:60 térfogatarányú elegyét használjuk. 7,72 g kívánt vegyületet kapunk. O.p.: 265 °C.
IR spektrum (CHCI3):
3599 cm-1
-OH:
• ·
>C=0: 1733 cm-1 (F)
1611 cm-1
1602 cm-1
aromás C=C: 1585 cm-1
1508 cm-1.
C) lépés: llB-[4-(benzoil-oxi)-fenil]-3-[(fenil-metil)-oxi]ösztra-1,3,5(10)-trién-17-on
6,462 g előző lépésben előállított vegyület 110 ml acetonnal készített oldatához 3,82 g kálium-karbonátot és 4,9 ml benzil-bromidot (Fluka A007832) adunk. Az elegyet 7 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot etil-acetáttal felvesszük, az elegyet 0,5 mólos sósavoldatba öntjük. Ezt azután újra etil-acetáttal extraháljuk, telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, megszárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. 12,2 g maradékot kapunk, amelyet kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként etil-acetát/ciklohexán 25:75 térfogatarányú elegyét használjuk. 6,68 g kívánt vegyületet kapunk.
IR spektrum (CHCI3):
> C=O: 1734 cm-1 komplex
1604-1608 cm-1,
1586 cm-1 aromás C=C: 1576 cm-1,
1508 cm-1,
1501 cm-1.
• ·
D) lépés: llB-(4-hidroxi-fenil)-3-[(fenil-metil)-oxi]-ösztra1,3,5(10)-trién-17-on
6,64 g előző lépésben előállított vegyület 87,5 ml metanollal és 87,5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 12 ml 2 mólos vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk. Az elegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd 0,5 mólos vizes sósavoldatra öntjük. A kapott oldatot etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízzel, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, végül telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, megszárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. 6,52 g nyers terméket kapunk, amelyet metilén-kloridból kristályosítunk. 4,62 g kívánt vegyűletet kapunk. O.p.: 240 °C.
IR spektrum (CHCI3):
-OH: 3600 cm-1
>C=O: 1733 cm-1,
1613 cm-1,
1594 cm-1,
aromás C=C: 1574 cm-1,
1513 cm-1,
1500 cm-1.
1. példa
5-[4-(3,17B-dihidroxi-ösztra-l,3,5(10)-trién-llB-il)-fenoxi]pentán-szulfonamid
A) lépés: N-[(dimetil-amino)-metilén]-5-[4-[17-oxo-3-[(fenilmetil)-oxi]-ösztra-l,3,5(10)-trién-llB-il]-fenoxi]pentán-szulfonamid • ·
- 31 2,92 g vegyületet, amelyet az 1. példához tartozó preparátum B) lépése szerint állítottunk elő, 69 ml dimetil-formamidban és 403 mg 50 %-os olajos nátrium-hidridben szuszpendálunk, majd inért gáz atmoszférában 25 percig keverünk és hozzáadjuk 2,67 g 1. preparátum C) lépése szerint előállított vegyület 25 ml dimetil-formamiddal készített oldatát. A szuszpenziót 50 °C-ra melegítjük, 10 perc alatt oldatot kapunk, amelyet ezen a hőmérsékleten még egy óra 15 percig keverünk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük és 1 %-os nátriumhidrogén-szulfát vizes oldatára öntjük, majd etil-acetáttal extraháljuk, vízzel, majd telített vizes nátrium-tioszulfát oldattal és telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, megszárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. 6,75 g maradékot kapunk, amelyet kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként etil-acetátot használunk. 3,82 g kívánt vegyületet kapunk.
IR spektrum (CHCI3):
17-es helyzetű >C=O: 1733 cm-1
—N=CH—: 1629 cm-1
1611 (vállasodás)
1575 cm’1
aromás C=C: 1512 cm-1, 1500 cm-1
-SO2-: 1349 cm-1
B) lépés: 5-[4-[17-oxo-3-[(fenil-metil)-oxi]-ösztra-l,3,5(10)trién-llB-il]-fenoxi]-pentán-szulfonamid
3,818 g előző lépésben előállított vegyület 59 ml metanollal és 28 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához • · inért gáz atmoszférában hozzáadunk 17,7 ml tiszta koncentrált 27 °Be fokos sósavat. Az elegyet 80 °C-on melegítjük másfél órán keresztül, majd lehűtjük, telített vizes nátrium-karbonát oldatra öntjük, extraháljuk, telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, megszárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk.
4,15 g maradékot kapunk, amelyet kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítunk. Eluensként etil-acetát/ciklohexán 60:40 térfogatarányú elegyét használjuk. 2,89 g kívánt vegyületet kapunk.
IR spektrum (CHCI3):
-nh2 3444 cm-1, 3350 cm-1,
17-es helyzetű >C=O 1733 cm-1,
1616C 1 cm-1,
aromás C=C 1580 cm-1,
-nh2 1545 cm-1
C) lépés: 5-[4-[17B-hidroxi-3-[(fenil-metil)-oxi]-ösztra1,3,5(10)-trién-llB-il]-fenoxi]-pentán-szulfonamid
1,36 g előző lépésben előállított vegyület 6 ml metanollal és 6 ml tetrahidrofuránnal készített inért gáz atmoszférában 0-5 °C közötti hőmérsékleten hozzáadunk 169 mg nátriumbórhidridet. Az elegyet 0-5 °C közötti hőmérsékleten egy órán keresztül keverjük, majd 1 mólos vizes sósavoldatra öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, megszárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. 1,299 g nyers terméket kapunk, amelyet metilénklorid/izopropil-éter elegyéből kristályosítunk. 1,295 g
kívánt vegyületet kapunk. O.p.: 146 °C
IR spektrum (CHCI3):
-OH: 3609 cm1
-NH2: 3444 cm-1
3353 cm1
1609 cm1
aromás C=C: 1580 cm1
1512 cm-1, 1500 cm-1
-NH2: 1544 cm-1
D) lépés: 5-[4-(3,17B-dihidroxi-ösztra-l,3,5(10)-trién-HB- il)-fenoxi]-pentán-szulfonamid
1,295 g előző lépésben előállított vegyület 50 ml etanollal és 50 ml ecetsavval készített oldatához 161 mg 10 %-os aktív szénre vitt palládiumot (Degussa E ION típus) adunk, majd az elegyet 1640 mbar hidrogén nyomásnál 2 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet leszűrjük metanol/metilén-klorid 1:1 térfogatarányú elegyével mossuk, vákuumban szárazra pároljuk, és a maradék ecetsavat toluolos desztillációval távolítjuk el. 1,04 g nyers terméket kapunk, amelyet etanolból kristályosítunk. 236 mg kívánt vegyületet kapunk. O.p.: 175 °C
IR spektrum (Nujol):
OH/NH komplex tartomány abszorpció 1616 cm-1,
aromás C=C: 1580 cm
+ -NH2 1511 cm
-S02 1333 cm
1153 cm
• · ·
2. példa
N-butil-5-[4-(3,17B-dihidroxi-ösztra-l,3,5(10)-trién-llB-il)fenoxi]-pentán-szulfonamid
A) lépés: N-butil-5-[4-[(17-oxo-3-[(fenil-metil)-oxi]-ösztra1,3,5(10)-trién-llB-il)-fenoxi]-pentán-szulfonamid
500 mg 1. példa B) lépése szerint előállított vegyület 6,5 ml acetonnal és 0,96 ml 1 mólos vizes nátrium-hidroxid oldattal készített oldatához inért gáz atmoszférában 0,188 ml 1jód-butánt adunk. A reakcióelegyet 52 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt keverjük, majd lehűtjük és az acetont vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot etil-acetáttal felvesszük és az elegyet fél mólos vizes sósavoldatra öntjük, majd etil-acetáttal extraháljuk, vízzel, majd telített vizes nátrium-tioszulfáttal, végül telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, megszárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. 612 mg terméket kapunk, amelyet kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítunk. Eluensként etil-acetát/ciklohexán 50:50 térfogatarányú elegyét használjuk. 68 mg kívánt vegyületet kapunk. Rf = 0,40 etil-acetát/ciklohexán 50:50 térfogatarányú elegyével.
IR spektrum (CHCI3):
-NH-: -3400 cm-1
>C=O: 1733 cm-1
1610 cm-1
aromás C=C: 1579 cm-1
1511 cm-1
1510 cm-1
-SO21327 cm-1 + 1141 cm-1 • · • · · · ·· ·*«* ·· • ♦ · · « • · · · · · · • * * · « ·· »♦♦· ··· ··
B) lépés: N-butil-5-[4-[(17B-hidroxi-3-[(fenil-metil)-oxi]- ösztra-1,3,5(10)-trién-llB-il)-fenoxi]-pentánszulfonamid
294 mg előző lépésben előállított vegyület 1,3 ml tetrahidrofuránnal és 1,3 ml metanollal készített 0-5 °C közötti hőmérsékletre lehűtött oldatához inért gáz atmoszférában 33 mg nátrium-bórhidridet adunk. Az elegyet egy órán keresztül 0-5 °C közötti hőmérsékleten keverjük, majd 1 mólos vizes sósavoldatra öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, megszárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. 300 mg terméket kapunk, amelyet kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítunk. Eluensként etil-acetát/ciklohexán 50:50 térfogatarányú elegyét használjuk. 194 mg kívánt vegyületet kapunk. Rf= 0,25 etil-acetát/ciklohexán 50:50 térfogatarányú elegyével.
C) lépés: N-butil-5-[4-(3,17B-dihidroxi-ösztra-l,3,5(10)- trién-llB-il)-fenoxi]-pentán-szulfonamid
194 mg előző lépésben előállított vegyület 5 ml etil-acetáttal, 5 ml etanollal és 5 ml ecetsavval készített oldatához 44 mg 10 %-os aktív szénre vitt palládium katalizátort adunk, majd az elegyet 1700 mbar hidrogén nyomáson 15 percig keverjük. A szuszpenziót leszűrjük, metanol/metilén-klorid 1:1 térfogatarányú elegyével mossuk, a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk, az ecetsavat toluollal kihajtjuk és a maradékot vákuumban szárazra pároljuk. 1,72 mg terméket kapunk, amelyet kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítunk. Eluensként metilén-klorid/izopropanol 96:4 térfogatarányú elegyét hasz• 44 náljuk. 142 mg kívánt vegyületet kapunk.
IR spektrum (CHCI3):
-OH: 3601 cm-1
-NH-: 3400 cm-1
1610 cm-1
aromás C=C: 1581 cm-1
1512 cm-1
-SO2-: 1327 cm-1
1140 cm-1
3. példa
5-[4-(3,17B-dihidroxi-ösztra-l,3,5(10)-trién-llB-il)-fenoxi]N-[(dimetil-amino)-metilén]-pentán-szulfonamid
200 ml 1. példa D) lépése szerint előállított vegyületet
1,5 ml dimetil-formamidban feloldunk, hozzáadunk 0,062 ml N,Ndimetil-formamid-dimetil-acetált és az elegyet szobahőmérsékleten másfél órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet 1 %-os nátrium-hidrogén-szulfát oldatba öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, megszárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. 227 mg terméket kapunk, amelyet kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítunk. Eluensként metilén-klorid/izopropanol 95:5 térfogatarányú elegyét használjuk. 168 mg kívánt vegyületet kapunk.
IR spektrum (CHCI3):
-OH:
—NH=CH—:
3602 cm1
1629 cm-1
1611 cm-1 ·*·· <1 · • ·· aromás C=C:
1580 cm-1
1512 cm-1
4. példa
N-butil-5-N'-[4-(3,17B-dihidroxi-ösztra-l,3,5(10)-trién-llBil)-fenoxi]-pentán-szulfonamid-karbamid
200 mg 1. példa D) lépése szerint előállított vegyület 2 ml dimetil-formamiddal készített oldatához inért gáz atmoszférában 20 mg nátrium-hidridet adunk, az elegyet 10 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 0,046 ml butil-izocianátot. A reakcióelegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd 1 mólos vizes sósavoldatra öntjük, telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk és vákuumban szárazra pároljuk. 317 mg vegyületet kapunk, amelyet kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítunk. Eluensként metilén-klorid/izopropanol 95:5 térfogatarányú elegyét használjuk. 146 mg kívánt vegyületet kapunk.
IR spektrum (Nujol):
OH/NH:
>C=0:
aromás C=C:
+ amid ----->
-S02-:
' 3360 cm-1 + általános abszorpció
1675 cm-1
1610 cm-1
1577 cm-1
1540 cm-1
1510 cm-1
1340 cm-1
1146 cm-1
···« ·· ·<·· ·· ·· • · · « · · · • · · · · · · · ·♦ • · · Φ···· ·· ·*····· ·· ··
5. példa
N-(4-klór-fenil)-Ν'-(5-(4-(3,17B-dihidroxi-ösztra-l,3,5(10)trién-llB-il)-fenoxi]-pentán-szulfonamid-karbamid
183 mg 1. példa D) lépése szerint előállított vegyület 2 ml dimetil-formamiddal készített oldatához inért gáz atmoszférában hozzáadunk 22 mg 50 %-os nátrium-hidridet, majd a reakcióelegyet 10 percig szobahőmérsékleten keverjük és 73 mg 4klór-fenil-izocianátot adunk hozzá. A kapott elegyet 5 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten, majd 1 mólos vizes sósavoldatra öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, megszárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. 289 mg vegyületet kapunk, amelyet kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítunk. Eluensként metilénklorid/izopropanol 92,5:9,5 térfogatarányú elegyét használjuk. 86 mg kívánt vegyületet kapunk.
IR spektrum (Nujol):
OH/NH komplex abszorpciója
>c=o 1698 cm
1607 cm-1
aromás C=C: 1540 cm-1
+ amid: 1511 cm-1
1494 cm-1
6. példa
1-(5-(4-(3,17B-dihidroxi-ösztra-l,3,5(10)-trién-llB-il)fenoxi]-pentil-szulfonil]-2-imidazolidinon
200 mg 1. példa D) lépése szerint előállított vegyület 2 ml dimetil-formamiddal készített oldatához inért gáz atmoszfé• · rában 20 mg 50 %-os nátrium-hidridet adunk és az elegyet 10 percig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 0,035 ml 2-klóretil-izocianátot adunk hozzá, majd másfél órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük és 1 mólos vizes sósavoldatra öntjük. Etil-acetáttal extraháljuk, vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, megszárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. 278 mg vegyületet kapunk, amelyet kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítunk. Eluensként etil acetátot, majd metilén-klorid/izopropanol 92,5:9,5 térfogatarányú elegyét használjuk. 102 mg kívánt vegyületet kapunk.
IR spektrum (Nujol):
OH/NH tartomány általános abszorpciója
>C=O: 1726 cm-1 1612 cm-1
aromás C=C: 1580 cm-1 1510 cm-1 1505 cm-1 (vállasodás)
-SO2-: 1155 cm-1
7. példa
N-butil-5-[4-(3,17B-dihidroxi-ösztra-l,3,5(10)-trién-llB-il)fenoxi]-N-metil-pentán-szulfonamid
A) lépés: N-butil-5-[4-(3,17-dioxo-psztra-4,9-dién-llB-il)fenoxi]-N-metil-pentán-szulfonamid mg 50 %-os olajos nátrium-hidrid 6 ml dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához inért gáz atmoszférában hozzáadunk 362,5 mg 11B-(4-hidroxi-fenil)-ösztra-4,9-dién• * · · « · · • · ··· ·· ··· • · · « ♦ · * • · ·····«« · · ··
- 40 3,17-diont (az EP 384842. számú szabadalmi leírás 43. példájá hoz tartozó preparátum), az elegyet 30 percig szobahőmérsékle ten keverjük, majd hozzáadjuk 417 mg 2. sz. preparátum B) lépése szerinti vegyület 1,5 ml dimetil-formamiddal készített oldatát. Az adagolás alatt a hőmérsékletet 23 °C-ról hagyjuk °C-ra emelkedni, majd az elegyet 45 percig keverjük. Ezután mólos vizes sósavoldatra öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, vízzel, majd telített vizes nátrium-tioszulfát oldattal, végül telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, megszárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. 883 mg maradékot kapunk, amelyet kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítunk. Eluensként etil-acetát/ciklohexán 60:40 térfogatarányú elegyét használ-
433 mg kívánt vegyületet kapunk. IR spektrum (CHCI3):
17-es helyzetű >C=O: 1735 cm-1
diénon 1658 cm-1
1609 cm-1
C=C + 1600 cm-1 (vállasodás)
aromás C=C: 1580 cm-1
1509 cm-1 (erős)
1333 cm-1
-SO2N<: 1140 cm-1
B) lépés: N-butil-5-[4-(3,17B-dihidroxi-ösztra-l,3,5(10)trién-llB-il)-fenoxi]-N-metil-pentán-szulfonamid
1. Aromatizálás
404,5 mg előző lépés szerint előállított vegyület 4 ml metilén-kloriddal készített oldatához inért gáz atmoszférában • ·
- 41 0-5 °C közötti hőmérsékleten hozzáadunk 0,32 ml ecetsav-anhidridet és 0,16 ml acetil-bromidot. Az elegyet 15 percig ezen a hőmérsékleten, majd 1 óra 15 percig szobahőmérsékleten keverjük.
2. Az acetát elszappanosítása
A 0-5 °C közötti hőmérsékletre lehűtött reakcióelegyhez 0,3 ml metanolt adunk, majd az elegyet 10 percig keverjük, vákuumban szobahőmérsékleten szárazra pároljuk. A maradékot 2,4 ml metanollal és 2,4 ml tetrahidrofuránnal felvesszük és hozzáadunk 0,47 ml nátrium-hidroxid oldatot. Az elegyet 45 percig szobahőmérsékleten keverjük.
3. A 17-es helyzetű ketocsoport redukciója
A reakcióelegyet 0-5 °C közötti hőmérsékletre lehűtjük, 131 mg nátrium-bórhidridet adunk hozzá. Az elegyet 45 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 1 mólos vizes sósavoldatra öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, megszárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. 393 mg maradékot kapunk, amelyet kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítunk. Eluensként etilacetát/ciklohexán 50:50 térfogatarányú elegyét használjuk. 193 mg kívánt vegyületet kapunk.
IR spektrum (CHCI3):
-OH: 3600 cm-1
1610 cm-1
aromás C=C: 1581 cm-1
1512 cm-1
-SO2N<: 1332 cm-1
1138 cm-1
• · · * · · · • · « »4 9 9 ··· ··· ···*· ·· ·«···«« ·· ··
8. példa
5-[4-(3,17B-dihidroxi-ösztra-l,3,5(10)-trién-llB-il)-fenoxi]N-(2,2,3,3,4,4,4-heptafluor-butil)-N-metil-pentán-szulfonamid
A) lépés: 5-[4-(3,17-dioxo-ösztra-4,9-dién-llB-il)-fenoxi]-N(2,2,3,3,4,4,4-heptafluor-butil)-N-metil-pentánszulfonamid
255 mg 11B-(4-hidroxi-fenil)-ösztra-4,9-dién-3-17-dion (az EP 384842. számú szabadalmi leírás 43. példájához tartozó preparátum) 4,5 ml dimetil-formamiddal készített oldatához hozzáadunk 40 ml 50 %-os olajos nátrium-hidridet. Az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 400 mg 3. preparátum B) lépése szerint előállított vegyületet és 45 percig szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 1 mólos vizes sósavoldatra öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, telített vizes nátrium-tioszulfát oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, megszárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. 600 mg maradékot kapunk, amelyet kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítunk. Eluensként etil-acetát/G-benzin 55/45 térfogatarányú elegyét használjuk. 335 mg kívánt vegyületet kapunk.
IR spektrum (CHCI3):
17-es helyzetű >C=0: 1735 cm-1
dienon 1658 cm’1
1609 cm-1
C=C + 1580 cm-1
aromás C=C: 1509 cm-1
1342 cm-1
- 43 -SO2N<:
1148 cm-1
B) lépés: 5-[4-(3,17B-dihidroxi-ösztra-l, 3,5 (10)-trién-HBil)-fenoxi]-N-(2,2,3,3,4,4,4-heptafluor-butil)-Nmetil-pentán-szulfonamid
1. Aromatizálás
430 mg előző lépésben előállított vegyület 3,5 ml metilén-kloriddal készített oldatához 0-5 °C közötti hőmérsékleten hozzáadunk 0,35 ml ecetsav-anhidridet és 0,20 ml acetil-bromidot és az elegyet 40 percig szobahőmérsékleten keverjük.
2. Az acetát elszappanosítása
A reakcióelegyet 0-5 °C közötti hőmérsékletre lehűtjük, hozzáadunk 0,5 ml metanolt és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 3,5 ml metanollal felvesszük és hozzáadunk 0,6 ml nátrium-hidroxidot.
3. A 17-es helyzetű ketocsoport redukciója
A reakcióelegyhez 228 mg nátrium-bórhidridet adunk. Az elegyet 20 percig szobahőmérsékleten keverjük, pH=2 eléréséig 2 n sósavval savanyítjuk, majd metilén-kloriddal extraháljuk, megszárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. 429 mg maradékot kapunk, amelyet kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítunk. Eluens:etil-acetát/G-benzin 40/60. 266 mg kívánt ve gyületet kapunk. O.p.: 136-138 °C.
IR spektrum (CHCI3):
-OH:
aromás C=C:
3615 cm-1
1610 cm1
1581 cm-1
1512 cm-1 • •·· ·· ·*··*· »· • » » · 9· · · «·« 99··♦ ··· ····· ·· · 4 * <* 4 «* «·· ·
1491 cm-1
-SO2N< : 1342 cm-1
1148 cm-1
Gyógyszerkészítmények előállítása
Tablettát állítunk elő a következő összetétellel:
- 7. példa szerinti vegyület50 mg
- vivőanyag (talkum, keményítő, magnézium-sztearát) a tabletta tömegét
120 mg-ra kiegészítve
Injektálható szuszpenziót készítünk a következő összetétellel :
- 7. példa szerinti vegyület 25 mg
- vivőanyag (diszpergáló vizes oldat): benzil-alkohol, poliszorbát 80, karboxi-metil-cellulóz (nátriumsó), nátrium-klorid és vízzel 1 ml-re egészítjük ki.
Megvizsgáltuk a találmány szerinti vegyületek farmakológiái tulajdonságait.
- A találmány szerinti vegyületek hormonreceptorokra gyakorolt hatásának vizsgálata
Részben a patkány természetes hormonreceptorát (AR), részben rekombináns humán receptort (PR, GR és ER) használunk.
Patkány prosztata androaén receptora
180-200 grammos Sprague Dawley EOPS hímnemű patkányokat kasztrálunk. A kasztrálás után 24 órával az állatokat megöl«ν ··· • · ’ * · • · ··· • * · · · ·· *» ·· ««·
- 45 jük, prosztatájukat kiemeljük, megmérjük és 0 °C-on homogenizáljuk teflon üveg Potter edényben TS pufferoldatban (10 mmól Trisz, 0,25 mmól szacharóz, 2 mmól DDT, 20 mmól MoNa, 0,1 mmól PMSF, pH= 7,4) 8 ml TS-hez 1 g szövetet veszünk. A homogenátumot azután 0 °C-on 30 percig 209000 g-vel centrifugáljuk. Az így kapott felülúszóból alikvot mennyiségeket 0 °C-on 24 óra inkubálási idővel inkubálunk, állandó koncentrációjú (T) tríciummal jelzett tesztoszteronnal növekvő koncentrációjú hideg tesztoszteron illetve vizsgálandó vegyület jelenlétében. A hideg tesztoszteron koncentrációja 0-1000 χ 10-9 mól, a vizsgálandó vegyületé 1-25000 χ 10-9 mól. Ezután megmérjük a kapcsolt tríciummal jelzett tesztoszteron koncentrációt (B) minden egyes inkubátum esetén. A méréshez a szén-dextrán adszorpciós technikát alkalmazzuk.
Humán progeszteron receptor
A rekombináns humán progeszteron receptort túlexpresszálással állítjuk elő rovarsejt-Baculovírus rendszerben az N. R. WEBB és munkatársai (Journal of Methods in Cell and Molecular Biology (1990), 2. kötet, 4, 173-188) irodalmi helyen általánosan ismertetett eljárás szerint, amelynek alkalmazását a humán hormonreceptorok expresszálására, például a humán glükokortikoid receptoréra a G. Srinivasan és munkatársai, Molecular Endocrinology (1990), 4. kötet, 2, 209-216 irodalmi helyen ismertetik.
A BaculoGold Transfection Kit kitet használjuk (PharMingen, 21000K jelzésű) a P. Kastner és munkatársai által (The EMBO Journal (1990) 9. kötet, 5, 1603-1614 irodalmi helyen leírt DNS fragmens bevitelére, ez tartalmazza a humán progesz « · «V ··♦ teron receptorhoz a kódoló tartományt, és ugyanezt használjuk a megfelelő prekombináns vírus előállítására.
Az így kapót rekombináns vírust használjuk a progeszteron receptor bevitelére az SF9 rovarsejtekbe (ATCC CRL1711) az ismert, fentebb már idézett eljárás szerint.
2x10^-2,5x10^ SF9 sejtet tenyésztünk egy 175 cm2-es Falcon edényben, SIGMA TNM-FH közegben, amelyet 10 %-os borjúembrió szérummal (SVF) és 50 gg/ml gentamicinnel egészítettünk ki. Infekció, majd 27 °C-on 40-42 órán keresztül végzett inkubálás után a sejteket 1 ml-es (1) pufferrel lizáljuk, fagyasztás-felengedés ciklussal, amelyet még kétszer megismétlünk. A felülúszót, amely a rekombináns humán progeszteron receptort tartalmazza, 1 ml-es dózisonként cseppfolyós nitrogénben 1 ml-es dózisonként cseppfolyós nitrogénben tároljuk.
A felülúszót a felhasználás pillanatában hígítjuk különböző hígítással, amely l/10e-l/100e között változik, a hígításhoz 10 mmólos trisz puffért, 0,25 mól szacharózt, pH= 7,4ig sósavat és 0,1 % zselatint tartalmazó oldatot használunk. Ezután a kapott elegyet 0 °C-on 24 órán keresztül inkubáljuk, állandó koncentrációjú (T) tríciummal jelzett 17a,21-dimetil19-nor-pregna-4,9-dién-3,20-dionnal növekvő koncentrációjú hideg progeszteron illetve hideg vizsgálandó vegyület jelenlétében. A progeszteron koncentráció 0-2500X10-9 mól, a vizsgálandó vegyület koncentrációja l-25000xl0“9 mól. Ezután az egyes inkubátumokban a szén-dextrán abszorpciós technika segítségével megmérjük a kötődött tríciummal jelzett 17,21dimetil-19-nor-4,9-pregnán-3,20-dion koncentrációját (B) .
···· ·· ···· 99·<
• · · · ·· V • · ··· ·· ··« ··« ··»·· ·· »··· ·*· 4»·*
Humán glükokortikoid receptor
A rekombináns humán glükokortikoid receptort tartalmazó SF9 sejt felülúszót a fentiekben a progeszteron receptorra ismertetett eljárás szerint állítjuk elő úgy, hogy az S. M. Hollenberg és munkatársai által (lásd Natúré (1985), 318. 19/26 635) leírt DNS fragmenst, amely a humán glükokortikoid receptor kódoló tartományát tartalmazza, használjuk. A kapott sejteket a 2. számú pufferban lizáljuk.
A felülúszót 0 °C-on 24 órán keresztül inkubáljuk, állandó koncentrációjú tríciummal jelzett 11B,17B-dihidroxi6,21-dimetil-pregna-l,4,6-trién-20-in-3-onnal, növekvő koncentrációjú hideg dexametazon illetve hideg vizsgálandó vegyület jelenlétében. A dexametazon koncentráció O-lOOOxlO-9 mól, a vizsgálandó vegyület koncentrációja l-25000xl0“9 mól. Ezután az egyes inkubátumokban a szén-dextrán abszorpciós technika segítségével megmérjük a kötődött, tríciummal jelzett 11B,17Bdihidroxi-6,21-dimetil-pregna-l,4,6-trién-20-in-3-on koncentrációját (B) .
Humán ösztrogén receptor
A rekombináns humán ösztrogén receptort tartalmazó SF9 sejt felülúszót a fentiekben a progeszteron receptorra ismertetett eljárás szerint állítjuk elő úgy, hogy a HEGO expressziós vektornál leírt DNS fragmenst használjuk (lásd L. Tora és munkatársai, The EMBO Journal (1989), 8. kötet, 7, 1981-1986). Ez tartalmazza a 400-as helyzetben glicint tartalmazó ”vad típusú humán ösztrogén receptorra jellemző kódoló tartományt. A kapott sejteket az 1. sz. pufferban lizáljuk.
A felülúszót 0 °C-on 24 órán keresztül inkubáljuk, ···· «· ···« ·· *· • · · · · · « • · ··· *· ··· • a · · · a · · «♦ ···· ··· ·· ·· állandó koncentrációjú (P) tríciummal jelzett ösztradiollal, növekvő koncentrációjú hideg ösztradiol illetve vizsgálandó vegyület jelenlétében. Az ösztradiol koncentráció O-lOOOxlO9 mól, a vizsgálandó vegyület koncentráció 1-25000x10“^ mól között változik. Ezután az egyes inkubátumoknál a szén-dextrán abszorpciós technika segítségével megmérjük a kötődött tríciummal jelzett ösztradiol koncentrációt (B).
Az eredmények kifejezése és a számítási módszerek
- A kötés relatív affinitásának (ARL) számítása
A két következő görbét vesszük fel: B/BO kötődött tríciummal jelzett hormon százalékot a hideg referencia hormon koncentrációja logaritmusának vagy a hideg vizsgálandó vegyület koncentrációja logaritmusának a függvényében.
Meghatározzuk a következő egyenletet:
I50 = 100 (BO/BO+Bmin/BO)/2 dóit I50 = 100 (1+Bmin/BO)/2 = 50 (1+Bmin/BO)
BO = A kötődött tríciummal jelzett hormon koncentrációja bármely hideg termék nélkül;
B = A kötődött tríciummal jelzett hormon koncentrációja egy
X hideg termék koncentráció jelenlétében;
Bmin = A kötődött tríciummal jelzett hormon koncentrációja nagy feleslegben lévő hideg referencia hormon jelenlétében (500 nm).
Az I50 egyenes és a görbék metszéspontjai segítségével meghatározhatók azon hideg referenciahormon (CH) és hideg vizsgálandó vegyület (CX) koncentrációk, amelyek 50 %-ban
- 49 gátolják a tríciummal jelzett hormon specifikus kötődését a receptorhoz.
A vizsgált vegyület kapcsolódásának relatív affinitását (ARL) a következő egyenlettel határozzuk meg:
ARL = 100 (CH)/(CX)
Az ösztradiol, progeszteron, dexametazon és tesztoszteron referenciavegyületek ARL értékét önkényesen 100-nak vettük.
A kaptt ARL értékeket az 1. táblázatban tüntetjük fel.
1. táblázat
Példaszám hER ösztradiol = 100 hGR dexametazon = 100 hPR progeszteron = 100 AR tesztoszteron = 100
2. 21 82 37 3
7. 4 152 111 2,5
8. 19 114 55 1,5
KÖVETKEZTETÉSEK:
A vizsgált vegyületek, különösen a 2. és 8. példa szerinti vegyület kifejezett affinitással rendelkezik az ösztrogén receptorral szemben.
A 2., 7. és 8. példa szerinti vegyület kifejezett affinitással rendelkezik a glikokortikoid és a progeszteron receptorral s z emben.
A lizáló pufferek: (1) trisz-HCl pH=8: 20 mmól, EDTA: 0,5 mmól, DTT: 2 mmól, glicerin: 20 %, KC1: 400 mmól, PIC 1 °/oo. (2) kálium-foszfát, pH= 7,00: 50 mmól, DTT: 5 mmól, glicerin:
• ·
- 50 20 %, nátium-molibdát: 20 mmól, PIC 1 °/oo.
PIC : leupeptid, pepszatin A, aprotinin, antipain, kimosztatin. Az egyes végső koncentrációk 2,5 Mg/ml.
- A találmány szerinti vegyületek burjánzásgátló hatása humán MCF-7 emlőtumorsejtek növekedésére
A vizsgálat leírása
a) Sejtkultúra'. Az MCF-7 ivadékokat az alaptenyészközegben tartjuk (az 1-ből), amely 5 % borjúembrió-szérumot tartalmaz, 37 °C-on, nedves atmoszférában, 5 % CO2 tartalommal. A felülúszó alatti sejteket tripszinezéssel (0,1 % tripszin, 0,02 % EDTA) gyűjtjük ki, majd ezeket enyhe centrifugálással öblítjük. A szuszpenzió sejtből mintát Malassez sejten számlálunk.
b) Növekedési vizsgálat: A sejteket újra szuszpendáljuk az alapközegben fenolvörös nélkül 5 % szteroid-mentes SVF jelenlétében, amelyet vagy 0,1 nmól ösztradiollal, vagy 10 ng/ml EGF + 1 ng/ml PDGF-fel stimulálunk. A sejteket azután beoltjuk lyukanként 50000 sejtet véve a többlyukú tálcán (24 db 25 cm2es lyuk). 24 órával a beoltás után (JO) a vizsgálandó vegyületet hozzáadjuk az etanolos oldathoz (a végső etanol koncentráció 0,1 %) , ÍO-H-IO-6 mól koncentrációval, a vizsgála lyukak mindig azonos etanol koncentrációt kapnak. A vizsgált vegyületeket tartalmazó közeget 48 óránként megújítjuk. A kísérlet végén (J7-J9) a közeget levegőztetjük és a sejteket azonI nal rögzítjük 250 μΐ metanollal a DNS meghatározása céljából.
A vegyületek burjánzásgátló hatását azzal a kapacitásukkal fejezzük ki, amellyel az DNS növekedést gátolják az összehasonlító mintához képest.
c) A DNS mérése: A DNS-t fluorimetriás eljárással határozzuk meg DABA-t (3,5-diamino-benzoesavat) használunk (a 2-es szerint) . 200 μΐ DABA-t adunk az egyes lyukakba, azután a lemezeket 45 percig 56 °C-on inkubáljuk, majd hozzáadunk 2 ml 1 n sósavat. A fluoreszcenciát fluoriméter segítségével mérjük (gerjesztő hullámhossza: 408 nm, emissziós hullámhossz: 510 nm) .
Az egyes lyukakban a DNS mennyiséget 1 g etalonhoz képest határozzuk meg, amelyet úgy nyerünk, hogy ugyanilyen körülmények között kezeljük borjú timusz szabványos DNS-ét.
Eredmények:
Meghatároztuk nmól-ban azt a koncentrációt, amely 50 %bán gátolja az EGF + PDGF-fel stimulált MCF-7 sejtek növekedését (CI5Q).
A következő eredményeket kaptuk:
a 2. példa szerinti vegyület: CI50 = 0,016 nmól,
a 7. példa szerinti vegyület: CI50 = 0,015 nmól,
a 8. példa szerinti vegyület: CI5Q = 0,026 nmól.
1) Az alapközeget a következőképpen állítjuk elő:
MÉM közeg (Minimál Essential Médium), amelyhez a következő komponenseket adjuk:
- nem eszenciális aminosavak (GIBCO) 1 %,
- penisztrepto (penicillin 100 U/ml, sztreptomicin 0,1 mg/ml,
- fungizon 0,1 %,
- glutamin 2 mmól,
- nátrium-hidrogén-karbonát 2,25 mg/ml.
2) Puzas és Goodman, Analytical biochemistry, 86. kötet, 50.
oldal, 1978.

Claims (15)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű vegyületek, ahol
    R17 és R17' jelentése
    - R17 és R17' együtt ketont alkot, vagy
    - R17 jelentése hidroxilcsoport, vagy legfeljebb 12 szénatomos acil-oxi-csoport és R17' jelentése hidrogénatom, legfeljebb 8 szénatomos alkil-, alkenil- vagy alkinilcsoport, amelyek adott esetben szubsztituálva vannak,
    - R3 jelentése hidrogénatom, legfeljebb 8 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú vagy gyűrűs alkilcsoport, vagy legfeljebb 12 szénatomos acilcsoport,
    R1 és R2 lehet azonos vagy különböző, jelentése hidrogénatom,
    1-8 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú vagy gyűrűs alkilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet, legfeljebb 12 szénatomos acilcsoport, aril- vagy aralkilcsoport, amelyek adott esetben szubsztituálva lehetnek, és amelyekben az alkilcsoport legfeljebb 6 szénatomos, az arilcsoport pedig mono- vagy policiklusos és egy vagy több az oxigénatom, nitrogénatom és kénatom közül választott heteroatomot is tartalmazhat, vagy
    R1 jelentése monoszubsztituált karbamoilcsoport, ahol a szubsztituens jelentése legfeljebb 8 szénatomos, adott esetben szubsztituált egyenes vagy elágazó szénláncú vagy gyűrűs alkilcsoport, vagy aril- vagy aralkilcsoport, ahol e csoportok adott esetben szintén szubsztituálva lehetnek, és ahol az alkilcsoport legfeljebb 6 szénatomos, és az arilcsoport jelentése mono- vagy policiklusos csoport, ···· · · ···· ·· ·· • · · · · · · ····«·«··· ·· ······· ·· ··
    - 53 amely egy vagy több az oxigénatom, nitrogénatom és kénatom közül választott heteroatomot is tartalmazhat, és
    R2 jelentése hidrogénatom, vagy
    - R1 és R2 a kapcsolódó nitrogénatommal együtt 5- vagy 6tagú nitrogéntartalmú heterociklusos csoportot alkot, amely adott esetben tartalmaz egy a nitrogénatom, oxigénatom és kénatom közül választott második heteroatomot is és adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy oxocsoporttal szubsztituálva van, vagy
    - RÍ és R2 együtt dialkil-amino-metilén-csoportot alkot, ahol az alkilcsoportok 1-4 szénatomosak, és n értéke egész szám, amely < 18, és addíciós sóik.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét alkotó (I') általános képletű vegyületek, ahol
    R1 és R2 lehet azonos vagy különböző, jelentése hidrogénatom,
    1-8 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú vagy gyűrűs alkilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva is lehet, legfeljebb 12 szénatomos acilcsoport vagy egy adott esetben szubsztituált fenilcsoport, vagy
    - R1 jelentése monoszubsztituált karbamoilesöpört, ahol a szubsztituens jelentése legfeljebb 8 szénatomos adott esetben szubsztituált egyenes vagy elágazó szénláncú vagy gyűrűs alkilcsoport, vagy adott esetben szubsztituált fenilcsoport, és R2 jelentése hidrogénatom, vagy
    - RÍ és R2 a kapcsolódó nitrogénatommal együtt egy (1)
    - 54 általános képletű gyűrűs karbamidcsoportot alkot, ahol n' értéke 2 vagy 3, vagy
    - R1 és R2 együtt dimetil-amino-metilén-csoportot alkot, és n értéke egész szám, amely < 7, és addíciós sóik.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol R17 jelentése hidroxilcsoport és R'17 jelentése hidrogénatom.
  4. 4. Az 1., 2. vagy 3. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol n értéke 5 vagy 6.
  5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol R1 és R2 jelentése hidrogénatom.
  6. 6. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol R1 és R2 jelentése adott esetben egy vagy több halogénatommal szubsztituált legfeljebb 8 szénatomos egyenes, elágazó szénláncú vagy gyűrűs alkilcsoport.
  7. 7. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol R1 jelentése hidrogénatom és R2 jelentése legfeljebb 8 szénatomos egyenes, elágazó szénláncú vagy gyűrűs alkilcsoport.
  8. 8. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol R1 jelentése monoszubsztituált karba- ··« ····· ·· ······· ·· ··
    - 55 moilcsoport, ahol a szubsztituens jelentése adott esetben halogénatómmal szubsztituált 1-8 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú vagy gyűrűs alkilcsoport vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált fenilcsoport, és R2 jelentése hidrogénatom.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek közül a következők:
    N-butil-5-[4-(3,17B-dihidroxi-ösztra-l,3,5(10)-trién-HBil)-fenoxi]-pentán-szulfonamid,
    N-butil-5-[4-(3,17B-dihidroxi-ösztra-l,3,5(10)-trién-llBil)-fenoxi]-N-metil-pentán-szulfonamid,
    5-(4-(3,17B-dihidroxi-ösztra-l,3,5(10)-trién-llB-il)fenoxi]-N-(2,2,3,3,4,4,4-heptafluor-butil)-N-metil-pentánszulfonamid.
  10. 10. Eljárás (I) általános képletű vegyületek - ahol a szubsztituensek jelentése az 1. igénypont szerinti - előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, amelyben a fenolcsoportot adott esetben védjük, A) θ9Υ (111) általános képletű halogénszármazékkal reagáltatjuk, ahol X jelentése halogénatom, n jelentése a fenti, R^ és R'&, amely lehet azonos vagy különböző, jelentése hidrogénatom, adott esetben szubsztituált alkilcsoport, acilcsoport, arilcsoport vagy adott esetben szubsztituált aralkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy az R^ és R'a szubsztituensek közül legalább az egyik jelentése hidrogénatomtól eltérő, vagy a kapcsolódó nitrogénatommal együtt R^ és R’^ 5-6 tagú teli« · V * · · · • · ·«« · · ··· • · · ····· ·· ·«*·«·· ·· ·«
    - 56 tett nitrogéntartalmú heterociklusos csoportot alkot, amely adott esetben második heteroatomként nitrogénatomot, oxigénatomot vagy kénatomot is tartalmaz, és adott esetben alkilcsoporttal szubsztituálva van, majd a kapott (IV) általános képletű vegyületet, ahol n, és R’a jelentése a fenti, az A gyűrű aromatizálását elősegítő szerrel reagáltatjuk és adott esetben a 3-as helyeztű hidroxilcsoportot acilezzük, majd a kapott (la) általános képletű vegyületet, amely olyan (I) általános képletű vegyület, amelyben R1 jelentése R^ és R2 jelentése R’a, és ahol n, R^ és R'a jelentése a fenti, R3 jelentése hidrogénatom vagy acilcsoport, kívánt vagy adott esetben megfelelő sorrendben egy vagy több következő reakcióval reagáltatjuk:
    - a 17-es helyzetű ketocsoportot redukáljuk,
    - a 17-es helyzetű ketocsoportra egy (X) általános képletű fémkomplexet viszünk fel addíciós reakcióval - a (X) képletben M jelentése fématom és R,17a jelentése megegyezik R'17 jelentésével a hidrogénatom kivételével,
    - a 17-es helyzetben szelektív acilezést végzünk, amikor R17 jelentése hidroxilcsoport,
    - a 3-as helyzetű hidroxilcsoportot alkilezzük vagy acilezzük,
    - elszappanosítást végzünk, amikor R3 jelentése acilcsoport,
    - és adott esetben savval vagy bázissal sót képzünk; vagy
    B) egy az A csoportot aromatizáló szerrel reagáltatunk és a
    3-as helyzetű hidroxilcsoportot védjük, majd a 11-es helyzetű fenolcsoportról a védőcsoportot szelektív reakcióban eltávo-
    - 57 Htjuk, majd a kapott (V) általános képletű vegyületet, ahol Rp jelentése védőcsoport, egy (III') általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol X jelentése halogénatom, (Alki) és (Alk2) jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, és n értéke egész szám, amely < 18, majd a kapott imint hidrolizáljuk, és a kapott (VI) általános képletű vegyületet, ahol n és Rp jelentése a fenti, amely az Rp jelentésétől függően adott esetben az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját képezi, kívánt vagy adott esetben megfelelő sorrendben egy vagy több következő reakciónak vetjük alá:
    - az Rp védőcsoportot eltávolítjuk,
    - a 17-es helyzetű ketocsoportot redukáljuk,
    - a 17-es helyzetű ketocsoportra egy (X) általános képletű fémkomplexet addicionálunk - a (X) képletben a szubsztituensek jelentése a fenti,
    - a 17-es helyetben szelektív acilezést végzünk, amikor R17 jelentése hidroxilcsoport,
    - a 3-as helyzetű hidroxilcsoportot alkilezzük vagy acilezzük,
    - (VII) általános képletű halogeniddel reagáltatjuk, ahol Rb jelentése adott esetben szubsztituált alkilcsoport vagy acilcsoport, és X jelentése halogénatom, és ekkor a kapott (Ιβ) általános képletű vegyületet, amely olyan (I) általános képletű vegyület, amelyben R1 jelentése hidrogénatom és R2 jelentése Rb csoport, a többi szubsztituens, n, R17, R'17 és R3 jelentése a fenti, kinyerjük,
    - egy (VHI) általános képletű izocianáttal reagáltatjuk, ahol Rq jelentése adott esetben szubsztituált alkil-, aril- ·«·· ·· «*«« ·4·· • · V · * ·· • · ··* * ·»4·* • · · *««·· • · ··««·«« ♦ « · <·
    - 58 vagy aralkilcsoport, és a kapott (Iq) általános képletű vegyületet, amely olyan (I) általános képletű vegyület, amelyben R1 jelentése monoszubsztituált karbamoilesöpört és R2 jelentése hidrogénatom, n, R17, R'17 és R3 jelentése a fenti, kinyerjük, “ θ9Υ (IX) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol (Alki), (Alk2), (Alk3) és (Alk4) jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, majd a kapott (Ιθ) általános képletű vegyületet, amely olyan (I) általános képletű vegyület, amelyben R1 és R2 együtt dialkil-amino-metil-csoportot alkot és n, R17, R'17 és R3 jelentése a fenti, kinyerjük,
    - egy (Ιβ) általános képletű vegyületet alkilezünk vagy acilezünk oly módon, hogy a vegyületet egy (VII) általános képletű halogeniddel reagáltatjuk, majd a kapott megfelelő dialkilelezett, diacilezett vagy alkil-acilezett szulfonamidot kinyerjük,
    - egy kapott (lg) általános képletű vegyületet gyűrűzárási reakciónak vetjük alá, amikor Rq jelentése —(CH2)ni—Hal általános képletű csoport, amelyben n' értéke 2 vagy 3 és Hal jelentése halogénatom, majd a kapott (I'c) általános képletű vegyületet, amely olyan (I) általános képletű vegyület, ahol R1 és R2 a nitrogénatommal együtt egy (1) általános képletű gyűrűs karbamidcsoportot alkot, kinyerjük,
    - adott esetben savval vagy bázissal sót képzünk.
  11. 11. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyületként olyan (II) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amely 17-es helyzetben az 1. igénypontban definiált R17 és R'17 szubsztituenseket tartalmazza.
    • ·
    99 · · ·
    V
  12. 12. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerint definiált (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható addíciós sóik alkalmazása gyógyszerként.
  13. 13. A 9. igénypontban definiált (I) általános képletű vegyületek alkalmazása gyógyszerként.
  14. 14. Gyógyszerkészítmények, amelyek hatóanyagként egy vagy több a 12. vagy 13. igénypontban meghatározott gyógyszert tartalmaznak.
  15. 15. (IV), (V) és (VI) általános képletű vegyületek, ahol a szubsztituensek jelentése a 10. igénypont szerinti, mint új intermedierek.
HU9401427A 1993-06-17 1994-05-06 19-nor steroids,pharmaceutical compositions containing them and process for producing them and intermediates HUT67308A (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU9801298A HU222729B1 (hu) 1993-06-17 1994-05-06 19-Nor-szteroidok elżállításához használható intermedierek és eljárás elżállításukra

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9307310A FR2706454B1 (fr) 1993-06-17 1993-06-17 Nouveaux 19-Nor stéroïdes, procédé et intermédiaires de préparation, application comme médicaments et compositions pharmaceutiques les contenant.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9401427D0 HU9401427D0 (en) 1994-08-29
HUT67308A true HUT67308A (en) 1995-03-28

Family

ID=9448234

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9401427A HUT67308A (en) 1993-06-17 1994-05-06 19-nor steroids,pharmaceutical compositions containing them and process for producing them and intermediates

Country Status (16)

Country Link
US (3) US5494907A (hu)
EP (1) EP0629635B1 (hu)
JP (1) JP3621132B2 (hu)
KR (1) KR100341427B1 (hu)
CN (2) CN1054856C (hu)
AT (1) ATE150466T1 (hu)
AU (1) AU673919B2 (hu)
CA (1) CA2126158A1 (hu)
DE (1) DE69402114T2 (hu)
DK (1) DK0629635T3 (hu)
ES (1) ES2099551T3 (hu)
FR (1) FR2706454B1 (hu)
GR (1) GR3023107T3 (hu)
HU (1) HUT67308A (hu)
RU (1) RU2140423C1 (hu)
ZA (1) ZA943381B (hu)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU671706B2 (en) * 1993-03-05 1996-09-05 Akzo N.V. Use of a Pregnane Derivative
US5679788A (en) * 1993-06-17 1997-10-21 Roussel Uclaf 11 beta-substituted-19 nor-steroids
DE69942578D1 (de) 1998-05-22 2010-08-26 Univ R Bifunktionelle moleküle sowie darauf basierende therapien.
EP1554572B1 (en) 2001-07-25 2009-10-14 Raptor Pharmaceutical Inc. Compositions and methods for modulating blood-brain barrier transport
US7009052B2 (en) * 2003-03-20 2006-03-07 Warner Lambert Company Llc Sulfonamide derivatives
CN100545158C (zh) * 2003-10-14 2009-09-30 科学和工业研究理事会 具有雌激素活性的(3r,4r)-反-3,4-二芳基苯并二氢吡喃衍生物
RU2327463C2 (ru) * 2004-09-29 2008-06-27 Моринага Милк Индастри Ко., Лтд. Лекарственный препарат и пищевой продукт или напиток для улучшения гипергликемического состояния
EP3827747A1 (en) 2005-04-28 2021-06-02 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Pharma-informatics system
KR20070063574A (ko) * 2005-05-17 2007-06-19 모리나가 뉴교 가부시키가이샤 췌장 기능 개선을 위한 의약 또는 음식품
CA2584975C (en) * 2005-05-17 2010-05-25 Morinaga Milk Industry Co., Ltd. Drug and food or drink for improving pancreatic functions
GB0511051D0 (en) * 2005-05-31 2005-07-06 Exxonmobil Chem Patents Inc Molecular sieve catalyst treatment
US7312198B2 (en) * 2005-07-12 2007-12-25 Essential Skincare, Llc Protein compositions for promoting wound healing and skin regeneration
US9062126B2 (en) 2005-09-16 2015-06-23 Raptor Pharmaceuticals Inc. Compositions comprising receptor-associated protein (RAP) variants specific for CR-containing proteins and uses thereof
US8093233B2 (en) * 2005-09-22 2012-01-10 Morinaga Milk Industry Co., Ltd. Agent for inhibiting visceral fat accumulation
NZ616673A (en) 2009-02-20 2014-08-29 To Bbb Holding B V Glutathione-based drug delivery system
ES2942923T3 (es) 2009-05-06 2023-06-07 Laboratory Skin Care Inc Composiciones de administración dérmica que comprenden complejos de agente activo-partículas de fosfato de calcio y métodos de uso de las mismas
CN114957367B (zh) * 2022-05-27 2023-12-29 黄冈人福药业有限责任公司 一种生物法制备睾酮的精制方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR384842A (fr) * 1907-12-09 1908-04-23 Emile Artigue Plaque photographique auto-retouche
FR471612A (fr) * 1913-05-08 1914-11-05 Zeiss Carl Soc Lentille collectrice devant etre intercalée entre deux systèmes redresseurs dans les instruments destinés à l'inspection des corps creux
US4978657A (en) * 1981-01-09 1990-12-18 Roussel Uclaf Novel 11β-substituted-19-nor-steroids
FR2528434B1 (fr) * 1982-06-11 1985-07-19 Roussel Uclaf Nouveaux 19-nor steroides substitues en 11b et eventuellement en 2, leur procede de preparation et leur application comme medicament
FR2640977A2 (en) * 1982-06-11 1990-06-29 Roussel Uclaf New position-11 substituted 19-norsteroids and their application as medicinal products.
FR2618783B1 (fr) * 1987-07-30 1991-02-01 Roussel Uclaf Nouveaux 17-aryle steroides, leurs procedes et des intermediaires de preparation comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
FR2643638B1 (fr) * 1989-02-24 1991-06-14 Roussel Uclaf Nouveaux 19-nor steroides ayant en position 11beta une chaine carbonee comportant une fonction amide ou carbamate, leur procede de preparation et les intermediaires de ce procede, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
DK0471612T3 (da) * 1990-08-14 1999-02-22 Hoechst Marion Roussel Inc Nye 19-nor steroider med carbonkæde omfattende en amidgruppe i 11-beta-stillingen, fremgangsmåde til deres fremstilling, de
FR2685332A1 (fr) * 1991-12-20 1993-06-25 Roussel Uclaf Nouveaux 19-nor sterouides ayant en position 11beta une chaine thiocarbonee, leur procede de preparation et les intermediaires et leur application a titre de medicaments.
FR2688004A1 (fr) * 1992-02-27 1993-09-03 Roussel Uclaf Nouveaux sterouides comportant en position 17 un radical methylene lactone, leur procede et des intermediaires de preparation, leur application comme medicaments.

Also Published As

Publication number Publication date
CA2126158A1 (fr) 1994-12-18
AU673919B2 (en) 1996-11-28
RU2140423C1 (ru) 1999-10-27
CN1054856C (zh) 2000-07-26
US5556845A (en) 1996-09-17
AU6476394A (en) 1994-12-22
ES2099551T3 (es) 1997-05-16
RU94022277A (ru) 1996-04-20
DE69402114T2 (de) 1997-09-11
EP0629635A1 (fr) 1994-12-21
EP0629635B1 (fr) 1997-03-19
ATE150466T1 (de) 1997-04-15
GR3023107T3 (en) 1997-07-30
US5705494A (en) 1998-01-06
KR950000729A (ko) 1995-01-03
JP3621132B2 (ja) 2005-02-16
FR2706454A1 (fr) 1994-12-23
US5494907A (en) 1996-02-27
DK0629635T3 (da) 1997-09-22
CN1101915A (zh) 1995-04-26
ZA943381B (en) 1995-05-17
FR2706454B1 (fr) 1995-09-15
CN1271734A (zh) 2000-11-01
HU9401427D0 (en) 1994-08-29
KR100341427B1 (ko) 2002-11-14
DE69402114D1 (de) 1997-04-24
JPH0717996A (ja) 1995-01-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2753562B2 (ja) 新規な１１−ベンズアルドキシム−エストラ−ジエン誘導体とその製造方法、及びその化合物を含有する医薬製剤
US4774236A (en) 17α-(substituted-methyl)-17β-hydroxy/esterified hydroxy steroids and pharmaceutical compositions containing them
KR0161975B1 (ko) 11베타-치환 프로게스테론 유사체
HUT67308A (en) 19-nor steroids,pharmaceutical compositions containing them and process for producing them and intermediates
JP2684180B2 (ja) 位置１７にスピロ環を有する新規なステロイド，それらの製造方法及び薬物としての使用
JPH0443077B2 (hu)
EP2348030B1 (en) 17-Alpha-substituted-11-beta-substituted-4-aryl and 21-substituted 19-norpregnadienedione as antiprogestational agents
JP2696672B2 (ja) 新規な１１−ベンズアルドキシム−１７β−メトキシ−１７α−メトキシメチル−エストラジエン誘導体、その製法およびその物質を含有する医薬製剤
US6365582B1 (en) S-substitute 11β-benzaldoxime-estra-4, 9-diene-carbonic acid thiolesters, method for the production thereof and pharmaceutical preparations containing these compounds
US5276023A (en) 19-nor-steroid esters
Tuba et al. Synthesis and biological activity of a new progestogen, 16-methylene-17α-hydroxy-18-methyl-19-norpregn-4-ene-3, 20-dione acetate
SK18092000A3 (sk) 17beta-amino a hydroxylamino-11beta-arylsteroidy a ich deriváty majúce agonistické alebo antagonistické hormonálne vlastnosti
IL95451A (en) Alcoenic omega phenylamino acids converted in the aromatic nucleus by 91-Nur steroid process for their preparation and pharmaceutical preparations containing them
JP3056770B2 (ja) １９−ノルスラロイドのアルコール誘導体と有機酸との新規のエステル及びそれらの塩、それらの製造方法及びこの方法の中間体並びにそれらの薬剤としての使用
US6479476B1 (en) 19-nor steroids substituted in position 11β, preparation method and intermediates, application as medicines and pharmaceutical compositions containing them
US5679788A (en) 11 beta-substituted-19 nor-steroids
KR0175687B1 (ko) 11-벤즈알독심-에스트라-디엔 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제
SK19492000A3 (sk) 17-halognovan 19-nor steroidy, spsob ich prpravy a medziprodukty, ich pouitie a farmaceutick prostriedky, ktor ich obsahuj
MXPA00004712A (en) NOVEL 19-NOR STEROIDS SUBSTITUTED IN POSITION 11&amp;bgr;, PREPARATION METHOD AND INTERMEDIATES, APPLICATION AS MEDICINES AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM
MXPA00007612A (en) S-SUBSTITUTED 11&amp;bgr;-BENZALDOXIME-ESTRA-4,9-DIENE-CARBONIC ACID THIOLESTERS, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THESE COMPOUNDS
NO177594B (no) Nye estere av organiske syrer og alkoholer avledet fra 19-nor-steroider, samt preparater for å hindre befruktning og avbryte svangerskap, inneholdende de nye estere

Legal Events

Date Code Title Description
DGB9 Succession in title of applicant

Owner name: HOECHST MARION ROUSSEL, FR

DGB9 Succession in title of applicant

Owner name: AVENTIS PHARMA S.A., FR