CN1346364A - 作为选择性雌激素的16－羟基雌三烯 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及作为药物活性成分的新化合物,该化合物在体外对于从鼠前列腺得到的雌激素受体制剂比从鼠子宫得到的雌激素受体制剂具有更高的亲和性,而且在体内优选对骨而不是对子宫具有优先作用,和/或对刺激5HT2a受体以及转运蛋白的表达具有显著的作用。本发明还涉及该化合物的制备方法、其治疗应用以及包含该新化合物的药物制剂。该新的化合物是16α和16β羟基－雌－1,3,5(10)－三烯,其在甾体骨架上带有其他取代基而且在B、C和/或D环中具有一个或多个额外的双键。

Description

作为选择性雌激素的16-羟基雌三烯
发明领域
本发明涉及作为药物活性成分的新化合物，该化合物在体外对于从鼠前列腺得到的雌激素受体制剂比从鼠子宫得到的雌激素受体制剂具有更高的亲和性，而且在体内优选对骨而不是对子宫具有优先作用，和/或对刺激5HT2a受体以及转运蛋白的表达具有显著的作用。本发明还涉及该化合物的制备方法、其治疗应用以及包含该新化合物的药物制剂。
本发明的化合物是新的、甾体性的、组织选择性的雌激素。
发明背景
雌激素可用于治疗激素缺乏所诱发的症状以及雌激素对骨、脑、血管和其他器官系统的保护作用是已确定的。
雌激素在治疗激素缺乏所诱发的症状如热充血(Hitzewallungen)、雌激素目标器官的萎缩及失禁时的效力以及雌激素治疗对于预防绝经期和绝经后妇女中骨质丢失的成功应用，都有众多文献记载而且已被广泛接受(Grady等人，1992，Ann Intern Med 117：1016-1037)。还有文献报道称，在绝经后妇女或者其他方式导致的卵巢功能障碍的妇女中雌激素替代治疗与非雌激素治疗的妇女相比降低了心血管疾病的风险(Grady等人，同上)。
另外，最近的研究证实雌激素对神经变性疾病如阿尔茨海默氏病具有预防作用(Henderson 1997，Neurology 48(Suppl 7)：27-35；Birge 1997，Neurology 48(Suppl 7)：36-41)，对脑功能如记忆和学习能力具有保护作用(McEwen等人1997，Neurology 48(Suppl 7)：8-15；Sherwin 1997，Neurology 48(Suppl 7)：21-26)，而且对激素缺乏所诱发的情绪波动具有预防作用(Halbreich 1997，Neurology 48(Suppl 7)：16-20)。
再者，已证明雌激素替代治疗可有效地降低结肠直肠癌的发病率(Calle，E.F.等人1995，J Natl Cancer Inst 87：517-523)。
在传统的雌激素或激素替代治疗(＝HRT)中，天然雌激素如雌二醇以及由马尿组成的结合雌激素可单独使用或者与孕激素组合使用。替代天然雌激素，也可使用通过酯化作用得到的衍生物如17β-雌二醇-戊酸酯。
因为所用雌激素对子宫内膜具有刺激作用，导致子宫内膜癌的风险增加(Harlap，S.1992，Am J Obstet Gynecol 166：1986-1992)，所以雌激素/孕激素组合制剂优选用于激素替代治疗中。雌激素/孕激素组合制剂中的孕激素组分避免了子宫内膜的肥大，但是非所希望的经期内月经出血的发生仍与包含孕激素的组合有关。
选择性雌激素近来代表了对雌激素/孕激素组合制剂的替代。到目前为止，选择性雌激素定义为那些由于抗向子宫性(抗雌激素性)的部分作用而对脑、骨和血管系统具有雌激素样作用、但对子宫内膜没有增殖性作用的化合物。
部分符合选择性雌激素的希望性质的一类物质就是所谓的“选择性雌激素受体调节剂(SERM)”(R.F.Kauffman，H.U.Bryant 1995，DNAP8(9)：531-539)。在此情况下，它们是雌激素受体亚型“ERα”的部分激动剂。然而，该亚型对于治疗急性绝经后症状如热充血是无效的。SERM的一个例子是雷洛昔芬，其是最近用于治疗骨质疏松的。雌激素受体β(ERβ)
近来发现雌激素受体β(ERβ)是雌激素受体的第二个亚型(Kuiper等人(1996)，Proc.Natl.Acad.Sci.93：5925-5930；Mosselman，Dijkema(1996)Febs Letters 392：49-53；Tremblay等人(1997)，MolecularEndocrinology 11：353-365)。ERβ的表达形式不同于ERα的(Kuiper等人(1996)，Endocrinology 138：863-870)。因此，在鼠前列腺中ERβ相对于ERα处于主导地位，而在鼠子宫中ERα相对于ERβ处于主导地位。在脑中鉴别出仅表达两种ER亚型中的一种的区域(Shugrue等人(1996)，Steroids 61：678-681；Li等人(1997)，Neuroendocrinology 66：63-67)。ERβ表达在例如被认为对于识别过程以及“情绪”重要的区域中(Shugrue等人1997，J Comparative Neurology 388：507-525)。
在这些脑区域中ERβ的分子目标可能是5HT2a受体以及血清素转运蛋白(G.Fink&B.E.H.Sumner 1996 Nature 383：306；B.E.H.Sumner等人1999 Molecular Brain Research，出版中)。神经递质血清素(5-羟色胺)参与大量在绝经中有可能被损坏的过程的调节。具体而言，绝经对于情绪以及识别的作用与含血清素的系统有关。已证明雌激素替代治疗对于治疗这些雌激素缺乏所诱发的症状是有效的，其有可能是通过调节血清素受体以及转运蛋白表达来实现的。
具有相对较高的ERβ表达的其他器官系统包括骨(Onoe，Y.等人，1997，Endocrinology 138：4509-4512)、血管系统(Register，T.C.；Adams，M.R.1998，J Steroid Molec Biol 64：187-191)、泌尿生殖道(Kuiper，G.J.M.等人1997，Endocrinology 138：863-870)、胃肠道(Campbell-Thopson 1997，BBRC 240：478-483)、以及睾丸(Mosselmann，S.等人1996 Febs Lett 39249-53)，其包括精细胞(Shugure等人1998，Steroids 63：498-504)。组织分布表明雌激素是通过ERβ来调节器官功能。ERβ在该方面是功能性的事实也被以下在ERα-(ERKO)或者ERβ-(βERKO)-击倒(knock-out)鼠中的研究证实：卵巢切除在ERKO-鼠中产生骨质丢失，其可通过雌激素替代治疗来消除(Kimbro等人1998，Abstract OR7-4，Endocrine Society Meeting New Orleans)。雌性ERKO鼠血管中的雌二醇也抑制血管介质和平滑肌细胞的增殖(Iafrati，M.D.等人1997，NatureMedicine 3：545-548)。雌二醇的这些保护作用在ERKO鼠中是通过ERβ来实现的。
βERKO鼠中的观察结果表明了ERβ在前列腺和膀胱中的功能：在老的雄性鼠中发生前列腺和膀胱增生的症状(Krege，J.H.等人1998，Proc Natl Acad Sci 95：15677-15682)。另外，雌性ERKO鼠(Lubahn，D.B.等人1993，Proc Natl Acad Sci 90：11162-11166)和雄性ERKO鼠(Hess，R.A.等人1997，Nature 390：509-512)以及雌性βERKO鼠(Krege，J.H.，1998)都发生生育力紊乱。其结果是证实了雌激素对于保持睾丸和卵巢功能以及生育力的重要作用。
Westerlind等人，1998描述了16α-羟基雌酮一方面对雌性鼠的骨，而另一方面对生殖器官的作用(Westerlind等人1998，J Bone andMineral Res 13：1023-1031)。
一些研究表明16α-羟基雌酮与人雌激素受体β(ERβ)的结合三倍于与人雌激素受体α(ERα)的结合。该物质在鼠前列腺雌激素受体上的RBA值五倍于该物质在鼠子宫雌激素受体上的RBA值。根据一些发现，Westerlind所描述的物质的解离作用(dissociation)是它们对ERβ优于ERα的原因。
根据两种亚型ER的不同组织或者器官分布，用亚型特异性配体有可能实现对特异性目标器官的选择性雌激素作用。Kuiper等人(Kuiper等人(1996)，Endocrinology 138：863-870)描述了在体外受体结合实验中与ERα相比优选ERβ的物质。以前没有显示出雌激素受体的亚型特异性配体对雌激素敏感性参数的体内选择性作用。
因此，本发明的目的是提供在体外对于结合从鼠前列腺和鼠子宫得到的雌激素受体制剂具有解离作用、而且在体内对骨的解离作用优于子宫作用的化合物。这些化合物在体外对从鼠前列腺得到的雌激素受体制剂的亲和性高于对从鼠子宫中得到的雌激素受体制剂的亲和性，而且在体内优选对激素缺乏所诱发的骨质丢失的预防作用的效力高于子宫刺激作用和/或对于5HT2a受体及转运蛋白表达的刺激具有显著的作用。
在更宽的意义上讲，本发明所提供的结构—作用关系可以使化合物具有上述药理学性质，对骨的雌激素性作用高于对子宫的作用。
根据本发明，上述目的是通过以下通式I的16α-和16β-雌-1，3，5(10)-三烯类化合物在制备用于治疗和预防雌激素缺乏所诱发的疾病和病症的药物中的应用来实现的：
Figure A0080361300361
其中R1-R17相互独立地具有以下含意：
R1代表卤原子，羟基，甲基，三氟甲基，甲氧基，乙氧基或氢原子；
R2代表卤原子，羟基，具有最多6个碳原子的直链或分枝、饱和或不饱和烷氧基，或者氢原子；
R4代表卤原子，具有最多10个碳原子的直链或分枝、饱和或不饱和烷基，三氟甲基或五氟乙基，具有最多6个碳原子的直链或分枝、饱和或不饱和烷氧基，或者氢原子；
R7代表α-或β-位上的卤原子，α-或β-位上最多具有10个碳原子的直链或分枝、饱和或不饱和、任选部分或者完全氟化的烷基，最多具有6个原子的直链或分枝、饱和或不饱和的烷氧基，任选被取代的芳基或杂芳基，或者氢原子；
R8代表α-或β-位上的氢原子，α-或β-位上最多有10个原子的直链或分枝、饱和或不饱和、任选部分或完全氟化的烷基，或者α-或β-位上的氰基；
R9代表α-或β-位上的氢原子，α-或β-位上的甲基、乙基、三氟甲基或五氟乙基；
R11代表α-或β-位上的硝基氧基(nitrooxy)，α-或β-位上的羟基或巯基，α-或β-位上的卤原子，α-或β-位上的氯甲基，α-或β-位上最多具有10个原子的直链或分枝、饱和或不饱和、任选部分或完全氟化的烷基，最多具有6个碳原子的直链或分枝、饱和或不饱和烷氧基或烷硫基，任选被取代的芳基或杂芳基，或者氢原子；
R13代表α-或β-位上的甲基、乙基、三氟甲基或五氟乙基；
R14代表α-或β-位上最多具有10个碳原子的直链或分枝、饱和或不饱和、任选部分或完全氟化的烷基，或者α-或β-位上的氢原子；
R15代表α-或β-位上的卤原子，α-或β-位上最多具有10个碳原子的直链或分枝、饱和或不饱和、任选部分或完全氟化的烷基，该烷基可插有一个或多个氧原子、硫原子、亚砜或砜基或亚氨基＝NR15′，其中R15′为氢原子、甲基、乙基、丙基、异丙基，或者代表氢原子；或者
R14和R15一起代表14α，15α-亚甲基或14β，15β-亚甲基，其可任选地被一个或多个卤原子取代；
R16代表α-或β-位上最多有10个碳原子的直链或分枝、饱和或不饱和、任选部分或完全被氟化的烷基，三氟甲基或五氟乙基，氰甲基或α-或β-位上的氢原子；
R17代表α-或β-位上的卤原子，α-或β-位上最多具有10个碳原子的直链或分枝、饱和或不饱和、任选部分或完全氟化的烷基，氢原子或羟基；
B、C和D环中的虚线----任选代表一个或多个双键，而波折线
Figure A0080361300381
代表α-或β-位上相应取代基的设置。
根据本发明的一个实施方案，优选使用其中R1-R17相互独立地具有以下含意的通式I化合物：
R1代表氟原子，羟基，甲基，三氟甲基，甲氧基，乙氧基或氢原子；
R2代表氟原子，羟基，甲氧基或乙氧基，或者氢原子；
R4代表氟原子，甲基，乙基，三氟甲基，甲氧基或乙氧基，或者氢原子；
R7代表α-或β-位上的氟原子，α-或β-位上的甲基、乙基、丙基或异丙基，α-或β-位上的三氟甲基，或者氢原子；
R8代表α-或β-位上的氢原子，α-或β-位上的甲基或乙基；
R9代表α-或β-位上的氢原子，α-或β-位上的甲基、乙基、三氟甲基或五氟乙基；
R11代表α-或β-位上的硝基氧基，α-或β-位上的羟基，α-或β-位上的氟原子，α-或β-位上的氯甲基，α-或β-位上的甲基，α-或β-位上的甲氧基，α-或β-位上的苯基或3-甲基噻吩-2-基，或者α-或β-位上的氢原子；
R13代表α-或β-位上的甲基或乙基；
R14代表α-或β-位上的氢原子或者α-或β-位上的甲基；
R15代表α-或β-位上的氟原子，α-或β-位上的甲基，或者代表氢原子；或者
R14和R15一起代表14α，15α-亚甲基或14β，15β-亚甲基；
R16代表甲基、乙基、乙炔基、丙炔基或三氟甲基；
R17代表α-或β-位上的氟原子，甲基，氢原子或羟基；
B、C和D环中的虚线----任选地代表碳原子9和11之间的双键。
除通式I化合物的上述应用外，本发明还涉及通式I′化合物本身。它们是除以下化合物之外的通式I化合物：雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇、雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇、雌-1，3，5(10)，7-四烯-3，16α-二醇、雌-1，3，5(10)，7-四烯-3，16β-二醇、16α-乙炔基雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇、16β-乙炔基雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇。这些不包括的化合物都是已知的，然而还没有人描述它们的选择性雌激素作用以及在本发明所述方面中的应用。
16α-羟基-17-亚甲基雌激素是具有抗炎作用，而且适合用于治疗免疫疾病、特别是自体免疫性疾病的化合物(WO97/08188)。
Westerling等人(见上)已描述了16α-羟基雌酮的不同作用，但不是脑功能与血管系统之间的不同作用，另一方面是对子宫的不同作用。
Stack和Gorski已将3，16α-二羟基-雌三烯描述为“具有短期作用的雌激素”(Stack，Gorski 1985)。
目前还尚不知晓后述化合物作为选择性雌激素的应用。
在FR5099专利中描述了在16-位还被乙炔基取代的3，16-二羟基-雌三烯。16β-乙炔基化合物可用作对抗胆固醇水平升高的药物。
在通式I和I′的化合物以及在以下将要描述的部分结构II和II′中，氟、氯、溴或碘原子可永远代表卤原子，在各种情况下都优选氟原子。
在通式I和I′的化合物以及在以下将要描述的部分结构II和II′中，烷氧基在各种情况下可包含1-6个碳原子，其中优选甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和叔丁氧基。
烷硫基代表性的例子是甲硫基、乙硫基和三氟甲基硫基。
在本发明的范围内，芳基是苯基、1-或2-萘基，优选是苯基。
除非另有说明，芳基还包括杂芳基。杂芳基的例子是2-、3-或4-吡啶基，2-或3-呋喃基，2-或3-噻吩基，2-或3-吡咯基，2、4-或5-咪唑基，吡嗪基，2-、4-或5-嘧啶基，或者3-或4-哒嗪基。
作为芳基或杂芳基的取代基，例如可以是甲基、乙基、三氟甲基、五氟乙基、三氟甲基硫基、甲氧基、乙氧基、硝基、氰基、卤素(氟、氯、溴、碘)、羟基、氨基、单(C1-8烷基)-或二(C1-8烷基)氨基，其中烷基可相同或不同，二(芳烷基)氨基，其中两个芳烷基可相同或不同。
作为具有1-10个碳原子的直链或分枝烷基的代表性例子，可以是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、庚基、己基、癸基；其中优选甲基、乙基、丙基和异丙基。
烷基可部分或者完全被氟化或者被1-5个卤原子、羟基或C1-C4烷氧基取代。
作为全氟代烷基的例子，可以是三氟甲基、五氟乙基和九氟丁基。部分氟化烷基的例子可以是2，2，2-三氟乙基、5，5，5，4，4-五氟戊基、9，9，9，8，8，7，7，6，6-九氟己基等。
单氯亚甲基、单氟亚甲基或者二氟亚甲基可代表卤素取代的14，15-亚甲基。
本发明的其他实施方案中，雌三烯骨架的B、C和D环中有一个或多个结合双键：
碳原子6和7之间或者碳原子7和8之间或者碳原子8和9之间或者碳原子9和11之间或者碳原子8和14之间或者碳原子14和15之间的双键，或者碳原子6和7以及碳原子8和9之间或者碳原子8和9以及碳原子14和15之间或者碳原子6和7、碳原子8和9以及碳原子11和12之间或者碳原子6和7、碳原子8和9以及碳原子14和15之间或者碳原子6和7、碳原子8和9、碳原子11和12以及碳原子14和15之间的双键。
碳原子3和16处的一个或两个羟基可用脂族、直链或分枝、饱和或不饱和C1-C14单-或多羧酸或者芳香羧酸或者α-或β-氨基酸酯化。
上述用于酯化的羧酸可例如是：
单羧酸：甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸、戊酸、异戊酸、新戊酸、月桂酸、肉豆蔻酸、丙烯酸、丙炔酸、甲基丙烯酸、巴豆酸、异巴豆酸、油酸、反油酸。
二羧酸：草酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、马来酸、富马酸、粘康酸、甲基顺丁烯二酸和甲基反丁烯二酸。
芳香羧酸：苯甲酸、邻苯二甲酸、间苯二甲酸、对苯二甲酸、萘甲酸、邻-、间-和对-甲苯甲酸、氢化阿托酸、阿托酸、茴香酸、烟酸和异烟酸。
作为氨基酸，本领域技术人员已知的物质是合适的，例如丙氨酸、β-丙氨酸、精氨酸、半胱氨酸、胱氨酸、甘氨酸、组氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸等。
根据本发明的化合物以及以下将要描述的结构部分中的16-氧基可在α和β位上。
本发明的一个实施方案提供在通式I和I′的化合物以及式II′的结构部分中：
R7代表α-或β-位上的卤原子，α-或β-位上最多具有10个碳原子的直链或分枝、饱和或不饱和、任选部分或完全氟化的烷基，最多具有6个碳原子的直链或分枝、饱和或不饱和的烷氧基，或者任选被取代的芳基或杂芳基；以及
R1、R2、R4、R8、R9、R11、R14、R15、R16和R17都代表氢原子。
根据本发明的另-个实施方案，在通式I和I′的化合物以及式II′的结构部分中：
R11代表α-或β-位上的硝基氧基，α-或β-位上的羟基或巯基，α-或β-位上的卤原子，α-或β-位上的氯甲基，α-或β-位上最多具有10个原子的直链或分枝、饱和或不饱和、任选部分或完全氟化的烷基，最多具有6个碳原子的直链或分枝、饱和或不饱和烷氧基或烷硫基，或者任选被取代的芳基或杂芳基；以及
R1、R2、R4、R7、R8、R9、R14、R15、R16和R17都代表氢原子。
通式I和I′的化合物以及式II′的结构部分的其他构型为：
R15代表α-或β-位上的卤原子，或者α-或β-位上最多具有10个碳原子的直链或分枝、饱和或不饱和、任选部分或完全氟化的烷基，该烷基可插有一个或多个氧原子、硫原子、亚砜或砜基或亚氨基＝NR15′，其中R15′为氢原子、甲基、乙基、丙基、异丙基；以及
R1、R2、R4、R7、R8、R9、R11、R14、R16和R17都代表氢原子。
本发明的另一个实施方案提供在通式I和I′的化合物以及式II′的结构部分中：
R7代表α-或β-位上的卤原子，α-或β-位上最多具有10个碳原子的直链或分枝、饱和或不饱和、任选部分或完全氟化的烷基，最多具有6个碳原子的直链或分枝、饱和或不饱和的烷氧基，或者任选被取代的芳基或杂芳基；
R11代表α-或β-位上的硝基氧基，α-或β-位上的羟基或巯基，α-或β-位上的卤原子，α-或β-位上的氯甲基，α-或β-位上最多具有10个原子的直链或分枝、饱和或不饱和、任选部分或完全氟化的烷基，最多具有6个碳原子的直链或分枝、饱和或不饱和烷氧基或烷硫基，或者任选被取代的芳基或杂芳基；以及
R1、R2、R4、R8、R9、R14、R15、R16和R17都代表氢原子。
本发明的另一个实施方案提供在通式I和I′的化合物以及式II′的结构部分中：
R7代表α-或β-位上的卤原子，α-或β-位上最多具有10个碳原子的直链或分枝、饱和或不饱和、任选部分或完全氟化的烷基，最多具有6个碳原子的直链或分枝、饱和或不饱和的烷氧基，或者任选被取代的芳基或杂芳基；
R15代表α-或β-位上的卤原子，或者α-或β-位上最多具有10个碳原子的直链或分枝、饱和或不饱和、任选部分或完全氟化的烷基，该烷基可插有一个或多个氧原子、硫原子、亚砜或砜基或亚氨基＝NR15′，其中R15′为氢原子、甲基、乙基、丙基、异丙基；以及
R1、R2、R4、R8、R9、R11、R14、R16和R17都代表氢原子。
根据本发明的另一个实施方案，在通式I和I′的化合物以及式II′的结构部分中：
R11代表α-或β-位上的硝基氧基，α-或β-位上的羟基或巯基，α-或β-位上的卤原子，α-或β-位上的氯甲基，α-或β-位上最多具有10个原子的直链或分枝、饱和或不饱和、任选部分或完全氟化的烷基，最多具有6个碳原子的直链或分枝、饱和或不饱和烷氧基或烷硫基，或者任选被取代的芳基或杂芳基；
R15代表α-或β-位上的卤原子，或者α-或β-位上最多具有10个碳原子的直链或分枝、饱和或不饱和、任选部分或完全氟化的烷基，该烷基可插有一个或多个氧原子、硫原子、亚砜或砜基或亚氨基＝NR15′，其中R15′为氢原子、甲基、乙基、丙基、异丙基；以及
R1、R2、R4、R7、R8、R9、R14、R16和R17都代表氢原子。
根据本发明的另一个实施方案，在通式I和I′的化合物以及式II′的结构部分中：
R7代表α-或β-位上的卤原子，α-或β-位上最多具有10个碳原子的直链或分枝、饱和或不饱和、任选部分或完全氟化的烷基，最多具有6个碳原子的直链或分枝、饱和或不饱和的烷氧基，或者任选被取代的芳基或杂芳基；
R11代表α-或β-位上的硝基氧基，α-或β-位上的羟基或巯基，α-或β-位上的卤原子，α-或β-位上的氯甲基，α-或β-位上最多具有10个原子的直链或分枝、饱和或不饱和、任选部分或完全氟化的烷基，最多具有6个碳原子的直链或分枝、饱和或不饱和烷氧基或烷硫基，或者任选被取代的芳基或杂芳基；
R15代表α-或β-位上的卤原子，α-或β-位上最多具有10个碳原子的直链或分枝、饱和或不饱和、任选部分或完全氟化的烷基，该烷基可插有一个或多个氧原子、硫原子、亚砜或砜基或亚氨基＝NR15′，其中R15′为氢原子、甲基、乙基、丙基、异丙基；以及
R1、R2、R4、R8、R9、R14、R16和R17都代表氢原子。
根据本发明的另一个实施方案，在通式I和I′的化合物以及式II′的部分结构中：
R7代表α-或β-位上的氟原子，α-或β-位上的甲基、乙基、丙基或异丙基，α-或β-位上的三氟甲基，或者氢原子；
R11代表α-或β-位上的硝基氧基，α-或β-位上的羟基，α-或β-位上的氟原子，α-或β-位上的氯甲基，α-或β-位上的甲基，α-或β-位上的甲氧基，α-或β-位上的苯基或3-甲基噻吩-2-基，或者氢原子；以及
R15代表α-或β-位上的氟原子，α-或β-位上的甲基，或者氢原子。
根据本发明优选的是以下化合物：14α，15α-亚甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，14β，15β-亚甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，14β，15β-亚甲基-雌-1，3，5(10)，8(9)-四烯-3，16α-二醇，雌-1，3，5(10)，8(9)-四烯-3，16α-二醇，雌-1，3，5(10)，8(14)-四烯-3，16α-二醇，雌-1，3，5(10)，6，8-五烯-3，16α-二醇，7α-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，11β-甲氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7α-甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，8α-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，雌-1，3，5(10)-三烯-2，3，16α-三醇，17β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，18a-高-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，18a-高-雌-1，3，5(10)，8(9)-四烯-3，16α-二醇，18a-高-14α，15α-亚甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，18a-高-14α，15α-亚甲基-雌-1，3，5(10)，8(9)-四烯-3，16α-二醇，18a-高-14α，15α-亚甲基-雌-1，3，5(10)，6，8-五烯-3，16α-二醇，14α，15α-亚甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，14β，15β-亚甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，14β，15β-亚甲基-雌-1，3，5(10)，8(9)-四烯-3，16β-二醇，雌-1，3，5(10)，8(9)-四烯-3，16β-二醇，雌-1，3，5(10)，8(14)-四烯-3，16β-二醇，雌-1，3，5(10)，6，8-五烯-3，16β-二醇，7α-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，11β-甲氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7α-甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，8α-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，雌-1，3，5(10)-三烯-2，3，16α-三醇，17β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，18a-高-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，18a-高-雌-1，3，5(10)，8(9)-四烯-3，16β-二醇，18a-高-14α，15α-亚甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，18a-高-14α，15α-亚甲基-雌-1，3，5(10)，8(9)-四烯-3，16β-二醇，18a-高-14α，15α-亚甲基-雌-1，3，5(10)，6，8-五烯-3，16β-二醇，7α-乙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7α-丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7α-异丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7α-异丙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7α-甲氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7α-硫甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7α-氰甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7β-乙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7β-丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7β-异丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7β-异丙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7β-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7β-甲氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7β-硫甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7β-氰甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7α-乙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7α-丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7α-异丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7α-异丙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7α-甲氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7α-硫甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7α-氰甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7β-乙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7β-丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7β-异丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7β-异丙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7β-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7β-甲氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7β-硫甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7β-氰甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15α-甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15α-乙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15α-丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15α-烯丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15α-异丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15α-异丙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15α-甲氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15α-硫甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15α-甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15α-乙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15α-丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15α-烯丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15α-异丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15α-异丙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15α-甲氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15α-硫甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15β-甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15β-乙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15β-丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15β-烯丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15β-异丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15β-异丙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15β-甲氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15β-硫甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15β-甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15β-乙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15β-丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15β-烯丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15β-异丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15β-异丙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15β-甲氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15β-硫甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7α-三氟甲基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7α-五氟乙基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7α-乙基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7α-丙基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7α-异丙基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7α-异丙烯基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7α-苯基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7α-甲氧基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7α-硫甲基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7α-氰甲基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7β-乙基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7β-丙基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7β-异丙基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7β-异丙烯基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7β-苯基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7β-甲氧基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7β-硫甲基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7β-氰甲基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7α-乙基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7α-丙基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7α-异丙基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7α-异丙烯基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7α-苯基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7α-甲氧基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7α-硫甲基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7α-氰甲基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7β-乙基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7β-丙基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7β-异丙基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7β-异丙烯基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7β-苯基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7β-甲氧基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7β-硫甲基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7β-氰甲基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15α-甲基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15α-乙基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15α-丙基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15α-烯丙基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15α-异丙基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15α-异丙烯基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15α-甲氧基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15α-硫甲基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15α-甲基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15α-乙基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15α-丙基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15α-烯丙基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15α-异丙基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15α-异丙烯基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15α-甲氧基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15α-硫甲基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15β-甲基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15β-乙基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15β-丙基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15β-烯丙基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15β-异丙基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15β-异丙烯基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15β-甲氧基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15β-硫甲基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15β-甲基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15β-乙基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15β-丙基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15β-烯丙基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15β-异丙基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15β-异丙烯基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15β-甲氧基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15β-硫甲基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，14α，15α-亚甲基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，14β，15β-亚甲基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，14β，15β-亚甲基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)，8(9)-四烯-3，16α-二醇，7α-苯基-雌-1，3，5(10)，8(9)-四烯-3，16α-二醇，7α-苯基-雌-1，3，5(10)，8(14)-四烯-3，16α-二醇，7-苯基-雌-1，3，5(10)，6，8-五烯-3，16α-二醇，11β-甲氧基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，11β-氟-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7α-苯基-8α-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-2，3，16α-三醇，17β-氟-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，18a-高-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，18a-高-7α-苯基-雌-1，3，5(10)，8(9)-四烯-3，16α-二醇，18a-高-14α，15α-亚甲基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，18a-高-14α，15α-亚甲基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)，8(9)-四烯-3，16α-二醇，18a-高-14α，15α-亚甲基-7-苯基-雌-1，3，5(10)，6，8-五烯-3，16α-二醇，14α，15α-亚甲基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，14β，15β-亚甲基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，14β，15β-亚甲基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)，8(9)-四烯-3，16β-二醇，7α-苯基-雌-1，3，5(10)，8(9)-四烯-3，16β-二醇，7α-苯基-雌-1，3，5(10)，8(14)-四烯-3，16β-二醇，7-苯基-雌-1，3，5(10)，6，8-五烯-3，16β-二醇，11β-甲氧基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，11β-氟-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7α-苯基-8α-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-2，3，16α-三醇，17β-氟-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，18a-高-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，18a-高-7α-苯基-雌-1，3，5(10)，8(9)-四烯-3，16β-二醇，18a-高-14α，15α-亚甲基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，18a-高-14α，15α-亚甲基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)，8(9)-四烯-3，16β-二醇，18a-高-14α，15α-亚甲基-7-苯基-雌-1，3，5(10)，6，8-五烯-3，16β-二醇，15α-甲基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15α-乙基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15α-丙基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15α-烯丙基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15α-异丙基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15α-异丙烯基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15α-甲氧基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15α-硫甲基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15α-甲基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15α-乙基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15α-丙基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15α-烯丙基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15α-异丙基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15α-异丙烯基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15α-甲氧基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15α-硫甲基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15β-甲基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15β-乙基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15β-丙基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15β-烯丙基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15β-异丙基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15β-异丙烯基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15β-甲氧基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15β-硫甲基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15β-甲基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15β-乙基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15β-丙基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15β-烯丙基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15β-异丙基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15β-异丙烯基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15β-甲氧基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15β-硫甲基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15α-甲基-11β-氟-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15α-乙基-11β-氟-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15α-丙基-11β-氟-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15α-烯丙基-11β-7α-苯基-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15α-异丙基-11β-氟-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15α-异丙烯基-11β-氟-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15α-甲氧基-11β-氟-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15α-硫甲基-11β-氟-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15α-甲基-11β-氟-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15α-乙基-11β-氟-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15α-丙基-11β-氟-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15α-烯丙基-11β-氟-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15α-异丙基-11β-氟-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15α-异丙烯基-11β-氟-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15α-甲氧基-11β-氟-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15α-硫甲基-11β-氟-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15β-甲基-11β-氟-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15β-乙基-11β-氟-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15β-丙基-11β-氟-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15β-烯丙基-11β-氟-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15β-异丙基-11β-氟-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15β-异丙烯基-11β-氟-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15β-甲氧基-11β-氟-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15β-硫甲基-11β-氟-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15β-甲基-11β-氟-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15β-乙基-11β-氟-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15β-丙基-11β-氟-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15β-烯丙基-11β-氟-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15β-异丙基-11β-氟-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15β-异丙烯基-11β-氟-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15β-甲氧基-11β-氟-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15β-硫甲基-11β-氟-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，11β-[2-(3-甲基噻吩)-基]-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，11β-[2-(3-甲基噻吩)-基]-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，13α-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，13α-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，14β-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，14β-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，11β-甲基雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，11β-甲基雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，11β-甲基-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，11β-甲基-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，11β-乙基雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，11β-乙基雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，11β-乙基-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，11β-乙基-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，11β-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，11β-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，11β-乙烯基-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，11β-乙烯基-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，11β-乙炔基雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，11β-乙炔基雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，11β-乙炔基-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，11β-乙炔基-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，9α-甲基雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，9α-甲基雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，9α-甲基-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，9α-甲基-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7α-甲基-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7α-甲基-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7α-乙基-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7α-乙基-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7α，11β-二甲基雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7α，11β-二甲基雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7α，11β-二甲基-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7α，11β-二甲基-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，16β-乙炔基-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，16α-乙炔基-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7α-甲基-16β-乙炔基雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7α-甲基-16α-乙炔基雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7α-甲基-16β-乙炔基-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7α-甲基-16α-乙炔基-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，11β-甲基-16β-乙炔基雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，11β-甲基-16α-乙炔基雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，11β-甲基-16β-乙炔基-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，11β-甲基-16α-乙炔基-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，还特别优选的化合物是：7α-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7α-甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7α-甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，18a-高-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7β-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7β-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7α-乙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7β-乙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7β-乙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇。
本发明的另一个方面涉及式II的结构部分作为以下化合物的总结构的组成部分的应用，
Figure A0080361300601
所述化合物具有有利于骨而不是子宫的雌激素作用的解离作用。
碳原子7、8、9、11、13、14、15和17中的可能取代基分别在α-或β-位上。β、C和D环中的虚线----代表相应碳原子之间的可能双键。
本发明优选涉及通式II′的结构部分：其中R1′-R17′相互独立地具有以下含意：
R1′代表卤原子，羟基，甲基，三氟甲基，甲氧基，乙氧基或氢原子；
R2′代表卤原子，羟基，具有最多6个碳原子的直链或分枝、饱和或不饱和烷氧基，或者氢原子；
R4′代表卤原子，具有最多10个碳原子的直链或分枝、饱和或不饱和烷基，三氟甲基或五氟乙基，具有最多6个碳原子的直链或分枝、饱和或不饱和烷氧基，或者氢原子；
R7′代表α-或β-位上的卤原子，α-或β-位上最多具有10个碳原子的直链或分枝、饱和或不饱和、任选部分或者完全氟化的烷基，最多具有6个原子的直链或分枝、饱和或不饱和的烷氧基，任选被取代的芳基或杂芳基，或者氢原子；
R8′代表α-或β-位上的氢原子，α-或β-位上最多有10个原子的直链或分枝、饱和或不饱和、任选部分或完全氟化的烷基，或者α-或β-位上的氰基；
R9′代表α-或β-位上的氢原子，α-或β-位上的甲基、乙基、三氟甲基或五氟乙基；
R11′代表α-或β-位上的硝基氧基，α-或β-位上的羟基或巯基，α-或β-位上的卤原子，α-或β-位上的氯甲基，α-或β-位上最多具有10个原子的直链或分枝、饱和或不饱和、任选部分或完全氟化的烷基，最多具有6个碳原子的直链或分枝、饱和或不饱和烷氧基或烷硫基，任选被取代的芳基或杂芳基，或者氢原子；
R13′代表α-或β-位上的甲基、乙基、三氟甲基或五氟乙基；
R14′代表α-或β-位上最多具有10个碳原子的直链或分枝、饱和或不饱和、任选部分或完全氟化的烷基，或者α-或β-位上的氢原子；
R15′代表α-或β-位上的卤原子，α-或β-位上最多具有10个碳原子的直链或分枝、饱和或不饱和、任选部分或完全氟化的烷基，该烷基可插有一个或多个氧原子、硫原子、亚砜或砜基或亚氨基＝NR15′，其中R15′为氢原子、甲基、乙基、丙基、异丙基，或者代表氢原子；或者
R14′和R15′一起代表14α，15α-亚甲基或14β，15β-亚甲基，其可任选地被一个或多个卤原子取代；
R16′代表α-或β-位上最多有10个碳原子的直链或分枝、饱和或不饱和、任选部分或完全被氟化的烷基，三氟甲基或五氟乙基，氰甲基或α-或β-位上的氢原子；
R17′代表α-或β-位上的卤原子，α-或β-位上最多具有10个碳原子的直链或分枝、饱和或不饱和、任选部分或完全氟化的烷基，氢原子或羟基；
B、C和D环中的虚线----任选代表一个或多个双键，而波折线代表α-或β-位上相应取代基的设置。
在本发明中描述了选择性雌激素的新结构，其体外对于结合鼠前列腺和鼠子宫的雌激素受体制剂具有解离作用，而且在体内优选相对于骨作用而不是子宫作用具有解离作用：该物质在宽的剂量范围内以骨保护方式发生作用，但不会刺激子宫。在相同的剂量范围内，它们的肝作用小。另外，这些物质对血管系统和脑功能产生雌激素样作用。
本发明还涉及包含至少一种通式I之化合物(或者其与有机和无机酸的生理相容性加成盐)的药物制剂，而且还涉及这些化合物在制备特别是用于以下适应症的药物中的应用。
所述化合物可在口服和非胃肠道给药后用于以下适应症。
本发明中描述的新型选择性雌激素可用作药物制剂中的单独成分或者特别是与抗雌激素或孕激素组合。特别优选的是，选择性雌激素与ERα-选择性抗雌激素组合，或者与周围选择性活性的抗雌激素(即、不由血脑屏障通过的抗雌激素)组合。
所述物质以及包含该物质的药物特别适合于治疗绝经期和绝经后症状，特别是热充血、睡眠障碍、易怒、情绪波动、失禁、阴道萎缩、以及激素缺乏所诱发的情感疾病。还适合用于激素替代或者治疗手术、医疗或者其他方式导致的卵巢功能障碍时的激素缺乏所诱发的症状。还可在绝经后妇女、经历子宫切除术的妇女或者用LHRH激动剂或LHRH拮抗剂治疗的妇女中预防骨质丢失。
所述化合物还适合于缓解雄性绝经和雌性绝经症状，即用于雄性和雌性激素替代治疗(HRT)，特别是用于预防和治疗。另外还可用于治疗痛经所伴随的症状以及用于治疗痤疮。
另外，所述物质可用于预防激素缺乏所诱发的骨质丢失及骨质疏松，用于预防心血管疾病、特别是血管疾病如动脉硬化，用于预防动脉平滑肌细胞的增殖，用于治疗原发性肺动脉高压，用于预防激素缺乏所诱发的神经变性疾病如阿尔茨海默氏病，以及激素缺乏所诱发的记忆和学习能力损坏。
再者，所述物质可用于治疗炎性疾病和免疫系统的疾病，特别是自体免疫疾病，如类风湿关节炎。
另外，所述化合物可用于治疗雄性生育力紊乱及前列腺疾病。
化合物还可与天然维生素D3或者骨化三醇类似物组合使用，用于骨形成或者作为导致骨质丢失的治疗方法(例如用糖皮质激素、化疗等的治疗)的支持疗法。
最后，通式I的化合物可与黄体酮受体拮抗剂组合使用，具体而言是特别用于激素替代治疗或者用于治疗妇科紊乱。
EP-A0 346 014中已经描述了包含雌激素和纯的抗雌激素的治疗产品同时、顺序或者单独使用，用于对绝经期或绝经后病症进行选择性雌激素治疗。
通式I化合物的给药量在宽的范围内变化，并可覆盖任何有效的量。根据待治疗的病症以及给药类型，化合物的给药量每日为0.01μg/kg-10mg/kg体重，优选为0.04μg/kg-1mg/kg体重。
在人中，这相当于每日0.8μg-800mg的剂量，优选为3.2μg-80mg。
根据本发明，剂量单元包含1.6μg-200mg的一种或多种通式I化合物。
根据本发明的化合物以及酸加成盐适合用于制备药物组合物及制剂。药物组合物或药物包含一种或多种根据本发明的化合物或其酸加成盐作为活性成分，并任选地与其他药理学或药物学活性物质混合。按照已知方式进行药物的制备，由此可使用药物学上已知并通常使用的辅剂以及其他通常使用的载体和稀释剂。
对于所述载体和辅剂，例如在以下文献中被推荐或者指明用于药物、化妆品或相关领域的载体和辅剂是合适的：Ullman化工词典(UllmansEncyklopaedie der technishcen Chemie)，第4卷(1953)，1-39页；Journalof Pharmaceutical Sciences，第52卷(1963)，918页，由Czetsch-Lindenwald出版，用于药物及相关领域中的辅剂(Hilfssstoffe fuer Pharmazie undangrenzende Gebiete)；Pharm.Ind.，Issue 2，1961，第72页；Dr.H.P.Fiedler，药物、化妆品及相关领域用辅剂词典(Lexikon der Hilfsstoffe fuerPharmzie，Kosmetik und angrenzende Gebiete)，Cantor KG，Aulendorf inWuerttemberg 1971。
化合物可口服或非胃肠道给药，例如腹膜内、肌肉内、皮下或者经皮给药。化合物还可植入在组织中。
对于口服给药，胶囊、丸剂、片剂或包衣片等是合适的。除活性成分外，剂量单元可包含药物学上相容的载体，如淀粉、糖、山梨醇、明胶、润滑剂、硅酸、滑石等。
对于非胃肠道给药，活性成分可溶解或者悬浮于生理相容性稀释剂中。作为稀释剂，最经常使用油，其中可添加或不添加稳定剂、表面活性剂、悬浮剂或乳化剂。可使用的油的例子包括橄榄油、花生油、棉籽油、豆油、蓖麻油和芝麻油。
化合物还可以缓释注射剂或者植入剂的形式使用，其中可将活性成分配制成缓慢释放。
作为惰性物质，植入剂例如包含可生物降解的聚合物或者合成硅氧烷如硅橡胶。另外，在经皮给药时，活性成分可添加在例如药贴中。
在制备负载有用于局部给药的通式I活性化合物的阴道内系统(如阴道环)或者子宫内系统(如子宫环、圈、IUD、Mirena)时，各种聚合物都是合适的，例如硅氧烷聚合物、乙烯乙酸乙烯酯、聚乙烯或聚丙烯。
为使活性成分具有更高的生物利用度，化合物还可配制成环糊精包含物。为此目的，化合物与α-、β-或γ-环糊精或其衍生物反应(PCT/EP95/02656)。
根据本发明，通式I的化合物还可用脂质体包胶。方法雌激素受体结合研究
新的选择性雌激素的结合亲和性在使用3H-雌二醇作为鼠前列腺和鼠子宫的雌激素受体制剂的配体的竞争性实验中进行测试。按照Testas等人的方法(1981)(Testas，J.等人，1981，Endocrinology 109：1287-1289)进行前列腺胞液制剂以及使用前列腺胞液的雌激素受体测试。
鼠子宫胞液制剂以及使用包含ER的胞液的受体测试基本上如Stack和Gorski，1985所述(Stack，Gorski 1985，Endocrinology 117，2024-2032)进行，其改进部分如Fuhrmann等人(1995)(Fuhrmann，U.等人，1995，Contraception 51：45-52)所述。
本发明中描述的物质对鼠前列腺的雌激素受体的结合亲和性比对鼠子宫的雌激素受体的结合亲和性高。在此情况下，假设ERβ在鼠前列腺中与ERα相比占主导地位，而ERα在鼠子宫中与ERβ相比占主导地位。表1显示了对前列腺和子宫受体的结合的比，定量地与人ERβ和鼠ERα的相对结合亲和性的商一致(根据Kuiper等人(1996)，Endocrinology 138：863-870)(表1)。
另外，前列腺-ER对子宫-ER测试系统的可预测性是相对于组织选择性作用通过体内研究证实。对前列腺-ER具有优先作用的物质在体内相对于骨和子宫作用是分离的，其中有利于对骨的作用(表2)。骨研究
三月龄雌性鼠被切除卵巢，并在手术后立即用测试化合物每日治疗一次，共进行28天。在花生油/乙醇中进行皮下给药。在最后一次给药的那一天杀死动物，然后切除胫骨和子宫。称重子宫，然后固定并处理用于组织学研究。在制得的长骨上用pQCT(定量计算机断层扫描)体外进行骨密度测量。在距离近胫骨的关节球4-6mm处进行测量。
在测量区域中，卵巢切除降低了柱骨的密度约400-300mgCa2+/cm3。用根据本发明的通式I化合物治疗，预防或者抑制了骨密度的降低。测量在近胫骨中的骨密度。
表2显示了根据本发明使用的化合物雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇、实施例3、4、9、10以及化合物7β-乙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇、7α-乙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇、7β-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇、7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇、7β-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇以及7β-乙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇的结果。
它们表明对鼠前列腺的雌激素受体的结合亲和性高于对鼠子宫的雌激素受体的结合亲和性；对于化合物雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，ER(RBA)鼠前列腺＝50，而ER(RBA)鼠子宫＝9。雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇在非常大的不同量时在体内反映了这一点，其相对于骨质丢失产生了50％的骨保护作用(3μg/动物)或50％的子宫刺激作用(30μg/动物)，而骨质丢失可在经卵巢切除、未经治疗的雌性动物中于卵巢切除术后28天测量，其与完整动物不同，该完整动物进行sham手术。
根据本发明的雌激素的血管作用是在ApoE-击倒鼠中测量的，如R.Elhage等人，1997(Elhage，R.等人，1997，Arteriosclerosis，Thrombosisand Vascular Biology 17：2679-2684)所述。
为检测雌激素在脑功能方面的作用，使用催产素受体mRNA表达作为替代参数(Hrabovszky，E.等人1998，Endocrinology 1339：2600-2604)。卵巢切除鼠用测试物质或者载体(给药：皮下或口服，每日六次)处理7天。在首次给药后的第7天，杀死动物，测定子宫重量，然后通过合适脑部分中的原位杂交研究催产素受体mRNA水平。根据子宫生长的刺激作用以及催产素受体mRNA的诱导测定ED50值。
另一种证实根据本发明的物质的体内解离雌激素作用的可能方法是，在一次性在鼠中给药所述物质后，测定对ERβ富集的脑区域中5HT2a受体和血清素转运蛋白的表达以及mRNA水平的影响。与对血清素受体及转运蛋白表达的影响相比，测量对LH分泌的作用。与鼠子宫雌激素受体相比，对鼠前列腺具有更高结合性的物质可强效地增加血清素受体和转运蛋白的表达(与它们对LH释放的阳性结果相比)。使用放射活性配体在脑区域中测定血清素受体的密度，然后使用原位杂交技术测定相应的mRNA。该方法描述于以下文献中：G.Fink&B.E.H.Sumner 1996 Nature 383：306；B.E.H.Sumner等人1999 Molecular BrainResearch。根据本发明的化合物的制备
在制备根据本发明的化合物，即、雌-1，3，5(10)-三烯-3，16ζ-二醇的改性/取代衍生物时，主要使用两种常规的策略。
一方面，特别是可以使用雌-1，3，5(10)-三烯-3，16ζ-二醇之3，16-经保护的衍生物，然而为改性骨架的每个位置，也可任选地使用游离二醇。
合成11-硝酸酯是一个典型的例子。已知的雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇二乙酸酯(J.Biol.Chem.1955，213，343)首先根据Sykes等人的方法(Tetrahedron Letters 1971，3393)在C(9)和C(11)位被氧化，形成起始点。还原性除去苄基C(9)-羟基，产生用二乙酸酯保护的雌-1，3，5(10)-三烯-3，11β，16β-三醇-11-硝酸酯。皂化后，通过C(16)-羟基的转化，形成雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇的差向异构11-硝酸酯。如果选择雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇作为起始点，如上概括的合成路线的顺序也可颠倒。以此方式，16α-羟基系列中的11-硝酸酯可首先制得。由中间产物产生的其他化合物，如雌-1，3，5(10)-三烯-3，9，11β，16ζ-四醇的11-硝酸酯也可在断裂C(3)、C(16)处的保护基后得到。
另一方面，通过氧官能团由C(17)向C(16)的转移(Z.Chem.1970，221)，可提供用已知方法(其是特征性而非限制性的合成方法，还可以与几种取代基组合用于在雌酮骨架上形成代表性的取代模式，所述合成方法例如是：C(1)J.Chem.Soc.(C)1968，2915；C(7)Steroids 54，1989，71；C(8α)Tetrahedron Letters 1991，743；C(8β)Tetrahedron Letters 1964，1763；Tetrahedron 1969，25，4011；J.Org.Chem.1970，35，468；C(11)J.Steroid Biochem.31，1988，549；Tetrahedron 33，1977，609以及J.Org.Chem.60，1995，5316；C(9)DE-OS 2035879，J.Chem.Soc.Perk.1，1973，2095；C(15)J.Chem.Soc.Perk.1，1996，1269；C(13α)MendeleevCommun.1994，187；C(14β)Z.Chem.23，1983，401)大量得到的相应改性的雌酮类似物。但是，新型的雌酮衍生物也适合于该目的。
在将取代基引入甾体骨架的7-位时，在大多数情况下，产生7α-和7β-位异构体。这些异构体可根据本领域技术人员熟知的方法，例如通过色谱法，分离成单个的异构体。
对于8α-雌-1，3，5(10)-三烯-17酮的C(3)-甲基醚(Bull.Soc.Chim.Fr.1967，561)，以下将给出更详细的典型描述。在通过与苯基磺酰肼的反应简单地将酮转化为磺酰基腙后，在分解反应(Z.Chem.1970，10，221-2；Liebigs Ann.Chem.1981，1973-81)中进行C(16)-C(17)烯烃的形成，在其上区域/立体控制性地加成次溴化物(hypobromide)。还原性脱卤以及脱除3-位上的保护基，产生16β-醇，该醇可根据已知方法转化为16β-差向异构体。
在C16上引入羟基的另一个方法是用立体精确性的硼烷类化合物对16(17)-双键进行硼氢化。已知该反应产生16-加氧的产物(IndianJ.Chem.1971，9，287-8)。其结果是，3-甲氧基雌-1，3，5(10)，16-四烯和3-甲氧基-18a-高雌-1，3，5(10)，16-四烯与9-硼二环[3.3.1]壬烷反应，在用碱性过氧化氢氧化后产生16α-羟基雌三烯。在该反应中最小程度地形成差向异构体16β-羟基甾体。断裂3-甲氧基后，得到雌-1，3，5(10)-3，16α-二醇。例如通过Mitsunobu反应(Synthesis 1980，1)转化C16位处的构型，则又得到16β-羟基雌三烯。
上述合成方法的广泛适用性在其他的实施例中被证明，例如3-甲氧基-7α-甲基雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮(Helv.Chim.Acta 1967，281)或者1，3-二甲氧基-1，3，5(10)-三烯-17-酮(J.Org.Chem.1967，32，4078)。
中心C(16)-C(17)烯烃中间体阶段的制备并不局限于芳基磺酰基腙法。如果甾体骨架上的取代基不适应于烯烃化的碱性反应条件，作为替代方法也可以使用其他方法，特别是将C(17)酮转化为乙烯基碘(Tetrahedron 1988，147)或者烯醇triflates(Tetrahedron Letters 1984，4821)以及它们随后的还原反应。
如果选择的合成路径是由C(16)-酮衍生物来进行，该衍生物再转化为C(16)b-醇或者通过转化被转化为C(16)a-醇，则也可选择C(17)酮向C(16)酮转移的可能性。具体的例子可参考J.Chem.Soc.Perk.1，1976，1350。
在根据本发明的16-羟基雌三烯的C15和17上引入氟原子可通过15-氟雌-1，3，5(10)，16-四烯或者17-氟雌-1，3，5(10)16-四烯与立体精确性的硼烷类化合物的硼氢化反应以及与碱性过氧化氢的氧化反应来进行。15-氟雌-1，3，5(10)，16-四烯可例如由15-羟基雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮来合成。首先，在C15上的仲羟基必须被氟原子取代。在此方面，例如将可根据US-PS 3375174得到的15α-羟基雌酮用已知的方法，通过与二乙氨基三氟化硫反应，或者相应的15α-甲磺酸酯与四-正丁基氟化铵反应(J.Chem.Res.(M)1979，4728-55)，转化为15β-氟雌酮。
如此得到的15β-氟雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮转化为甲苯磺酰基腙。15-氟化的甲苯磺酰基腙的Bamford-Stevens反应产生15-氟雌-1，3，5(10)，16-四烯，其对于引入16-羟基是必须的。17-氟雌-1，3，5(10)16-四烯对于合成17-氟化的16-羟基雌三烯为必须的，该四烯可根据已知的方法来获得。通过与四氟化硫(J.Org.Chem.1971，36，818-20)或者二烷基氨基三氟化硫如二乙氨基三氟化硫(US-PS 3976691)的反应，相应的酮转化为属类二氟化物。根据US-PS3413321，在惰性溶剂中与氧化铝一起加热，由此可从属类二氟化物中除去氟化氢，并得到氟代烯烃。另外，此等氟代烯烃可直接由酮得到，如果酮与二乙氨基三氟化硫在极性溶剂中反应，同时添加强酸如发烟硫酸(US-PS 4212815)。在与立体精确性硼烷类化合物反应并随后用碱性过氧化氢氧化后，US-PS 3413321中描述的17-氟雌-1，3，5(10)，16-四烯-3-醇可转化为17β-氟雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇。
进一步修饰时，引入双键是有用的。在本发明中除作为选择性雌激素的药理学重要性外，这些不饱和的衍生物对于合成新型的16-羟基雌-1，3，5(10)-三烯是有价值的中间体。以下将解释引入9(11)-双键的步骤。通过二甲基dioxiram将A环芳香甾体转化为9α-羟基甾体；其脱氢化产生雌-1，3，5(10)，9(11)-四烯(Tetrahedron 1994，50，10709-20)。通过原位制备的二甲基dioxiram对18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二基二乙酸酯的作用，可制备相应的9α-羟基化合物。该叔醇的脱氢化反应产生18a-高雌-1，3，5(10)，9(11)-四烯-3，16α-二基二乙酸酯。皂化后，得到18a-高雌-1，3，5(10)，9(11)-四烯-3，16α-二醇。
根据本发明的通式I化合物如实施例中所述制备。通式I的其他化合物可通过类似的方法来得到，其中可使用与实施例中所述的试剂类似的试剂。
根据本领域技术人员已知的方法对游离羟基进行醚化和/或酯化。
                     实施例1
         8α-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇3-甲氧基-8α-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮-17-苯基磺酰基腙
将5.68g(20mmol)的3-甲氧基-8α-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮和4.30g(25mmol)的苯磺酰肼在70ml乙醇中的悬浮液与3滴浓盐酸混合，然后在80-90℃的浴温下反应3小时，同时剧烈搅拌。反应溶液冷却后，抽吸沉淀出的产物，用少量冷乙醇重新洗涤，然后真空干燥腙。得到8.10g(92％)的产物，其熔点为183-185℃。3-甲氧基-8α-雌-1，3，5(10)，16-四烯
在无湿气的环境(氩气氛)中将8.10g(18.5mmol)的上述腙在140ml无水乙醚中的悬浮液在冰浴中冷却至0℃，然后逐滴地与在乙醚中的36ml(57mmol)甲基锂混合。添加完毕后，除去冰浴，然后在室温下搅拌3小时。处理时，将反应混合物冷却至0℃，并小心地与饱和氯化铵水溶液(30ml)混合，同时剧烈搅拌。该混合物与乙酸乙酯混合，有机相用水/盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。粗产物在硅胶上进行色谱分离(己烷/乙酸乙酯95∶5)。得到3.60g(72％)的产物。17α-溴-3-甲氧基-8α-雌-1，3，5(10)-三烯-16β-醇
将3.40g(12.67mmol)的烯烃溶解在75ml的二甲基亚砜中形成溶液，并与5ml的水混合，然后分批地添加2.80g(15.75mmol)的N-溴代琥珀酰亚胺，同时剧烈地搅拌。在室温下反应4.5小时后进行处理，将反应溶液倾倒至水中，用乙酸乙酯(300ml)萃取，有机相用水、然后盐水洗涤，并在硫酸钠上干燥。粗产物在硅胶上进行色谱分离(甲苯/丙酮9∶1)，产生3.50g(75％)油状产物。3-甲氧基-8α-雌-1，3，5(10)-三烯-16β-醇
将3.50g(9.60mmol)的17α-溴-3-甲氧基-8α-雌-1，3，5(10)-三烯-16β-醇、3.50g(12.03mmol)的氢化三丁基锡和50mg偶氮二异丁基腈在30ml无水四氢呋喃中的溶液在氩气中于搅拌下回流2小时。处理时，将其冷却，在旋转蒸发器中真空蒸发浓缩，并将残留物溶解在乙酸乙酯(300ml)中。用盐酸溶液、水和盐水洗涤有机相后，在硫酸钠上干燥。残留物在硅胶上进行色谱分离(二氯甲烷/乙酸乙酯，9∶1)，得到2.70g(98％)的产物。8α-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇(1)
在无湿气的环境中，于氩气氛下使1.10g(3.80mmol)甲基醚在35ml二异丁基铝/甲苯(1.2M溶液)中的溶液回流4小时。反应混合物在冰浴中冷却，然后在搅拌下小心地与乙酸乙酯/水和。产生的沉淀物过滤分离，彻底地用乙酸乙酯重新洗涤，然后真空浓缩有机相。粗产物在丙酮/己烷中重结晶，得到678mg(65％)的产物，熔点为181-182℃，旋转[α]D＝+13.6°(c0.52，CH3OH)。
                  实施例2
       8α-雌-1， 3，5(10)-三烯-3，16α-二醇3-甲氧基-8α-雌-1，3，5(10)-三烯-16α-醇
逐滴地将溶解于2ml甲苯中的1.22ml(7.85mmol)偶氮二羧酸二乙基酯缓慢添加至1.50g(5.24mmol)3-甲氧基-8α-雌-1，3，5(10)-三烯-16β-醇、2.06g(7.85mmol)三苯基膦和0.3ml甲酸于10ml甲苯中的混合物内，同时进行搅拌。然后使其在室温下反应2小时。处理时，溶解在乙酸乙酯(300ml)中，有机相用水/盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。粗产物在硅胶上进行色谱分离(己烷/丙酮，直至4∶1的梯度)。得到1.40g的16α-甲酸酯，将其溶解在50ml的3％甲醇氢氧化钾溶液中进行皂化。室温下1小时后，与盐酸溶液混合，溶解在乙酸乙酯(300ml)中，有机相用水/盐水洗涤，在硫酸钠上干燥。粗产物在硅胶上进行色谱分离(二氯甲烷/乙酸乙酯，直至7∶3的梯度)，得到940mg(63％)的产物。8α-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇(2)
在无湿气的环境中，于氩气氛下使740mg(2.58mmol)甲基醚在25ml二异丁基铝/甲苯(1.2M溶液)中的溶液回流4小时(浴温为130℃)。反应混合物在冰浴中冷却，然后在搅拌下小心地与乙酸乙酯/水混合。过滤分离所产生的沉淀物，彻底地用乙酸乙酯重新洗涤，然后真空浓缩有机相。粗产物在丙酮/己烷中重结晶，得到323mg(46％)的产物，熔点为239-240℃，旋转[α]D＝+19.8°(c0.52，CH3OH)。
              实施例3
      7α-甲基雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇3-甲氧基-7α-甲基雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮-17-苯基磺酰基腙
由4.70g(15.75mmol)的3-甲氧基-7α-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮制备4.70g(66％)的苯磺酰基腙，其是在冷却反应混合物时结晶出来的，其熔点为167-170℃。3-甲氧基-7α-甲基雌-1，3，5(10)，16-四烯
烯烃化4.40g(9.72mmol)的苯基磺酰基腙，然后在硅胶上进行色谱分离(己烷/乙酸乙酯，9∶1)，用乙醇结晶，得到白色鳞片状的烯烃2.35g(85％)，其熔点为114-116℃。17α-溴-3-甲氧基-7α-甲基雌-1，3，5(10)-三烯-16β-醇
2.00g(7.08mmol)的烯烃与溴代醇反应，产生2.14g(80％)的加成物，其熔点为145-146℃(乙醚/戊烷)，同时分解。3-甲氧基-7α-甲基雌-1，3，5(10)-三烯-16β-醇
通过还原性脱卤素，由1.94g(5.12mmol)的溴化物得到无定形的产物1.40g(91％)。7α-甲基雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇(3)
断裂1.40g(4.66mmol)的甲基醚，形成1.25g(92％)的二醇，其熔点为209-210℃(丙酮/己烷)，[α]D＝+73.8°(c0.52，CH3OH)。
                 实施例4
7α-甲基雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇(4)
在C(16)进行差向异构化/皂化，可由0.74g(2.58mmol)的3，16β-二醇得到0.434g(59％)的16α-衍生物，其熔点为217-219℃(丙酮/己烷)，[α]D＝+84.4°(c0.52，CH3OH)。
                  实施例5
     1-甲氧基雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇1，3-二甲氧基雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮-17-苯基磺酰基腙
根据形成腙的总方法，3.14g(10mmol)的1，3-二甲氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮可制得4.0g(85％)的17-苯磺酰基腙，其是由乙醇反应溶液中重结晶出来的，熔点为200-202℃。1，3-二甲氧基雌-1，3，5(10)，16-四烯
烯烃化4.0g(8.54mmol)的腙，在色谱分离后用乙醇重结晶，得到1.96g(76％)的四烯，其熔点为109-111℃。1，3-二甲氧基雌-1，3，5(10)-三烯-16β-醇
1.50g(5.03mmol)的烯烃与溴代醇反应，然后脱卤素，得到0.872g(55％)的16β-醇。1，3-二甲氧基雌-1，3，5(10)-三烯-16α-醇
转化0.50g(1.58mmol)的16β-醇，得到0.46g(92％)的16α-差向异构体。1-甲氧基雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇(5)
对0.25g(0.79mmol)的1，3-二甲氧基衍生物进行单脱甲基化，得到0.18g(75％)的甲氧基二醇，其在甲苯中研磨后的熔点为90-93℃。
                   实施例6
   1-甲氧基雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇(6)
使16α系列中的二甲氧基衍生物0.35g(1.11mmol)脱甲基，得到0.218g(65％)的单甲基醚，其熔点为240-242℃(丙酮/氯仿)。
                  实施例7
3，11β，16β-三羟基雌-1，3，5(10)-三烯-11-硝酸酯3，16β-二乙酰氧基雌-1，3，5(10)-三烯
在室温下将8.00g(29.4mmol)的雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇引入至50ml吡啶中，在搅拌下与10ml的乙酸酐混合，然后反应过夜。处理时，将反应混合物倾倒至冰水(3升)中，由此使反应产物沉淀。过滤收集沉淀物，用蒸馏水彻底洗涤，干燥，然后溶解在二氯甲烷(500ml)中。有机相用稀碳酸氢盐溶液和水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。有机残留物用丙酮/己烷重结晶，得到8.40g(80％)。3，16β-二乙酰氧基-9，11β-二羟基雌-1，3，5(10)-三烯-11-硝酸酯
在10分钟的时间内使7.85g(22.0mmol)的3，16β-二乙酰氧基雌-1，3，5(10)-三烯在200ml乙酸(90％)中的悬浮液分批地与60.31g(110mmol)硝酸铈铵混合，同时搅拌。在反应期间甾体离析物进入溶液中。5小时后，将反应溶液倾倒在冰水(6升)中，然后抽吸黄红色沉淀物，并在空气中干燥。粗产物溶解在乙酸乙酯(600ml)中，有机相用水/盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。红棕色粗产物在硅胶上进行色谱分离(二氯甲烷/乙酸乙酯，9∶1)，得到5.10g(53％)，熔点173-175℃(丙酮/己烷)。3，16β-二乙酰氧基雌-1，3，5(10)-三烯-11β-醇-11β-硝酸酯
将5.0ml的三氟化硼-乙醚合物逐滴地添加在2.42g(5.58mmol)的3，16β-二乙酰氧基雌-1，3，5(10)-三烯-9，11β-二醇-11-硝酸酯和2.90ml(18.31mmol)的三乙基硅烷在冷却至-15℃的60ml无水二氯甲烷中的溶液内，同时搅拌。首先使其在-15℃下反应1小时，然后在0℃下再反应1小时，接着将反应混合物搅拌加入至包含碳酸氢盐的冰水中。用二氯甲烷萃取产物混合物，有机相用水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。粗产物在硅胶上进行色谱分离(己烷/乙酸乙酯，直至7∶3的梯度)，得到1.58g(68％)，熔点为188-190℃(丙酮/己烷)。3，11β，16β-三羟基雌-1，3，5(10)-三烯-11-硝酸酯(7)
将1.31g(3.14mmol)的上述二乙酸酯溶解在60ml二氯甲烷中，与20ml的甲醇氢氧化钾溶液(3％)混合，然后在保护气体(氩气)中搅拌4小时。处理时，与500μl乙酸混合，用二氯甲烷稀释，有机相用水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。粗产物用二氯甲烷重结晶，得到874mg(83％)，熔点为170-171℃，同时分解。[α]D＝+68.9°(c0.52，CH3OH)。
                         实施例83，11β，16α-三羟基雌-1，3，5(10)-三烯-11-硝酸酯(8)
将2.26g(8.62mmol)三苯基膦和325μl的甲酸添加至820mg(2.46mmol)3，16β-二醇在25ml无水四氢呋中的溶液内。在室温下向上述溶液中逐滴缓慢添加1.34ml(8.62mmol)的偶氮二羧酸二乙酯，同时搅拌。添加完毕后，在室温下再搅拌30分钟，然后将反应溶液倾倒至水中，并用乙酸乙酯萃取。有机相用水/盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。粗产物溶解在20ml的二氯甲烷中，与10ml的甲醇氢氧化钾溶液(3％)混合，然后在没有大气氧的环境中于室温下搅拌2.5小时。处理时，用稀盐酸酸化，用二氯甲烷(200ml)萃取，用水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。粗产物在硅胶上进行色谱分离(二氯甲烷/丙酮，直至4∶1的梯度)，产生704mg(85％)的泡沫；[α]D＝+71.4°(c0.50，CH3OH)。
                   实施例9
      18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇3-甲氧基-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇
在保护气体中将7.41g的3-甲氧基-18a-高雌-1，3，5(10)，16-四烯溶解在50ml无水四氢呋喃中，然后与6.4g的9-硼二环[3.3.1]壬烷混合。在室温下搅拌至反应完全。接着与75ml的水混合。气体产生完全后，添加45ml的3M氢氧化钠溶液。在反应混合物中缓慢滴加45ml的过氧化氢溶液(30％)，同时进行冷却。在室温下搅拌1小时，然后用乙酸乙酯萃取。粗产物在硅胶上进行色谱分离(洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯3+1)，产生6.03g的18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇。由甲醇中重结晶，得到无色晶体，闪点为109-111℃，[α]D＝+71°(氯仿，c＝1.02)。18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇(9)
在保护气体下将2g的3-甲氧基-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-16α-醇悬浮于40ml的甲苯中。将氢化二异丁基铝在甲苯中的溶液(30％vol)共26ml滴加在上述悬浮液中，然后回流至反应完全(约10小时)。在冷却下小心加入10.6ml的乙醇和32ml的半浓缩盐酸。用乙酸乙酯萃取后，得到1.85g的粗18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇。用乙酸乙酯重结晶，得到1.34g的无色晶体，闪点为194-198℃，[α]D＝+69°(二氧六环，c＝0.99)。
                  实施例10
18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇(10)
将0.5g的18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇溶解在25ml的甲苯中，该甲苯中添加有3.66g的三苯基膦和3.42g的4-硝基苯甲酸。在上述溶液中缓慢滴加6.4ml的二乙基偶氮二羧酸酯溶液(40％甲苯溶液)。在室温下反应48小时后，用乙酸乙酯稀释，有机相用碳酸氢钠溶液、水和氯化钠溶液洗涤。在硫酸镁上干燥，然后蒸发浓缩。
将所得的产物溶解在30ml的甲醇中，然后与4.82g的碳酸钾混合。在室温下搅拌至皂化完成。处理时，蒸发掉大部分的甲醇，并将残留物溶解在乙酸乙酯中。用氯化钠溶液洗涤，然后在硫酸镁上干燥。蒸发浓缩后，得到0.45g的粗18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇。由乙酸乙酯中重结晶，得到0.26g的无色晶体，其闪点为210-213℃，[α]D＝+67°(二氧六环，c＝1.01)。
                       实施例11
18a-高雌-1，3， 5(10)，9(11)-四烯-3，16α-二醇18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二基二乙酸酯
使1g的18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇与4ml吡啶、4ml乙酸酐和10mg的4-二甲基氨基吡啶混合，然后放置过夜。处理时，与冰混合，并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取物用硫酸铜溶液(10％)以及饱和氯化钠溶液洗涤，然后在硫酸镁上干燥。分离出无色泡沫状的18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二基二乙酸酯1.32g；[α]D＝+50°(氯仿，c＝1.08)。18a-高雌-1，3，5(10)，9(11)-四烯-3，16α-二基二乙酸酯
将1.32g的18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二基二乙酸酯添加在由12ml二氯甲烷、18ml水、15ml丙酮、5.4g碳酸氢钠和12mg四正丁基硫酸氢铵组成的混合物中。在温度平衡至10℃后，连续地添加11.1g的单过硫酸钾(Caroat)。在10℃下搅拌反应混合物4.5小时。接着过滤分离除去盐，然后分离滤液中的有机相。含水相随后用二氯甲烷重新萃取，而合并的萃取液在硫酸镁上干燥。蒸发溶剂后，得到1.73g的粗9α-羟基-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二基二乙酸酯。将该物质溶解在12ml的二氯甲烷中。使溶液的温度平衡至-10℃，然后与0.16ml的硫酸(70％)混合。反应完成后，与饱和碳酸氢钠溶液混合，并分离有机相。干燥并蒸发溶剂后，得到1.33g的棕色油。在硅胶上进行纯制(洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯3+1)，得到无色泡沫状的18a-高雌-1，3，5(10)，9(11)-四烯-3，16α-二基二乙酸酯0.63g；[α]D＝+123°(氯仿，c＝1.02)。18a-高雌-1，3，5(10)，9(11)-四烯-3，16α-二醇(11)
将0.63g的18a-高雌-1，3，5(10)，9(11)-四烯-3，16α-二基二乙酸酯溶解在50ml的甲醇中，然后与4.72g的碳酸钾混合。在室温下搅拌至皂化完成。处理时，蒸发掉大部分的甲醇，然后将残留物溶解在乙酸乙酯中。用氯化钠溶液洗涤，然后在硫酸镁上干燥。蒸发浓缩后，得到黄色晶体状的18a-高雌-1，3，5(10)，9(11)-四烯-3，16α-二醇0.49g；其闪点为196-202℃，[α]D＝+163°(二氧六环，c＝1)。
                  实施例12
   雌-1，3，5(10)，9(11)-四烯-3，16α-二醇雌-1，3，5(10)，9(11)-四烯-3，16α-二基二乙酸酯
类似于实施例11，由19.9g(55.82mmol)的雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二基二乙酸酯作为起始物，制得12.69g(35.8mmol，理论值的64％)的雌-1，3，5(10)，9(11)-四烯-3，16α-二基二乙酸酯。雌-1，3，5(10)，9(11)-四烯-3，16α-二醇(12)
类似于实施例11，皂化12.5g(35.26mmol)的雌-1，3，5(10)，9(11)-四烯-3，16α-二基二乙酸酯。得到几乎无色晶体状的雌-1，3，5(10)，9(11)-四烯-3，16α-二醇9.53g(35.26mmol，理论值的99％)；其闪点为237-244℃，[α]D＝+163°(二氧六环，c＝1.12)。
                   实施例13
      13α-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇3-甲氧基-17-甲苯磺酰基肼基-13α-雌-1，3，5(10)-三烯
在15ml由乙醇和冰乙酸(4+1，v/v)组成的混合物中回流2.5g(8.79mmol)的3-甲氧基-13α-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮和1.96g(10.55mmol)的甲苯磺酸肼6小时。经冷却的反应溶液与饱和碳酸氢钠溶液混合，然后用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和碳酸氢钠溶液及饱和氯化钠溶液洗涤，然后在硫酸镁上干燥。得到的暗棕色油在硅胶上进行色谱分离(洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯4+1)。得到2.49g的无色非晶体固体；[α]D＝-58°(二氧六环，c＝0.99)。3-甲氧基-13α-雌-1，3，5(10)，16-四烯
将2.43g(5.37mmol)的3-甲氧基-17-甲苯磺酰基肼基-13α-雌-1，3，5(10)-三烯悬浮在20ml的无水甲基-叔丁基醚中。在该悬浮液中缓慢滴加1.61ml的10M正丁基锂己烷溶液。在室温下搅拌1小时。在冷却的同时，滴加50ml的饱和氯化铵溶液。分离有机相后，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水及饱和氯化钠溶液洗涤，然后在硫酸镁上干燥。粗产物(2.1g的棕色油)在硅胶上进行色谱分离，由此得到无色油状的3-甲氧基-13α-雌-1，3，5(10)，16-四烯0.81g；[α]D＝-6°(氯仿，c＝0.94)。3-甲氧基-13α-雌-1，3，5(10)-三烯-16α-醇
在保护气体中将0.81g(3mmol)的3-甲氧基-13α-雌-1，3，5(10)，16-四烯溶解在10ml无水四氢呋喃中，然后与0.73g的9-硼二环[3.3.1]壬烷混合。在室温下搅拌至反应完全。然后与15ml的水混合。气体产生完全后，添加7.8ml的3M氢氧化钠溶液。在该反应混合物中缓慢滴加7.8ml的过氧化氢溶液(30％)，同时冷却。在室温下搅拌1小时，然后用乙酸乙酯萃取。粗产物在硅胶上进行色谱分离(洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯4+1)，产生无色油状的3-甲氧基-13α-雌-1，3，5(10)-三烯-16α-醇604mg。13α-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇(13)
在保护气体下将0.55g的3-甲氧基-13α-雌-1，3，5(10)-三烯-16α-醇溶解在10ml甲苯中。在该溶液中滴加由2.3ml氢化二异丁基铝和5.4ml甲苯组成的混合物，然后回流至反应完全(约4小时)。在冷却的反应液中添加2.1ml的乙醇，然后在冷却的同时小心地添加6ml的半浓缩的盐酸。用乙酸乙酯萃取后，将有机相洗涤至中性，然后在硫酸镁上干燥。得到362mg的13α-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇。用甲醇重结晶，得到无色晶体；闪点为224-231℃；[α]D＝+61°(吡啶，c＝1.13)。
                实施例14
    9β-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇3-甲氧基-17-甲苯磺酰肼基-9β-雌-1，3，5(10)-三烯
类似于实施例13制得无色泡沫。3-甲氧基-9β-雌-1，3，5(10)，16-四烯
类似于实施例13制得无色油。3-甲氧基-9β-雌-1，3，5(10)-三烯-16α-醇
类似于实施例13制得无色油。9β-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇(14)
类似于实施例13制得无色晶体；闪点为140-145℃；[α]D＝-91°(二氧六环，c＝0.98)。
                   实施例153，16α-二(苄氧基)-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-11-酮3，16α-二(苄氧基)-18a-高雌-1，3，5(10)，9(11)-四烯
在保护气体下将4g氢化钠(80％，在石蜡油中，25.52mmol)添加在32ml无水N，N-二甲基甲酰胺中。在该混合物中滴加7.67g(26.97mmol)的18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇在40ml四氢呋喃中的溶液。在气体产生完全后，添加13.84g(80.91mmol)的苄基溴。反应完全后，将反应溶液缓慢滴加在水(约1升)中。用乙酸乙酯萃取后，得到14g的棕色油。在硅胶上进行色谱分离，得到无色油状的3，16α-二(苄氧基)-18a-高雌-1，3，5(10)，9(11)-四烯10.2g(21.9mmol，理论值的81.3％)，[α]D＝+110°(氯仿，c＝1.01)。3，16α-二(苄氧基)-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-11α-醇
在保护气体下将10g(21.5mmol)的3，16α-二(苄氧基)-18a-高雌-1，3，5(10)，9(11)-四烯溶解在60ml无水四氢呋喃中，然后添加12.9g(107.61mmol)的儿茶酚硼烷和0.99g(43.1mmol)的硼氢化锂。反应完全后，用100ml的水小心水解。接着添加95ml的3N氢氧化钠溶液，然后滴加95ml的过氧化氢(30％)，同时冷却。在室温下搅拌1小时，随后用乙酸乙酯萃取。粗产物在硅胶上进行色谱分离(洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯4+1)，产生无色泡沫状的3，16α-二(苄氧基)-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-11α-醇8.73g(18.08mmol，理论值的84％)；[α]D＝-48°(氯仿，c＝0.96)。3，16α-二(苄氧基)-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-11-酮(15)
将0.89g(1.84mmol)的3，16α-二(苄氧基)-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-11α-醇溶解在20ml的二氯甲烷中，然后与0.98g(4.6mmol)氯铬酸吡啶混合。搅拌4小时。用四氯化碳稀释反应混合物，然后在硅胶上过滤。滤液进行蒸发浓缩，然后在硅胶上进行色谱分离(洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯4+1)，得到无色固体状的3，16α-二(苄氧基)-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-11-酮0.63g(1.31mmol，理论值的71％)；[α]D＝+177°(氯仿，c＝0.96)；IR(νC＝O)＝1705cm-1。
                  实施例16
  3，16α-二(苄氧基)雌-1，3，5(10)-三烯-11-酮3，16α-二(苄氧基)雌-1，3，5(10)，9(11)-四烯
类似于实施例15，由8.7g(31.17mmol)的雌-1，3，5(10)，9(11)-四烯-3，16α-二醇得到无色油状的3，16α-二(苄氧基)雌-1，3，5(10)，9(11)-四烯12.83g(28.47mmol，理论值的8％)，[α]D＝+96°(氯仿，c＝1)。3，16α-二(苄氧基)雌-1，3，5(10)-三烯-11α-醇
类似于实施例15，由12.74g(28.27mmol)的3，16α-二(苄氧基)雌-1，3，5(10)，9(11)-四烯得到无色固体状的3，16α-二(苄氧基)雌-1，3，5(10)-三烯-11α-醇9.43g(20.02mmol，理论值的71％)；[α]D＝-44°(氯仿，c＝1.02)。3，16α-二(苄氧基)雌-1，3，5(10)-三烯-11-酮(16)
类似于实施例15，由3g(6.4mmol)的3，16α-二(苄氧基)雌-1，3，5(10)-三烯-11α-醇得到3，16α-二(苄氧基)雌-1，3，5(10)-三烯-11-酮1.91g(4.09mmol，理论值的64％)；[α]D＝+197°(氯仿，c＝0.96)；IR(νC＝O)＝1709cm-1。
                   实施例17
9α-甲基-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇3，16α-二(苄氧基)-9α-甲基-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-11-酮
在保护气体下将0.8g(7.13mmol)的叔丁基钾溶解在6.26ml的叔丁醇中。将0.8g(1.66mmol)的3，16α-二(苄氧基)-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-11-酮溶解在15.57ml的碘甲烷中，然后滴加在第一个溶液中。15分钟后，添加50ml的饱和氯化钠溶液。用乙酸乙酯萃取，得到黄色泡沫，其在硅胶上进行色谱分离(洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯7+1)，得到无色泡沫状的3，16α-二(苄氧基)-9α-甲基-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-11-酮0.6g(1.21mmol，理论值的73％)，[α]D＝+216°(氯仿，c＝1.03)；IR(νC＝O)＝1705cm-1。3，16α-二(苄氧基)-9α-甲基-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯
将0.76g(1.54mmol)的3，16α-二(苄氧基)-9α-甲基-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-11-酮引入装有5ml三乙二醇的烧瓶中。在该混合物中添加2.16g(38.15mmol)氢氧化钾在15ml三乙二醇中的溶液以及1.54g(30.8mmol)的水合肼。该混合物在210℃下加热4小时。与饱和氯化钠溶液混合，然后用乙酸乙酯萃取。有机相用稀盐酸、水及氯化钠溶液洗涤。粗产物在硅胶上进行色谱分离(洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯14+1)，产生无色油状的3，16α-二(苄氧基)-9α-甲基-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯0.66g(1.37mmol，理论值的89％)；[α]D＝+47°(氯仿，c＝0.93)。9α-甲基-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇(17)
将0.65g(1.37mmol)的3，16α-二(苄氧基)-9α-甲基-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯溶解在20ml的四氢呋喃中，与0.65g钯-碳(10％钯)混合，然后氢化。滤除催化剂，然后蒸发浓缩滤液，由此得到9α-甲基-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇0.4g(1.33mmol，理论值的97％)。用甲醇重结晶，得到无色晶体；闪点为210-215℃；[α]D＝+72°(二氧六环，c＝0.99)。
                     实施例18
  9α-甲基雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇3，16α-二(苄氧基)-9α-甲基雌-1，3，5(10)-三烯-11-酮
类似于实施例17，用0.497g(1.06mmol)的3，16α-二(苄氧基)雌-1，3，5(10)-三烯-11-酮得到无色泡沫状的3，16α-二(苄氧基)-9α-甲基雌-1，3，5(10)-三烯-11-酮0.379g(0.78mmol，理论值的73％)，[α]D＝+213°(氯仿，c＝1.03)；IR(νC＝O)＝1709cm-1。3，16α-二(苄氧基)-9α-甲基雌-1，3，5(10)-三烯
类似于实施例17，用0.715g(1.48mmol)的3，16α-二(苄氧基)-9α-甲基雌-1，3，5(10)-三烯-11-酮得到无色油状的3，16α-二(苄氧基)-9α-甲基雌-1，3，5(10)-三烯0.458g(0.98mmol，理论值的66％)；[α]D＝+61°(氯仿，c＝1.16)。9α-甲基雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇(18)
类似于实施例17，用0.476g(1.01mmol)的3，16α-二(苄氧基)-9α-甲基雌-1，3，5(10)-三烯得到9α-甲基雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇0.292g(1mmol，理论值的99％)。重结晶得到无色晶体；闪点为182-186℃；[α]D＝+77°(二氧六环，c＝0.99)。
              实施例19
11β-甲基-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇3，16α-二(苄氧基)-11α-甲基-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-11β-醇
在保护气体下将0.6g(1.25mmol)的3，16α-二(苄氧基)-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-11-酮溶解在20ml的无水四氢呋喃中。该溶液冷却至-15℃，然后与4.17ml的3M甲基溴化镁溶液混合。反应完全后，添加饱和氯化铵溶液，然后用乙酸乙酯萃取。粗产物在硅胶上进行色谱分离(洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯6+1)，得到无色油状的3，16α-二(苄氧基)-11α-甲基-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-11β-醇0.59g(1.18mmol，理论值的95％)，[α]D＝-1°(氯仿，c＝0.99)。3，16α-二(苄氧基)-11β-甲基-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯
在保护气体下将0.5g(1mmol)的3，16α-二(苄氧基)-11α-甲基-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-11β-醇溶解在二氯甲烷中，然后与1.75g(2.4ml，15.3mmol)的三乙基硅烷混合。冷却至-10℃，然后与5.69g(5ml，40mmol)的三氟化硼乙醚合物混合。反应完全后，与饱和碳酸氢钠溶液混合，然后萃取。粗产物在硅胶上进行色谱纯制(洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯9+1)，分离出无色油状的3，16α-二(苄氧基)-11β-甲基-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯0.327g(0.68mmol，理论值的68％)；[α]D＝+119°(氯仿，c＝0.93)。11β-甲基-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇(19)
将0.45g(0.93mmol)的3，16α-二(苄氧基)-11β-甲基-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯溶解在20ml的四氢呋喃中，与0.45g钯-碳(10％钯)混合，然后氢化。滤除催化剂，然后蒸发浓缩滤液，由此得到11β-甲基-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇0.264g(0.87mmol，理论值的94％)。用乙酸乙酯重结晶，得到无色晶体；闪点为244-251℃；[α]D＝+197°(二氧六环，c＝1.07)。
                   实施例2011β-甲基-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇(20)
将0.1g(0.33mmol)的11β-甲基-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇溶解在甲苯中，该甲苯中添加有0.35g(1.33mmol)的三苯基膦和0.22g(1.33mmol)的4-硝基苯甲酸。向其中缓慢滴加0.6ml(1.33mmol)的二乙基偶氮二羧酸酯溶液(40％甲苯溶液)。将其加热至50℃，直至反应完全。用乙酸乙酯稀释，然后用碳酸氢钠溶液、水及氯化钠溶液洗涤有机相。在硫酸镁上干燥，然后蒸发浓缩。
将得到的产物溶解在20ml的甲醇中，然后与0.81g(5.85mmol)的碳酸钾混合。在室温下搅拌至皂化完全。处理时，蒸发出大部分的甲醇，并将残留物溶解在乙酸乙酯中。用氯化钠溶液洗涤，然后在硫酸镁上干燥。粗产物在硅胶上进行色谱分离(洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯2+1)，由此得到0.79g(0.26mmol，理论值的78％)的11β-甲基-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇。用乙酸乙酯重结晶得到无色晶体；闪点为175-188℃；[α]D＝+148°(二氧六环，c＝0.95)。
                  实施例21
  11β-甲基雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇3，16α-二(苄氧基)-11α-甲基雌-1，3，5(10)-三烯-11β-醇
类似于实施例19制备无色油状物，[α]D＝+2°(氯仿，c＝0.92)。3，16α-二(苄氧基)-11β-甲基雌-1，3，5(10)-三烯
类似于实施例19制得无色油状物；[α]D＝+112°(氯仿，c＝1)。11β-甲基雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇(21)
类似于实施例19进行制备。用甲基-叔丁基醚重结晶得到无色晶体；闪点为243-250℃；[α]D＝+172°(二氧六环，c＝0.96)。
                     实施例22
11β-甲基雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇(22)
类似于实施例20进行制备。用环己烷/乙酸乙酯重结晶得到无色晶体；闪点为194-199℃；[α]D＝+177°(二氧六环，c＝0.97)。
                     实施例23
11β-乙基-11a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇3，16α-二(苄氧基)-11α-乙基-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-11β-醇
类似于实施例19制备无色油状物。3，16α-二(苄氧基)-11β-乙基-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯
类似于实施例19制得无色油状物。11β-乙基-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇(23)
类似于实施例19制备无色晶体；闪点为242-255℃；[α]D＝+140°(吡啶，c＝0.99)。
                     实施例2411β-乙基-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇(24)
类似于实施例20制备无色晶体；闪点为152-156℃；[α]D＝+148°(二氧六环，c＝0.95)。
                     实施例25
  11β-乙基雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇3，16α-二(苄氧基)-11α-乙基雌-1，3，5(10)-三烯-11β-醇
类似于实施例19制备无色油状物，[α]D＝-3°(氯仿，c＝1)。3，16α-二(苄氧基)-11β-乙基雌-1，3，5(10)-三烯
类似于实施例19制得无色油状物；[α]D＝+97°(氯仿，c＝1)。11β-乙基雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇(25)
类似于实施例19进行制备。用乙酸乙酯重结晶得到无色晶体；闪点为245-250℃；[α]D＝+104°(二氧六环，c＝1)。
                    实施例26
11β-乙基雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇(26)
类似于实施例20制得无定形固体。
                    实施例27
11β-甲氧基雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇11β-甲氧基-17-甲苯磺酰肼基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-醇
在6ml乙醇和4ml冰乙酸组成的混合物中回流1g(3.3mmol)的3-羟基-11β-甲氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮和0.7g(3.8mmol)的甲苯-4-磺酸肼。在沸点反应约5小时后，冷却反应混合物，然后滴加在约100ml的水中，由此分离产物。在正己烷中煮沸粗产物，由此共沸除去所含的水。
得到1.14g的产物(理论值的73％)。11β-甲氧基-雌-1，3，5(10)，16-四烯-3-醇
将469mg(1mmol)的11β-甲氧基-17-甲苯磺酰肼基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-醇引入至15ml的四氢呋喃中。在室温下于惰性气体中使溶液与1ml(10mmol)的正丁基锂溶液(10M，正己烷)混合，并同时剧烈搅拌。回流反应溶液。反应10分钟并冷却后，滴加20ml的饱和氯化铵溶液和30ml的乙酸乙酯，由此进行处理。有机相用水/盐水溶液洗涤，然后在硫酸钠上干燥。粗产物在硅胶上进行色谱纯制(环己烷/乙酸乙酯，1∶1)，得到170mg(理论值的60％)。11β-甲氧基-3-三乙基甲硅烷氧基-雌-1，3，5(10)，16-四烯
在10ml叔丁基甲基醚和1ml吡啶中使284mg(1mmol)的11β-甲氧基-雌-1，3，5(10)，16-四烯-3-醇与0.6ml的三乙基溴硅烷反应。1小时后，在反应悬浮液中添加30ml的水。有机相分离、洗涤、干燥，然后真空蒸发浓缩。由此得到的油状产物直接用于下一步(硼氢化)。产量：380mg(理论值的95％)。11β-甲氧基雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇(27)
在惰性气体下将380mg(0.95mmol)的11β-甲氧基-3-三乙基甲硅烷氧基-雌-1，3，5(10)，16-四烯溶解在20ml的四氢呋喃中。添加464mg(3.8mmol)的9-硼二环[3.3.1]壬烷后，在室温下搅拌反应溶液，直至反应完全。滴加5ml的水，并在气体产生完全后，滴加2ml的5N氢氧化钠溶液和2ml的30％过氧化氢溶液。在室温下搅拌1小时，然后用乙酸乙酯萃取所得产物。得到的粗产物在硅胶上进行色谱分离(正己烷/氯仿/甲醇45/45/10)，然后用乙酸乙酯/正己烷重结晶。得到无色晶体：230mg(理论值的80％)。
熔点：212-222℃，[α]20 D＝+101°(二氧六环，c＝0.53)。
                实施例28
11β-甲氧基雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇(28)
将229mg(0.76mmol)的11β-甲氧基雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇溶解在30ml的甲苯中，该甲苯中添加有1.8g(6.8mmol)的三苯基膦和1.14g(6.8mmol)的4-硝基苯甲酸。在该溶液中滴加2.7ml(6.8mmol)的偶氮二羧酸二乙酯(40％甲苯溶液)。在室温下反应24小时后，反应溶液与乙酸乙酯混合。所得的有机相用碳酸氢钠溶液、水和氯化钠溶液萃取。有机相进行蒸发浓缩，然后将产物溶解在甲醇中。添加2.5g的碳酸钾后，悬浮液回流至皂化完全。处理时，蒸发掉甲醇，然后将粗产物溶解在乙酸乙酯，用水和氯化钠溶液洗涤，然后蒸发浓缩溶液。用氯仿/环己烷重结晶后，得到几乎无色的晶体：195mg(理论值的85％)；熔点：195-200℃，[α]20 D＝+86°(二氧六环，c＝0.53)。
                   实施例29
   11β-苯基雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇11β-苯基-17-甲苯磺酰肼基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-醇
如实施例28所述使590mg(1.71mmol)与甲苯-4-磺酸肼反应。冷却反应混合物，在此情况下沉淀出一部分产物。抽滤固体产物，用乙醇洗涤，然后干燥。得到450mg的黄色晶体(理论值的51％)。仍包含在母液中的产物可通过萃取和相应的色谱处理来分离(303mg，理论值的38％)。11β-苯基-雌-1，3，5(10)，16-四烯-3-醇
如实施例28所述，将515mg(1mmol)的11β-苯基-17-甲苯磺酰肼基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-醇与1ml(10mmol)的正丁基锂溶液(10M，正己烷)反应。得到450 mg的粗产物，其在下一步中反应形成三乙基甲硅烷基醚。11β-苯基-3-三乙基甲硅烷氧基-雌-1，3，5(10)，16-四烯
相应于实施例28，使450mg的11β-苯基-雌-1，3，5(10)，16-四烯-3-醇(粗产物)反应，形成三乙基甲硅烷基醚。由此得到的产物在硅胶上进行色谱纯制(环己烷/乙酸乙酯，6/1)，然后真空蒸发浓缩溶液。得到油状物，产量：320mg(理论值的72％，相对于515mg的11β-苯基-17-甲苯磺酰肼基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-醇)。11β-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇(29)
如实施例27所述进行硼氢化反应，320mg(0.72mmol)的11β-苯基-3-三乙基甲硅烷氧基-雌-1，3，5(10)，16-四烯在经处理、在硅胶上进行色谱纯制(甲苯/乙酸乙酯，70/30)并用甲醇重结晶后，得到183mg(理论值的80％)。
熔点：254-261℃，[α]20 D＝-103°(二氧六环，c＝0.09)。
                   实施例30
11β-苯基雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇(30)
如实施例28所述转化16-羟基。36mg(0.1mmol)的11β-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇在硅胶上进行色谱分解(甲苯/乙酸乙酯，70/30)并用甲苯重结晶后，得到25mg(理论值的69％)的无色晶体。
熔点：241-247℃，[α]20 D＝-93°(二氧六环，c＝0.31)。
                   实施例3116α-乙炔基-18a-高-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇3-羟基-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-16-酮
将2.4g的18a-高-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇溶解在60ml丙酮中，其中添加有2.5ml的二氯甲烷。将该溶液冷却至10℃，然后逐滴地与4.2ml的铬硫酸(8mo/l的CrO3)混合。反应完全后，与亚硫酸氢钠溶液混合，然后蒸发掉大部分的丙酮。在残留物中添加约100ml的水，然后抽滤出沉淀的甾体。干燥后，得到无色晶体形式的3-羟基-18a-高-雌-1，3，5(10)-三烯-16-酮2.02g；闪点：264-266℃，[α]20 D＝-115°(吡啶，c＝0.743)。16α-乙炔基-18a-高-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇(31)
在约0℃下，30ml的四氢呋喃用乙炔饱和。在该溶液中添加3.4ml(8.4mmol)的正丁基锂溶液(2.5M，甲苯)。温度应为0℃。在如此得到的乙炔锂悬浮液中添加141mg(0.5mmol)3-羟基-18a-高-雌-1，3，5(10)-三烯-16-酮在10ml四氢呋喃中的溶液。在0℃下反应30分钟后，反应溶液与稀盐酸混合。蒸馏掉四氢呋喃后，将有机残留物溶解在甲苯中，分离各相，有机相用水洗涤，粗产物通过真空蒸发浓缩溶液来分离。在硅胶上色谱纯制产物(甲苯/丙酮，7/1)，然后由甲苯中结晶。得到131mg(理论值的85％)的晶体物质。
熔点：197-202℃，[α]20 D＝+100°(二氧六环，c＝1.06)。
             实施例3216β-乙炔基-18a-高-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇(32)
类似于实施例31进行16β-乙炔基-18a-高-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇的制备。反应温度增加至室温，产生更大比例的16β-乙炔基产物。在硅胶上进行色谱分离(环己烷/乙酸乙酯，3/1)可分离产物。
产率：理论值的20％，213-219℃，[α]20 D＝+48°(二氧六环，c＝1.04)。
                   实施例33
11β-氟-7α二甲基雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇
11β-氟-7α-甲基雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇11β-氟-7α-甲基雌-4-烯-3，17-二酮
将15.2g(79.8mmol)碘化铜在70ml无水四氢呋喃中的悬浮液冷却至0℃，与28.7g(330mmol)的溴化锂以及27.8ml的DMPU混合，在该温度下首先搅拌30分钟，然后冷却至-30℃。在搅拌时，滴加52ml的甲基溴化镁乙醚溶液(3M)，再搅拌30分钟，然后使该灰色的悬浮液与由在60ml二氯甲烷中的10.0g(34.7mmol)11β-氟雌-4，6-二烯-3，17-二酮、24.3ml的DMPU和23ml三甲基甲硅烷基氯组成的溶液混合。添加完成后，在-30至-10℃之间的温度下再搅拌1.5小时，除去冷浴，然后在室温下小心地添加35ml的乙酸乙酯，同时剧烈地搅拌。处理时，反应溶液用乙酸乙酯稀释，用无铜的饱和氯化铵水溶液洗涤，然后在硫酸钠上干燥有机相。粗产物在硅胶上进行色谱分离(己烷-乙酸乙酯，直至1∶1的梯度)，产量为3.1g(30％)。11β-氟-3-羟基-7α-甲基雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮
在260ml乙腈中使8.3g(27.2mmol)的11β-氟-7α-甲基雌-4-烯-3，17-二酮与7.0g(31.3mmol)的溴化酮(II)混合，然后在室温下搅拌反应混合物7小时。处理时，反应溶液用乙酸乙酯稀释，有机相用氯化铵水溶液、碳酸氢钠溶液、最后水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。粗产物在硅胶上进行色谱纯制(甲苯-乙酸乙酯，直至7∶3的梯度)，产量3.3g(40％)，[α]20 D＝+166.8°(c＝0.5，甲醇)。3-乙酰氧基-11β-氟-7α-甲基雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮
将3.0g(9.9mmol)的11β-氟-3-羟基-7α-甲基雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮溶解在12ml吡啶和6ml乙酸酐中，然后在室温下反应过夜。处理时，反应混合物在冰水中搅拌，抽滤出沉淀物，并将该沉淀物溶解在乙酸乙酯中。有机相首先用稀盐酸、然后用水洗涤，接着在硫酸钠上干燥。得到3.4g的产物，其已足够纯，并可用于下一步反应中。3-乙酰氧基-11β-氟-7α-甲基雌-1，3，5(10)，16-四烯
将3.8g(18.4mmol)的2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶添加在2.7g(7.9mmol)的3-乙酰氧基-11β-氟-7α-甲基雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮在40ml无水二氯甲烷中的溶液内，在保护气体(氩气)下冷却至0℃，然后滴加2.64ml(16mmol)的三氟甲磺酸酐，同时进行搅拌。除去冷却浴，并在室温下再搅拌1.5小时。处理时，用乙酸乙酯稀释，有机相用水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。粗产物(6.0g)溶解在15ml二甲基甲酰胺中，在室温下与5.72ml的三丁基胺、0.11g(0.15mmol)的二(乙酰合)-二(三苯基膦)钯、0.61ml(16mmol)的甲酸混合，然后在60℃的浴温(氩气)下搅拌30分钟。处理时，将其倾倒至冰水上，用乙酸乙酯萃取，有机相首先用稀盐酸、然后用水洗涤，接着在硫酸钠上干燥。粗产物在硅胶上进行色谱分离(庚烷-丙酮，直至9∶1的梯度)，产量1.71g(66％)。11β-氟-7α-甲基雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇(33a)
在0℃下1.67g(5.22mmol)的3-乙酰氧基-11β-氟-7α-甲基雌-1，3，5(10)，16-四烯在30ml的DMSO以及2.4ml的水中的溶液分批地用1.36g的N-溴代琥珀酰亚胺补偿，同时搅拌，NBS添加完成后除去冷却浴，然后在室温下再搅拌45分钟。处理时，反应混合物倾倒在冰水中，用乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。粗的溴代醇(2.3g)溶解在25ml的无水四氢呋喃中，与5ml(18.6mmol)的氢化三丁基锡、第一刮勺尖的AIBN(在反应期间总共分散200mg)混合，然后在氩气中于80℃的高温下搅拌10小时。处理时，用乙酸乙酯稀释，有机相用稀盐酸和水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。皂化时，粗产物溶解在50ml的甲醇和5ml的二氯甲烷中，然后与2.0g的碳酸钾混合。反应混合物在氩气中搅拌1.5小时，然后倾倒在冰水中用于处理。用稀盐酸使其成为酸性，然后用乙酸乙酯萃取。有机相用水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。粗成为在硅胶上进行色谱纯制(氯仿-叔丁基-甲基醚、直至95∶5的梯度)，产量1.16g(75％)，熔点为239-240℃(分解)，[α]20 D＝+96.8°(c＝0.51，甲醇)。11β-氟-7α-甲基雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇(33b)
使6.0g(2.0mmol)的11β-氟-7α-甲基雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇在20ml无水四氢呋喃中的溶液与1.82g(6.9mmol)的三苯基膦及0.26ml的甲酸混合。在氩气下，于室温下向该溶液中滴加1.10ml的DEAD，同时进行搅拌。反应30分钟后，与水混合，用乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。粗产物在硅胶上进行色谱纯制(二氯甲烷-乙酸乙酯，直至95∶5的梯度)。所得到的甲酸酯溶解在15ml的二氯甲烷中，与7.5ml的3％甲醇氢氧化钾溶液混合，然后与氩气和室温下放置2小时。处理时，与乙酸水溶液混合，用乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。粗产物用丙酮/己烷结晶。产量：0.45g(75％)，熔点：221-222℃(分解)，[α]20 D＝+104.2°(c＝0.52，甲醇)。
类似于实施例3和4制备以下化合物：
7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，熔点：239-241℃(丙酮/己烷)；
7β-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，熔点：171-173℃(丙酮/己烷)；
7β-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，无定形的：
7α-乙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，熔点：192-193℃(丙酮/己烷)；
7α-乙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，无定形的；
7β-乙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，熔点：187-189℃(丙酮/己烷)；
7β-乙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，熔点：156-157℃(二氯甲烷/己烷)。
表1
Figure A0080361301021
*：引自：Kuiper et al.(1996)，Endocrinology 138：863-870
表2

Claims (52)

1、通式I的3，16-二羟基雌-1，3，5(10)-三烯衍生物：其中R1-R17相互独立地具有以下含意：
R1代表卤原子，羟基，甲基，三氟甲基，甲氧基，乙氧基或氢原子；
R2代表卤原子，羟基，具有最多6个碳原子的直链或分枝、饱和或不饱和烷氧基，或者氢原子；
R4代表卤原子，具有最多10个碳原子的直链或分枝、饱和或不饱和烷基，三氟甲基或五氟乙基，具有最多6个碳原子的直链或分枝、饱和或不饱和烷氧基，或者氢原子；
R7代表α-或β-位上的卤原子，α-或β-位上最多具有10个碳原子的直链或分枝、饱和或不饱和、任选部分或者完全氟化的烷基，最多具有6个原子的直链或分枝、饱和或不饱和的烷氧基，任选被取代的芳基或杂芳基，或者氢原子；
R8代表α-或β-位上的氢原子，α-或β-位上最多有10个原子的直链或分枝、饱和或不饱和、任选部分或完全氟化的烷基，或者α-或β-位上的氰基；
R9代表α-或β-位上的氢原子，α-或β-位上的甲基、乙基、三氟甲基或五氟乙基；
R11代表α-或β-位上的硝基氧基，α-或β-位上的羟基或巯基，α-或β-位上的卤原子，α-或β-位上的氯甲基，α-或β-位上最多具有10个原子的直链或分枝、饱和或不饱和、任选部分或完全氟化的烷基，最多具有6个碳原子的直链或分枝、饱和或不饱和烷氧基或烷硫基，任选被取代的芳基或杂芳基，或者氢原子；
R13代表α-或β-位上的甲基、乙基、三氟甲基或五氟乙基；
R14代表α-或β-位上最多具有10个碳原子的直链或分枝、饱和或不饱和、任选部分或完全氟化的烷基，或者α-或β-位上的氢原子；
R15代表α-或β-位上的卤原子，α-或β-位上最多具有10个碳原子的直链或分枝、饱和或不饱和、任选部分或完全氟化的烷基，该烷基可插有-个或多个氧原子、硫原子、亚砜或砜基或亚氨基＝NR15′，其中R15′为氢原子、甲基、乙基、丙基、异丙基，或者代表氢原子；或者
R14和R15-起代表14α，15α-亚甲基或14β，15β-亚甲基，其可任选地被-个或多个卤原子取代；
R16代表α-或β-位上最多有10个碳原子的直链或分枝、饱和或不饱和、任选部分或完全被氟化的烷基，三氟甲基或五氟乙基，氰甲基或α-或β-位上的氢原子；
R17代表α-或β-位上的卤原子，α-或β-位上最多具有10个碳原子的直链或分枝、饱和或不饱和、任选部分或完全氟化的烷基，氢原子或羟基；
B、C和D环中的虚线----任选代表一个或多个双键，而波折线
Figure A0080361300031
代表α-或β-位上相应取代基的设置；
但不包括以下化合物：雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇、雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇、雌-1，3，5(10)，7-四烯-3，16α-二醇、雌-1，3，5(10)，7-四烯-3，16β-二醇、16α-乙炔基雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇、以及16β-乙炔基雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇。
2、如权利要求1所述的化合物，其中R1-R17相互独立地具有以下含意：
R1代表氟原子，羟基，甲基，三氟甲基，甲氧基，乙氧基或氢原子；
R2代表氟原子，羟基，甲氧基或乙氧基，或者氢原子；
R4代表氟原子，甲基，乙基，三氟甲基，甲氧基或乙氧基，或者氢原子；
R7代表α-或β-位上的氟原子，α-或β-位上的甲基、乙基、丙基或异丙基，α-或β-位上的三氟甲基，或者氢原子；
R8代表α-或β-位上的氢原子，α-或β-位上的甲基或乙基；
R9代表α-或β-位上的氢原子，α-或β-位上的甲基、乙基、三氟甲基或五氟乙基；
R11代表α-或β-位上的硝基氧基，α-或β-位上的羟基，α-或β-位上的氟原子，α-或β-位上的氯甲基，α-或β-位上的甲基，α-或β-位上的甲氧基，α-或β-位上的苯基或3-甲基噻吩-2-基，或者α-或β-位上的氢原子；
R13代表α-或β-位上的甲基或乙基；
R14代表α-或β-位上的氢原子或者α-或β-位上的甲基；
R15代表α-或β-位上的氟原子，α-或β-位上的甲基，或者代表氢原子；或者
R14和R15-起代表14α，15α-亚甲基或14β，15β-亚甲基；
R16代表甲基、乙基、乙炔基、丙炔基或三氟甲基；
R17代表α-或β-位上的氟原子，甲基，氢原子或羟基；
B、C和D环中的虚线----任选地代表碳原子9和11之间的双键。
3、如权利要求1所述的化合物，其中：
R7代表α-或β-位上的卤原子，α-或β-位上最多具有10个碳原子的直链或分枝、饱和或不饱和、任选部分或完全氟化的烷基，最多具有6个碳原子的直链或分枝、饱和或不饱和的烷氧基，或者任选被取代的芳基或杂芳基；以及
R1、R2、R4、R8、R9、R11、R14、R15、R16和R17都代表氢原子。
4、如权利要求1所述的化合物，其中：
R11代表α-或β-位上的硝基氧基，α-或β-位上的羟基或巯基，α-或β-位上的卤原子，α-或β-位上的氯甲基，α-或β-位上最多具有10个原子的直链或分枝、饱和或不饱和、任选部分或完全氟化的烷基，最多具有6个碳原子的直链或分枝、饱和或不饱和烷氧基或烷硫基，或者任选被取代的芳基或杂芳基；以及
R1、R2、R4、R7、R8、R9、R14、R15、R16和R17都代表氢原子。
5、如权利要求1所述的化合物，其中：
R15代表α-或β-位上的卤原子，或者α-或β-位上最多具有10个碳原子的直链或分枝、饱和或不饱和、任选部分或完全氟化的烷基，该烷基可插有一个或多个氧原子、硫原子、亚砜或砜基或亚氨基＝NR15′，其中R15′为氢原子、甲基、乙基、丙基、异丙基；以及
R1、R2、R4、R7、R8、R9、R11、R14、R16和R17都代表氢原子。
6、如权利要求1所述的化合物，其中：
R7代表α-或β-位上的卤原子，α-或β-位上最多具有10个碳原子的直链或分枝、饱和或不饱和、任选部分或完全氟化的烷基，最多具有6个碳原子的直链或分枝、饱和或不饱和的烷氧基，或者任选被取代的芳基或杂芳基；
R11代表α-或β-位上的硝基氧基，α-或β-位上的羟基或巯基，α-或β-位上的卤原子，α-或β-位上的氯甲基，α-或β-位上最多具有10个原子的直链或分枝、饱和或不饱和、任选部分或完全氟化的烷基，最多具有6个碳原子的直链或分枝、饱和或不饱和烷氧基或烷硫基，或者任选被取代的芳基或杂芳基；以及
R1、R2、R4、R8、R9、R14、R15、R16和R17都代表氢原子。
7、如权利要求1所述的化合物，其中：
R7代表α-或β-位上的卤原子，α-或β-位上最多具有10个碳原子的直链或分枝、饱和或不饱和、任选部分或完全氟化的烷基，最多具有6个碳原子的直链或分枝、饱和或不饱和的烷氧基，或者任选被取代的芳基或杂芳基；
R15代表α-或β-位上的卤原子，或者α-或β-位上最多具有10个碳原子的直链或分枝、饱和或不饱和、任选部分或完全氟化的烷基，该烷基可插有一个或多个氧原子、硫原子、亚砜或砜基或亚氨基＝NR15′，其中R15′为氢原子、甲基、乙基、丙基、异丙基；以及
R1、R2、R4、R8、R9、R11、R14、R16和R17都代表氢原子。
8、如权利要求1所述的化合物，其中：
R11代表α-或β-位上的硝基氧基，α-或β-位上的羟基或巯基，α-或β-位上的卤原子，α-或β-位上的氯甲基，α-或β-位上最多具有10个原子的直链或分枝、饱和或不饱和、任选部分或完全氟化的烷基，最多具有6个碳原子的直链或分枝、饱和或不饱和烷氧基或烷硫基，或者任选被取代的芳基或杂芳基；
R15代表α-或β-位上的卤原子，或者α-或β-位上最多具有10个碳原子的直链或分枝、饱和或不饱和、任选部分或完全氟化的烷基，该烷基可插有一个或多个氧原子、硫原子、亚砜或砜基或亚氨基＝NR15′，其中R15′为氢原子、甲基、乙基、丙基、异丙基；以及
R1、R2、R4、R7、R8、R9、R14、R16和R17都代表氢原子。
9、如权利要求1所述的化合物，其中：
R7代表α-或β-位上的卤原子，α-或β-位上最多具有10个碳原子的直链或分枝、饱和或不饱和、任选部分或完全氟化的烷基，最多具有6个碳原子的直链或分枝、饱和或不饱和的烷氧基，或者任选被取代的芳基或杂芳基；
R11代表α-或β-位上的硝基氧基，α-或β-位上的羟基或巯基，α-或β-位上的卤原子，α-或β-位上的氯甲基，α-或β-位上最多具有10个原子的直链或分枝、饱和或不饱和、任选部分或完全氟化的烷基，最多具有6个碳原子的直链或分枝、饱和或不饱和烷氧基或烷硫基，或者任选被取代的芳基或杂芳基；
R15代表α-或β-位上的卤原子，α-或β-位上最多具有10个碳原子的直链或分枝、饱和或不饱和、任选部分或完全氟化的烷基，该烷基可插有一个或多个氧原子、硫原子、亚砜或砜基或亚氨基＝NR15′，其中R15′为氢原子、甲基、乙基、丙基、异丙基；以及
R1、R2、R4、R8、R9、R14、R16和R17都代表氢原子。
10、如权利要求1所述的化合物，其中虚线代表一个或多个结合双键。
11、如权利要求1所述的化合物，其中在碳原子6和7之间有一个双键。
12、如权利要求1所述的化合物，其中在碳原子7和8之间有一个双键。
13、如权利要求1所述的化合物，其中在碳原子8和9之间有一个双键。
14、如权利要求1所述的化合物，其中在碳原子9和11之间有一个双键。
15、如权利要求1所述的化合物，其中在碳原子8和14之间有一个双键。
16、如权利要求1所述的化合物，其中在碳原子11和12之间有一个双键。
17、如权利要求1所述的化合物，其中在碳原子14和15之间有一个双键。
18、如权利要求10所述的化合物，其中在碳原子6和7以及碳原子8和9之间有双键。
19、如权利要求10所述的化合物，其中在碳原子8和9以及碳原子14和15之间有双键。
20、如权利要求10所述的化合物，其中在碳原子6和7、碳原子8和9以及碳原子11和12之间有双键。
21、如权利要求10所述的化合物，其中在碳原子6和7、碳原子8和9以及碳原子14和15之间有双键。
22、如权利要求10所述的化合物，其中在碳原子6和7、碳原子8和9、碳原子11和12以及碳原子14和15之间有双键。
23、如权利要求1-22之一所述的化合物，其中C原子3和16处的一个或两个羟基可用脂族或芳香羧酸或者α-或β-氨基酸酯化。
24、如权利要求1所述的化合物，其是：14α，15α-亚甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，14β，15β-亚甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，14β，15β-亚甲基-雌-1，3，5(10)，8(9)-四烯-3，16α-二醇，雌-1，3，5(10)，8(9)-四烯-3，16α-二醇，雌-1，3，5(10)，8(14)-四烯-3，16α-二醇，雌-1，3，5(10)，6，8-五烯-3，16α-二醇，7α-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，11β-甲氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7α-甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，8α-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，雌-1，3，5(10)-三烯-2，3，16α-三醇，17β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，18a-高-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，18a-高-雌-1，3，5(10)，8(9)-四烯-3，16α-二醇，18a-高-14α，15α-亚甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，18a-高-14α，15α-亚甲基-雌-1，3，5(10)，8(9)-四烯-3，16α-二醇，18a-高-14α，15α-亚甲基-雌-1，3，5(10)，6，8-五烯-3，16α-二醇，14α，15α-亚甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，14β，15β-亚甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，14β，15β-亚甲基-雌-1，3，5(10)，8(9)-四烯-3，16β-二醇，雌-1，3，5(10)，8(9)-四烯-3，16β-二醇，雌-1，3，5(10)，8(14)-四烯-3，16β-二醇，雌-1，3，5(10)，6，8-五烯-3，16β-二醇，7α-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，11β-甲氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7α-甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，8α-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，雌-1，3，5(10)-三烯-2，3，16α-三醇，17β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，18a-高-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，18a-高-雌-1，3，5(10)，8(9)-四烯-3，16β-二醇，18a-高-14α，15α-亚甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，18a-高-14α，15α-亚甲基-雌-1，3，5(10)，8(9)-四烯-3，16β-二醇，18a-高-14α，15α-亚甲基-雌-1，3，5(10)，6，8-五烯-3，16β-二醇，7α-乙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7α-丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7α-异丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7α-异丙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7α-甲氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7α-硫甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7α-氰甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7β-乙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7β-丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7β-异丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7β-异丙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7β-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7β-甲氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7β-硫甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7β-氰甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7α-乙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7α-丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7α-异丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7α-异丙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7α-甲氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7α-硫甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7α-氰甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7β-乙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7β-丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7β-异丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7β-异丙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7β-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7β-甲氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7β-硫甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7β-氰甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15α-甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15α-乙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15α-丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15α-烯丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15α-异丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15α-异丙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15α-甲氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15α-硫甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15α-甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15α-乙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15α-丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15α-烯丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15α-异丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15α-异丙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15α-甲氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15α-硫甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15β-甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15β-乙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15β-丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15β-烯丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15β-异丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15β-异丙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15β-甲氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15β-硫甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15β-甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15β-乙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15β-丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15β-烯丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15β-异丙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15β-异丙烯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15β-甲氧基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15β-硫甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7α-三氟甲基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7α-五氟乙基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7α-乙基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7α-丙基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7α-异丙基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7α-异丙烯基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7α-苯基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7α-甲氧基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7α-硫甲基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7α-氰甲基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7β-乙基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7β-丙基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7β-异丙基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7β-异丙烯基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7β-苯基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7β-甲氧基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7β-硫甲基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7β-氰甲基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7α-乙基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7α-丙基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7α-异丙基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7α-异丙烯基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7α-苯基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7α-甲氧基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7α-硫甲基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7α-氰甲基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7β-乙基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7β-丙基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7β-异丙基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7β-异丙烯基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7β-苯基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7β-甲氧基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7β-硫甲基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7β-氰甲基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15α-甲基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15α-乙基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15α-丙基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15α-烯丙基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15α-异丙基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15α-异丙烯基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15α-甲氧基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15α-硫甲基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15α-甲基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15α-乙基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15α-丙基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15α-烯丙基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15α-异丙基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15α-异丙烯基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15α-甲氧基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15α-硫甲基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15β-甲基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15β-乙基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15β-丙基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15β-烯丙基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15β-异丙基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15β-异丙烯基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15β-甲氧基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15β-硫甲基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15β-甲基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15β-乙基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15β-丙基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15β-烯丙基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15β-异丙基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15β-异丙烯基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15β-甲氧基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15β-硫甲基-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，14α，15α-亚甲基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，14β，15β-亚甲基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，14β，15β-亚甲基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)，8(9)-四烯-3，16α-二醇，7α-苯基-雌-1，3，5(10)，8(9)-四烯-3，16α-二醇，7α-苯基-雌-1，3，5(10)，8(14)-四烯-3，16α-二醇，7-苯基-雌-1，3，5(10)，6，8-五烯-3，16α-二醇，11β-甲氧基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，11β-氟-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7α-苯基-8α-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-2，3，16α-三醇，17β-氟-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，18a-高-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，18a-高-7α-苯基-雌-1，3，5(10)，8(9)-四烯-3，16α-二醇，18a-高-14α，15α-亚甲基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，18a-高-14α，15α-亚甲基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)，8(9)-四烯-3，16α-二醇，18a-高-14α，15α-亚甲基-7-苯基-雌-1，3，5(10)，6，8-五烯-3，16α-二醇，14α，15α-亚甲基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，14β，15β-亚甲基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，14β，15β-亚甲基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)，8(9)-四烯-3，16β-二醇，7α-苯基-雌-1，3，5(10)，8(9)-四烯-3，16β-二醇，7α-苯基-雌-1，3，5(10)，8(14)-四烯-3，16β-二醇，7-苯基-雌-1，3，5(10)，6，8-五烯-3，16β-二醇，11β-甲氧基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，11β-氟-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7α-苯基-8α-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-2，3，16α-三醇，17β-氟-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，18a-高-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，18a-高-7α-苯基-雌-1，3，5(10)，8(9)-四烯-3，16β-二醇，18a-高-14α，15α-亚甲基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，18a-高-14α，15α-亚甲基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)，8(9)-四烯-3，16β-二醇，18a-高-14α，15α-亚甲基-7-苯基-雌-1，3，5(10)，6，8-五烯-3，16β-二醇，15α-甲基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15α-乙基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15α-丙基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15α-烯丙基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15α-异丙基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15α-异丙烯基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15α-甲氧基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15α-硫甲基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15α-甲基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15α-乙基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15α-丙基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15α-烯丙基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15α-异丙基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15α-异丙烯基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15α-甲氧基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15α-硫甲基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15β-甲基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15β-乙基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15β-丙基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15β-烯丙基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15β-异丙基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15β-异丙烯基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15β-甲氧基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15β-硫甲基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15β-甲基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15β-乙基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15β-丙基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15β-烯丙基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15β-异丙基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15β-异丙烯基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15β-甲氧基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15β-硫甲基-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15α-甲基-11β-氟-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15α-乙基-11β-氟-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15α-丙基-11β-氟-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15α-烯丙基-11β-7α-苯基-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15α-异丙基-11β-氟-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15α-异丙烯基-11β-氟-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15α-甲氧基-11β-氟-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15α-硫甲基-11β-氟-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15α-甲基-11β-氟-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15α-乙基-11β-氟-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15α-丙基-11β-氟-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15α-烯丙基-11β-氟-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15α-异丙基-11β-氟-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15α-异丙烯基-11β-氟-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15α-甲氧基-11β-氟-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15α-硫甲基-11β-氟-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15β-甲基-11β-氟-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15β-乙基-11β-氟-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15β-丙基-11β-氟-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15β-烯丙基-11β-氟-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15β-异丙基-11β-氟-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15β-异丙烯基-11β-氟-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15β-甲氧基-11β-氟-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15β-硫甲基-11β-氟-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，15β-甲基-11β-氟-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15β-乙基-11β-氟-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15β-丙基-11β-氟-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15β-烯丙基-11β-氟-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15β-异丙基-11β-氟-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15β-异丙烯基-11β-氟-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15β-甲氧基-11β-氟-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，15β-硫甲基-11β-氟-7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，11β-[2-(3-甲基噻吩)-基]-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，11β-[2-(3-甲基噻吩)-基]-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，13α-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，13α-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，14β-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，14β-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，11β-甲基雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，11β-甲基雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，11β-甲基-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，11β-甲基-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，11β-乙基雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，11β-乙基雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，11β-乙基-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，11β-乙基-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，11β-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，11β-乙烯基雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，11β-乙烯基-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，11β-乙烯基-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，11β-乙炔基雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，11β-乙炔基雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，11β-乙炔基-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，11β-乙炔基-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，9α-甲基雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，9α-甲基雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，9α-甲基-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，9α-甲基-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7α-甲基-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7α-甲基-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7α-乙基-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7α-乙基-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7α，11β-二甲基雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7α，11β-二甲基雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7α，11β-二甲基-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7α，11β-二甲基-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，16β-乙炔基-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，16α-乙炔基-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7α-甲基-16β-乙炔基雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7α-甲基-16α-乙炔基雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7α-甲基-16β-乙炔基-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7α-甲基-16α-乙炔基-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，11β-甲基-16β-乙炔基雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，11β-甲基-16α-乙炔基雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，11β-甲基-16β-乙炔基-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，11β-甲基-16α-乙炔基-18a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇。
25、如权利要求24所述的化合物，其是：7α-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7α-甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7α-甲基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，18a-高-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7α-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7β-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7β-苯基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7α-乙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇，7β-乙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16α-二醇，7β-乙基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，16β-二醇。
26、通式I的3，16-二羟基雌-1，3，5(10)-三烯衍生物在制备用于治疗和预防妇女和男性由于雌激素缺乏所诱发的疾病和病症的药物中的应用：其中R1-R17相互独立地具有以下含意：
R1代表卤原子，羟基，甲基，三氟甲基，甲氧基，乙氧基或氢原子；
R2代表卤原子，羟基，具有最多6个碳原子的直链或分枝、饱和或不饱和烷氧基，或者氢原子；
R4代表卤原子，具有最多10个碳原子的直链或分枝、饱和或不饱和烷基，三氟甲基或五氟乙基，具有最多6个碳原子的直链或分枝、饱和或不饱和烷氧基，或者氢原子：
R7代表α-或β-位上的卤原子，α-或β-位上最多具有10个碳原子的直链或分枝、饱和或不饱和、任选部分或者完全氟化的烷基，最多具有6个原子的直链或分枝、饱和或不饱和的烷氧基，任选被取代的芳基或杂芳基，或者氢原子；
R8代表α-或β-位上的氢原子，α-或β-位上最多有10个原子的直链或分枝、饱和或不饱和、任选部分或完全氟化的烷基，或者α-或β-位上的氰基；
R9代表α-或β-位上的氢原子，α-或β-位上的甲基、乙基、三氟甲基或五氟乙基；
R11代表α-或β-位上的硝基氧基，α-或β-位上的羟基或巯基，α-或β-位上的卤原子，α-或β-位上的氯甲基，α-或β-位上最多具有10个原子的直链或分枝、饱和或不饱和、任选部分或完全氟化的烷基，最多具有6个碳原子的直链或分枝、饱和或不饱和烷氧基或烷硫基，任选被取代的芳基或杂芳基，或者氢原子；
R13代表α-或β-位上的甲基、乙基、三氟甲基或五氟乙基；
R14代表α-或β-位上最多具有10个碳原子的直链或分枝、饱和或不饱和、任选部分或完全氟化的烷基，或者α-或β-位上的氢原子；
R15代表α-或β-位上的卤原子，α-或β-位上最多具有10个碳原子的直链或分枝、饱和或不饱和、任选部分或完全氟化的烷基，该烷基可插有一个或多个氧原子、硫原子、亚砜或砜基或亚氨基＝NR15′，其中R15′为氢原子、甲基、乙基、丙基、异丙基，或者代表氢原子；或者
R14和R15一起代表14α，15α-亚甲基或14β，15β-亚甲基，其可任选地被一个或多个卤原子取代；
R16代表α-或β-位上最多有10个碳原子的直链或分枝、饱和或不饱和、任选部分或完全被氟化的烷基，三氟甲基或五氟乙基，氰甲基或α-或β-位上的氢原子；
R17代表α-或β-位上的卤原子，α-或β-位上最多具有10个碳原子的直链或分枝、饱和或不饱和、任选部分或完全氟化的烷基，氢原子或羟基；
B、C和D环中的虚线----任选代表一个或多个双键，而波折线
Figure A0080361300271
代表α-或β-位上相应取代基的设置。
27、如权利要求26所述的应用，其是用于治疗绝经期和绝经后症状。
28、如权利要求26所述的应用，其是用于治疗雄激素停止期或雄激素停止后的症状。
29、如权利要求27所述的应用，其是用于预防和治疗热充血、睡眠障碍、易怒、情绪波动、失禁、阴道萎缩、以及激素缺乏所诱发的情感疾病。
30、如权利要求29所述的应用，其是用于预防和治疗泌尿生殖道中的疾病。
31、如权利要求26所述的应用，其是用于预防和治疗胃肠道中的疾病。
32、如权利要求31所述的应用，其是用于预防和治疗胃肠道中的溃疡和出血素质。
33、如权利要求32所述的应用，其是用于预防和治疗肿瘤。
34、如权利要求26所述的应用，其是用于体外治疗男性不育。
35、如权利要求26所述的应用，其是用于体内治疗男性不育。
36、如权利要求26所述的应用，其是用于体外治疗女性不育。
37、如权利要求26所述的应用，其是用于体内治疗女性不育。
38、如权利要求26所述的应用，其是用于激素替代疗法(HRT)。
39、如权利要求26所述的应用，其是用于治疗手术、医疗或者其他方式导致的卵巢功能障碍时的激素缺乏所诱发的症状
40、如权利要求26所述的应用，其是用于预防和治疗激素缺乏所诱发的骨质丢失。
41、如权利要求40所述的应用，其是用于预防和治疗骨质疏松症。
42、如权利要求26所述的应用，其是用于预防和治疗心血管疾病。
43、如权利要求26所述的应用，其是用于预防和治疗血管疾病。
44、如权利要求43所述的应用，其是用于预防和治疗动脉硬化。
45、如权利要求43所述的应用，其是用于预防和治疗neointimal增生。
46、如权利要求26所述的应用，其是用于预防和治疗激素缺乏所诱发的神经变性疾病。
47、如权利要求26所述的应用，其是用于预防和治疗阿尔茨海默氏病以及激素缺乏所诱发的记忆和学习能力损坏。
48、如权利要求26所述的应用，其是用于治疗炎性疾病和免疫系统疾病。
49、如权利要求26所述的应用，其是用于预防和治疗良性前列腺增生(BPH)。
50、式II的结构部分作为以下化合物的总结构的组成部分的应用，所述化合物具有有利于骨而不是子宫的雌激素作用的解离作用：
Figure A0080361300291
51、如权利要求50的应用，其中所述结构部分具有以下通式II′：
Figure A0080361300301
其中R1′-R17′相互独立地具有以下含意：
R1′代表卤原子，羟基，甲基，三氟甲基，甲氧基，乙氧基或氢原子；
R2′代表卤原子，羟基，具有最多6个碳原子的直链或分枝、饱和或不饱和烷氧基，或者氢原子；
R4′代表卤原子，具有最多10个碳原子的直链或分枝、饱和或不饱和烷基，三氟甲基或五氟乙基，具有最多6个碳原子的直链或分枝、饱和或不饱和烷氧基，或者氢原子；
R7′代表α-或β-位上的卤原子，α-或β-位上最多具有10个碳原子的直链或分枝、饱和或不饱和、任选部分或者完全氟化的烷基，最多具有6个原子的直链或分枝、饱和或不饱和的烷氧基，任选被取代的芳基或杂芳基，或者氢原子；
R8′代表α-或β-位上的氢原子，α-或β-位上最多有10个原子的直链或分枝、饱和或不饱和、任选部分或完全氟化的烷基，或者α-或β-位上的氰基；
R9′代表α-或β-位上的氢原子，α-或β-位上的甲基、乙基、三氟甲基或五氟乙基；
R11′代表α-或β-位上的硝基氧基，α-或β-位上的羟基或巯基，α-或β-位上的卤原子，α-或β-位上的氯甲基，α-或β-位上最多具有10个原子的直链或分枝、饱和或不饱和、任选部分或完全氟化的烷基，最多具有6个碳原子的直链或分枝、饱和或不饱和烷氧基或烷硫基，任选被取代的芳基或杂芳基，或者氢原子：
R13′代表α-或β-位上的甲基、乙基、三氟甲基或五氟乙基；
R14′代表α-或β-位上最多具有10个碳原子的直链或分枝、饱和或不饱和、任选部分或完全氟化的烷基，或者α-或β-位上的氢原子；
R15′代表α-或β-位上的卤原子，α-或β-位上最多具有10个碳原子的直链或分枝、饱和或不饱和、任选部分或完全氟化的烷基，该烷基可插有一个或多个氧原子、硫原子、亚砜或砜基或亚氨基＝NR15′，其中R15′为氢原子、甲基、乙基、丙基、异丙基，或者代表氢原子；或者
R14′和R15′一起代表14α，15α-亚甲基或14β，15β-亚甲基，其可任选地被一个或多个卤原子取代：
R16′代表α-或β-位上最多有10个碳原子的直链或分枝、饱和或不饱和、任选部分或完全被氟化的烷基，三氟甲基或五氟乙基，氰甲基或α-或β-位上的氢原子；
R17′代表α-或β-位上的卤原子，α-或β-位上最多具有10个碳原子的直链或分枝、饱和或不饱和、任选部分或完全氟化的烷基，氢原子或羟基：
B、C和D环中的虚线----任选代表一个或多个双键，而波折线代表α-或β-位上相应取代基的设置。
52、药物组合物，其包含至少一种如权利要求1-25之一所述的化合物以及药物学上可接受的载体。
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