JPH0717996A - １１β位にフェノキシアルキルスルホンアミド又はフェノキシアルキルスルホニル尿素鎖を有する新規な１９−ノルステロイド、その製造法及び中間体、薬剤としての使用並びにそれらを含有する製薬組成物 - Google Patents
１１β位にフェノキシアルキルスルホンアミド又はフェノキシアルキルスルホニル尿素鎖を有する新規な１９−ノルステロイド、その製造法及び中間体、薬剤としての使用並びにそれらを含有する製薬組成物Info
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- JPH0717996A JPH0717996A JP6156407A JP15640794A JPH0717996A JP H0717996 A JPH0717996 A JP H0717996A JP 6156407 A JP6156407 A JP 6156407A JP 15640794 A JP15640794 A JP 15640794A JP H0717996 A JPH0717996 A JP H0717996A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 １１β位にフェノキシアルキルスルホンアミ
ド又はフェノキシアルキルスルホニル尿素鎖を有する新
規な１９−ノルステロイドを提供する。 【構成】 次式（Ｉ）で示されるステロイド。 ［ここで、Ｒ17及びＲ'17 は一緒にケトンを形成する
か、或いはＲ17はヒドロキシル又はアシルオキシ基をか
つＲ'17 は水素、アルキル、アルケニル又はアルキニル
基を表わし、Ｒ3 は水素、アルキル又はアシル基を表わ
し、Ｒ1 及びＲ2 は水素、アルキル、アシル、アリール
又はアラルキル基を表わし、或いはそれらが結合してい
る窒素原子と共に５又は６員の飽和含窒素複素環を形成
し、或いはジアルキルアミノメチレン基を形成し、ｎは
多くとも１８に等しい整数を表わす］ 【効果】 種々のホルモン活性又は抗ホルモン活性を有
する。
ド又はフェノキシアルキルスルホニル尿素鎖を有する新
規な１９−ノルステロイドを提供する。 【構成】 次式（Ｉ）で示されるステロイド。 ［ここで、Ｒ17及びＲ'17 は一緒にケトンを形成する
か、或いはＲ17はヒドロキシル又はアシルオキシ基をか
つＲ'17 は水素、アルキル、アルケニル又はアルキニル
基を表わし、Ｒ3 は水素、アルキル又はアシル基を表わ
し、Ｒ1 及びＲ2 は水素、アルキル、アシル、アリール
又はアラルキル基を表わし、或いはそれらが結合してい
る窒素原子と共に５又は６員の飽和含窒素複素環を形成
し、或いはジアルキルアミノメチレン基を形成し、ｎは
多くとも１８に等しい整数を表わす］ 【効果】 種々のホルモン活性又は抗ホルモン活性を有
する。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】この発明は、１１β位にフェノキ
シアルキルスルホンアミド又はフェノキシアルキルスル
ホニル尿素鎖を有する新規な１９−ノルステロイド、そ
の製造法及び中間体、薬剤としての使用並びにそれらを
含有する製薬組成物に関する。
シアルキルスルホンアミド又はフェノキシアルキルスル
ホニル尿素鎖を有する新規な１９−ノルステロイド、そ
の製造法及び中間体、薬剤としての使用並びにそれらを
含有する製薬組成物に関する。
【０００２】
【発明の概要】しかして、本発明の主題は、次式（Ｉ）
【化１３】 ［ここで、Ｒ17及びＲ'17 は、 ・Ｒ17とＲ'17 が一緒になってケトンを形成するか、或
いは ・Ｒ17がヒドロキシル基又は多くとも１２個の炭素原子
を含有するアシルオキシ基を表わしかつＲ'17 が水素原
子又は多くとも８個の炭素原子を含有するアルキル、ア
ルケニル若しくはアルキニル基（これらの基のそれぞれ
は置換されていてもよい）を表わす ようなものであり、Ｒ3 は水素原子、多くとも８個の炭
素原子を含有する直鎖状、分岐鎖状若しくは環状のアル
キル基又は多くとも１２個の炭素原子を含有するアシル
基を表わし、Ｒ1 及びＲ2 は、同一であっても異なって
いてもよく、水素原子、１〜８個の炭素原子を含有する
直鎖状、分岐鎖状若しくは環状のアルキル基（置換され
ていてもよい）、多くとも１２個の炭素原子を含有する
アシル基、又はアリール若しくはアラルキル基（これら
の基のそれぞれは置換されていてもよく、アルキル基は
多くとも６個の炭素原子を含有し、またアリール基は酸
素、窒素及び硫黄原子のうちから選択される１個以上の
複素原子を含有できる単環又は多環式基を表わす）を表
わし、或いはＲ1 は、多くとも８個の炭素原子を含有す
る直鎖状、分岐鎖状若しくは環状のアルキル基（置換さ
れていてもよい）により又はアリール若しくはアラルキ
ル基（これらの基のそれぞれは置換されていてもよく、
アルキル基は多くとも６個の炭素原子を含有し、またア
リール基は酸素、窒素及び硫黄原子のうちから選択され
る１個以上の複素原子を含有できる単環又は多環式基を
表わす）により一置換されたカルバモイル基を表わし、
かつ、Ｒ2 は水素原子を表わし、或いはＲ1 とＲ2 はそ
れらが結合している窒素原子と共に５又は６員の飽和含
窒素複素環（窒素、酸素及び硫黄原子のうちから選択さ
れる第二の複素原子を含有することでき、また１〜４個
の炭素原子を含有するアルキル基又はオキソ基により置
換されていってもよい）を形成するか、或いはＲ1 とＲ
2 はジアルキルアミノメチレン基（アルキル基のそれぞ
れは１〜４個の炭素原子を含有する）を形成し、ｎは多
くとも１８に等しい整数を表わす］の化合物並びにこれ
らの化合物の付加塩にある。
いは ・Ｒ17がヒドロキシル基又は多くとも１２個の炭素原子
を含有するアシルオキシ基を表わしかつＲ'17 が水素原
子又は多くとも８個の炭素原子を含有するアルキル、ア
ルケニル若しくはアルキニル基（これらの基のそれぞれ
は置換されていてもよい）を表わす ようなものであり、Ｒ3 は水素原子、多くとも８個の炭
素原子を含有する直鎖状、分岐鎖状若しくは環状のアル
キル基又は多くとも１２個の炭素原子を含有するアシル
基を表わし、Ｒ1 及びＲ2 は、同一であっても異なって
いてもよく、水素原子、１〜８個の炭素原子を含有する
直鎖状、分岐鎖状若しくは環状のアルキル基（置換され
ていてもよい）、多くとも１２個の炭素原子を含有する
アシル基、又はアリール若しくはアラルキル基（これら
の基のそれぞれは置換されていてもよく、アルキル基は
多くとも６個の炭素原子を含有し、またアリール基は酸
素、窒素及び硫黄原子のうちから選択される１個以上の
複素原子を含有できる単環又は多環式基を表わす）を表
わし、或いはＲ1 は、多くとも８個の炭素原子を含有す
る直鎖状、分岐鎖状若しくは環状のアルキル基（置換さ
れていてもよい）により又はアリール若しくはアラルキ
ル基（これらの基のそれぞれは置換されていてもよく、
アルキル基は多くとも６個の炭素原子を含有し、またア
リール基は酸素、窒素及び硫黄原子のうちから選択され
る１個以上の複素原子を含有できる単環又は多環式基を
表わす）により一置換されたカルバモイル基を表わし、
かつ、Ｒ2 は水素原子を表わし、或いはＲ1 とＲ2 はそ
れらが結合している窒素原子と共に５又は６員の飽和含
窒素複素環（窒素、酸素及び硫黄原子のうちから選択さ
れる第二の複素原子を含有することでき、また１〜４個
の炭素原子を含有するアルキル基又はオキソ基により置
換されていってもよい）を形成するか、或いはＲ1 とＲ
2 はジアルキルアミノメチレン基（アルキル基のそれぞ
れは１〜４個の炭素原子を含有する）を形成し、ｎは多
くとも１８に等しい整数を表わす］の化合物並びにこれ
らの化合物の付加塩にある。
【０００３】
【発明の具体的な説明】式（Ｉ）の化合物において、ア
シルオキシ基とは、特に、飽和又は不飽和の脂肪酸又は
シクロ脂肪酸に相当する基、さらに詳しくは ・アルカン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、酪酸若しく
はイソ酪酸、吉草酸又はウンデシレン酸 ・ヒドロキシルアルカン酸、例えばヒドロキシ酢酸 ・シクロアルキルカルボン酸又はシクロアルキルアルカ
ン酸、例えば、シクロプロピルカルボン酸、シクロペン
チルカルボン酸又はシクロヘキシルカルボン酸、シクロ
ペンチル酢酸、シクロヘキシル酢酸、シクロペンチルプ
ロピオン酸又はシクロヘキシルプロピオン酸 ・安息香酸、サリチル酸又はフェニルアルカン酸、例え
ばフェニル酢酸又はフェニルプロピオン酸 ・アミノ酸、例えばジエチルアミノ酢酸又はアスパラギ
ン酸 ・ぎ酸又は塩形成されていてもよいジ酸、例えばブタン
ジ酸又はそのモノカリウム塩 の一つに対応する基を意味する。好ましくは、酢酸、プ
ロピオン酸又は酪酸の誘導体である。アシル基とは、前
記のアシルオキシ基に対応する基を意味する。
シルオキシ基とは、特に、飽和又は不飽和の脂肪酸又は
シクロ脂肪酸に相当する基、さらに詳しくは ・アルカン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、酪酸若しく
はイソ酪酸、吉草酸又はウンデシレン酸 ・ヒドロキシルアルカン酸、例えばヒドロキシ酢酸 ・シクロアルキルカルボン酸又はシクロアルキルアルカ
ン酸、例えば、シクロプロピルカルボン酸、シクロペン
チルカルボン酸又はシクロヘキシルカルボン酸、シクロ
ペンチル酢酸、シクロヘキシル酢酸、シクロペンチルプ
ロピオン酸又はシクロヘキシルプロピオン酸 ・安息香酸、サリチル酸又はフェニルアルカン酸、例え
ばフェニル酢酸又はフェニルプロピオン酸 ・アミノ酸、例えばジエチルアミノ酢酸又はアスパラギ
ン酸 ・ぎ酸又は塩形成されていてもよいジ酸、例えばブタン
ジ酸又はそのモノカリウム塩 の一つに対応する基を意味する。好ましくは、酢酸、プ
ロピオン酸又は酪酸の誘導体である。アシル基とは、前
記のアシルオキシ基に対応する基を意味する。
【０００４】アルキル基とは、下記の基：メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ
−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペ
ンチル、２，３−ジメチルブチル、ｎ−ペンチル、２−
メチルヘキシル、２，３−ジメチルペンチル、３，３−
ジメチルペンチル、３−エチルペンチル、ｎ−オクチ
ル、２，２−ジメチルヘキシル、３，３−ジメチルヘキ
シル、３−メチル−３−エチルペンチルなどの一つを意
味する。これはメチル、エチル、プロエピル及びブチル
基が好ましい。シクロアルキル基とは、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル
基を意味することができる。それはシクロペンチル基が
好ましい。
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ
−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペ
ンチル、２，３−ジメチルブチル、ｎ−ペンチル、２−
メチルヘキシル、２，３−ジメチルペンチル、３，３−
ジメチルペンチル、３−エチルペンチル、ｎ−オクチ
ル、２，２−ジメチルヘキシル、３，３−ジメチルヘキ
シル、３−メチル−３−エチルペンチルなどの一つを意
味する。これはメチル、エチル、プロエピル及びブチル
基が好ましい。シクロアルキル基とは、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル
基を意味することができる。それはシクロペンチル基が
好ましい。
【０００５】Ｒ'17 がアルケニル基を表わすときは、そ
れはビニル、プロペニル、イソプロペニル、アリル、２
−メチルアリル、ブテニル又はイソブテニル基であって
よい。それはビニル又はプロペニル基が好ましい。Ｒ'
17 がアルキニル基を表わすときは、それはエチニル、
プロピニル、プロパルギル、ブチリル又はイソブチリル
基であってよい。好ましくはそれはエチニル又はプロピ
ニルである。
れはビニル、プロペニル、イソプロペニル、アリル、２
−メチルアリル、ブテニル又はイソブテニル基であって
よい。それはビニル又はプロペニル基が好ましい。Ｒ'
17 がアルキニル基を表わすときは、それはエチニル、
プロピニル、プロパルギル、ブチリル又はイソブチリル
基であってよい。好ましくはそれはエチニル又はプロピ
ニルである。
【０００６】アラルキル基中に含有され得る単環式又は
多環式基とは、下記の基を意味する。 ・炭素環式単環式基、例えばフェニル基 ・複素環式単環式基、例えば、下記の基：チエニル、フ
リル、ピラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリ
ル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニ
ル、チアゾリル、オキサゾリル、フラザニル、ピロリニ
ル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、チアゾリニル、ト
リアゾリル、テトラゾリル、並びにこれらの基が含有で
きる複素原子の位置異性体の一つ ・炭素環式縮合環よりなる基、例えば、ナフチル基又は
フェナトレニル基 ・複素環式縮合環よりなる基、例えば、ベンゾフラニ
ル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチア
ゾリル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、チアントレニ
ル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、
フェノキサンチニイル、インドリジニル、イソインドリ
ル、３Ｈ−インドリル、インドリル、インダゾリル、プ
リニル、キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタ
ラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリ
ニル、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、β
−カルボリニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノ
チアジニル、フェノキサジニル、インドリニル、イソイ
ンドリニル、イミダゾピリジル、イミダゾピリミジニ
ル、或いはまた前記のような複素環式単環系よりなる縮
合多環式系、例えば、フロ［２，３−ｂ］ピロール又は
チエノ［２，３−ｂ］フラン。 さらに詳しくは、下記の基：フェニル、２−フリルのよ
うなフリル、２−イミダゾリルのようなイミダゾリル、
２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジルのようなピ
リジル、２−ピリミジニルのようなピリミジニル、２−
チアゾリルのようなチアゾリル、２−チアゾリニルのよ
うなチアゾリニル、２−トリアゾリルのようなトリアゾ
リル、２−テトラゾリルのようなテトラゾリル、２−ベ
ンゾイミダゾリルのようなベンゾイミダゾリル、２−ベ
ンゾチアゾリルのようなベンゾチアゾリル、７−プリニ
ルのようなプリニル又は４−キノリルのようなキノリル
基。アラルキル基の例としては、特に、前記のアリール
基の一つによって置換されたメチル又はエチル基が挙げ
られる。
多環式基とは、下記の基を意味する。 ・炭素環式単環式基、例えばフェニル基 ・複素環式単環式基、例えば、下記の基：チエニル、フ
リル、ピラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリ
ル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニ
ル、チアゾリル、オキサゾリル、フラザニル、ピロリニ
ル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、チアゾリニル、ト
リアゾリル、テトラゾリル、並びにこれらの基が含有で
きる複素原子の位置異性体の一つ ・炭素環式縮合環よりなる基、例えば、ナフチル基又は
フェナトレニル基 ・複素環式縮合環よりなる基、例えば、ベンゾフラニ
ル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチア
ゾリル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、チアントレニ
ル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、
フェノキサンチニイル、インドリジニル、イソインドリ
ル、３Ｈ−インドリル、インドリル、インダゾリル、プ
リニル、キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタ
ラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリ
ニル、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、β
−カルボリニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノ
チアジニル、フェノキサジニル、インドリニル、イソイ
ンドリニル、イミダゾピリジル、イミダゾピリミジニ
ル、或いはまた前記のような複素環式単環系よりなる縮
合多環式系、例えば、フロ［２，３−ｂ］ピロール又は
チエノ［２，３−ｂ］フラン。 さらに詳しくは、下記の基：フェニル、２−フリルのよ
うなフリル、２−イミダゾリルのようなイミダゾリル、
２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジルのようなピ
リジル、２−ピリミジニルのようなピリミジニル、２−
チアゾリルのようなチアゾリル、２−チアゾリニルのよ
うなチアゾリニル、２−トリアゾリルのようなトリアゾ
リル、２−テトラゾリルのようなテトラゾリル、２−ベ
ンゾイミダゾリルのようなベンゾイミダゾリル、２−ベ
ンゾチアゾリルのようなベンゾチアゾリル、７−プリニ
ルのようなプリニル又は４−キノリルのようなキノリル
基。アラルキル基の例としては、特に、前記のアリール
基の一つによって置換されたメチル又はエチル基が挙げ
られる。
【０００７】５又は６員の飽和含窒素複素環（窒素、酸
素又は硫黄原子のうちから選択される第二複素原子を含
有することができ、アルキル基又はカルボニル基により
置換されていてもよい）とは、好ましくはピロリジン、
ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チアモルホリン
又はイミダゾリジノンを意味する。
素又は硫黄原子のうちから選択される第二複素原子を含
有することができ、アルキル基又はカルボニル基により
置換されていてもよい）とは、好ましくはピロリジン、
ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チアモルホリン
又はイミダゾリジノンを意味する。
【０００８】前記の各種の基における置換基は、好まし
くは下記の基よりなる群から選択される。 ・ハロゲン、弗素、塩素、臭素及び沃素原子 ・アミノ、アルキルアミノ、例えばメチルアミノ又はエ
チルアミノ、ジアルキルアミノ、例えばジメチルアミ
ノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ基（これらの
ジアルキルアミノ基のそれぞれは酸化された形であって
よい） ・アミノアルキル、例えばアミノメチル又はアミノエチ
ル ・ジアルキルアミノアルキル、例えばジメチルアミノメ
チル又はジメチルアミノエチル ・ジアルキルアミノアルキルオキシ、例えばジメチルア
ミノエチルオキシ ・ヒドロキシル ・遊離の、エステル化されたカルボキシ、すなわちアル
コキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル又はエト
キシカルボニル、或いは例えばナトリウム又はカリウム
原子により塩形成されたカルボキシ ・１〜８個の炭素原子を含有するアルキル、例えばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、ｔ−ブチル（これらは１個以上のハロゲン原子に
より置換されていてもよい、例えばトリフルオルメチル
のように弗素原子により置換されていてもよい） ・オキソ、シアノ、ニトロ又はホルミル ・アシル、例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル又
はベンゾイル ・アシルオキシ、例えばアセトキシ又は式−Ｏ−ＣＯ−
（ＣＨ2 ）n ＣＯ2 Ｈ（ｎ＝１〜５）の基 ・アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、プロピルオ
キシ、イソプロピルオキシ又はブチルオキシ ・アルキルチオ、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロ
ピルチオ、イソプロピルチオ又はブチルチオ ・カルバモイル ・アルケニル、例えばビニル又はプロペニル ・アルキニル、例えばエチニル又はプロピニル ・アリール、例えばフェニル、フリル又はチエニル。
くは下記の基よりなる群から選択される。 ・ハロゲン、弗素、塩素、臭素及び沃素原子 ・アミノ、アルキルアミノ、例えばメチルアミノ又はエ
チルアミノ、ジアルキルアミノ、例えばジメチルアミ
ノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ基（これらの
ジアルキルアミノ基のそれぞれは酸化された形であって
よい） ・アミノアルキル、例えばアミノメチル又はアミノエチ
ル ・ジアルキルアミノアルキル、例えばジメチルアミノメ
チル又はジメチルアミノエチル ・ジアルキルアミノアルキルオキシ、例えばジメチルア
ミノエチルオキシ ・ヒドロキシル ・遊離の、エステル化されたカルボキシ、すなわちアル
コキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル又はエト
キシカルボニル、或いは例えばナトリウム又はカリウム
原子により塩形成されたカルボキシ ・１〜８個の炭素原子を含有するアルキル、例えばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、ｔ−ブチル（これらは１個以上のハロゲン原子に
より置換されていてもよい、例えばトリフルオルメチル
のように弗素原子により置換されていてもよい） ・オキソ、シアノ、ニトロ又はホルミル ・アシル、例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル又
はベンゾイル ・アシルオキシ、例えばアセトキシ又は式−Ｏ−ＣＯ−
（ＣＨ2 ）n ＣＯ2 Ｈ（ｎ＝１〜５）の基 ・アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、プロピルオ
キシ、イソプロピルオキシ又はブチルオキシ ・アルキルチオ、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロ
ピルチオ、イソプロピルチオ又はブチルチオ ・カルバモイル ・アルケニル、例えばビニル又はプロペニル ・アルキニル、例えばエチニル又はプロピニル ・アリール、例えばフェニル、フリル又はチエニル。
【０００９】このような置換された基の例としては、例
えば、１個以上のハロゲン原子、例えば弗素原子により
置換されたアルキル基、例えば、トリフルオルメチル、
トリフルオルブチル、ペンタフルオルプロピル、ペンタ
フルオルブチル、ペンタフルオルペンチル、ヘプタフル
オルブチル又はノナフルオルブチル基、或いは塩素によ
り置換されたアルキル基、例えば２−クロルエチル基が
挙げられる。また、例えば、１個以上のハロゲン原子、
例えば塩素原子により置換されたアリール基、例えば４
−クロルフェニル基が挙げられる。
えば、１個以上のハロゲン原子、例えば弗素原子により
置換されたアルキル基、例えば、トリフルオルメチル、
トリフルオルブチル、ペンタフルオルプロピル、ペンタ
フルオルブチル、ペンタフルオルペンチル、ヘプタフル
オルブチル又はノナフルオルブチル基、或いは塩素によ
り置換されたアルキル基、例えば２−クロルエチル基が
挙げられる。また、例えば、１個以上のハロゲン原子、
例えば塩素原子により置換されたアリール基、例えば４
−クロルフェニル基が挙げられる。
【００１０】当然であるが、本発明は、式（Ｉ）の化合
物の塩類、例えば、式（Ｉ）の化合物がアミノ基を含有
するときには下記の酸により形成される塩類、即ち、塩
酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硝酸、硫酸、りん酸、プ
ロピオン酸、酢酸、ぎ酸、安息香酸、マレイン酸、フマ
ル酸、こはく酸、酒石酸、くえん酸、しゅう酸、グリオ
キシル酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、アルカン
モノスルホン酸、例えばメタンスルホン酸、エタンスル
ホン酸、プロパンスルホン酸、アルカンジスルホン酸、
例えばメタンジスルホン酸、α，β−エタンジスルホン
酸、アリールモノスルホン酸、例えばベンゼンスルホン
酸及びアリールジスルホン酸により形成された塩類、或
いは式（Ｉ）の化合物が酸官能基を含有するときはアル
カリ金属若しくはアルカリ土類金属により又は置換され
ていてもよいアンモニウムにより形成される塩類まで及
ぶ。
物の塩類、例えば、式（Ｉ）の化合物がアミノ基を含有
するときには下記の酸により形成される塩類、即ち、塩
酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硝酸、硫酸、りん酸、プ
ロピオン酸、酢酸、ぎ酸、安息香酸、マレイン酸、フマ
ル酸、こはく酸、酒石酸、くえん酸、しゅう酸、グリオ
キシル酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、アルカン
モノスルホン酸、例えばメタンスルホン酸、エタンスル
ホン酸、プロパンスルホン酸、アルカンジスルホン酸、
例えばメタンジスルホン酸、α，β−エタンジスルホン
酸、アリールモノスルホン酸、例えばベンゼンスルホン
酸及びアリールジスルホン酸により形成された塩類、或
いは式（Ｉ）の化合物が酸官能基を含有するときはアル
カリ金属若しくはアルカリ土類金属により又は置換され
ていてもよいアンモニウムにより形成される塩類まで及
ぶ。
【００１１】さらに特定すれば、本発明の主題は、次式
（Ｉ')
（Ｉ')
【化１４】 ［ここで、Ｒ1 及びＲ2 は、同一であっても異なってい
てもよく、水素原子、１〜８個の炭素原子を含有する直
鎖状、分岐鎖状若しくは環状のアルキル基（置換されて
いてもよい）、多くとも１２個の炭素原子を含有するア
シル基又は置換されていてもよいフェニル基を表わし、
或いはＲ1 は、多くとも８個の炭素原子を含有する置換
されていてもよい直鎖状、分岐鎖状若しくは環状のアル
キル基により又は置換されていてもよいフェニル基によ
り一置換されたカルバモイル基を表わし、かつ、Ｒ2 は
水素原子を表わし、或いはＲ1 とＲ2 はそれらが結合し
ている窒素原子と共に次式
てもよく、水素原子、１〜８個の炭素原子を含有する直
鎖状、分岐鎖状若しくは環状のアルキル基（置換されて
いてもよい）、多くとも１２個の炭素原子を含有するア
シル基又は置換されていてもよいフェニル基を表わし、
或いはＲ1 は、多くとも８個の炭素原子を含有する置換
されていてもよい直鎖状、分岐鎖状若しくは環状のアル
キル基により又は置換されていてもよいフェニル基によ
り一置換されたカルバモイル基を表わし、かつ、Ｒ2 は
水素原子を表わし、或いはＲ1 とＲ2 はそれらが結合し
ている窒素原子と共に次式
【化１５】 （ここで、ｎ' は２又は３に等しい）の型の環状尿素を
形成し、或いはＲ1 とＲ2 はジメチルミノメチレン基を
形成し、ｎは多くとも７に等しい整数を表わす］の化合
物並びにこれらの化合物の付加塩に相当する前記の式
（Ｉ）の化合物にある。
形成し、或いはＲ1 とＲ2 はジメチルミノメチレン基を
形成し、ｎは多くとも７に等しい整数を表わす］の化合
物並びにこれらの化合物の付加塩に相当する前記の式
（Ｉ）の化合物にある。
【００１２】特に、本発明の主題は、Ｒ17がヒドロキシ
ル基を表わし、Ｒ'17 が水素原子を表わす前記の式
（Ｉ）の化合物にある。また、本発明の主題は、ｎが５
又は６に等しい前記の式（Ｉ）の化合物にある。さら
に、本発明の主題は、Ｒ1 及びＲ2 が水素原子を表わす
前記の式（Ｉ）の化合物にある。
ル基を表わし、Ｒ'17 が水素原子を表わす前記の式
（Ｉ）の化合物にある。また、本発明の主題は、ｎが５
又は６に等しい前記の式（Ｉ）の化合物にある。さら
に、本発明の主題は、Ｒ1 及びＲ2 が水素原子を表わす
前記の式（Ｉ）の化合物にある。
【００１３】特に、本発明の主題は、Ｒ1 及びＲ2 が多
くとも８個の炭素原子を含有する直鎖状、分岐鎖状又は
環状のアルキル基（１個以上のハロゲン原子により置換
されていてもよい）を表わす前記の式（Ｉ）の化合物に
ある。
くとも８個の炭素原子を含有する直鎖状、分岐鎖状又は
環状のアルキル基（１個以上のハロゲン原子により置換
されていてもよい）を表わす前記の式（Ｉ）の化合物に
ある。
【００１４】また、本発明の主題は、Ｒ1 が水素原子を
表わし、Ｒ2 が多くとも８個の炭素原子を含有する直鎖
状、分岐鎖状又は環状のアルキル基を表わす前記の式
（Ｉ）の化合物にある。
表わし、Ｒ2 が多くとも８個の炭素原子を含有する直鎖
状、分岐鎖状又は環状のアルキル基を表わす前記の式
（Ｉ）の化合物にある。
【００１５】さらに詳しくは、本発明の主題は、Ｒ1
が、１〜８個の炭素原子を含有する直鎖状、分岐鎖状若
しくは環状のアルキル基により又はフェニル基（これら
の基のそれぞれはハロゲン原子により置換されていても
よい）により一置換されたカルバモイル基を表わし、Ｒ
2 が水素原子を表わす前記の式（Ｉ）の化合物にある。
が、１〜８個の炭素原子を含有する直鎖状、分岐鎖状若
しくは環状のアルキル基により又はフェニル基（これら
の基のそれぞれはハロゲン原子により置換されていても
よい）により一置換されたカルバモイル基を表わし、Ｒ
2 が水素原子を表わす前記の式（Ｉ）の化合物にある。
【００１６】本発明のさらに特定の主題は、その化合物
名が ・Ｎ−ブチル−５−［４−（３，１７β−ジヒドロキシ
エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１１β−イ
ル）フェノキシ］ペンタンスルホンアミド、 ・Ｎ−ブチル−５−［４−（３，１７β−ジヒドロキシ
エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１１β−イ
ル）フェノキシ］−Ｎ−メチルペンタンスルホンアミ
ド、 ・５−［４−（３，１７β−ジヒドロキシエストラ−
１，３，５（１０）−トリエン−１１β−イル）フェノ
キシ］−Ｎ−（２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフ
ルオルブチル）−Ｎ−メチルペンタンスルホンアミド のいずれかである前記の式（Ｉ）の化合物ある。
名が ・Ｎ−ブチル−５−［４−（３，１７β−ジヒドロキシ
エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１１β−イ
ル）フェノキシ］ペンタンスルホンアミド、 ・Ｎ−ブチル−５−［４−（３，１７β−ジヒドロキシ
エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１１β−イ
ル）フェノキシ］−Ｎ−メチルペンタンスルホンアミ
ド、 ・５−［４−（３，１７β−ジヒドロキシエストラ−
１，３，５（１０）−トリエン−１１β−イル）フェノ
キシ］−Ｎ−（２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフ
ルオルブチル）−Ｎ−メチルペンタンスルホンアミド のいずれかである前記の式（Ｉ）の化合物ある。
【００１７】また、本発明の主題は、式（Ｉ）の化合物
を製造するにあたり、次式（II）
を製造するにあたり、次式（II）
【化１６】 （ここで、フェノール官能基は要すれば保護されていて
もよい）の化合物に、（Ａ）次式（III) Ｘ−（ＣＨ2 ）n −ＳＯ2 −ＮＲA Ｒ'A （III) （ここで、Ｘはハロゲン原子を表わし、ｎは前記の意味
を有し、ＲA 及びＲ'Aは同一であっても異なっていても
よく、水素原子、置換されていてもよいアルキル基又は
置換されていてもよいアリール若しくはアラルキル基を
表わし（ただし、置換基ＲA 及びＲ'Aの少なくとも１個
は水素原子ではないものとする）、或いはＲA 及びＲ'A
はそれらが結合している窒素原子と共に５又は６員の飽
和含窒素複素環（窒素、酸素及び硫黄原子のうちから選
択される第二の複素原子を含有することでき、また１〜
４個の炭素原子を含有するアルキル基により置換されて
いてもよい）を形成する）のハロゲン化誘導体を作用さ
せて次式（IV）
もよい）の化合物に、（Ａ）次式（III) Ｘ−（ＣＨ2 ）n −ＳＯ2 −ＮＲA Ｒ'A （III) （ここで、Ｘはハロゲン原子を表わし、ｎは前記の意味
を有し、ＲA 及びＲ'Aは同一であっても異なっていても
よく、水素原子、置換されていてもよいアルキル基又は
置換されていてもよいアリール若しくはアラルキル基を
表わし（ただし、置換基ＲA 及びＲ'Aの少なくとも１個
は水素原子ではないものとする）、或いはＲA 及びＲ'A
はそれらが結合している窒素原子と共に５又は６員の飽
和含窒素複素環（窒素、酸素及び硫黄原子のうちから選
択される第二の複素原子を含有することでき、また１〜
４個の炭素原子を含有するアルキル基により置換されて
いてもよい）を形成する）のハロゲン化誘導体を作用さ
せて次式（IV）
【化１７】 （ここで、ｎ、ＲA 及びＲ'Aは前記と同じ意味を有す
る）の化合物を得、この化合物に環Ａの芳香族化剤及び
場合により３位のヒドロキシル基のアシル化剤を作用さ
せて次式（ＩA ）
る）の化合物を得、この化合物に環Ａの芳香族化剤及び
場合により３位のヒドロキシル基のアシル化剤を作用さ
せて次式（ＩA ）
【化１８】 （ここで、ｎ、ＲA 及びＲ'Aは前記と同じ意味を有し、
Ｒ3 は水素原子又はアシル基を表わす）の化合物（この
化合物はＲ1 ＝ＲA 及びＲ2 ＝Ｒ'Aである式（Ｉ）の化
合物に相当する）を得、次いで式（ＩA ）の化合物に所
望ならば及び必要ならば下記の反応： ・１７位のケトン官能基の還元 ・１７位のケトン官能基に対する次式（Ｘ） Ｍ−Ｒ'17a （Ｘ） （ここで、Ｍは金属原子を表わし、Ｒ'17aはＲ'17 と同
じ意味（ただし、水素原子は除く）を有する）の金属錯
体の付加 ・Ｒ17がヒドロキシル基であるときの１７位の選択的ア
シル化 ・３位のヒドロキシル基のアルキル化又はアシル化 ・Ｒ3 がアシル官能基を表わすときのけん化 ・場合により行なう酸又は塩基による塩形成 のうちの一つ又は二つ以上の反応を任意の順序で行なう
か、或いは（Ｂ）式（II）の化合物に環Ａの芳香族化剤
を作用させ、３位のヒドロキシル基の保護反応を行な
い、次いで１１位のフェノールの保護基の選択的除去反
応を行なって次式（Ｖ）
Ｒ3 は水素原子又はアシル基を表わす）の化合物（この
化合物はＲ1 ＝ＲA 及びＲ2 ＝Ｒ'Aである式（Ｉ）の化
合物に相当する）を得、次いで式（ＩA ）の化合物に所
望ならば及び必要ならば下記の反応： ・１７位のケトン官能基の還元 ・１７位のケトン官能基に対する次式（Ｘ） Ｍ−Ｒ'17a （Ｘ） （ここで、Ｍは金属原子を表わし、Ｒ'17aはＲ'17 と同
じ意味（ただし、水素原子は除く）を有する）の金属錯
体の付加 ・Ｒ17がヒドロキシル基であるときの１７位の選択的ア
シル化 ・３位のヒドロキシル基のアルキル化又はアシル化 ・Ｒ3 がアシル官能基を表わすときのけん化 ・場合により行なう酸又は塩基による塩形成 のうちの一つ又は二つ以上の反応を任意の順序で行なう
か、或いは（Ｂ）式（II）の化合物に環Ａの芳香族化剤
を作用させ、３位のヒドロキシル基の保護反応を行な
い、次いで１１位のフェノールの保護基の選択的除去反
応を行なって次式（Ｖ）
【化１９】 （ここで、ＲP は保護基を表わす）の化合物を得、この
化合物に次式（III') X-(CH2)n-SO2-N=CH-N(Alk1)(Alk2) （III') （ここで、Ｘはハロゲン原子を表わし、（Ａｌｋ1 ）及
び（Ａｌｋ2 ）は１〜４個の炭素原子を含有するアルキ
ル基を表わし、ｎは多くとも１８に等しい）の化合物を
作用させ、次いで形成されたイミンの加水分解反応を行
なって次式（VI）
化合物に次式（III') X-(CH2)n-SO2-N=CH-N(Alk1)(Alk2) （III') （ここで、Ｘはハロゲン原子を表わし、（Ａｌｋ1 ）及
び（Ａｌｋ2 ）は１〜４個の炭素原子を含有するアルキ
ル基を表わし、ｎは多くとも１８に等しい）の化合物を
作用させ、次いで形成されたイミンの加水分解反応を行
なって次式（VI）
【化２０】 （ここで、ｎ及びＲP は前記と同じ意味を有する）の化
合物（この化合物は場合によりＲP 基の種類に応じて式
（Ｉ）の化合物に相当し得る）を得、式（VI）の化合物
に所望ならば及び必要ならば下記の反応： ・ＲP 保護基の除去反応 ・１７位のケトン官能基の還元 ・１７位のケトン官能基に対する前記のような次式
（Ｘ） Ｍ−Ｒ'17a （Ｘ） の金属錯体の付加 ・Ｒ17がヒドロキシル基であるときの１７位の選択的ア
シル化 ・３位のヒドロキシル基のアルキル化又はアシル化 ・次式（VII) ＲB −Ｘ （VII) （ここで、ＲB は置換されていてもよいアルキル基又は
アシル基であり、Ｘはハロゲン原子を表わす）のハロゲ
ン化物の作用させて次式（ＩB ）
合物（この化合物は場合によりＲP 基の種類に応じて式
（Ｉ）の化合物に相当し得る）を得、式（VI）の化合物
に所望ならば及び必要ならば下記の反応： ・ＲP 保護基の除去反応 ・１７位のケトン官能基の還元 ・１７位のケトン官能基に対する前記のような次式
（Ｘ） Ｍ−Ｒ'17a （Ｘ） の金属錯体の付加 ・Ｒ17がヒドロキシル基であるときの１７位の選択的ア
シル化 ・３位のヒドロキシル基のアルキル化又はアシル化 ・次式（VII) ＲB −Ｘ （VII) （ここで、ＲB は置換されていてもよいアルキル基又は
アシル基であり、Ｘはハロゲン原子を表わす）のハロゲ
ン化物の作用させて次式（ＩB ）
【化２１】 （ここで、ｎ、Ｒ17、Ｒ'17 、Ｒ3 は上で記載の通りで
ある）の化合物（この化合物はＲ1 ＝Ｈ及びＲ2 ＝ＲB
である式（Ｉ）の化合物に相当する）を得る反応 ・次式（VIII） ＲC −ＮＣＯ （VIII） （ここで、ＲC はアルキル、アリール又はアラルキル基
（これらの基のそれぞれは置換されていてもよい）を表
わす）のイソシアネートを作用させて次式（ＩC ）
ある）の化合物（この化合物はＲ1 ＝Ｈ及びＲ2 ＝ＲB
である式（Ｉ）の化合物に相当する）を得る反応 ・次式（VIII） ＲC −ＮＣＯ （VIII） （ここで、ＲC はアルキル、アリール又はアラルキル基
（これらの基のそれぞれは置換されていてもよい）を表
わす）のイソシアネートを作用させて次式（ＩC ）
【化２２】 （ここで、ｎ、Ｒ17、Ｒ'17 、Ｒ3 は上で記載の通りで
ある）の化合物（この化合物はＲ1 が一置換カルバモイ
ル基を表わし、Ｒ2 が水素原子を表わす式（Ｉ）の化合
物に相当する）の化合物を得る反応 ・次式（IX） (Alk3O)(Alk4O)CH-N(Alk1)(Alk2) （IX） （ここで、Ａｌｋ1 、Ａｌｋ2 、Ａｌｋ3 及びＡｌｋ4
は１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基を表わす）
の化合物を作用させて次式（ＩD ）
ある）の化合物（この化合物はＲ1 が一置換カルバモイ
ル基を表わし、Ｒ2 が水素原子を表わす式（Ｉ）の化合
物に相当する）の化合物を得る反応 ・次式（IX） (Alk3O)(Alk4O)CH-N(Alk1)(Alk2) （IX） （ここで、Ａｌｋ1 、Ａｌｋ2 、Ａｌｋ3 及びＡｌｋ4
は１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基を表わす）
の化合物を作用させて次式（ＩD ）
【化２３】 （ここで、ｎ、Ｒ17、Ｒ'17 、Ｒ3 は上で記載の通りで
ある）の化合物（この化合物はＲ1 とＲ2 がジアルキル
アミノメチレン基を表わす式（Ｉ）の化合物に相当す
る）を得る反応 ・式（ＩB ）の化合物に式（VII)のハロゲン化物を作用
させることによりアルキル化又はアシル化して相当する
ジアルキル化、ジアシル化又はアルキルアシル化スルホ
ンアミドを得る反応 ・式（ＩC ）の化合物においてＲC が−（ＣＨ2 ）n'−
Ｈａｌ基（ここで、ｎ''は２又は３に等しく、Ｈａｌは
ハロゲン原子を表わす）を表わすときはこの化合物を環
化して式（Ｉ'C）の化合物（この化合物は、Ｒ1 とＲ2
がそれらが結合している窒素原子と共に次式
ある）の化合物（この化合物はＲ1 とＲ2 がジアルキル
アミノメチレン基を表わす式（Ｉ）の化合物に相当す
る）を得る反応 ・式（ＩB ）の化合物に式（VII)のハロゲン化物を作用
させることによりアルキル化又はアシル化して相当する
ジアルキル化、ジアシル化又はアルキルアシル化スルホ
ンアミドを得る反応 ・式（ＩC ）の化合物においてＲC が−（ＣＨ2 ）n'−
Ｈａｌ基（ここで、ｎ''は２又は３に等しく、Ｈａｌは
ハロゲン原子を表わす）を表わすときはこの化合物を環
化して式（Ｉ'C）の化合物（この化合物は、Ｒ1 とＲ2
がそれらが結合している窒素原子と共に次式
【化２４】 の型の環状尿素を形成する式（Ｉ）の化合物に相当す
る）を得る反応 ・場合により行なう酸又は塩基による塩形成 のうちの一つ又は二つ以上の反応を任意の順序で行なう
ことを特徴とする式（Ｉ）の化合物の製造法にある。
る）を得る反応 ・場合により行なう酸又は塩基による塩形成 のうちの一つ又は二つ以上の反応を任意の順序で行なう
ことを特徴とする式（Ｉ）の化合物の製造法にある。
【００１８】Ｒ1 ＝ＲA 及びＲ2 ＝Ｒ'Aである式（Ｉ）
の化合物に相当する式（ＩA ) の化合物は、順次に
（ａ）式（II）の化合物を水素化ナトリウムのような強
塩基の存在下にジメチルホルムアミドのような中性の双
極性溶媒中で式(III) の化合物と反応させ（これは、例
えば、周囲温度で行われる）て式（IV）の中間体化合物
を得、（ｂ）この化合物を臭化アセチル−無水酢酸混合
物のような芳香族化剤と反応させ、次いでけん化反応を
例えばメタノール中の苛性カリ又はメタノール中の苛性
ソーダの存在下に行うことによって得られる。
の化合物に相当する式（ＩA ) の化合物は、順次に
（ａ）式（II）の化合物を水素化ナトリウムのような強
塩基の存在下にジメチルホルムアミドのような中性の双
極性溶媒中で式(III) の化合物と反応させ（これは、例
えば、周囲温度で行われる）て式（IV）の中間体化合物
を得、（ｂ）この化合物を臭化アセチル−無水酢酸混合
物のような芳香族化剤と反応させ、次いでけん化反応を
例えばメタノール中の苛性カリ又はメタノール中の苛性
ソーダの存在下に行うことによって得られる。
【００１９】式（VI）の化合物は、順次に（ａ）１１位
のフェノールが保護されていてもよい式（II）の化合物
をメタノール中で水酸化パラジウム担持マグネシアのよ
うな芳香族化剤と反応させ、次いで例えばアセトン中で
炭酸カリウムの存在下に塩化ベンゾイルの作用により３
位のヒドロキシ官能基の保護反応を行い（これは例えば
７時間還流させる）、続いて１１位のフェノール官能基
の選択的脱保護反応を、例えば、メタノール中の苛性カ
リ又はメタノール中の苛性ソーダの存在下でのけん化反
応によって行って式（Ｖ）の中間体化合物を得、（ｂ）
この化合物を水素化ナトリウムのような強塩基の存在下
にジメチルホルムアミドのような中性の双極性溶媒中で
式(III')の化合物と反応させ、（ｃ）上記の工程で生成
したイミンの酸加水分解剤、例えばメタノール−テトラ
ヒドロフラン混合物中の塩酸と反応させることによって
得られる。
のフェノールが保護されていてもよい式（II）の化合物
をメタノール中で水酸化パラジウム担持マグネシアのよ
うな芳香族化剤と反応させ、次いで例えばアセトン中で
炭酸カリウムの存在下に塩化ベンゾイルの作用により３
位のヒドロキシ官能基の保護反応を行い（これは例えば
７時間還流させる）、続いて１１位のフェノール官能基
の選択的脱保護反応を、例えば、メタノール中の苛性カ
リ又はメタノール中の苛性ソーダの存在下でのけん化反
応によって行って式（Ｖ）の中間体化合物を得、（ｂ）
この化合物を水素化ナトリウムのような強塩基の存在下
にジメチルホルムアミドのような中性の双極性溶媒中で
式(III')の化合物と反応させ、（ｃ）上記の工程で生成
したイミンの酸加水分解剤、例えばメタノール−テトラ
ヒドロフラン混合物中の塩酸と反応させることによって
得られる。
【００２０】Ｒ1 ＝Ｈ及びＲ2 ＝ＲB である式（Ｉ）の
化合物に相当する式（ＩB ) の化合物は、式（VI）（こ
こで、ＯＲP は例えばアラルキル基により保護されたヒ
ドロキシル基である）の化合物を式(VII) の化合物と反
応させることによって得られる。この反応は例えば還流
アセトン中で苛性ソーダの存在下に又は周囲温度でジメ
チルホルムアミド中で水素化ナトリウムの存在下に行わ
れる。第二のアルキル化又はアシル化は同じ操作条件で
行うことができる。
化合物に相当する式（ＩB ) の化合物は、式（VI）（こ
こで、ＯＲP は例えばアラルキル基により保護されたヒ
ドロキシル基である）の化合物を式(VII) の化合物と反
応させることによって得られる。この反応は例えば還流
アセトン中で苛性ソーダの存在下に又は周囲温度でジメ
チルホルムアミド中で水素化ナトリウムの存在下に行わ
れる。第二のアルキル化又はアシル化は同じ操作条件で
行うことができる。
【００２１】Ｒ1 ＝Ｈ及びＲ2 ＝ＣＯＮＨ−ＲC である
式（Ｉ）の化合物に相当する式（ＩC ) の化合物は、式
（VI）（ここで、３位のヒドロキシル官能基の保護基は
除去され、１７位のケトン官能基は還元されている）の
化合物を式(VIII)の化合物と反応させることによって得
られる。この反応は水素化ナトリウムのような強塩基の
存在下にジメチルホルムアミドのような中性の双極性溶
媒中で、例えば周囲温度で行われる。ＲC が（ＣＨ2 ）
n'−Ｈａｌ（ここで、ｎ' は２又は３に等しい）型のも
のであるときは、環化反応は式（Ｉ'C）の化合物を得る
ためにその場で行われる（その際に媒体は非常に塩基性
である）。
式（Ｉ）の化合物に相当する式（ＩC ) の化合物は、式
（VI）（ここで、３位のヒドロキシル官能基の保護基は
除去され、１７位のケトン官能基は還元されている）の
化合物を式(VIII)の化合物と反応させることによって得
られる。この反応は水素化ナトリウムのような強塩基の
存在下にジメチルホルムアミドのような中性の双極性溶
媒中で、例えば周囲温度で行われる。ＲC が（ＣＨ2 ）
n'−Ｈａｌ（ここで、ｎ' は２又は３に等しい）型のも
のであるときは、環化反応は式（Ｉ'C）の化合物を得る
ためにその場で行われる（その際に媒体は非常に塩基性
である）。
【００２２】Ｒ1 及びＲ2 がジアルキルアミノメチレン
基を形成する式（Ｉ）の化合物に相当する式（ＩD ) の
化合物は、式（VI）（ここで、３位のヒドロキシル官能
基の保護基は除去され、１７位のケトン官能基は還元さ
れている）の化合物を式（IX）の化合物と反応させるこ
とによって得られる。反応は例えば周囲温度でジメチル
ホルムアミド中で行われる。
基を形成する式（Ｉ）の化合物に相当する式（ＩD ) の
化合物は、式（VI）（ここで、３位のヒドロキシル官能
基の保護基は除去され、１７位のケトン官能基は還元さ
れている）の化合物を式（IX）の化合物と反応させるこ
とによって得られる。反応は例えば周囲温度でジメチル
ホルムアミド中で行われる。
【００２３】式（Ｉ）の化合物が１７位にケトン官能基
を含有するときは、下記の化合物が得られる。 ・例えば、メタノールのような中性溶媒中で水素化硼素
ナトリウムのような還元剤を作用させることによって相
当するヒドロキシル化１７β−化合物。 ・ヨーロッパ特許ＥＰ第５７１１５に記載の方法に従っ
て、例えばリチウム錯体のような式（Ｘ）の化合物を付
加させることによって、Ｒ'17 基（これは置換されてい
てもよいアルキル、アルケニル又はアルキニル基を表わ
す）を含有する相当する化合物。 Ｒ'17 基が反応性の官能基により置換されているアルキ
ル、アルケニル又はアルキニル基を表わす場合には、こ
れは通常の方法により暫定的に保護し得ることが容易に
理解されよう。
を含有するときは、下記の化合物が得られる。 ・例えば、メタノールのような中性溶媒中で水素化硼素
ナトリウムのような還元剤を作用させることによって相
当するヒドロキシル化１７β−化合物。 ・ヨーロッパ特許ＥＰ第５７１１５に記載の方法に従っ
て、例えばリチウム錯体のような式（Ｘ）の化合物を付
加させることによって、Ｒ'17 基（これは置換されてい
てもよいアルキル、アルケニル又はアルキニル基を表わ
す）を含有する相当する化合物。 Ｒ'17 基が反応性の官能基により置換されているアルキ
ル、アルケニル又はアルキニル基を表わす場合には、こ
れは通常の方法により暫定的に保護し得ることが容易に
理解されよう。
【００２４】式（Ｉ）の化合物が３位にヒドロキシル化
された基を有するときは、相当するアルキル化されたス
テロイドはアルキル化剤、例えば沃化アルキル又は硫酸
メチルのような硫酸アルキルを作用させることにより得
られ、また相当するアシル化されたステロイドは標準的
なアシル化剤、例えば塩化アセチルのようなハロゲン化
アシルを作用させることにより得られる。式（Ｉ）の化
合物が１７β位にヒドロキシル官能基を有するときは、
相当するアシルオキシル化された１７β−ステロイドは
選択的なアシル化剤、例えば、ピリジン中で無水酢酸
を、場合により４−ジメチルアミノピリジンの存在下に
作用させることにより、又は当業者に知られた任意の方
法により得られる。
された基を有するときは、相当するアルキル化されたス
テロイドはアルキル化剤、例えば沃化アルキル又は硫酸
メチルのような硫酸アルキルを作用させることにより得
られ、また相当するアシル化されたステロイドは標準的
なアシル化剤、例えば塩化アセチルのようなハロゲン化
アシルを作用させることにより得られる。式（Ｉ）の化
合物が１７β位にヒドロキシル官能基を有するときは、
相当するアシルオキシル化された１７β−ステロイドは
選択的なアシル化剤、例えば、ピリジン中で無水酢酸
を、場合により４−ジメチルアミノピリジンの存在下に
作用させることにより、又は当業者に知られた任意の方
法により得られる。
【００２５】反応性官能基、例えばヒドロキシル官能基
を保護するのに使用することができる保護基は、有機化
学、特にペプチドの化学における通常の基から選択され
る。これらの基の限定的でないリスト並びにそれらに相
当する除去方法は仏国特許第２４９９９９５号（これは
ここで引用することによって本願に含めるものとする）
並びにグリーン及びウッツ著「有機合成における保護
基」（１９９１年、ウイリー社）に見出される。例え
ば、式（II）の化合物の１１位のフェノールを保護する
ためにはアセチル、ベンゾイル又はｔ−ブチルジメチル
シリル基が挙げられる。さらに、例えば、式（Ｖ）及び
式（VI）の化合物の３位のヒドロキシルを保護するため
にはアセチル、ベンゾイル又はベンジル基が挙げられ
る。
を保護するのに使用することができる保護基は、有機化
学、特にペプチドの化学における通常の基から選択され
る。これらの基の限定的でないリスト並びにそれらに相
当する除去方法は仏国特許第２４９９９９５号（これは
ここで引用することによって本願に含めるものとする）
並びにグリーン及びウッツ著「有機合成における保護
基」（１９９１年、ウイリー社）に見出される。例え
ば、式（II）の化合物の１１位のフェノールを保護する
ためにはアセチル、ベンゾイル又はｔ−ブチルジメチル
シリル基が挙げられる。さらに、例えば、式（Ｖ）及び
式（VI）の化合物の３位のヒドロキシルを保護するため
にはアセチル、ベンゾイル又はベンジル基が挙げられ
る。
【００２６】例えば、ベンジル基による３位のヒドロキ
シルの保護反応は、水素化ナトリウムのような強塩基の
存在下にジメチルホルムアミドのような中性の双極性溶
媒中で周囲温度で塩化ベンジルを作用させることによ
り、又は炭酸カリウムのような弱塩基の存在下に還流ア
セトン中で臭化ベンジルを作用させることにより行うこ
とができる。この保護は、加水分解又はけん化反応に対
して抵抗性であるので有用である。中間体化合物が保護
された反応性官能基を含有するときは、相当する脱保護
された化合物は、通常の試薬の作用により得られる。こ
れらの試薬の限定的ではないリスト並びにそれらに相当
する除去反応は仏国特許第２４９９９９５号（これはこ
こで引用することによって本願に含めるものとする）並
びにグリーン及びウッツ著「有機合成における保護基」
（１９９１年、ウイリー社）に見出される。
シルの保護反応は、水素化ナトリウムのような強塩基の
存在下にジメチルホルムアミドのような中性の双極性溶
媒中で周囲温度で塩化ベンジルを作用させることによ
り、又は炭酸カリウムのような弱塩基の存在下に還流ア
セトン中で臭化ベンジルを作用させることにより行うこ
とができる。この保護は、加水分解又はけん化反応に対
して抵抗性であるので有用である。中間体化合物が保護
された反応性官能基を含有するときは、相当する脱保護
された化合物は、通常の試薬の作用により得られる。こ
れらの試薬の限定的ではないリスト並びにそれらに相当
する除去反応は仏国特許第２４９９９９５号（これはこ
こで引用することによって本願に含めるものとする）並
びにグリーン及びウッツ著「有機合成における保護基」
（１９９１年、ウイリー社）に見出される。
【００２７】まさに例示のために示せば、フェノールが
アセチル基により保護されるときは、この保護基の除去
反応は、アルコール媒体中での苛性カリのようなけん化
剤を使用して行うことができよう。また、フェノールが
ｔ−ブチルジメチルシリル基により保護されるときは、
この保護基の除去反応は塩酸のような加水分解剤を使用
して行うことができよう。３位のヒドロキシル基がベン
ジル基により保護されるときは、この保護基の除去反応
は、好ましくは、例えば、パラジウム触媒担持活性炭の
存在下に酢酸エチル／エタノール／酢酸混合物中で水素
の作用による水添分解によって行われよう。
アセチル基により保護されるときは、この保護基の除去
反応は、アルコール媒体中での苛性カリのようなけん化
剤を使用して行うことができよう。また、フェノールが
ｔ−ブチルジメチルシリル基により保護されるときは、
この保護基の除去反応は塩酸のような加水分解剤を使用
して行うことができよう。３位のヒドロキシル基がベン
ジル基により保護されるときは、この保護基の除去反応
は、好ましくは、例えば、パラジウム触媒担持活性炭の
存在下に酢酸エチル／エタノール／酢酸混合物中で水素
の作用による水添分解によって行われよう。
【００２８】本発明の好ましい具体例においては、 ・Ｘが好ましくは沃素原子である式(III) の化合物が使
用され、 ・Ｘが好ましくは沃素原子である式(III')の化合物が使
用され、 ・ＲB がアルキル基である場合にはＸが好ましくは沃素
原子であり、ＲB がアシル基である場合にはＸが好まし
くは塩素原子である式(VII) の化合物が使用される。
用され、 ・Ｘが好ましくは沃素原子である式(III')の化合物が使
用され、 ・ＲB がアルキル基である場合にはＸが好ましくは沃素
原子であり、ＲB がアシル基である場合にはＸが好まし
くは塩素原子である式(VII) の化合物が使用される。
【００２９】さらに、本発明は、１７位に前記のような
Ｒ17及びＲ'17 置換基を含有する式（II）の化合物に相
当する化合物を出発時に使用することを特徴とする製造
法まで及ぶ。このような製造法を実施するにあたって
は、Ｒ17及びＲ'17 基について既に述べたように、中間
でＲ17及びＲ'17 基の保護が必要であろう。これらの保
護は前記した通りである。前記の出発物質は、例えば、
ヨーロッパ特許出願公告第０３８４４８２号から知られ
ており、或いは本願に記載の方法により１７−オキソ化
合物から製造することができる。
Ｒ17及びＲ'17 置換基を含有する式（II）の化合物に相
当する化合物を出発時に使用することを特徴とする製造
法まで及ぶ。このような製造法を実施するにあたって
は、Ｒ17及びＲ'17 基について既に述べたように、中間
でＲ17及びＲ'17 基の保護が必要であろう。これらの保
護は前記した通りである。前記の出発物質は、例えば、
ヨーロッパ特許出願公告第０３８４４８２号から知られ
ており、或いは本願に記載の方法により１７−オキソ化
合物から製造することができる。
【００３０】式（Ｉ）の化合物は有用な薬理学的性質を
示す。これらの化合物のホルモン受容体についての研究
から、後記の実験結果によって示されたように、次のこ
とがわかった。 ・式（Ｉ）の化合物は、グルココルチコイド又は抗グル
ココルチコイド活性、黄体ホルモン様又は抗黄体ホルモ
ン様活性、アンドロゲン又は抗アンドロゲン活性、抗ミ
ネラロコルチコイド活性、エストロゲン又は抗エストロ
ゲン活性を有する。 ・式（Ｉ）の化合物は、特に顕著な抗エストロゲン活性
及び抗増殖活性を有する。
示す。これらの化合物のホルモン受容体についての研究
から、後記の実験結果によって示されたように、次のこ
とがわかった。 ・式（Ｉ）の化合物は、グルココルチコイド又は抗グル
ココルチコイド活性、黄体ホルモン様又は抗黄体ホルモ
ン様活性、アンドロゲン又は抗アンドロゲン活性、抗ミ
ネラロコルチコイド活性、エストロゲン又は抗エストロ
ゲン活性を有する。 ・式（Ｉ）の化合物は、特に顕著な抗エストロゲン活性
及び抗増殖活性を有する。
【００３１】これらの活性のために式（Ｉ）の化合物は
グルココルチコイドの副作用を防止し治療するのに用い
ることができる。同様に、これらはグルココルチコイド
の分泌過多による障害の防止と治療に、特に一般的な老
化防止、具体的には高血圧、治癒の遅れ、アテローム性
動脈硬化症、骨粗鬆症、糖尿病、肥満症並びに免疫低下
及び不眠症の防止治療を可能にする。同様に、これらの
化合物は、式（Ｉ）の化合物が親和性を有するホルモン
受容体を発現させるある種の腫瘍の治療にも有用であ
る。抗黄体ホルモン様活性を有する式（Ｉ）の化合物
は、新しい避妊薬の製造に、妊娠中絶剤として又は分娩
誘発剤として使用することができる。従って、これらの
化合物は女性、より一般的には温血動物の雌の期間誘発
剤として使用することができる。
グルココルチコイドの副作用を防止し治療するのに用い
ることができる。同様に、これらはグルココルチコイド
の分泌過多による障害の防止と治療に、特に一般的な老
化防止、具体的には高血圧、治癒の遅れ、アテローム性
動脈硬化症、骨粗鬆症、糖尿病、肥満症並びに免疫低下
及び不眠症の防止治療を可能にする。同様に、これらの
化合物は、式（Ｉ）の化合物が親和性を有するホルモン
受容体を発現させるある種の腫瘍の治療にも有用であ
る。抗黄体ホルモン様活性を有する式（Ｉ）の化合物
は、新しい避妊薬の製造に、妊娠中絶剤として又は分娩
誘発剤として使用することができる。従って、これらの
化合物は女性、より一般的には温血動物の雌の期間誘発
剤として使用することができる。
【００３２】従って、これらの化合物は黄体ホルモンが
本質的な生理学的役割を果たしている期間中、即ち特に
月経周期の黄体期、卵着床（即ち胎芽の着床）の時期に
及び妊娠期間中に投与される。本発明に従う避妊方法の
一つは、式（Ｉ）の化合物の少なくとも１種を、好まし
くは月経周期の終了時の１〜５日間の間に女性に投与す
ることからなる。この場合、この化合物は好ましくは経
口で又は膣経路で投与されるが、非経口的に投与するこ
ともできる。また、これら化合物は鼻孔内経路で使用す
ることもできる。
本質的な生理学的役割を果たしている期間中、即ち特に
月経周期の黄体期、卵着床（即ち胎芽の着床）の時期に
及び妊娠期間中に投与される。本発明に従う避妊方法の
一つは、式（Ｉ）の化合物の少なくとも１種を、好まし
くは月経周期の終了時の１〜５日間の間に女性に投与す
ることからなる。この場合、この化合物は好ましくは経
口で又は膣経路で投与されるが、非経口的に投与するこ
ともできる。また、これら化合物は鼻孔内経路で使用す
ることもできる。
【００３３】また、抗黄体ホルモン様活性を有する式
（Ｉ）の化合物はホルモン異常に対して使用することも
でき、さらにこれらはホルモン依存性の腫瘍の治療にも
有用である。これらの化合物はその下垂体の分泌に対す
る作用のために閉経期の人に使用することができる。さ
らに、これらの化合物は、飼育動物、特に牛及び羊の発
情期の同期化並びに若子の生み落としの同期化に使用す
ることもできる。また、これらの化合物は、犬又は猫の
ようなペットの繁殖性を制御するのに使用することもで
きる。また、式（Ｉ）の化合物は黄体ホルモン様活性を
示すこともあり、従って無月経、月経困難症及び黄体不
全の治療に有用である。
（Ｉ）の化合物はホルモン異常に対して使用することも
でき、さらにこれらはホルモン依存性の腫瘍の治療にも
有用である。これらの化合物はその下垂体の分泌に対す
る作用のために閉経期の人に使用することができる。さ
らに、これらの化合物は、飼育動物、特に牛及び羊の発
情期の同期化並びに若子の生み落としの同期化に使用す
ることもできる。また、これらの化合物は、犬又は猫の
ようなペットの繁殖性を制御するのに使用することもで
きる。また、式（Ｉ）の化合物は黄体ホルモン様活性を
示すこともあり、従って無月経、月経困難症及び黄体不
全の治療に有用である。
【００３４】抗アンドロゲン活性を有する式（Ｉ）の化
合物は、前立腺の肥大及び癌、男性化、貧血、多毛症並
びににきびの治療に使用することができる。これらはま
た、雄用の避妊薬として使用することもできる。また、
エストロゲン活性を有する式（Ｉ）の化合物は、エスト
ロゲン減少症に関連する障害、例えば無月経、月経困難
症、反復流産及び月経前の障害の治療、並びに閉経期及
び骨粗鬆症の治療に有用である。式（Ｉ）の化合物は抗
エストロゲン及び抗増殖活性のためにホルモン依存性の
癌、例えば乳癌及びその転移の治療、並びに良性乳房腫
瘍の治療に使用することができる。
合物は、前立腺の肥大及び癌、男性化、貧血、多毛症並
びににきびの治療に使用することができる。これらはま
た、雄用の避妊薬として使用することもできる。また、
エストロゲン活性を有する式（Ｉ）の化合物は、エスト
ロゲン減少症に関連する障害、例えば無月経、月経困難
症、反復流産及び月経前の障害の治療、並びに閉経期及
び骨粗鬆症の治療に有用である。式（Ｉ）の化合物は抗
エストロゲン及び抗増殖活性のためにホルモン依存性の
癌、例えば乳癌及びその転移の治療、並びに良性乳房腫
瘍の治療に使用することができる。
【００３５】従って、本発明の主題は薬剤としての式
（Ｉ）の化合物並びにそれらの製薬上許容できる付加塩
にある。本発明の薬剤の中では、特に後記の実験の項に
記載した化合物、特に例２、７及び８の化合物を挙げる
ことができる。有効な薬量は治療すべき症状及び投与経
路に応じて変化する。例えば成人に対して経口投与する
場合には、１日につき１ｍｇ〜１００ｍｇまで変化し得
る。本発明は、前記の少なくとも１種の薬剤を活性成分
として含有する製薬組成物にも及ぶものである。
（Ｉ）の化合物並びにそれらの製薬上許容できる付加塩
にある。本発明の薬剤の中では、特に後記の実験の項に
記載した化合物、特に例２、７及び８の化合物を挙げる
ことができる。有効な薬量は治療すべき症状及び投与経
路に応じて変化する。例えば成人に対して経口投与する
場合には、１日につき１ｍｇ〜１００ｍｇまで変化し得
る。本発明は、前記の少なくとも１種の薬剤を活性成分
として含有する製薬組成物にも及ぶものである。
【００３６】式（Ｉ）の化合物は、消化器経路、非経口
又は局所経路（例えば皮膚経路）で用いられる。これら
は単純な錠剤、糖衣錠剤、カプセル、顆粒、座薬、ペッ
サリー、注射用製剤、軟膏、クリーム、ゲル、丸剤、植
込み薬、貼薬の形で処方することができる。これらは、
標準的な方法に従って製造される。活性成分は、これら
製薬組成物に通常用いられる賦形剤又は補助剤、例えば
タルク、アラビアゴム、ラクトース、澱粉、ステアリン
酸マグネシウム、ココアバター、水性又は非水性ビヒク
ル、動物性又は植物性の脂肪物質、パラフィン誘導体、
グリコール類、各種の湿潤剤、分散剤又は乳化剤及び保
存剤と共に配合することができる。
又は局所経路（例えば皮膚経路）で用いられる。これら
は単純な錠剤、糖衣錠剤、カプセル、顆粒、座薬、ペッ
サリー、注射用製剤、軟膏、クリーム、ゲル、丸剤、植
込み薬、貼薬の形で処方することができる。これらは、
標準的な方法に従って製造される。活性成分は、これら
製薬組成物に通常用いられる賦形剤又は補助剤、例えば
タルク、アラビアゴム、ラクトース、澱粉、ステアリン
酸マグネシウム、ココアバター、水性又は非水性ビヒク
ル、動物性又は植物性の脂肪物質、パラフィン誘導体、
グリコール類、各種の湿潤剤、分散剤又は乳化剤及び保
存剤と共に配合することができる。
【００３７】式（IV）、式（Ｖ）及び式（VI）の化合物
は新規な中間体化合物であり、従って本発明の主題は、
新規な中間体化合物、特に、本発明の製造法を実施する
ための中間体化合物としての式（IV）、式（Ｖ）及び式
（VI）の化合物にある。
は新規な中間体化合物であり、従って本発明の主題は、
新規な中間体化合物、特に、本発明の製造法を実施する
ための中間体化合物としての式（IV）、式（Ｖ）及び式
（VI）の化合物にある。
【００３８】本発明の中間体化合物のうちでは、特にそ
の製造を後記の実験の部に示すもの、特に下記の化合物
が挙げられる。 ・Ｎ−ブチル−５−［４−（３，１７−ジオキソエスト
ラ−４，９−ジエン−１１β−イル）フェノキシ］−Ｎ
−メチルペンタンスルホンアミド ・５−［４−（３，１７−ジオキソエストラ−４，９−
ジエン−１１β−イル）フェノキシ］−Ｎ−（２，２，
３，３，４，４，４−ヘプタフルオルブチル）−Ｎ−メ
チルペンタンスルホンアミド ・１１β−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［（フェ
ニルメチル）オキシ］エストラ−１，３，９（１０）−
トリエン−１７−オン ・５−［４−［１７−オキソ−３−［（フェニルメチ
ル）オキシ］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン
−１１β−イル］フェノキシ］ペンタンスルホンアミド
の製造を後記の実験の部に示すもの、特に下記の化合物
が挙げられる。 ・Ｎ−ブチル−５−［４−（３，１７−ジオキソエスト
ラ−４，９−ジエン−１１β−イル）フェノキシ］−Ｎ
−メチルペンタンスルホンアミド ・５−［４−（３，１７−ジオキソエストラ−４，９−
ジエン−１１β−イル）フェノキシ］−Ｎ−（２，２，
３，３，４，４，４−ヘプタフルオルブチル）−Ｎ−メ
チルペンタンスルホンアミド ・１１β−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［（フェ
ニルメチル）オキシ］エストラ−１，３，９（１０）−
トリエン−１７−オン ・５−［４−［１７−オキソ−３−［（フェニルメチ
ル）オキシ］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン
−１１β−イル］フェノキシ］ペンタンスルホンアミド
【００３９】本発明の製造法を実施するのに必要な式
（II）の化合物は、特に、ヨーロッパ特許出願第０３８
４８４２号（実施例４３の製造）に記載されている。式
(III) 及び式(III')の化合物の製造例は後記の実験の部
にある。これらの化合物は一般に知られており、実験の
部に記載の方法と類似の方法により製造される。
（II）の化合物は、特に、ヨーロッパ特許出願第０３８
４８４２号（実施例４３の製造）に記載されている。式
(III) 及び式(III')の化合物の製造例は後記の実験の部
にある。これらの化合物は一般に知られており、実験の
部に記載の方法と類似の方法により製造される。
【００４０】下記の実施例は本発明を例示するために示
すものであって、それを何ら制限するものではない。
すものであって、それを何ら制限するものではない。
【００４１】製造例１：Ｎ−［（ジメチルアミノ）メチ
レン］−５−ヨードペンタンスルホンアミド工程Ａ ：５−クロルペンタンスルホンアミド ２．５ｇの塩化５−クロルペンタンスルホニル（この製
造はBull. Soc. Chim.Belg. (1965), 74, 21 に記載）
を３０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解してなる溶液に
２．５ｍｌの２８％水酸化アンモニウム水溶液を不活性
ガス雰囲気下に０〜＋５℃で滴下する。温度を３℃から
１６℃に上昇させ、周囲温度で２時間撹拌する。次いで
テトラヒドロフランを減圧下に蒸発させ、残留物を水で
溶解し、塩化メチレンで抽出し、水洗し、次いで塩化ナ
トリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、減圧下に蒸発させ
る。２．０１ｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝６２℃。ＩＲスペクトル ：トリクロルメタン（ＣＨＣｌ3 ） −ＮＨ2 ：３４４８ｃｍ-1、３３５２ｃｍ-1 −ＳＯ2 −：１３４４ｃｍ-1、１１５０ｃｍ-1 −ＮＨ2 ：１５４５ｃｍ-1
レン］−５−ヨードペンタンスルホンアミド工程Ａ ：５−クロルペンタンスルホンアミド ２．５ｇの塩化５−クロルペンタンスルホニル（この製
造はBull. Soc. Chim.Belg. (1965), 74, 21 に記載）
を３０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解してなる溶液に
２．５ｍｌの２８％水酸化アンモニウム水溶液を不活性
ガス雰囲気下に０〜＋５℃で滴下する。温度を３℃から
１６℃に上昇させ、周囲温度で２時間撹拌する。次いで
テトラヒドロフランを減圧下に蒸発させ、残留物を水で
溶解し、塩化メチレンで抽出し、水洗し、次いで塩化ナ
トリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、減圧下に蒸発させ
る。２．０１ｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝６２℃。ＩＲスペクトル ：トリクロルメタン（ＣＨＣｌ3 ） −ＮＨ2 ：３４４８ｃｍ-1、３３５２ｃｍ-1 −ＳＯ2 −：１３４４ｃｍ-1、１１５０ｃｍ-1 −ＮＨ2 ：１５４５ｃｍ-1
【００４２】工程Ｂ：５−クロル−Ｎ−［（ジメチルア
ミノ）メチレン］ペンタンスルホンアミド 上記の工程で得た１．５ｇの化合物を８ｍｌのジメチル
ホルムアミドに溶解してなる溶液に不活性ガス雰囲気下
に１．２９ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチ
ルアセタールを周囲温度で滴下する。溶液を周囲温度で
３時間撹拌し、次いで１％硫酸水素ナトリウム水溶液中
に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、水洗し、次いで塩化ナト
リウム飽和水溶液で洗浄し、乾燥し、減圧下に蒸発乾固
させる。１．８０９ｇの所期化合物を得た。ＩＲスペクトル ：（ＣＨＣｌ3 ） −Ｎ＝ＣＨ−Ｎ＜：１６２９ｃｍ-1 −ＳＯ2 −：１３４９ｃｍ-1、１１１９ｃｍ-1
ミノ）メチレン］ペンタンスルホンアミド 上記の工程で得た１．５ｇの化合物を８ｍｌのジメチル
ホルムアミドに溶解してなる溶液に不活性ガス雰囲気下
に１．２９ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチ
ルアセタールを周囲温度で滴下する。溶液を周囲温度で
３時間撹拌し、次いで１％硫酸水素ナトリウム水溶液中
に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、水洗し、次いで塩化ナト
リウム飽和水溶液で洗浄し、乾燥し、減圧下に蒸発乾固
させる。１．８０９ｇの所期化合物を得た。ＩＲスペクトル ：（ＣＨＣｌ3 ） −Ｎ＝ＣＨ−Ｎ＜：１６２９ｃｍ-1 −ＳＯ2 −：１３４９ｃｍ-1、１１１９ｃｍ-1
【００４３】工程Ｃ：Ｎ−［（ジメチルアミノ）メチレ
ン］−５−ヨードペンタンスルホンアミド 上記の工程で得た２．０９ｇの化合物を３１．５ｍｌの
メチルエチルケトン（ＭＥＫ）に溶解してなる溶液に
２．９８ｇの沃化ナトリウムを添加し、混合物を４時間
還流させる。冷却した後、水を添加し、酢酸エチルで抽
出し、抽出物を水洗し、次いで塩化ナトリウム飽和水溶
液で洗浄し、乾燥し、減圧下に蒸発乾固させる。２．６
９ｇの所期化合物を得た。ＩＲスペクトル ：（ＣＨＣｌ3 ） −Ｎ＝ＣＨ−Ｎ＜：１６２９ｃｍ-1
ン］−５−ヨードペンタンスルホンアミド 上記の工程で得た２．０９ｇの化合物を３１．５ｍｌの
メチルエチルケトン（ＭＥＫ）に溶解してなる溶液に
２．９８ｇの沃化ナトリウムを添加し、混合物を４時間
還流させる。冷却した後、水を添加し、酢酸エチルで抽
出し、抽出物を水洗し、次いで塩化ナトリウム飽和水溶
液で洗浄し、乾燥し、減圧下に蒸発乾固させる。２．６
９ｇの所期化合物を得た。ＩＲスペクトル ：（ＣＨＣｌ3 ） −Ｎ＝ＣＨ−Ｎ＜：１６２９ｃｍ-1
【００４４】製造例２：Ｎ−ブチル−５−ヨード−Ｎ−
メチルペンタンスルホンアミド工程Ａ ：Ｎ−ブチル−５−クロル−Ｎ−メチルペンタン
スルホンアミド ４１０ｍｇの塩化５−クロルペンタンスルホニルを１０
ｍｌの塩化メチレンに溶解してなる溶液に不活性ガス雰
囲気下に０．４７ｍｌのＮ−ブチルメチルアミンを添加
する。温度を１３℃から２６℃に上昇させ、次いで０〜
５℃に冷却した後、０．５５ｍｌのトリエチルアミンを
添加し、周囲温度で２時間撹拌する。次いで反応媒体を
１Ｍ塩酸水溶液中に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、水洗
し、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、乾燥
し、減圧下に蒸発乾固させる。４８６ｍｇの所期化合物
を得た。ＩＲスペクトル ：（ＣＨＣｌ3 ） −ＳＯ2 −Ｎ＜：１３３４ｃｍ-1、１１４２ｃｍ-1
メチルペンタンスルホンアミド工程Ａ ：Ｎ−ブチル−５−クロル−Ｎ−メチルペンタン
スルホンアミド ４１０ｍｇの塩化５−クロルペンタンスルホニルを１０
ｍｌの塩化メチレンに溶解してなる溶液に不活性ガス雰
囲気下に０．４７ｍｌのＮ−ブチルメチルアミンを添加
する。温度を１３℃から２６℃に上昇させ、次いで０〜
５℃に冷却した後、０．５５ｍｌのトリエチルアミンを
添加し、周囲温度で２時間撹拌する。次いで反応媒体を
１Ｍ塩酸水溶液中に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、水洗
し、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、乾燥
し、減圧下に蒸発乾固させる。４８６ｍｇの所期化合物
を得た。ＩＲスペクトル ：（ＣＨＣｌ3 ） −ＳＯ2 −Ｎ＜：１３３４ｃｍ-1、１１４２ｃｍ-1
【００４５】工程Ｂ：Ｎ−ブチル−５−ヨード−Ｎ−メ
チルペンタンスルホンアミド 上記の工程で得た４４９ｍｇの化合物を４．５ｍｌのメ
チルエチルケトンに溶解してなる溶液に５２６ｍｇの沃
化ナトリウムを添加し、４時間撹拌還流する。冷却した
後、メチルエチルケトンを減圧下に蒸発させ、水を添加
し、酢酸エチルで抽出し、抽出物を水洗し、次いで塩化
ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、乾燥し、減圧下に蒸発
乾固させる。５７２ｍｇの所期化合物を得た。ＩＲスペクトル ：（ＣＨＣｌ3 ） −ＳＯ2 −Ｎ＜：１３３４ｃｍ-1、１１４１ｃｍ-1
チルペンタンスルホンアミド 上記の工程で得た４４９ｍｇの化合物を４．５ｍｌのメ
チルエチルケトンに溶解してなる溶液に５２６ｍｇの沃
化ナトリウムを添加し、４時間撹拌還流する。冷却した
後、メチルエチルケトンを減圧下に蒸発させ、水を添加
し、酢酸エチルで抽出し、抽出物を水洗し、次いで塩化
ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、乾燥し、減圧下に蒸発
乾固させる。５７２ｍｇの所期化合物を得た。ＩＲスペクトル ：（ＣＨＣｌ3 ） −ＳＯ2 −Ｎ＜：１３３４ｃｍ-1、１１４１ｃｍ-1
【００４６】製造例３：Ｎ−（２，２，３，３，４，
４，４−ヘプタフルオルブチル）−５−ヨード−Ｎ−メ
チルペンタンスルホンアミド工程Ａ ：５−クロル−Ｎ−（２，２，３，３，４，４，
４−ヘプタフルオルブチル）−Ｎ−メチルペンタンスル
ホンアミド ２００ｍｇの塩化５−クロルペンタンスルホニルを５ｍ
ｌの塩化メチレンに溶解してなる溶液に５００ｍｇのＮ
−（２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオルブチ
ル）−Ｎ−メチルアミン塩酸塩（ヨーロッパ特許出願第
０３８４８４２号の実施例７５に従って製造）、次いで
０〜５℃で０．５５ｍｌのトリエチルアミンを添加し、
全体を周囲温度で２時間撹拌する。水を添加し、塩化メ
チレンで抽出し、抽出物を水洗し、次いで塩化ナトリウ
ム飽和水溶液で洗浄し、乾燥し、減圧下に蒸発乾固させ
る。３７８ｍｇの所期化合物を得た。ＩＲスペクトル ：（ＣＨＣｌ3 ） −ＳＯ2 −Ｎ＜：１３５４ｃｍ-1、１３４１ｃｍ-1、１
１４８ｃｍ-1 不純物Ｃ＝Ｏ：１７３０ｃｍ-1
４，４−ヘプタフルオルブチル）−５−ヨード−Ｎ−メ
チルペンタンスルホンアミド工程Ａ ：５−クロル−Ｎ−（２，２，３，３，４，４，
４−ヘプタフルオルブチル）−Ｎ−メチルペンタンスル
ホンアミド ２００ｍｇの塩化５−クロルペンタンスルホニルを５ｍ
ｌの塩化メチレンに溶解してなる溶液に５００ｍｇのＮ
−（２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオルブチ
ル）−Ｎ−メチルアミン塩酸塩（ヨーロッパ特許出願第
０３８４８４２号の実施例７５に従って製造）、次いで
０〜５℃で０．５５ｍｌのトリエチルアミンを添加し、
全体を周囲温度で２時間撹拌する。水を添加し、塩化メ
チレンで抽出し、抽出物を水洗し、次いで塩化ナトリウ
ム飽和水溶液で洗浄し、乾燥し、減圧下に蒸発乾固させ
る。３７８ｍｇの所期化合物を得た。ＩＲスペクトル ：（ＣＨＣｌ3 ） −ＳＯ2 −Ｎ＜：１３５４ｃｍ-1、１３４１ｃｍ-1、１
１４８ｃｍ-1 不純物Ｃ＝Ｏ：１７３０ｃｍ-1
【００４７】工程Ｂ：Ｎ−（２，２，３，３，４，４，
４−ヘプタフルオルブチル）−５−ヨード−Ｎ−メチル
ペンタンスルホンアミド 上記工程で得た３５５ｍｇの化合物を３ｍｌのメチルエ
チルケトンに溶解してなる溶液に３００ｍｇの沃化ナト
リウムを添加し、４時間撹拌還流する。溶媒を蒸発させ
た後、残留物を水で溶解し、酢酸エチルで抽出する。抽
出物をチオ硫酸ナトリウム水溶液で、次いで塩化ナトリ
ウム水溶液で洗浄し、減圧下に蒸発乾固させる。４２５
ｍｇの所期化合物を無色油状物として得た。これはゆっ
くりと結晶化する。ＩＲスペクトル ：（ＣＨＣｌ3 ） Ｎ−ＳＯ2 −：１３５４ｃｍ-1、１３４１ｃｍ-1、１１
４８ｃｍ-1
４−ヘプタフルオルブチル）−５−ヨード−Ｎ−メチル
ペンタンスルホンアミド 上記工程で得た３５５ｍｇの化合物を３ｍｌのメチルエ
チルケトンに溶解してなる溶液に３００ｍｇの沃化ナト
リウムを添加し、４時間撹拌還流する。溶媒を蒸発させ
た後、残留物を水で溶解し、酢酸エチルで抽出する。抽
出物をチオ硫酸ナトリウム水溶液で、次いで塩化ナトリ
ウム水溶液で洗浄し、減圧下に蒸発乾固させる。４２５
ｍｇの所期化合物を無色油状物として得た。これはゆっ
くりと結晶化する。ＩＲスペクトル ：（ＣＨＣｌ3 ） Ｎ−ＳＯ2 −：１３５４ｃｍ-1、１３４１ｃｍ-1、１１
４８ｃｍ-1
【００４８】例１の製造例：１１β−（４−ヒドロキシ
フェニル）−３−［（フェニルメチル）オキシ］エスト
ラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン工程Ａ ：１１β−［４−（ベンゾイルオキシ）フェニ
ル］エストラ−４，９−ジエン−３，１７−ジオン ８．７５８ｇの１１β−（４−ヒドロキシフェニル）エ
ストラ−４，９−ジエン−３，１７−ジオン（ヨーロッ
パ特許出願第０３８４８４２号の実施例４３に従って製
造）を９２ｍｌのアセトンと２７ｍｌの１Ｍ苛性ソーダ
水溶液に溶解してなる溶液に不活性ガス雰囲気下に３ｍ
ｌの塩化ベンゾイルを０〜＋５℃で滴下する。塩化ベン
ゾイルの導入終了時に安息香酸エステルの沈殿が観察さ
れた。懸濁液を氷浴内で１０分間撹拌し、次いで周囲温
度で３０分間撹拌し、これを０．１Ｍ塩酸水溶液中に注
ぎ、酢酸エチルで抽出し、抽出物を塩化ナトリウム飽和
水溶液で洗浄し、乾燥し、減圧下に蒸発乾固させる。１
２．９８ｇの粗生成物を得た。これを塩化メチレン／イ
ソプロピルエーテル混合物から結晶化する。９．９３ｇ
の所望化合物を得た。Ｍｐ＝１９６℃。ＩＲスペクトル ：（ＣＨＣｌ3 ） １７位の＞Ｃ＝Ｏ ＋ Ａｒ−Ｏ−ＣＯ−Ｐｈのケト
ン：１７３６ｃｍ-1（Ｆ） 共役ケトン：１６５９ｃｍ-1、１６０２ｃｍ-1 芳香族Ｃ＝Ｃ：１５０５ｃｍ-1、１４９０ｃｍ-1
フェニル）−３−［（フェニルメチル）オキシ］エスト
ラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン工程Ａ ：１１β−［４−（ベンゾイルオキシ）フェニ
ル］エストラ−４，９−ジエン−３，１７−ジオン ８．７５８ｇの１１β−（４−ヒドロキシフェニル）エ
ストラ−４，９−ジエン−３，１７−ジオン（ヨーロッ
パ特許出願第０３８４８４２号の実施例４３に従って製
造）を９２ｍｌのアセトンと２７ｍｌの１Ｍ苛性ソーダ
水溶液に溶解してなる溶液に不活性ガス雰囲気下に３ｍ
ｌの塩化ベンゾイルを０〜＋５℃で滴下する。塩化ベン
ゾイルの導入終了時に安息香酸エステルの沈殿が観察さ
れた。懸濁液を氷浴内で１０分間撹拌し、次いで周囲温
度で３０分間撹拌し、これを０．１Ｍ塩酸水溶液中に注
ぎ、酢酸エチルで抽出し、抽出物を塩化ナトリウム飽和
水溶液で洗浄し、乾燥し、減圧下に蒸発乾固させる。１
２．９８ｇの粗生成物を得た。これを塩化メチレン／イ
ソプロピルエーテル混合物から結晶化する。９．９３ｇ
の所望化合物を得た。Ｍｐ＝１９６℃。ＩＲスペクトル ：（ＣＨＣｌ3 ） １７位の＞Ｃ＝Ｏ ＋ Ａｒ−Ｏ−ＣＯ−Ｐｈのケト
ン：１７３６ｃｍ-1（Ｆ） 共役ケトン：１６５９ｃｍ-1、１６０２ｃｍ-1 芳香族Ｃ＝Ｃ：１５０５ｃｍ-1、１４９０ｃｍ-1
【００４９】工程Ｂ：１１β−［４−（ベンゾイルオキ
シ）フェニル］−３−ヒドロキシエストラ−１，３，５
（１０）−トリエン−１７−オン 上記の工程におけるようにして得た１０．０７ｇの化合
物を１０４ｍｌのメタノールに溶解してなる溶液に１
０．１ｇの２０％水酸化パラジウム担持酸化マグネシウ
ムを添加する。全体を１時間３０分加熱還流する。冷却
した後、懸濁液をろ過し、不溶性の触媒を塩化メチレン
／メタノール混合物（５０／５０）で洗浄し、ろ液を減
圧下に蒸発乾固させる。残留物（１０．７２ｇ）をシリ
カでクロマトグラフィーする（溶離剤：酢酸エチル／シ
クロヘキサン４０／６０）。７．７２ｇの所望化合物を
得た。Ｍｐ＝２６５℃。ＩＲスペクトル ：（ＣＨＣｌ3 ） ＯＨ：３５９９ｃｍ-1 ＞Ｃ＝Ｏ：１７３３ｃｍ-1（Ｆ）、１６１１ｃｍ-1、１
６０２ｃｍ-1 芳香族Ｃ＝Ｃ：１５８５ｃｍ-1、１５０８ｃｍ-1
シ）フェニル］−３−ヒドロキシエストラ−１，３，５
（１０）−トリエン−１７−オン 上記の工程におけるようにして得た１０．０７ｇの化合
物を１０４ｍｌのメタノールに溶解してなる溶液に１
０．１ｇの２０％水酸化パラジウム担持酸化マグネシウ
ムを添加する。全体を１時間３０分加熱還流する。冷却
した後、懸濁液をろ過し、不溶性の触媒を塩化メチレン
／メタノール混合物（５０／５０）で洗浄し、ろ液を減
圧下に蒸発乾固させる。残留物（１０．７２ｇ）をシリ
カでクロマトグラフィーする（溶離剤：酢酸エチル／シ
クロヘキサン４０／６０）。７．７２ｇの所望化合物を
得た。Ｍｐ＝２６５℃。ＩＲスペクトル ：（ＣＨＣｌ3 ） ＯＨ：３５９９ｃｍ-1 ＞Ｃ＝Ｏ：１７３３ｃｍ-1（Ｆ）、１６１１ｃｍ-1、１
６０２ｃｍ-1 芳香族Ｃ＝Ｃ：１５８５ｃｍ-1、１５０８ｃｍ-1
【００５０】工程Ｃ：１１β−［４−（ベンゾイルオキ
シ）フェニル］−３−［（フェニルメチル）オキシ］エ
ストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン 上記工程で得た６．４６２ｇの化合物を１１０ｍｌのア
セトンに溶解してなる溶液に３．８２ｇの炭酸カリウム
及び４．９ｍｌの臭化ベンジル（フルカ社、Ａ００７８
３２３）を添加する。全体を７時間加熱還流し、次いで
冷却した後、混合物を減圧下に蒸発乾固させる。残留物
を酢酸エチルで溶解し、０．５Ｍ塩酸水溶液中に注ぐ。
酢酸エチルで再抽出し、抽出物を塩化ナトリウム飽和水
溶液で洗浄し、乾燥し、減圧下に蒸発乾固させる。残留
物（１２．２ｇ）をシリカでクロマトグラフィーする
（溶離剤：酢酸エチル／シクロヘキサン２５／７５）。
６．６８ｇの所望化合物を得た。ＩＲスペクトル ：（ＣＨＣｌ3 ） ＞Ｃ＝Ｏ：１７３４ｃｍ-1（複合）、１６０４−１６０
８ｃｍ-1、１５８６ｃｍ-1 芳香族Ｃ＝Ｃ：１５７６ｃｍ-1、１５０８ｃｍ-1、１５
０１ｃｍ-1
シ）フェニル］−３−［（フェニルメチル）オキシ］エ
ストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン 上記工程で得た６．４６２ｇの化合物を１１０ｍｌのア
セトンに溶解してなる溶液に３．８２ｇの炭酸カリウム
及び４．９ｍｌの臭化ベンジル（フルカ社、Ａ００７８
３２３）を添加する。全体を７時間加熱還流し、次いで
冷却した後、混合物を減圧下に蒸発乾固させる。残留物
を酢酸エチルで溶解し、０．５Ｍ塩酸水溶液中に注ぐ。
酢酸エチルで再抽出し、抽出物を塩化ナトリウム飽和水
溶液で洗浄し、乾燥し、減圧下に蒸発乾固させる。残留
物（１２．２ｇ）をシリカでクロマトグラフィーする
（溶離剤：酢酸エチル／シクロヘキサン２５／７５）。
６．６８ｇの所望化合物を得た。ＩＲスペクトル ：（ＣＨＣｌ3 ） ＞Ｃ＝Ｏ：１７３４ｃｍ-1（複合）、１６０４−１６０
８ｃｍ-1、１５８６ｃｍ-1 芳香族Ｃ＝Ｃ：１５７６ｃｍ-1、１５０８ｃｍ-1、１５
０１ｃｍ-1
【００５１】工程Ｄ：１１β−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−３−［（フェニルメチル）オキシ］エストラ−
１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン 上記の工程で得た６．６４ｇの化合物を８７．５ｍｌの
メタノール及び８７．５ｍｌのテトラヒドロフランに溶
解してなる溶液に１２ｍｌの２Ｍ苛性ソーダ水溶液を添
加する。周囲温度で１時間撹拌し、次いで反応媒体を
０．５Ｍ塩酸水溶液中に注ぐ。酢酸エチルで抽出し、抽
出物を水洗し、次いで重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗
浄し、さらに塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、乾燥
し、減圧下に蒸発乾固させる。６．５２ｇの粗製の所期
化合物を得た。これを塩化メチレンから結晶化する。
４．６２ｇの所望化合物を得た。Ｍｐ＝２４０℃。ＩＲスペクトル ：（ＣＨＣｌ3 ） −ＯＨ：３６００ｃｍ-1 ＞Ｃ＝Ｏ：１７３３ｃｍ-1、１６１３ｃｍ-1、１５９４
ｃｍ-1 芳香族Ｃ＝Ｃ：１５７４ｃｍ-1、１５１３ｃｍ-1、１５
００ｃｍ-1
ル）−３−［（フェニルメチル）オキシ］エストラ−
１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン 上記の工程で得た６．６４ｇの化合物を８７．５ｍｌの
メタノール及び８７．５ｍｌのテトラヒドロフランに溶
解してなる溶液に１２ｍｌの２Ｍ苛性ソーダ水溶液を添
加する。周囲温度で１時間撹拌し、次いで反応媒体を
０．５Ｍ塩酸水溶液中に注ぐ。酢酸エチルで抽出し、抽
出物を水洗し、次いで重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗
浄し、さらに塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、乾燥
し、減圧下に蒸発乾固させる。６．５２ｇの粗製の所期
化合物を得た。これを塩化メチレンから結晶化する。
４．６２ｇの所望化合物を得た。Ｍｐ＝２４０℃。ＩＲスペクトル ：（ＣＨＣｌ3 ） −ＯＨ：３６００ｃｍ-1 ＞Ｃ＝Ｏ：１７３３ｃｍ-1、１６１３ｃｍ-1、１５９４
ｃｍ-1 芳香族Ｃ＝Ｃ：１５７４ｃｍ-1、１５１３ｃｍ-1、１５
００ｃｍ-1
【００５２】例１：５−［４−（３，１７β−ジヒドロ
キシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１１β
−イル）フェノキシ］ペンタンスルホンアミド工程Ａ ：Ｎ−［（ジメチルアミノ）メチレン］−５−
［４−［１７−オキソ−３−［（フェニルメチル）オキ
シ］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１１β
−イル］フェノキシ］ペンタンスルホンアミド 製造例１（工程Ｃ）で得た２．６７ｇの化合物を２４ｍ
ｌのジメチルホルムアミドに溶解してなる溶液を２５分
間撹拌した後、例１の製造例の工程Ｄで得た２．２９ｇ
の化合物６９ｍｌのジメチルホルムアミドに添加してな
る懸濁液に不活性ガス雰囲気下に添加し、次いで４０３
ｍｇの５０％油中水素化ナトリウムを添加する。懸濁液
を５０℃に加熱し、１０分間後に、溶液を得た。これを
この温度で１時間１５分撹拌し続ける。この溶液を周囲
温度に冷却し、１％硫酸水素ナトリウム水溶液中に注
ぎ、酢酸エチルで抽出し、抽出物をチオ硫酸ナトリウム
飽和水溶液で、さらに塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄
し、乾燥し、減圧下に蒸発乾固させる。残留物（６．７
５ｇ）をシリカでクロマトグラフィーする（溶離剤：酢
酸エチル）。３．８２ｇの所望化合物を得た。ＩＲスペクトル ：（ＣＨＣｌ3 ） １７位の＞Ｃ＝Ｏ：１７３３ｃｍ-1 −Ｎ＝ＣＨ−：１６２９ｃｍ-1、１６１１ｃｍ
-1（肩）、１５７５ｃｍ-1 芳香族Ｃ＝Ｃ：１５１２ｃｍ-1、１５００ｃｍ-1 −ＳＯ2 −：１３４９ｃｍ-1
キシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１１β
−イル）フェノキシ］ペンタンスルホンアミド工程Ａ ：Ｎ−［（ジメチルアミノ）メチレン］−５−
［４−［１７−オキソ−３−［（フェニルメチル）オキ
シ］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１１β
−イル］フェノキシ］ペンタンスルホンアミド 製造例１（工程Ｃ）で得た２．６７ｇの化合物を２４ｍ
ｌのジメチルホルムアミドに溶解してなる溶液を２５分
間撹拌した後、例１の製造例の工程Ｄで得た２．２９ｇ
の化合物６９ｍｌのジメチルホルムアミドに添加してな
る懸濁液に不活性ガス雰囲気下に添加し、次いで４０３
ｍｇの５０％油中水素化ナトリウムを添加する。懸濁液
を５０℃に加熱し、１０分間後に、溶液を得た。これを
この温度で１時間１５分撹拌し続ける。この溶液を周囲
温度に冷却し、１％硫酸水素ナトリウム水溶液中に注
ぎ、酢酸エチルで抽出し、抽出物をチオ硫酸ナトリウム
飽和水溶液で、さらに塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄
し、乾燥し、減圧下に蒸発乾固させる。残留物（６．７
５ｇ）をシリカでクロマトグラフィーする（溶離剤：酢
酸エチル）。３．８２ｇの所望化合物を得た。ＩＲスペクトル ：（ＣＨＣｌ3 ） １７位の＞Ｃ＝Ｏ：１７３３ｃｍ-1 −Ｎ＝ＣＨ−：１６２９ｃｍ-1、１６１１ｃｍ
-1（肩）、１５７５ｃｍ-1 芳香族Ｃ＝Ｃ：１５１２ｃｍ-1、１５００ｃｍ-1 −ＳＯ2 −：１３４９ｃｍ-1
【００５３】工程Ｂ：５−［４−［１７−オキソ−３−
［（フェニルメチル）オキシ］エストラ−１，３，５
（１０）−トリエン−１１β−イル］フェノキシ］ペン
タンスルホンアミド 上記工程で得た３．８１８ｇの化合物を５９ｍｌのメタ
ノールと２８ｍｌのテトラヒドロフランに加えてなる懸
濁液に不活性ガス雰囲気下に１７．７ｍｌの２２度ボー
メの純濃塩酸を添加する。全体を８０℃に１時間３０分
加熱し、次いで冷却した後、これを重炭酸ナトリウム飽
和水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、抽出物を塩化
ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、乾燥し、減圧下に蒸発
乾固させる。残留物（４．１５ｇ）をシリカでクロマト
グラフィーする（溶離剤：酢酸エチル／シクロヘキサン
６０／４０）。２．８９ｇの所望化合物を得た。ＩＲスペクトル ：（ＣＨＣｌ3 ） −ＮＨ2 ：３４４４ｃｍ-1、３３５０ｃｍ-1 １７位の＞Ｃ＝Ｏ：１７３３ｃｍ-1、１６１０ｃｍ-1 芳香族Ｃ＝Ｃ：１５８０ｃｍ-1 ＋ −ＮＨ2 ：１５４５ｃｍ-1
［（フェニルメチル）オキシ］エストラ−１，３，５
（１０）−トリエン−１１β−イル］フェノキシ］ペン
タンスルホンアミド 上記工程で得た３．８１８ｇの化合物を５９ｍｌのメタ
ノールと２８ｍｌのテトラヒドロフランに加えてなる懸
濁液に不活性ガス雰囲気下に１７．７ｍｌの２２度ボー
メの純濃塩酸を添加する。全体を８０℃に１時間３０分
加熱し、次いで冷却した後、これを重炭酸ナトリウム飽
和水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、抽出物を塩化
ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、乾燥し、減圧下に蒸発
乾固させる。残留物（４．１５ｇ）をシリカでクロマト
グラフィーする（溶離剤：酢酸エチル／シクロヘキサン
６０／４０）。２．８９ｇの所望化合物を得た。ＩＲスペクトル ：（ＣＨＣｌ3 ） −ＮＨ2 ：３４４４ｃｍ-1、３３５０ｃｍ-1 １７位の＞Ｃ＝Ｏ：１７３３ｃｍ-1、１６１０ｃｍ-1 芳香族Ｃ＝Ｃ：１５８０ｃｍ-1 ＋ −ＮＨ2 ：１５４５ｃｍ-1
【００５４】工程Ｃ：５−［４−［１７β−ヒドロキシ
−３−［（フェニルメチル）オキシ］エストラ−１，
３，５（１０）−トリエン−１１β−イル］フェノキ
シ］ペンタンスルホンアミド 上記工程で得た１．３６ｇの化合物を６ｍｌのメタノー
ルと６ｍｌのテトラヒドロフランに溶解してなる溶液に
不活性ガス雰囲気下に０〜＋５℃で１６９ｍｇの水素化
硼素ナトリウムを添加する。０〜＋５℃で１時間撹拌し
た後、反応媒体を１Ｍ塩酸水溶液中に注ぎ、酢酸エチル
で抽出し、抽出物を水洗し、次いで塩化ナトリウム飽和
水溶液で洗浄し、乾燥し、減圧下に蒸発乾固させる。
１．２９９ｇの所期の粗生成物を得た。これを塩化メチ
レン／イソプロピルエーテル混合物から結晶化する。
１．２９５ｇの所望化合物を得た。Ｍｐ＝１４６℃。ＩＲスペクトル ：（ＣＨＣｌ3 ） −ＯＨ：３６０９ｃｍ-1 −ＮＨ2 ：３４４４ｃｍ-1、３３５３ｃｍ-1、１６０９
ｃｍ-1 芳香族Ｃ＝Ｃ：１５８０ｃｍ-1、１５１２ｃｍ-1、１５
００ｃｍ-1 −ＮＨ2 ：１５４４ｃｍ-1
−３−［（フェニルメチル）オキシ］エストラ−１，
３，５（１０）−トリエン−１１β−イル］フェノキ
シ］ペンタンスルホンアミド 上記工程で得た１．３６ｇの化合物を６ｍｌのメタノー
ルと６ｍｌのテトラヒドロフランに溶解してなる溶液に
不活性ガス雰囲気下に０〜＋５℃で１６９ｍｇの水素化
硼素ナトリウムを添加する。０〜＋５℃で１時間撹拌し
た後、反応媒体を１Ｍ塩酸水溶液中に注ぎ、酢酸エチル
で抽出し、抽出物を水洗し、次いで塩化ナトリウム飽和
水溶液で洗浄し、乾燥し、減圧下に蒸発乾固させる。
１．２９９ｇの所期の粗生成物を得た。これを塩化メチ
レン／イソプロピルエーテル混合物から結晶化する。
１．２９５ｇの所望化合物を得た。Ｍｐ＝１４６℃。ＩＲスペクトル ：（ＣＨＣｌ3 ） −ＯＨ：３６０９ｃｍ-1 −ＮＨ2 ：３４４４ｃｍ-1、３３５３ｃｍ-1、１６０９
ｃｍ-1 芳香族Ｃ＝Ｃ：１５８０ｃｍ-1、１５１２ｃｍ-1、１５
００ｃｍ-1 −ＮＨ2 ：１５４４ｃｍ-1
【００５５】工程Ｄ：５−［４−（３，１７β−ジヒド
ロキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１１
β−イル）フェノキシ］ペンタンスルホンアミド 上記工程で得た１．２９５ｇの化合物を５０ｍｌのエタ
ノールと５ｍｌの酢酸に溶解してなる溶液に１６１ｍｇ
の１０％パラジウム担持活性炭（タイプＥ１０Ｎ、デガ
ッサ社）を添加し、次いで全体を１６４０ミリバールの
水素圧下に２時間撹拌する。ろ過した後、メタノール／
塩化メチレン混合物（１／１）で洗浄し、次いで減圧下
に蒸発乾固させ、酢酸をトルエンにより連行させること
により追い出す。１．０４ｇの所期の粗生成物を得た。
これをエタノールから結晶化する。７３６ｍｇの所望化
合物を得た。Ｍｐ＝１７５℃。ＩＲスペクトル ：（ＣＨＣｌ3 ） 複雑な吸収ＯＨ／ＮＨ領域：１６１６ｃｍ-1 芳香族Ｃ＝Ｃ：１５８０ｃｍ-1 ＋ −ＮＨ2 ：１５１１ｃｍ-1 −ＳＯ2 ：１３３３ｃｍ-1、１１５３ｃｍ-1
ロキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１１
β−イル）フェノキシ］ペンタンスルホンアミド 上記工程で得た１．２９５ｇの化合物を５０ｍｌのエタ
ノールと５ｍｌの酢酸に溶解してなる溶液に１６１ｍｇ
の１０％パラジウム担持活性炭（タイプＥ１０Ｎ、デガ
ッサ社）を添加し、次いで全体を１６４０ミリバールの
水素圧下に２時間撹拌する。ろ過した後、メタノール／
塩化メチレン混合物（１／１）で洗浄し、次いで減圧下
に蒸発乾固させ、酢酸をトルエンにより連行させること
により追い出す。１．０４ｇの所期の粗生成物を得た。
これをエタノールから結晶化する。７３６ｍｇの所望化
合物を得た。Ｍｐ＝１７５℃。ＩＲスペクトル ：（ＣＨＣｌ3 ） 複雑な吸収ＯＨ／ＮＨ領域：１６１６ｃｍ-1 芳香族Ｃ＝Ｃ：１５８０ｃｍ-1 ＋ −ＮＨ2 ：１５１１ｃｍ-1 −ＳＯ2 ：１３３３ｃｍ-1、１１５３ｃｍ-1
【００５６】例２：Ｎ−ブチル−５−［４−（３，１７
β−ジヒドロキシエストラ−１，３，５（１０）−トリ
エン−１１β−イル）フェノキシ］ペンタンスルホンア
ミド工程Ａ ：Ｎ−ブチル−５−［４−［１７−オキソ−３−
［（フェニルメチル）オキシ］エストラ−１，３，５
（１０）−トリエン−１１β−イル］フェノキシ］ペン
タンスルホンアミド 例１の工程Ｂで得た５００ｍｇの化合物を６．５ｍｌの
アセトンと０．９６ｍｌの１Ｍ苛性ソーダ水溶液に溶解
してなる溶液に不活性ガス雰囲気下に０．１８８ｍｌの
１−ヨードブタンを添加する。５２時間還流撹拌し、次
いで混合物を冷却してから減圧下にアセトンを蒸発させ
る。次いで残留物を酢酸エチルで溶解し、０．５Ｍ塩酸
水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、抽出物を水洗
し、次いでチオ硫酸ナトリウム飽和水溶液及び塩化ナト
リウム飽和水溶液で順次に洗浄し、乾燥し、減圧下に蒸
発乾固させる。６１２ｍｇの生成物を集め、これをシリ
カでクロマトグラフィーする（溶離剤：酢酸エチル／シ
クロヘキサン５０／５０）。このようにして、６８ｍｇ
の所望化合物を得た。Ｒｆ＝０．４０（酢酸エチル／シ
クロヘキサン５０／５０）。ＩＲスペクトル ：（ＣＨＣｌ3 ） −ＮＨ−：約３４００ｃｍ-1 ＞Ｃ＝Ｏ：１７３３ｃｍ-1、１６１０ｃｍ-1 芳香族Ｃ＝Ｃ：１５７９ｃｍ-1、１５１１ｃｍ-1、１５
１０ｃｍ-1 −ＳＯ2 −：１３２７ｃｍ-1＋１１４１ｃｍ-1
β−ジヒドロキシエストラ−１，３，５（１０）−トリ
エン−１１β−イル）フェノキシ］ペンタンスルホンア
ミド工程Ａ ：Ｎ−ブチル−５−［４−［１７−オキソ−３−
［（フェニルメチル）オキシ］エストラ−１，３，５
（１０）−トリエン−１１β−イル］フェノキシ］ペン
タンスルホンアミド 例１の工程Ｂで得た５００ｍｇの化合物を６．５ｍｌの
アセトンと０．９６ｍｌの１Ｍ苛性ソーダ水溶液に溶解
してなる溶液に不活性ガス雰囲気下に０．１８８ｍｌの
１−ヨードブタンを添加する。５２時間還流撹拌し、次
いで混合物を冷却してから減圧下にアセトンを蒸発させ
る。次いで残留物を酢酸エチルで溶解し、０．５Ｍ塩酸
水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、抽出物を水洗
し、次いでチオ硫酸ナトリウム飽和水溶液及び塩化ナト
リウム飽和水溶液で順次に洗浄し、乾燥し、減圧下に蒸
発乾固させる。６１２ｍｇの生成物を集め、これをシリ
カでクロマトグラフィーする（溶離剤：酢酸エチル／シ
クロヘキサン５０／５０）。このようにして、６８ｍｇ
の所望化合物を得た。Ｒｆ＝０．４０（酢酸エチル／シ
クロヘキサン５０／５０）。ＩＲスペクトル ：（ＣＨＣｌ3 ） −ＮＨ−：約３４００ｃｍ-1 ＞Ｃ＝Ｏ：１７３３ｃｍ-1、１６１０ｃｍ-1 芳香族Ｃ＝Ｃ：１５７９ｃｍ-1、１５１１ｃｍ-1、１５
１０ｃｍ-1 −ＳＯ2 −：１３２７ｃｍ-1＋１１４１ｃｍ-1
【００５７】工程Ｂ：Ｎ−ブチル−５−［４−［１７β
−ヒドロキシ−３−［（フェニルメチル）オキシ］エス
トラ−１，３，５（１０）−トリエン−１１β−イル］
フェノキシ］ペンタンスルホンアミド 上記工程で得た２９４ｍｇの化合物を１．３ｍｌのテト
ラヒドロフランと１．３ｍｌのメタノールに溶解して０
〜＋５℃に冷却してなる溶液に不活性ガス雰囲気下に３
３ｍｇの水素化硼素ナトリウムを添加する。０〜＋５℃
で１時間撹拌した後、反応媒体を１Ｍ塩酸水溶液中に注
ぎ、酢酸エチルで抽出し、抽出物を塩化ナトリウム飽和
水溶液で洗浄し、乾燥し、減圧下に蒸発乾固させる。３
００ｍｇの生成物を集め、これをこれをシリカでクロマ
トグラフィーする（溶離剤：酢酸エチル／シクロヘキサ
ン５０／５０）。このようにして、１９４ｍｇの所望化
合物を集めた。Ｒｆ＝０．２５（酢酸エチル／シクロヘ
キサン５０／５０）。
−ヒドロキシ−３−［（フェニルメチル）オキシ］エス
トラ−１，３，５（１０）−トリエン−１１β−イル］
フェノキシ］ペンタンスルホンアミド 上記工程で得た２９４ｍｇの化合物を１．３ｍｌのテト
ラヒドロフランと１．３ｍｌのメタノールに溶解して０
〜＋５℃に冷却してなる溶液に不活性ガス雰囲気下に３
３ｍｇの水素化硼素ナトリウムを添加する。０〜＋５℃
で１時間撹拌した後、反応媒体を１Ｍ塩酸水溶液中に注
ぎ、酢酸エチルで抽出し、抽出物を塩化ナトリウム飽和
水溶液で洗浄し、乾燥し、減圧下に蒸発乾固させる。３
００ｍｇの生成物を集め、これをこれをシリカでクロマ
トグラフィーする（溶離剤：酢酸エチル／シクロヘキサ
ン５０／５０）。このようにして、１９４ｍｇの所望化
合物を集めた。Ｒｆ＝０．２５（酢酸エチル／シクロヘ
キサン５０／５０）。
【００５８】工程Ｃ：Ｎ−ブチル−５−［４−（３，１
７β−ジヒドロキシエストラ−１，３，５（１０）−ト
リエン−１１β−イル）フェノキシ］ペンタンスルホン
アミド 上記工程で得た１９４ｍｇの化合物を５ｍｌの酢酸エチ
ル、５ｍｌのエタノール及び５ｍｌの酢酸に溶解してな
る溶液に４４ｍｇの１０％パラジウム担持活性炭を添加
し、次いで全体を１７００ミリバールの水素圧下に１５
分間撹拌する。懸濁液をろ過した後、メタノール／塩化
メチレン混合物（１／１）で洗浄し、次いでろ液を減圧
下に蒸発乾固させ、酢酸をトルエンにより連行させるこ
とにより追い出し、減圧下に乾燥する。１７２ｍｇの生
成物を得た。これをシリカでクロマトグラフィーする
（溶離剤：塩化メチレン／イソプロパノール９６／
４）。このようにして、１４２ｍｇの所望化合物を集め
た。ＩＲスペクトル ：（ＣＨＣｌ3 ） −ＯＨ：３６０１ｃｍ-1 −ＮＨ−：３４００ｃｍ-1、１６１０ｃｍ-1 芳香族Ｃ＝Ｃ：１５８１ｃｍ-1、１５１２ｃｍ-1 −ＳＯ2 −：１３２７ｃｍ-1、１１４０ｃｍ-1
７β−ジヒドロキシエストラ−１，３，５（１０）−ト
リエン−１１β−イル）フェノキシ］ペンタンスルホン
アミド 上記工程で得た１９４ｍｇの化合物を５ｍｌの酢酸エチ
ル、５ｍｌのエタノール及び５ｍｌの酢酸に溶解してな
る溶液に４４ｍｇの１０％パラジウム担持活性炭を添加
し、次いで全体を１７００ミリバールの水素圧下に１５
分間撹拌する。懸濁液をろ過した後、メタノール／塩化
メチレン混合物（１／１）で洗浄し、次いでろ液を減圧
下に蒸発乾固させ、酢酸をトルエンにより連行させるこ
とにより追い出し、減圧下に乾燥する。１７２ｍｇの生
成物を得た。これをシリカでクロマトグラフィーする
（溶離剤：塩化メチレン／イソプロパノール９６／
４）。このようにして、１４２ｍｇの所望化合物を集め
た。ＩＲスペクトル ：（ＣＨＣｌ3 ） −ＯＨ：３６０１ｃｍ-1 −ＮＨ−：３４００ｃｍ-1、１６１０ｃｍ-1 芳香族Ｃ＝Ｃ：１５８１ｃｍ-1、１５１２ｃｍ-1 −ＳＯ2 −：１３２７ｃｍ-1、１１４０ｃｍ-1
【００５９】例３：５−［４−（３，１７β−ジヒドロ
キシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１１β
−イル）フェノキシ］−Ｎ−［（ジメチルアミノ）メチ
レン］ペンタンスルホンアミド 例１の工程Ｄで得た２００ｍｇの化合物を１．５ｍｌの
ジメチルホルムアミドに溶解してなる溶液に０．０６２
ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセター
ルを添加し、全体を周囲温度で１時間３０分撹拌する。
反応媒体を１％硫酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢
酸エチルで抽出し、抽出物を水洗し、次いで塩化ナトリ
ウム飽和水溶液で洗浄し、乾燥し、減圧下に蒸発乾固さ
せる。２２７ｍｇの生成物を集め、これをこれをシリカ
でクロマトグラフィーする（溶離剤：塩化メチレン／イ
ソプロパノール９５／５）。このようにして、１６８ｍ
ｇの所望化合物を集めた。ＩＲスペクトル ：（ＣＨＣｌ3 ） −ＯＨ：３６０２ｃｍ-1 −Ｎ＝ＣＨ−：１６２９ｃｍ-1、１６１１ｃｍ-1 芳香族Ｃ＝Ｃ：１５８０ｃｍ-1、１５１２ｃｍ-1
キシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１１β
−イル）フェノキシ］−Ｎ−［（ジメチルアミノ）メチ
レン］ペンタンスルホンアミド 例１の工程Ｄで得た２００ｍｇの化合物を１．５ｍｌの
ジメチルホルムアミドに溶解してなる溶液に０．０６２
ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセター
ルを添加し、全体を周囲温度で１時間３０分撹拌する。
反応媒体を１％硫酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢
酸エチルで抽出し、抽出物を水洗し、次いで塩化ナトリ
ウム飽和水溶液で洗浄し、乾燥し、減圧下に蒸発乾固さ
せる。２２７ｍｇの生成物を集め、これをこれをシリカ
でクロマトグラフィーする（溶離剤：塩化メチレン／イ
ソプロパノール９５／５）。このようにして、１６８ｍ
ｇの所望化合物を集めた。ＩＲスペクトル ：（ＣＨＣｌ3 ） −ＯＨ：３６０２ｃｍ-1 −Ｎ＝ＣＨ−：１６２９ｃｍ-1、１６１１ｃｍ-1 芳香族Ｃ＝Ｃ：１５８０ｃｍ-1、１５１２ｃｍ-1
【００６０】例４：Ｎ−ブチル−Ｎ' −［５−［４−
（３，１７β−ジヒドロキシエストラ−１，３，５（１
０）−トリエン−１１β−イル）フェノキシ］ペンチル
スルホニル］尿素 例１の工程Ｄで得た２００ｍｇの化合物を２ｍｌのジメ
チルホルムアミドに溶解してなる溶液に不活性ガス雰囲
気下に２０ｍｇの水素化ナトリウムを添加し、周囲温度
で１０分間撹拌した後、０．０４６ｍｌのイソシアン酸
ブチルを添加する。周囲温度で１時間撹拌した後、反応
媒体を１Ｍ塩酸水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、
抽出物を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、乾燥し、
減圧下に蒸発乾固させる。３１７ｍｇの生成物を集め、
これをこれをシリカでクロマトグラフィーする（溶離
剤：塩化メチレン／イソプロパノール９５／５）。この
ようにして、１４６ｍｇの所望化合物を集めた。ＩＲスペクトル （ヌジョール） ＯＨ／ＮＨ：約３３６０ｃｍ-1＋一般的な吸収 ＞Ｃ＝Ｏ：１６７５ｃｍ-1、１６１０ｃｍ-1 芳香族Ｃ＝Ｃ：１５７７ｃｍ-1 ＋ アミド：１５４０ｃｍ-1、１５１０ｃｍ-1 −ＳＯ2 −：１３４０ｃｍ-1、１１４６ｃｍ-1
（３，１７β−ジヒドロキシエストラ−１，３，５（１
０）−トリエン−１１β−イル）フェノキシ］ペンチル
スルホニル］尿素 例１の工程Ｄで得た２００ｍｇの化合物を２ｍｌのジメ
チルホルムアミドに溶解してなる溶液に不活性ガス雰囲
気下に２０ｍｇの水素化ナトリウムを添加し、周囲温度
で１０分間撹拌した後、０．０４６ｍｌのイソシアン酸
ブチルを添加する。周囲温度で１時間撹拌した後、反応
媒体を１Ｍ塩酸水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、
抽出物を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、乾燥し、
減圧下に蒸発乾固させる。３１７ｍｇの生成物を集め、
これをこれをシリカでクロマトグラフィーする（溶離
剤：塩化メチレン／イソプロパノール９５／５）。この
ようにして、１４６ｍｇの所望化合物を集めた。ＩＲスペクトル （ヌジョール） ＯＨ／ＮＨ：約３３６０ｃｍ-1＋一般的な吸収 ＞Ｃ＝Ｏ：１６７５ｃｍ-1、１６１０ｃｍ-1 芳香族Ｃ＝Ｃ：１５７７ｃｍ-1 ＋ アミド：１５４０ｃｍ-1、１５１０ｃｍ-1 −ＳＯ2 −：１３４０ｃｍ-1、１１４６ｃｍ-1
【００６１】例５：Ｎ−（４−クロルフェニル）−Ｎ'
−［５−［４−（３，１７β−ジヒドロキシエストラ−
１，３，５（１０）−トリエン−１１β−イル）フェノ
キシ］ペンチルスルホニル］尿素 例１の工程Ｄで得た１８３ｍｇの化合物を２ｍｌのジメ
チルホルムアミドに溶解してなる溶液に不活性ガス雰囲
気下に２２ｍｇの５０％水素化ナトリウムを添加し、周
囲温度で１０分間撹拌した後、７３ｍｇのイソシアン酸
４−クロルフェニルを添加する。周囲温度で５時間撹拌
した後、反応媒体を１Ｍ塩酸水溶液中に注ぎ、酢酸エチ
ルで抽出し、抽出物を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄
し、乾燥し、減圧下に蒸発乾固させる。２８９ｍｇの生
成物を集め、これをこれをシリカでクロマトグラフィー
する（溶離剤：塩化メチレン／イソプロパノール９２．
５／７．５）。このようにして、８６ｍｇの所望化合物
を集めた。ＩＲスペクトル （ヌジョール） 複雑な吸収ＯＨ／ＮＨ ＞Ｃ＝Ｏ：約１６９８ｃｍ-1、１６０７ｃｍ-1 芳香族Ｃ＝Ｃ：１５４０ｃｍ-1 ＋ アミド：１５１１ｃｍ-1、１４９４ｃｍ-1
−［５−［４−（３，１７β−ジヒドロキシエストラ−
１，３，５（１０）−トリエン−１１β−イル）フェノ
キシ］ペンチルスルホニル］尿素 例１の工程Ｄで得た１８３ｍｇの化合物を２ｍｌのジメ
チルホルムアミドに溶解してなる溶液に不活性ガス雰囲
気下に２２ｍｇの５０％水素化ナトリウムを添加し、周
囲温度で１０分間撹拌した後、７３ｍｇのイソシアン酸
４−クロルフェニルを添加する。周囲温度で５時間撹拌
した後、反応媒体を１Ｍ塩酸水溶液中に注ぎ、酢酸エチ
ルで抽出し、抽出物を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄
し、乾燥し、減圧下に蒸発乾固させる。２８９ｍｇの生
成物を集め、これをこれをシリカでクロマトグラフィー
する（溶離剤：塩化メチレン／イソプロパノール９２．
５／７．５）。このようにして、８６ｍｇの所望化合物
を集めた。ＩＲスペクトル （ヌジョール） 複雑な吸収ＯＨ／ＮＨ ＞Ｃ＝Ｏ：約１６９８ｃｍ-1、１６０７ｃｍ-1 芳香族Ｃ＝Ｃ：１５４０ｃｍ-1 ＋ アミド：１５１１ｃｍ-1、１４９４ｃｍ-1
【００６２】例６：１−［５−［４−（３，１７β−ジ
ヒドロキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−
１１β−イル）フェノキシ］ペンチルスルホニル］−２
−イミダゾリジノン 例１の工程Ｄで得た２００ｍｇの化合物を２ｍｌのジメ
チルホルムアミドに溶解してなる溶液に不活性ガス雰囲
気下に２０ｍｇの５０％水素化ナトリウムを添加し、周
囲温度で１０分間撹拌した後、０．０３５ｍｌのイソシ
アン酸２−クロルエチルを添加する。周囲温度で１時間
３０分撹拌した後、反応媒体を１Ｍ塩酸水溶液中に注
ぎ、酢酸エチルで抽出し、抽出物を水洗し、次いで塩化
ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、乾燥し、減圧下に蒸発
乾固させる。２７８ｍｇの生成物を集め、これをシリカ
でクロマトグラフィーする（溶離剤：酢酸エチル、次い
で塩化メチレン／イソプロパノール９２．５／７．
５）。このようにして、１０２ｍｇの所望化合物を集め
た。ＩＲスペクトル （ヌジョール） 一般的な吸収ＯＨ／ＮＨ領域 ＞Ｃ＝Ｏ：１７２６ｃｍ-1、１６１２ｃｍ-1 芳香族Ｃ＝Ｃ：１５８０ｃｍ-1、１５１０ｃｍ-1、１５
０５ｃｍ-1（肩） −ＳＯ2 −：１１５５ｃｍ-1
ヒドロキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−
１１β−イル）フェノキシ］ペンチルスルホニル］−２
−イミダゾリジノン 例１の工程Ｄで得た２００ｍｇの化合物を２ｍｌのジメ
チルホルムアミドに溶解してなる溶液に不活性ガス雰囲
気下に２０ｍｇの５０％水素化ナトリウムを添加し、周
囲温度で１０分間撹拌した後、０．０３５ｍｌのイソシ
アン酸２−クロルエチルを添加する。周囲温度で１時間
３０分撹拌した後、反応媒体を１Ｍ塩酸水溶液中に注
ぎ、酢酸エチルで抽出し、抽出物を水洗し、次いで塩化
ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、乾燥し、減圧下に蒸発
乾固させる。２７８ｍｇの生成物を集め、これをシリカ
でクロマトグラフィーする（溶離剤：酢酸エチル、次い
で塩化メチレン／イソプロパノール９２．５／７．
５）。このようにして、１０２ｍｇの所望化合物を集め
た。ＩＲスペクトル （ヌジョール） 一般的な吸収ＯＨ／ＮＨ領域 ＞Ｃ＝Ｏ：１７２６ｃｍ-1、１６１２ｃｍ-1 芳香族Ｃ＝Ｃ：１５８０ｃｍ-1、１５１０ｃｍ-1、１５
０５ｃｍ-1（肩） −ＳＯ2 −：１１５５ｃｍ-1
【００６３】例７：Ｎ−ブチル−５−［４−（３，１７
β−ジヒドロキシエストラ−１，３，５（１０）−トリ
エン−１１β−イル）フェノキシ］−Ｎ−メチルペンタ
ンスルホンアミド工程Ａ ：Ｎ−ブチル−５−［４−（３，１７−ジオキソ
エストラ−４，９−ジエン−１１β−イル）フェノキ
シ］−Ｎ−メチルペンタンスルホンアミド ５８ｍｇの５０％油中水素化ナトリウムを６ｍｌのジメ
チルホルムアミドに加えてなる懸濁液に不活性ガス雰囲
気下に３６２．５ｍｇの１１β−（４−ヒドロキシフェ
ニル）エストラ−４，９−ジエン−３，１７−ジオン
（ヨーロッパ特許第３８４８４２号の実施例４３に記載
のように製造）を添加し、周囲温度で３０分間撹拌した
後、製造例２（工程Ｂ）で得た４１７ｍｇの化合物を
１．５ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解してなる油液
を添加する。温度をこの導入中に２３℃から２７℃に上
昇させ、次いで４５分間撹拌する。反応媒体を１Ｍ塩酸
水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、抽出物を水洗
し、次いでチオ硫酸ナトリウム飽和溶液及び塩化ナトリ
ウム飽和水溶液で続けて洗浄し、乾燥し、減圧下に蒸発
乾固させる。残留物（８８３ｍｇ）をシリカでクロマト
グラフィーする（溶離剤：酢酸エチル／シクロヘキサン
６０／４０）。このようにして、４３３ｍｇの所望化合
物を得た。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3 ） １７位の＞Ｃ＝Ｏ：１７３５ｃｍ-1 ジエノン：１６５８ｃｍ-1、１６０９ｃｍ-1 Ｃ＝Ｃ ＋：１６００ｃｍ-1（肩） 芳香族Ｃ＝Ｃ：１５８０ｃｍ-1、１５０９ｃｍ
-1（強）、１３３３ｃｍ-1 −ＳＯ2 Ｎ＜：１１４０ｃｍ-1
β−ジヒドロキシエストラ−１，３，５（１０）−トリ
エン−１１β−イル）フェノキシ］−Ｎ−メチルペンタ
ンスルホンアミド工程Ａ ：Ｎ−ブチル−５−［４−（３，１７−ジオキソ
エストラ−４，９−ジエン−１１β−イル）フェノキ
シ］−Ｎ−メチルペンタンスルホンアミド ５８ｍｇの５０％油中水素化ナトリウムを６ｍｌのジメ
チルホルムアミドに加えてなる懸濁液に不活性ガス雰囲
気下に３６２．５ｍｇの１１β−（４−ヒドロキシフェ
ニル）エストラ−４，９−ジエン−３，１７−ジオン
（ヨーロッパ特許第３８４８４２号の実施例４３に記載
のように製造）を添加し、周囲温度で３０分間撹拌した
後、製造例２（工程Ｂ）で得た４１７ｍｇの化合物を
１．５ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解してなる油液
を添加する。温度をこの導入中に２３℃から２７℃に上
昇させ、次いで４５分間撹拌する。反応媒体を１Ｍ塩酸
水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、抽出物を水洗
し、次いでチオ硫酸ナトリウム飽和溶液及び塩化ナトリ
ウム飽和水溶液で続けて洗浄し、乾燥し、減圧下に蒸発
乾固させる。残留物（８８３ｍｇ）をシリカでクロマト
グラフィーする（溶離剤：酢酸エチル／シクロヘキサン
６０／４０）。このようにして、４３３ｍｇの所望化合
物を得た。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3 ） １７位の＞Ｃ＝Ｏ：１７３５ｃｍ-1 ジエノン：１６５８ｃｍ-1、１６０９ｃｍ-1 Ｃ＝Ｃ ＋：１６００ｃｍ-1（肩） 芳香族Ｃ＝Ｃ：１５８０ｃｍ-1、１５０９ｃｍ
-1（強）、１３３３ｃｍ-1 −ＳＯ2 Ｎ＜：１１４０ｃｍ-1
【００６４】工程Ｂ：Ｎ−ブチル−５−［４−（３，１
７β−ジヒドロキシエストラ−１，３，５（１０）−ト
リエン−１１β−イル）フェノキシ］−Ｎ−メチルペン
タンスルホンアミド （１）芳香族化 上記工程で得た４０４．５ｍｇの化合物を４ｍｌの塩化
メチレンに溶解してなる溶液に不活性ガス雰囲気下に３
２ｍｌの無水酢酸及び０．１６ｍｌの臭化アセチルを０
〜＋５℃で添加する。この温度で１５分間撹拌し、次い
で周囲温度で１時間１５分撹拌する。 （２）酢酸エステルのけん化 ０〜＋５℃に冷却した反応混合物に０．３ｍｌのメタノ
ールを添加し、１０分間撹拌させた後、周囲温度で減圧
下に蒸発乾固させる。残留物を２．４ｍｌのメタノール
及び２．４ｍｌのテトラヒドロフランにより溶解させ、
０．４７ｍｌの苛性ソーダ液を添加する。次いで周囲温
度で４５分間撹拌する。 （３）１７位のケトンの還元 ０〜＋５℃に冷却した反応混合物に１３１ｍｇの水素化
硼素ナトリウムを添加する。周囲温度で４５分間撹拌し
た後、反応媒体を１Ｍ塩酸水溶液中に注ぎ、酢酸エチル
で抽出し、抽出物を水洗し、次いで塩化ナトリウム飽和
水溶液で続けて洗浄し、乾燥し、減圧下に蒸発乾固させ
る。残留物（３９３ｍｇ）をシリカでクロマトグラフィ
ーする（溶離剤：酢酸エチル／シクロヘキサン５０／５
０）。このようにして、１９３ｍｇの所望化合物を得
た。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3 ） −ＯＨ：３６００ｃｍ-1、１６１０ｃｍ-1 芳香族Ｃ＝Ｃ：１５８１ｃｍ-1、１５１２ｃｍ-1 −ＳＯ2 Ｎ＜：１３３２ｃｍ-1、１１３８ｃｍ-1
７β−ジヒドロキシエストラ−１，３，５（１０）−ト
リエン−１１β−イル）フェノキシ］−Ｎ−メチルペン
タンスルホンアミド （１）芳香族化 上記工程で得た４０４．５ｍｇの化合物を４ｍｌの塩化
メチレンに溶解してなる溶液に不活性ガス雰囲気下に３
２ｍｌの無水酢酸及び０．１６ｍｌの臭化アセチルを０
〜＋５℃で添加する。この温度で１５分間撹拌し、次い
で周囲温度で１時間１５分撹拌する。 （２）酢酸エステルのけん化 ０〜＋５℃に冷却した反応混合物に０．３ｍｌのメタノ
ールを添加し、１０分間撹拌させた後、周囲温度で減圧
下に蒸発乾固させる。残留物を２．４ｍｌのメタノール
及び２．４ｍｌのテトラヒドロフランにより溶解させ、
０．４７ｍｌの苛性ソーダ液を添加する。次いで周囲温
度で４５分間撹拌する。 （３）１７位のケトンの還元 ０〜＋５℃に冷却した反応混合物に１３１ｍｇの水素化
硼素ナトリウムを添加する。周囲温度で４５分間撹拌し
た後、反応媒体を１Ｍ塩酸水溶液中に注ぎ、酢酸エチル
で抽出し、抽出物を水洗し、次いで塩化ナトリウム飽和
水溶液で続けて洗浄し、乾燥し、減圧下に蒸発乾固させ
る。残留物（３９３ｍｇ）をシリカでクロマトグラフィ
ーする（溶離剤：酢酸エチル／シクロヘキサン５０／５
０）。このようにして、１９３ｍｇの所望化合物を得
た。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3 ） −ＯＨ：３６００ｃｍ-1、１６１０ｃｍ-1 芳香族Ｃ＝Ｃ：１５８１ｃｍ-1、１５１２ｃｍ-1 −ＳＯ2 Ｎ＜：１３３２ｃｍ-1、１１３８ｃｍ-1
【００６５】例８：５−［４−（３，１７β−ジヒドロ
キシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１１β
−イル）フェノキシ］−Ｎ−（２，２，３，３，４，
４，４−ヘプタフルオルブチル）−Ｎ−メチルペンタン
スルホンアミド工程Ａ ：５−［４−（３，１７−ジオキソエストラ−
４，９−ジエン−１１β−イル）フェノキシ］−Ｎ−
（２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオルブチ
ル）−Ｎ−メチルペンタンスルホンアミド ２５５ｍｇの１１β−（４−ヒドロキシフェニル）エス
トラ−４，９−ジエン−３，１７−ジオン（ヨーロッパ
特許第３８４８４２号の実施例４３に記載のように製
造）を４．５ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解してな
る溶液に４０ｍｌの５０％油中水素化ナトリウムを添加
する。周囲温度で３０分間撹拌した後、製造例３（工程
Ｂ）で得た４００ｍｇの化合物を添加し、周囲温度で４
５分間撹拌する。反応媒体を１Ｍ塩酸水溶液中に注ぎ、
酢酸エチルで抽出し、抽出物をチオ硫酸ナトリウム飽和
溶液及び塩化ナトリウム飽和水溶液で続けて洗浄し、乾
燥し、減圧下に蒸発乾固させる。残留物（６００ｍｇ）
をシリカでクロマトグラフィーする（溶離剤：酢酸エチ
ル／エッセンスＧ５５／４５）。３３５ｍｇの所望化合
物を得た。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3 ） １７位の＞Ｃ＝Ｏ：１７３５ｃｍ-1 ジエノン：１６５８ｃｍ-1、１６０９ｃｍ-1 Ｃ＝Ｃ ＋：１５８０ｃｍ-1 芳香族Ｃ＝Ｃ：１５０９ｃｍ-1、１３４２ｃｍ-1 −ＳＯ2 Ｎ＜：１１４８ｃｍ-1
キシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１１β
−イル）フェノキシ］−Ｎ−（２，２，３，３，４，
４，４−ヘプタフルオルブチル）−Ｎ−メチルペンタン
スルホンアミド工程Ａ ：５−［４−（３，１７−ジオキソエストラ−
４，９−ジエン−１１β−イル）フェノキシ］−Ｎ−
（２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオルブチ
ル）−Ｎ−メチルペンタンスルホンアミド ２５５ｍｇの１１β−（４−ヒドロキシフェニル）エス
トラ−４，９−ジエン−３，１７−ジオン（ヨーロッパ
特許第３８４８４２号の実施例４３に記載のように製
造）を４．５ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解してな
る溶液に４０ｍｌの５０％油中水素化ナトリウムを添加
する。周囲温度で３０分間撹拌した後、製造例３（工程
Ｂ）で得た４００ｍｇの化合物を添加し、周囲温度で４
５分間撹拌する。反応媒体を１Ｍ塩酸水溶液中に注ぎ、
酢酸エチルで抽出し、抽出物をチオ硫酸ナトリウム飽和
溶液及び塩化ナトリウム飽和水溶液で続けて洗浄し、乾
燥し、減圧下に蒸発乾固させる。残留物（６００ｍｇ）
をシリカでクロマトグラフィーする（溶離剤：酢酸エチ
ル／エッセンスＧ５５／４５）。３３５ｍｇの所望化合
物を得た。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3 ） １７位の＞Ｃ＝Ｏ：１７３５ｃｍ-1 ジエノン：１６５８ｃｍ-1、１６０９ｃｍ-1 Ｃ＝Ｃ ＋：１５８０ｃｍ-1 芳香族Ｃ＝Ｃ：１５０９ｃｍ-1、１３４２ｃｍ-1 −ＳＯ2 Ｎ＜：１１４８ｃｍ-1
【００６６】工程Ｂ：５−［４−（３，１７β−ジヒド
ロキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１１
β−イル）フェノキシ］−Ｎ−（２，２，３，３，４，
４，４−ヘプタフルオルブチル）−Ｎ−メチルペンタン
スルホンアミド （１）芳香族化 上記工程で得た４３０ｍｇの化合物を３．５ｍｌの塩化
メチレンに溶解してなる溶液に不活性ガス雰囲気下に
０．３５ｍｌの無水酢酸及び０．２０ｍｌの臭化アセチ
ルを０〜＋５℃で添加し、周囲温度で４５分間撹拌す
る。 （２）酢酸エステルのけん化 ０〜＋５℃に冷却した反応混合物に０．５ｍｌのメタノ
ールを添加し、周囲温度で減圧下に蒸発乾固させる。残
留物を３．５ｍｌのメタノールにより溶解させ、０．６
ｍｌの苛性ソーダ液を添加する。 （３）１７位のケトンの還元 反応混合物に２２８ｍｇの水素化硼素ナトリウムを添加
する。周囲温度で２０分間撹拌した後、２Ｎ塩酸により
ｐＨ＝２まで酸性化し、次いで塩化メチレンで抽出し、
抽出物を乾燥し、減圧下に蒸発乾固させる。残留物（４
２９ｍｇ）をシリカでクロマトグラフィーする（溶離
剤：酢酸エチル／エッセンスＧ４０／６０）。このよう
にして、２６６ｍｇの所望化合物を得た。Ｍｐ＝１３６
〜１３８℃。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3 ） −ＯＨ：３６１５ｃｍ-1、１６１０ｃｍ-1 芳香族Ｃ＝Ｃ：１５８１ｃｍ-1、１５１２ｃｍ-1、１４
９１ｃｍ-1 −ＳＯ2 Ｎ＜：１３４２ｃｍ-1、１１４８ｃｍ-1
ロキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１１
β−イル）フェノキシ］−Ｎ−（２，２，３，３，４，
４，４−ヘプタフルオルブチル）−Ｎ−メチルペンタン
スルホンアミド （１）芳香族化 上記工程で得た４３０ｍｇの化合物を３．５ｍｌの塩化
メチレンに溶解してなる溶液に不活性ガス雰囲気下に
０．３５ｍｌの無水酢酸及び０．２０ｍｌの臭化アセチ
ルを０〜＋５℃で添加し、周囲温度で４５分間撹拌す
る。 （２）酢酸エステルのけん化 ０〜＋５℃に冷却した反応混合物に０．５ｍｌのメタノ
ールを添加し、周囲温度で減圧下に蒸発乾固させる。残
留物を３．５ｍｌのメタノールにより溶解させ、０．６
ｍｌの苛性ソーダ液を添加する。 （３）１７位のケトンの還元 反応混合物に２２８ｍｇの水素化硼素ナトリウムを添加
する。周囲温度で２０分間撹拌した後、２Ｎ塩酸により
ｐＨ＝２まで酸性化し、次いで塩化メチレンで抽出し、
抽出物を乾燥し、減圧下に蒸発乾固させる。残留物（４
２９ｍｇ）をシリカでクロマトグラフィーする（溶離
剤：酢酸エチル／エッセンスＧ４０／６０）。このよう
にして、２６６ｍｇの所望化合物を得た。Ｍｐ＝１３６
〜１３８℃。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3 ） −ＯＨ：３６１５ｃｍ-1、１６１０ｃｍ-1 芳香族Ｃ＝Ｃ：１５８１ｃｍ-1、１５１２ｃｍ-1、１４
９１ｃｍ-1 −ＳＯ2 Ｎ＜：１３４２ｃｍ-1、１１４８ｃｍ-1
【００６７】製薬組成物 （１）下記の処方に相当する錠剤を調整した。 ・例７の化合物：５０ｍｇ ・補助剤（タルク、でんぷん、ステアリン酸マグネシウ
ム）：１錠１２０ｍｇとするに要する量 （２）下記の処方に相当する注射用懸濁液を調整した。 ・例７の化合物：２５ｍｇ ・補助剤（分散水溶液：ベンジルアルコール、ポリソル
ベート８０、カルボキシメチルセルロース（ナトリウム
塩）、塩化ナトリウム、水）：ボトル１本あたり１ｍｌ
の注射用製剤とするに必要な量
ム）：１錠１２０ｍｇとするに要する量 （２）下記の処方に相当する注射用懸濁液を調整した。 ・例７の化合物：２５ｍｇ ・補助剤（分散水溶液：ベンジルアルコール、ポリソル
ベート８０、カルボキシメチルセルロース（ナトリウム
塩）、塩化ナトリウム、水）：ボトル１本あたり１ｍｌ
の注射用製剤とするに必要な量
【００６８】本発明の化合物の薬理学的研究 １．ホルモン受容体に対する本発明の化合物の活性の研
究 研究にはラットの自然ホルモン受容体（ＡＲ）又は組換
えヒト受容体（ＰＲ、ＧＲ及びＥＲ）が使用される。
究 研究にはラットの自然ホルモン受容体（ＡＲ）又は組換
えヒト受容体（ＰＲ、ＧＲ及びＥＲ）が使用される。
【００６９】ラットの前立腺のアンドロゲン受容体 体重１８０〜２００ｇのスプラグ・ドーリーＥＯＰＳ種
の雄ラットを去勢する。去勢の２４時間後に動物を殺
し、前立腺を取り出し、計量し、ポッター・テフロンガ
ラスを用いてＴＳ緩衝溶液（１０ｍＭのトリス、０．２
５Ｍのサッカロース、２ｍＭのＤＴＴ、２０ｍＭのＭｏ
Ｎａ、０．１ｍＭのＰＭＳＦ、ｐＨ７．４）中で（８ｍ
ｌのＴＳにつき１ｇの組織）０℃においてホモジネート
する。次いで、このホモジネート物を０℃において遠心
分離する（２０９，０００Ｇで３０分間）。このように
して得られた上澄み液の所定量を、一定濃度（Ｔ）のト
リチウム化テストステロンと共に、濃度を漸増させた未
標識テストステロン（０〜１０００×１０-9Ｍ）又は被
検化合物（１〜２５０００×１０-9Ｍ）の存在下で２４
時間０℃においてインキュベートする。次いで、それぞ
れのインキュベート物について、結合したトリチウム化
テストステロンの濃度（Ｂ）をデキストラン炭素による
吸着法によって測定する。
の雄ラットを去勢する。去勢の２４時間後に動物を殺
し、前立腺を取り出し、計量し、ポッター・テフロンガ
ラスを用いてＴＳ緩衝溶液（１０ｍＭのトリス、０．２
５Ｍのサッカロース、２ｍＭのＤＴＴ、２０ｍＭのＭｏ
Ｎａ、０．１ｍＭのＰＭＳＦ、ｐＨ７．４）中で（８ｍ
ｌのＴＳにつき１ｇの組織）０℃においてホモジネート
する。次いで、このホモジネート物を０℃において遠心
分離する（２０９，０００Ｇで３０分間）。このように
して得られた上澄み液の所定量を、一定濃度（Ｔ）のト
リチウム化テストステロンと共に、濃度を漸増させた未
標識テストステロン（０〜１０００×１０-9Ｍ）又は被
検化合物（１〜２５０００×１０-9Ｍ）の存在下で２４
時間０℃においてインキュベートする。次いで、それぞ
れのインキュベート物について、結合したトリチウム化
テストステロンの濃度（Ｂ）をデキストラン炭素による
吸着法によって測定する。
【００７０】ヒトプロゲステロン受容体 Ｎ．Ｒ．ウイーブ他により報告された一般的方法（Jour
nal of Methods in Cell and Molecular Biology (199
0), Vol.2, No.4, 173-188 ）に従って昆虫バキュロウ
イルス科細胞系において過剰発現させることによって組
換えヒトプロゲステロン受容体を得る。この使用はヒト
ホルモン受容体、例えば、ヒトグルココルチコイド受容
体について報告されている（Ｇ．スリニバサン他、Mole
cular Endocrinology (1990), Vol.4, No.2, 209-21
6）。バキュロゴールド移入キット（ファーミンゲン、
参照番号２１０００Ｋ）を使用して、ヒトプロゲステロ
ン受容体をコードする領域を含有するＰ．カストナー他
により報告されたｃＤＮＡフラグメント（The EMBO Jou
rnal (1990), Vol.9,No.5, 1603-1614)を装入し、相当
する組換えウイルスを調製する。前記の一般的方法に従
って、上記のようにして得られた組換えウイルスを使用
してＳＦ９昆虫細胞（ＡＴＣＣ ＣＲＬ１７１１）にプ
ロゲステロン受容体を発現させる。２×１０7 〜２．５
×１０7 個のＳＦ９細胞を１７２ｃｍ2 の「フラコン」
フラスコにおいて、１０％の胎児ウシ血清（ＦＣＳ）及
び５０μｇ／ｍｌのゲンタマイシンを補充したＴＮＭ−
ＦＨ「シグマ」培地中で培養する。感染させ、次いで２
７℃で４０〜４２時間インキュベートした後、細胞を１
ｍｌの溶菌用緩衝液（１）中で冷凍−解凍サイクル（こ
れは２回以上繰返す）により溶菌する。組換えヒトプロ
ゲステロン受容体を含有する上澄み液は１ｍｌづつの量
で液体窒素内に保存する。上澄み液を使用時に０．１％
のゼラチンを含有する緩衝溶液（１０ｍＭのトリス、
０．２５Ｍのサッカロース、ＨＣｌ、ｐＨ７．４）によ
り１／１０〜１／１００の希釈範囲に従って希釈し、次
いで、一定の濃度（Ｔ）のトリチウム化１７α、２１−
ジメチル−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，
２０−ジオンと共に、濃度を漸増させた未標識のプロゲ
ステロン（０〜２５００×１０-9Ｍ）又は未標識の被検
化合物（１〜２５０００×１０-9Ｍ）の存在下に０℃で
２４時間インキュベートする。次いで、結合したトリチ
ウム化１７α、２１−ジメチル−１９−ノルプレグナ−
４，９−ジエン−３，２０−ジオンの濃度（Ｂ）を各イ
ンキュベートについてデキストラン炭素による吸着法に
よって測定する。
nal of Methods in Cell and Molecular Biology (199
0), Vol.2, No.4, 173-188 ）に従って昆虫バキュロウ
イルス科細胞系において過剰発現させることによって組
換えヒトプロゲステロン受容体を得る。この使用はヒト
ホルモン受容体、例えば、ヒトグルココルチコイド受容
体について報告されている（Ｇ．スリニバサン他、Mole
cular Endocrinology (1990), Vol.4, No.2, 209-21
6）。バキュロゴールド移入キット（ファーミンゲン、
参照番号２１０００Ｋ）を使用して、ヒトプロゲステロ
ン受容体をコードする領域を含有するＰ．カストナー他
により報告されたｃＤＮＡフラグメント（The EMBO Jou
rnal (1990), Vol.9,No.5, 1603-1614)を装入し、相当
する組換えウイルスを調製する。前記の一般的方法に従
って、上記のようにして得られた組換えウイルスを使用
してＳＦ９昆虫細胞（ＡＴＣＣ ＣＲＬ１７１１）にプ
ロゲステロン受容体を発現させる。２×１０7 〜２．５
×１０7 個のＳＦ９細胞を１７２ｃｍ2 の「フラコン」
フラスコにおいて、１０％の胎児ウシ血清（ＦＣＳ）及
び５０μｇ／ｍｌのゲンタマイシンを補充したＴＮＭ−
ＦＨ「シグマ」培地中で培養する。感染させ、次いで２
７℃で４０〜４２時間インキュベートした後、細胞を１
ｍｌの溶菌用緩衝液（１）中で冷凍−解凍サイクル（こ
れは２回以上繰返す）により溶菌する。組換えヒトプロ
ゲステロン受容体を含有する上澄み液は１ｍｌづつの量
で液体窒素内に保存する。上澄み液を使用時に０．１％
のゼラチンを含有する緩衝溶液（１０ｍＭのトリス、
０．２５Ｍのサッカロース、ＨＣｌ、ｐＨ７．４）によ
り１／１０〜１／１００の希釈範囲に従って希釈し、次
いで、一定の濃度（Ｔ）のトリチウム化１７α、２１−
ジメチル−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，
２０−ジオンと共に、濃度を漸増させた未標識のプロゲ
ステロン（０〜２５００×１０-9Ｍ）又は未標識の被検
化合物（１〜２５０００×１０-9Ｍ）の存在下に０℃で
２４時間インキュベートする。次いで、結合したトリチ
ウム化１７α、２１−ジメチル−１９−ノルプレグナ−
４，９−ジエン−３，２０−ジオンの濃度（Ｂ）を各イ
ンキュベートについてデキストラン炭素による吸着法に
よって測定する。
【００７１】ヒトグルココルチコイド受容体 プロゲステロン受容体について前記した方法に従って、
ヒトグルココルチコイド受容体をコードする領域を含有
するＳ．Ｍ．ホレンベルグ他により報告されたｃＤＮＡ
フラグメント（Nature (1985), Vol., No.19/26, 635）
を使用して組換えヒトグルココルチコイド受容体を含有
するＳＦ９細胞の上澄み液を得る。上澄み液を一定の濃
度（Ｔ）のトリチウム化１１β，１７β−ジヒドロキシ
−６，２１−ジメチルプレグナ−１，４，６−トリエン
−２０−イン−３−オンと共に、濃度を漸増させた未標
識のデキサメタゾン（０〜１０００×１０-9Ｍ）又は未
標識の被検化合物（１〜２５０００×１０-9Ｍ）の存在
下に０℃で２４時間インキュベートする。次いで、結合
したトリチウム化１１β，１７β−ジヒドロキシ−６，
２１−ジメチルプレグナ−１，４，６−トリエン−２０
−イン−３−オンの濃度（Ｂ）を各インキュベートにつ
いてデキストラン炭素による吸着法によって測定する。
ヒトグルココルチコイド受容体をコードする領域を含有
するＳ．Ｍ．ホレンベルグ他により報告されたｃＤＮＡ
フラグメント（Nature (1985), Vol., No.19/26, 635）
を使用して組換えヒトグルココルチコイド受容体を含有
するＳＦ９細胞の上澄み液を得る。上澄み液を一定の濃
度（Ｔ）のトリチウム化１１β，１７β−ジヒドロキシ
−６，２１−ジメチルプレグナ−１，４，６−トリエン
−２０−イン−３−オンと共に、濃度を漸増させた未標
識のデキサメタゾン（０〜１０００×１０-9Ｍ）又は未
標識の被検化合物（１〜２５０００×１０-9Ｍ）の存在
下に０℃で２４時間インキュベートする。次いで、結合
したトリチウム化１１β，１７β−ジヒドロキシ−６，
２１−ジメチルプレグナ−１，４，６−トリエン−２０
−イン−３−オンの濃度（Ｂ）を各インキュベートにつ
いてデキストラン炭素による吸着法によって測定する。
【００７２】ヒトエストロゲン受容体 プロゲステロン受容体について前記した方法に従って、
４００位にグリシンを有する野生型のヒトエストロゲン
受容体をコードする領域を含有するＬ．トラ他によりＨ
ＥＧＯ発現ベクターに報告されたｃＤＮＡフラグメント
を使用して、組換えヒトエストロゲン受容体を含有する
ＳＦ９細胞の上澄み駅を得た。得られた細胞を溶菌用緩
衝液（１）において溶菌する。上澄み液を一定の濃度
（Ｔ）のトリチウム化エストラジオールと共に、濃度を
漸増させた未標識のエストラジオール（０〜１０００×
１０-9Ｍ）又は未標識の被検化合物（１〜２５０００×
１０-9Ｍ）の存在下に０℃で２４時間インキュベートす
る。次いで、結合したトリチウム化エストラジオールの
濃度（Ｂ）を各インキュベートについてデキストラン炭
素による吸着法によって測定する。
４００位にグリシンを有する野生型のヒトエストロゲン
受容体をコードする領域を含有するＬ．トラ他によりＨ
ＥＧＯ発現ベクターに報告されたｃＤＮＡフラグメント
を使用して、組換えヒトエストロゲン受容体を含有する
ＳＦ９細胞の上澄み駅を得た。得られた細胞を溶菌用緩
衝液（１）において溶菌する。上澄み液を一定の濃度
（Ｔ）のトリチウム化エストラジオールと共に、濃度を
漸増させた未標識のエストラジオール（０〜１０００×
１０-9Ｍ）又は未標識の被検化合物（１〜２５０００×
１０-9Ｍ）の存在下に０℃で２４時間インキュベートす
る。次いで、結合したトリチウム化エストラジオールの
濃度（Ｂ）を各インキュベートについてデキストラン炭
素による吸着法によって測定する。
【００７３】結果の表示及び計算方法 相対的結合親和性（ＲＢＡ）の計算 下記の２本の曲線を引く。 ・未標識参照ホルモンの濃度の対数の関数としての結合
トリチウム化ホルモンの％（Ｂ／Ｂ０） ・未標識被検化合物の濃度の対数の関数としての％（Ｂ
／Ｂ０） 次に、下記の方程式 Ｉ50＝１００（Ｂ０／Ｂ０＋Ｂｍｉｎ／Ｂ０）／２、即
ち Ｉ50＝１００（１＋Ｂｍｉｎ／Ｂ０）／２＝５０（１＋
Ｂｍｉｎ／Ｂ０） の直線を決定する。ここで、Ｂ０＝未標識物質の不存在
下での結合トリチウム化ホルモンの濃度であり、Ｂ＝濃
度Ｘの未標識物質の存在下での結合トリチウム化ホルモ
ンの濃度であり、Ｂｍｉｎ＝大過剰（５００ｎＭ）のコ
ールド参照ホルモンの存在下での結合トリチウム化ホル
モンの濃度である。直線Ｉ50と曲線との交点から、未標
識参照ホルモンの濃度（ＣＨ）及び受容体へのトリチウ
ム化ホルモンの特異的結合を５０％まで抑止する未標識
被検化合物の濃度（ＣＸ）を評価することができる。被
検化合物の相対的結合親和性（ＲＢＡ）は下記の方程式 ＲＢＡ＝１００・（ＣＨ）／（ＣＸ） により決定される。参照化合物であるエストラジオー
ル、プロゲステロン、デキサメタゾン及びテストステロ
ンのＲＢＡは、任意に１００に等しいとした。得られた
結果は下記の表１に示す通りであった。
トリチウム化ホルモンの％（Ｂ／Ｂ０） ・未標識被検化合物の濃度の対数の関数としての％（Ｂ
／Ｂ０） 次に、下記の方程式 Ｉ50＝１００（Ｂ０／Ｂ０＋Ｂｍｉｎ／Ｂ０）／２、即
ち Ｉ50＝１００（１＋Ｂｍｉｎ／Ｂ０）／２＝５０（１＋
Ｂｍｉｎ／Ｂ０） の直線を決定する。ここで、Ｂ０＝未標識物質の不存在
下での結合トリチウム化ホルモンの濃度であり、Ｂ＝濃
度Ｘの未標識物質の存在下での結合トリチウム化ホルモ
ンの濃度であり、Ｂｍｉｎ＝大過剰（５００ｎＭ）のコ
ールド参照ホルモンの存在下での結合トリチウム化ホル
モンの濃度である。直線Ｉ50と曲線との交点から、未標
識参照ホルモンの濃度（ＣＨ）及び受容体へのトリチウ
ム化ホルモンの特異的結合を５０％まで抑止する未標識
被検化合物の濃度（ＣＸ）を評価することができる。被
検化合物の相対的結合親和性（ＲＢＡ）は下記の方程式 ＲＢＡ＝１００・（ＣＨ）／（ＣＸ） により決定される。参照化合物であるエストラジオー
ル、プロゲステロン、デキサメタゾン及びテストステロ
ンのＲＢＡは、任意に１００に等しいとした。得られた
結果は下記の表１に示す通りであった。
【００７４】
【表１】
【００７５】結論 被検化合物、特に、例２及び８の化合物は、エストロゲ
ン受容体に対して著しい親和性を有する。例２、７及び
８の化合物は、グルココルチコイド受容体及びプロゲス
テロン受容体に対して著しい親和性を有する。 溶菌用緩衝液 （１）：トリス−ＨＣｌ ｐＨ８；２０ｍＭのＥＤＴ
Ａ；０．５ｍＭのＤＴＴ；２ｍＭのグリセリン；２０％
のＫＣｌ；４００ｍＭのＰＩＣ １0/00 （２）燐酸カリウムｐＨ７．０；５０ｍＭのＤＴＴ；５
ｍＭのグリセリン；２０％のモリブデン酸ナトリウム；
２０ｍＭのＰＩＣ １0/00 ここで、ＰＩＣはロイペプチン、ペプスタチンＡ、アプ
ロチニン、アンチペイン、キモスタチンである。それぞ
れの最終濃度は２．５μｇ／ｍｌ。
ン受容体に対して著しい親和性を有する。例２、７及び
８の化合物は、グルココルチコイド受容体及びプロゲス
テロン受容体に対して著しい親和性を有する。 溶菌用緩衝液 （１）：トリス−ＨＣｌ ｐＨ８；２０ｍＭのＥＤＴ
Ａ；０．５ｍＭのＤＴＴ；２ｍＭのグリセリン；２０％
のＫＣｌ；４００ｍＭのＰＩＣ １0/00 （２）燐酸カリウムｐＨ７．０；５０ｍＭのＤＴＴ；５
ｍＭのグリセリン；２０％のモリブデン酸ナトリウム；
２０ｍＭのＰＩＣ １0/00 ここで、ＰＩＣはロイペプチン、ペプスタチンＡ、アプ
ロチニン、アンチペイン、キモスタチンである。それぞ
れの最終濃度は２．５μｇ／ｍｌ。
【００７６】２．ＭＣＦ−７ヒト乳房腫瘍細胞の増殖に
対する本発明の化合物の抗増殖活性試験の説明 ａ）細胞の培養 ＭＣＦ−７株を５％の胎児ウシ血清を含有する基本培地
（後記の（１）を参照）中で５％のＣＯ2 を含有する湿
った雰囲気下で３７℃において培養状態に保持した。ほ
ぼ密集した細胞をトリプシン化（０．１％のトリプシ
ン、０．０２％のＥＤＴＡ）によって採集し、次いで穏
やかな遠心分離によって洗浄する。懸濁液状の細胞の試
料をマラッセ（Malassez）セルを使用して計数する。 ｂ）増殖の研究 細胞をフェノールレッドを含まない基本培地に、ステロ
イドを含まない５％のＦＣＳの存在下に再び懸濁させ、
０．１ｎＭのエスタラジオール又は１０ｎｇ／ｍｌのＥ
ＧＦ＋１ｎｇ／ｍｌのＰＤＧＦによって刺激する。次い
で、細胞をマルチウエル型プレート（２．５ｃｍ2 のウ
エル２４個）の各ウエルに１個当たり細胞５０，０００
個の割合で接種する。接種の２４時間後（Ｄ０）に、被
検化合物をエタノール溶液状で（エタノールの最終濃度
は０．１％）を１０-11 〜１０-6Ｍの濃度で上記培地に
添加し、そして対照例のウエルには同じ濃度のエタノー
ルを与えた。被検化合物を含む培地は４８時間毎に更新
する。実験終了時（Ｄ７〜Ｄ９）に培地を抽出し、細胞
をＤＮＡを評価するために２５０μｌのメタノールで即
座に固定させた。被検化合物の抗増殖活性は、ＤＮＡの
増加を抑止する能力を対照例と対比させて評価される。 ｃ）ＤＮＡの測定 ＤＡＢＡ（３，５−ジアミノ安息香酸）を用いて蛍光法
によってＤＮＡを測定する（後記の（２）を参照）。各
ウエルに２００μｌのＤＡＢＡを添加する。次いで、プ
レートを５６℃において４５分間インキュベートし、次
いで２ｍｌの１Ｎ・ＨＣｌを添加する。蛍光を蛍光計
（励起波長４０８ｎｍ、放射波長５１０ｎｍ）によって
測定する。ウエル１個当たりのＤＮＡの量は、同じ条件
下での子牛の胸腺からのＤＮＡ標準物質を処理すること
によって得られた基準尺度と対比させて評価される。
対する本発明の化合物の抗増殖活性試験の説明 ａ）細胞の培養 ＭＣＦ−７株を５％の胎児ウシ血清を含有する基本培地
（後記の（１）を参照）中で５％のＣＯ2 を含有する湿
った雰囲気下で３７℃において培養状態に保持した。ほ
ぼ密集した細胞をトリプシン化（０．１％のトリプシ
ン、０．０２％のＥＤＴＡ）によって採集し、次いで穏
やかな遠心分離によって洗浄する。懸濁液状の細胞の試
料をマラッセ（Malassez）セルを使用して計数する。 ｂ）増殖の研究 細胞をフェノールレッドを含まない基本培地に、ステロ
イドを含まない５％のＦＣＳの存在下に再び懸濁させ、
０．１ｎＭのエスタラジオール又は１０ｎｇ／ｍｌのＥ
ＧＦ＋１ｎｇ／ｍｌのＰＤＧＦによって刺激する。次い
で、細胞をマルチウエル型プレート（２．５ｃｍ2 のウ
エル２４個）の各ウエルに１個当たり細胞５０，０００
個の割合で接種する。接種の２４時間後（Ｄ０）に、被
検化合物をエタノール溶液状で（エタノールの最終濃度
は０．１％）を１０-11 〜１０-6Ｍの濃度で上記培地に
添加し、そして対照例のウエルには同じ濃度のエタノー
ルを与えた。被検化合物を含む培地は４８時間毎に更新
する。実験終了時（Ｄ７〜Ｄ９）に培地を抽出し、細胞
をＤＮＡを評価するために２５０μｌのメタノールで即
座に固定させた。被検化合物の抗増殖活性は、ＤＮＡの
増加を抑止する能力を対照例と対比させて評価される。 ｃ）ＤＮＡの測定 ＤＡＢＡ（３，５−ジアミノ安息香酸）を用いて蛍光法
によってＤＮＡを測定する（後記の（２）を参照）。各
ウエルに２００μｌのＤＡＢＡを添加する。次いで、プ
レートを５６℃において４５分間インキュベートし、次
いで２ｍｌの１Ｎ・ＨＣｌを添加する。蛍光を蛍光計
（励起波長４０８ｎｍ、放射波長５１０ｎｍ）によって
測定する。ウエル１個当たりのＤＮＡの量は、同じ条件
下での子牛の胸腺からのＤＮＡ標準物質を処理すること
によって得られた基準尺度と対比させて評価される。
【００７７】結果 ＥＧＦ＋ＰＤＧＦによって刺激されたＭＣＦ−７細胞の
増殖を５０％まで抑止する被検化合物のｎＭで表わした
濃度（ＩＣ50）を前記の方法により決定した。下記の結
果が得られた。 例２の化合物：ＩＣ50＝０．０１６ｎＭ 例７の化合物：ＩＣ50＝０．０１５ｎＭ 例８の化合物：ＩＣ50＝０．０２６ｎＭ
増殖を５０％まで抑止する被検化合物のｎＭで表わした
濃度（ＩＣ50）を前記の方法により決定した。下記の結
果が得られた。 例２の化合物：ＩＣ50＝０．０１６ｎＭ 例７の化合物：ＩＣ50＝０．０１５ｎＭ 例８の化合物：ＩＣ50＝０．０２６ｎＭ
【００７８】（１）基本培地は次のように調製した。 ＭＥＭ培地（最低必須培地）に以下のものを添加する。 ・１％の非必須アミノ酸（ＧＩＢＣＯ） ・ペニ・ストレプト（１００Ｕ／ｍｌのペニシリン、
０．１ｍｇ／ｍｌのストレプトマイシン） ・０．１％のフンギゾン ・２ｍＭのグルタミン ・２．２５ｍｇ／ｍｌの重炭酸ナトリウム （２）プザス及びグッドマン Analytical Biochemistr
y, Vol.86, p.50 (1978)。
０．１ｍｇ／ｍｌのストレプトマイシン） ・０．１％のフンギゾン ・２ｍＭのグルタミン ・２．２５ｍｇ／ｍｌの重炭酸ナトリウム （２）プザス及びグッドマン Analytical Biochemistr
y, Vol.86, p.50 (1978)。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/565 ＡＣＮ 9454−4Ｃ ＡＤＰ 9454−4Ｃ ＡＤＵ 9454−4Ｃ ＡＥＨ 9454−4Ｃ ＡＥＪ 9454−4Ｃ ＡＥＫ 9454−4Ｃ 31/57 ＡＥＸ 9454−4Ｃ 31/575 ＡＡＥ 9454−4Ｃ ＡＢＤ 9454−4Ｃ ＡＣＪ 9454−4Ｃ ＡＣＹ 9454−4Ｃ ＡＣＺ 9454−4Ｃ ＡＤＡ 9454−4Ｃ Ｃ０７Ｊ 1/00 9051−4Ｃ 75/00 9051−4Ｃ (54)【発明の名称】 11β位にフェノキシアルキルスルホンアミド又はフェノキシアルキルスルホニル尿素鎖を有する 新規な19−ノルステロイド、その製造法及び中間体、薬剤としての使用並びにそれらを含有する 製薬組成物
Claims (15)
- 【請求項１】 次式（Ｉ） 【化１】 ［ここで、 Ｒ17及びＲ'17 は、 ・Ｒ17とＲ'17 が一緒になってケトンを形成するか、或
いは ・Ｒ17がヒドロキシル基又は多くとも１２個の炭素原子
を含有するアシルオキシ基を表わしかつＲ'17 が水素原
子又は多くとも８個の炭素原子を含有するアルキル、ア
ルケニル若しくはアルキニル基（これらの基のそれぞれ
は置換されていてもよい）を表わすようなものであり、 Ｒ3 は水素原子、多くとも８個の炭素原子を含有する直
鎖状、分岐鎖状若しくは環状のアルキル基又は多くとも
１２個の炭素原子を含有するアシル基を表わし、 Ｒ1 及びＲ2 は、同一であっても異なっていてもよく、
水素原子、１〜８個の炭素原子を含有する直鎖状、分岐
鎖状若しくは環状のアルキル基（置換されていてもよ
い）、多くとも１２個の炭素原子を含有するアシル基、
又はアリール若しくはアラルキル基（これらの基のそれ
ぞれは置換されていてもよく、アルキル基は多くとも６
個の炭素原子を含有し、またアリール基は酸素、窒素及
び硫黄原子のうちから選択される１個以上の複素原子を
含有できる単環又は多環式基を表わす）を表わし、或い
はＲ1 は、多くとも８個の炭素原子を含有する直鎖状、
分岐鎖状若しくは環状のアルキル基（置換されていても
よい）により又はアリール若しくはアラルキル基（これ
らの基のそれぞれは置換されていてもよく、アルキル基
は多くとも６個の炭素原子を含有し、またアリール基は
酸素、窒素及び硫黄原子のうちから選択される１個以上
の複素原子を含有できる単環又は多環式基を表わす）に
より一置換されたカルバモイル基を表わし、かつ、Ｒ2
は水素原子を表わし、或いはＲ1 とＲ2 はそれらが結合
している窒素原子と共に５又は６員の飽和含窒素複素環
（窒素、酸素及び硫黄原子のうちから選択される第二の
複素原子を含有することでき、また１〜４個の炭素原子
を含有するアルキル基又はオキソ基により置換されてい
ってもよい）を形成するか、或いはＲ1 とＲ2 はジアル
キルアミノメチレン基（アルキル基のそれぞれは１〜４
個の炭素原子を含有する）を形成し、 ｎは多くとも１８に等しい整数を表わす］の化合物並び
にこれらの化合物の付加塩。 - 【請求項２】 次式（Ｉ') 【化２】 ［ここで、 Ｒ1 及びＲ2 は、同一であっても異なっていてもよく、
水素原子、１〜８個の炭素原子を含有する直鎖状、分岐
鎖状若しくは環状のアルキル基（置換されていてもよ
い）、多くとも１２個の炭素原子を含有するアシル基又
は置換されていてもよいフェニル基を表わし、或いはＲ
1 は、多くとも８個の炭素原子を含有する置換されてい
てもよい直鎖状、分岐鎖状若しくは環状のアルキル基に
より又は置換されていてもよいフェニル基により一置換
されたカルバモイル基を表わし、かつ、Ｒ2 は水素原子
を表わし、或いはＲ1 とＲ2 はそれらが結合している窒
素原子と共に次式 【化３】 （ここで、ｎ' は２又は３に等しい）の型の環状尿素を
形成し、或いはＲ1 とＲ2 はジメチルミノメチレン基を
形成し、 ｎは多くとも７に等しい整数を表わす］の化合物並びに
これらの化合物の付加塩。 - 【請求項３】 Ｒ17がヒドロキシル基を表わし、Ｒ'17
が水素原子を表わす請求項１又は２記載の式（Ｉ）の化
合物。 - 【請求項４】 ｎが５又は６に等しい請求項１、２又は
３記載の式（Ｉ）の化合物。 - 【請求項５】 Ｒ1 及びＲ2 が水素原子を表わす請求項
１〜４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。 - 【請求項６】 Ｒ1 及びＲ2 が多くとも８個の炭素原子
を含有する直鎖状、分岐鎖状又は環状のアルキル基（１
個以上のハロゲン原子により置換されていてもよい）を
表わす請求項１〜４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合
物。 - 【請求項７】 Ｒ1 が水素原子を表わし、Ｒ2 が多くと
も８個の炭素原子を含有する直鎖状、分岐鎖状又は環状
のアルキル基を表わす請求項１〜４のいずれかに記載の
式（Ｉ）の化合物。 - 【請求項８】 Ｒ1 が、１〜８個の炭素原子を含有する
直鎖状、分岐鎖状若しくは環状のアルキル基により又は
フェニル基（これらの基のそれぞれはハロゲン原子によ
り置換されていてもよい）により一置換されたカルバモ
イル基を表わし、Ｒ2 が水素原子を表わす請求項１〜４
のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。 - 【請求項９】 化合物名が ・Ｎ−ブチル−５−［４−（３，１７β−ジヒドロキシ
エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１１β−イ
ル）フェノキシ］ペンタンスルホンアミド、 ・Ｎ−ブチル−５−［４−（３，１７β−ジヒドロキシ
エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１１β−イ
ル）フェノキシ］−Ｎ−メチルペンタンスルホンアミ
ド、 ・５−［４−（３，１７β−ジヒドロキシエストラ−
１，３，５（１０）−トリエン−１１β−イル）フェノ
キシ］−Ｎ−（２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフ
ルオルブチル）−Ｎ−メチルペンタンスルホンアミド のいずれかである請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。 - 【請求項１０】 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物を製
造するにあたり、次式（II） 【化４】 （ここで、フェノール官能基は要すれば保護されていて
もよい）の化合物に、（Ａ）次式（III) Ｘ−（ＣＨ2 ）n −ＳＯ2 −ＮＲA Ｒ'A （III) （ここで、Ｘはハロゲン原子を表わし、ｎは前記の意味
を有し、ＲA 及びＲ'Aは同一であっても異なっていても
よく、水素原子、置換されていてもよいアルキル基又は
置換されていてもよいアリール若しくはアラルキル基を
表わし（ただし、置換基ＲA 及びＲ'Aの少なくとも１個
は水素原子ではないものとする）、或いはＲA 及びＲ'A
はそれらが結合している窒素原子と共に５又は６員の飽
和含窒素複素環（窒素、酸素及び硫黄原子のうちから選
択される第二の複素原子を含有することでき、また１〜
４個の炭素原子を含有するアルキル基により置換されて
いてもよい）を形成する）のハロゲン化誘導体を作用さ
せて次式（IV） 【化５】 （ここで、ｎ、ＲA 及びＲ'Aは前記と同じ意味を有す
る）の化合物を得、この化合物に環Ａの芳香族化剤及び
場合により３位のヒドロキシル基のアシル化剤を作用さ
せて次式（ＩA ） 【化６】 （ここで、ｎ、ＲA 及びＲ'Aは前記と同じ意味を有し、
Ｒ3 は水素原子又はアシル基を表わす）の化合物（この
化合物はＲ1 ＝ＲA 及びＲ2 ＝Ｒ'Aである式（Ｉ）の化
合物に相当する）を得、次いで式（ＩA ）の化合物に所
望ならば及び必要ならば下記の反応： ・１７位のケトン官能基の還元 ・１７位のケトン官能基に対する次式（Ｘ） Ｍ−Ｒ'17a （Ｘ） （ここで、Ｍは金属原子を表わし、Ｒ'17aはＲ'17 と同
じ意味（ただし、水素原子は除く）を有する）の金属錯
体の付加 ・Ｒ17がヒドロキシル基であるときの１７位の選択的ア
シル化 ・３位のヒドロキシル基のアルキル化又はアシル化 ・Ｒ3 がアシル官能基を表わすときのけん化 ・場合により行なう酸又は塩基による塩形成 のうちの一つ又は二つ以上の反応を任意の順序で行なう
か、或いは（Ｂ）式（II）の化合物に環Ａの芳香族化剤
を作用させ、３位のヒドロキシル基の保護反応を行な
い、次いで１１位のフェノールの保護基の選択的除去反
応を行なって次式（Ｖ） 【化７】 （ここで、ＲP は保護基を表わす）の化合物を得、この
化合物に次式（III') X-(CH2)n-SO2-N=CH-N(Alk1)(Alk2) （III') （ここで、Ｘはハロゲン原子を表わし、（Ａｌｋ1 ）及
び（Ａｌｋ2 ）は１〜４個の炭素原子を含有するアルキ
ル基を表わし、ｎは多くとも１８に等しい）の化合物を
作用させ、次いで形成されたイミンの加水分解反応を行
なって次式（VI） 【化８】 （ここで、ｎ及びＲP は前記と同じ意味を有する）の化
合物（この化合物は場合によりＲP 基の種類に応じて式
（Ｉ）の化合物に相当し得る）を得、式（VI）の化合物
に所望ならば及び必要ならば下記の反応： ・ＲP 保護基の除去反応 ・１７位のケトン官能基の還元 ・１７位のケトン官能基に対する前記のような次式
（Ｘ） Ｍ−Ｒ'17a （Ｘ） の金属錯体の付加 ・Ｒ17がヒドロキシル基であるときの１７位の選択的ア
シル化 ・３位のヒドロキシル基のアルキル化又はアシル化 ・次式（VII) ＲB −Ｘ （VII) （ここで、ＲB は置換されていてもよいアルキル基又は
アシル基であり、Ｘはハロゲン原子を表わす）のハロゲ
ン化物の作用させて次式（ＩB ） 【化９】 （ここで、ｎ、Ｒ17、Ｒ'17 、Ｒ3 は請求項１で記載の
通りである）の化合物（この化合物はＲ1 ＝Ｈ及びＲ2
＝ＲB である式（Ｉ）の化合物に相当する）を得る反応 ・次式（VIII） ＲC −ＮＣＯ （VIII） （ここで、ＲC はアルキル、アリール又はアラルキル基
（これらの基のそれぞれは置換されていてもよい）を表
わす）のイソシアネートを作用させて次式（ＩC ） 【化１０】 （ここで、ｎ、Ｒ17、Ｒ'17 、Ｒ3 は請求項１で記載の
通りである）の化合物（この化合物はＲ1 が一置換カル
バモイル基を表わし、Ｒ2 が水素原子を表わす式（Ｉ）
の化合物に相当する）の化合物を得る反応 ・次式（IX） (Alk3O)(Alk4O)CH-N(Alk1)(Alk2) （IX） （ここで、Ａｌｋ1 、Ａｌｋ2 、Ａｌｋ3 及びＡｌｋ4
は１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基を表わす）
の化合物を作用させて次式（ＩD ） 【化１１】 （ここで、ｎ、Ｒ17、Ｒ'17 、Ｒ3 は請求項１で記載の
通りである）の化合物（この化合物はＲ1 とＲ2 がジア
ルキルアミノメチレン基を表わす式（Ｉ）の化合物に相
当する）を得る反応 ・式（ＩB ）の化合物に式（VII)のハロゲン化物を作用
させることによりアルキル化又はアシル化して相当する
ジアルキル化、ジアシル化又はアルキルアシル化スルホ
ンアミドを得る反応 ・式（ＩC ）の化合物においてＲC が−（ＣＨ2 ）n'−
Ｈａｌ基（ここで、ｎ''は２又は３に等しく、Ｈａｌは
ハロゲン原子を表わす）を表わすときはこの化合物を環
化して式（Ｉ'C）の化合物（この化合物は、Ｒ1 とＲ2
がそれらが結合している窒素原子と共に次式 【化１２】 の型の環状尿素を形成する式（Ｉ）の化合物に相当す
る）を得る反応 ・場合により行なう酸又は塩基による塩形成 のうちの一つ又は二つ以上の反応を任意の順序で行なう
ことを特徴とする式（Ｉ）の化合物の製造法。 - 【請求項１１】 １７位に請求項１に記載のようなＲ17
及びＲ'17 置換基を有する請求項１０に記載の式（II）
の化合物に相当する化合物を出発時に使用することを特
徴とする請求項１０記載の式（Ｉ）の化合物の製造法。 - 【請求項１２】 請求項１〜８のいずれかに記載の式
（Ｉ）の化合物並びにそれらの製薬上許容できる付加塩
よりなる薬剤。 - 【請求項１３】 請求項９記載の式（Ｉ）の化合物より
なる薬剤。 - 【請求項１４】 請求項１２又は１３記載の薬剤の少な
くとも１種を活性成分として含有する製薬組成物。 - 【請求項１５】 新規な工業用化合物としての請求項１
０に記載の一般式（IV）、（Ｖ）及び（VI）の化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9307310A FR2706454B1 (fr) | 1993-06-17 | 1993-06-17 | Nouveaux 19-Nor stéroïdes, procédé et intermédiaires de préparation, application comme médicaments et compositions pharmaceutiques les contenant. |
| FR93-07310 | 1993-06-17 |
Publications (2)
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