ES2255983T3 - 16-hidroxiestratrienos como estrogenos eficaces selectivamente. - Google Patents
16-hidroxiestratrienos como estrogenos eficaces selectivamente.Info
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- C07J53/002—Carbocyclic rings fused
- C07J53/004—3 membered carbocyclic rings
Abstract
Derivados de 3, 16-dihidroxiestra-1, 3, 5(10)-trienos de la fórmula general I R7 significa un átomo de halógeno en posición á o â, un grupo alquilo en posición á o â, de cadena lineal o ramificada, saturado o no saturado, eventualmente total o parcialmente fluorado con hasta 10 átomos de carbono eventualmente sustituido con 1-5 átomos de halógeno, grupos hidroxi o grupos alcoxi(C1-C4), un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada, saturado o no saturado, con hasta 6 átomos de carbono, o un fenilo, 1- o 2-naftilo eventualmente sustituido o un radical heteroarilo, así como R13 significa un grupo metilo o etilo en posición á o â; R1, R2, R4, R8, R9, R11, R14, R15, R16 y R17, significan en cada caso un átomo de hidrógeno, y en donde los grupos hidroxilo en los átomos de C 3 y 16 pueden estar esterificados con un ácido mono- o poli-carboxílico (C1-C14) alifático, de cadena lineal o ramificada, saturado o no saturado, o con un ácido carboxílico aromático o con un á- o â-aminoácido.
Description
16-hidroxiestratrienos como
estrógenos eficaces selectivamente.
El presente invento se refiere a nuevos
compuestos como principios activos farmacéuticos, los cuales, in
vitro, presentan una mayor afinidad a preparaciones de
receptores de estrógenos de próstata de rata, que a preparaciones de
receptores de estrógenos de útero de rata e, in vivo,
preferentemente un efecto preferencial en el hueso en comparación
con el útero y/o un acusado efecto en lo referente a la estimulación
de la expresión del receptor y transporta-
dor -5HT2a, a su preparación, a su aplicación terapéutica y a las formas de presentación farmacéuticas que contienen los nuevos compuestos.
dor -5HT2a, a su preparación, a su aplicación terapéutica y a las formas de presentación farmacéuticas que contienen los nuevos compuestos.
En el caso de los compuestos químicos, se trata
de nuevos tipos de estrógenos esteroideos selectivos para los
tejidos.
Terapias de estrógenos establecidas para el
tratamiento de afecciones condicionadas por una deficiencia hormonal
y el efecto protector de estrógenos sobre huesos, cerebro, vasos y
otros sistemas de órganos.
La eficacia de los estrógenos en el tratamiento
de síntomas condicionados por una deficiencia hormonal, tales como
sofocos, atrofia de órganos diana de los estrógenos e incontinencia,
así como la aplicación con éxito de terapias con estrógenos para
impedir la pérdida de masa ósea en mujeres peri- y
post-menopáusicas, está bien confirmada y
generalmente aceptada (Grady et al., 1992, Ann. Intern. Med.
117: 1016-1037). Igualmente está bien documentado,
que la terapia sustitutiva de estrógenos en mujeres postmenopáusicas
o en el caso de mujeres con disfunción ovárica condicionada por otra
causa, disminuye el riesgo de enfermedades cardiocirculatorias
frente al de mujeres no tratadas con estrógenos (Grady et
al., loc. cit.)
Nuevas investigaciones confirman, además, un
efecto protector de los estrógenos frente a enfermedades
neurodegenerativas tales como, por ejemplo, enfermedad de Alzheimer
(Henderson 1997, Neurology 48 (supl. 7): páginas
27-35; Birge 1997, Neurology 48 (supl. 7): páginas
36-41), un efecto protector sobre funciones
cerebrales tales como potencia de memoria y capacidad de aprendizaje
(McEwen et al., 1997, Neurology 48 (supl. 7): páginas
8-15; Sherwin 1997, Neurology 48 (supl. 7): páginas
21-26); así como frente a variaciones del estado de
ánimo condicionadas por una deficiencia hormonal (Halbreich 1997,
Neurology 48 (supl. 7): páginas 16-20).
Además de esto, la terapia sustitutiva de
estrógenos ha resultado efectiva en lo referente a la reducción de
la incidencia del carcinoma colorectal (Calle EF et al.,
1995, J. Natl. Cancer Inst. 87: 517-523).
En la terapia hormonal sustitutiva o de
estrógenos convencional (Hormone Replacement Therapy = HRT) se
emplean estrógenos naturales tales como estradiol, y estrógenos
conjugados de orina de caballo, bien sean solos o en combinación con
un gestágeno. En lugar de los estrógenos naturales, se pueden
emplear también derivados obtenidos por esterificación tales como,
por ejemplo, el valeriato de
17\beta-estradiol.
Debido al efecto estimulante de los estrógenos
utilizados sobre el endometrio, que conduce a un aumento del riesgo
de carcinoma de endometrio (Harlap S. 1992, Am. J. Obstet. Gynecol.
166: 1986-1992), en la terapia sustitutiva de
hormonas se emplean preferentemente preparados de combinación de
estrógeno/gestágeno. El componente gestágeno en la combinación
estrógeno/gestágeno impide una hipertrofia del endometrio, no
obstante con la combinación que contiene gestágeno va también unida
la aparición de sangrados intermedios no deseados.
Una alternativa más novedosa a los preparados de
combinación de estrógeno/gestágeno la representan los estrógenos
selectivos. Hasta el momento, por estrógenos selectivos se entendían
compuestos que actuaban de manera estrógena sobre cerebro, huesos y
sistema de órganos, en virtud de su efecto parcial antiuterotrófico
(es decir, antiestrógeno), pero no de forma proliferativa sobre el
endometrio.
Una clase de sustancias que cumplen parcialmente
el deseado perfil de un estrógeno selectivo, son los denominados
"Selective Estrogen Receptor Modulators" (moduladores del
receptor selectivo de estrógenos) (SERM) (R.F. Kauffmann, H. U.
Bryant 1995, DNAP 8 (9): 531-539). Se trata
en este caso de un agonista parcial del subtipo de receptores de
estrógenos "ER\alpha". No obstante, este tipo de sustancias
es ineficaz en lo referente a la terapia de afecciones
postmenopáusicas agudas tales como, por ejemplo, sofocos. Como
ejemplo de un SERM se puede citar el Raloxifen, introducido
recientemente para la indicación de osteoporosis.
Recientemente se descubrió el receptor de
estrógenos \beta (ER\beta) como segundo subtipo del receptor de
estrógenos (Kuiper et al. (1966), Proc. Natl. Acad. Sci. 93:
5925-5930; Mosselman, Dijkema (1996) Febs Letters
392: 49-53; Tremblay et al. (1997), Molecular
Endocrinology 11: 353-365). La muestra de expresión
de ER\beta se diferencia del de ER\alpha (Kuiper et al.
(1996), Endocrinology 138: 863-870). Así, ER\beta
predomina frente a ER\alpha en la próstata de rata, mientras que
en el útero de rata predomina ER\alpha frente a ER\beta. En el
cerebro se identificaron áreas en las cuales sólo se expresa
individualmente uno de los dos subtipos ER (Shugrue et al.
(1996), Steroids 61: 678-681; Li et al.
(1997); Neuroendocrinology 66: 63-67). ER\beta se
expresa, entre otros lugares, en áreas a las que se atribuye una
importancia para los procesos cognitivos y "estados de ánimo"
(Shugrue et al. 1997, J. Comparative Neurology 388:
507-525).
507-525).
El receptor 5HT2a y el transportador de
serotonina podrían ser las dianas moleculares de ER\beta en estas
áreas del cerebro (G. Fink & B.E.H. Sumner 1996 Nature 383:306;
B.E.H. Sumner et al. 1999 Molecular Brain Research, en
prensa). El neurotransmisor serotonina
(5-hidroxitriptamina) participa en la regulación de
un gran números de procesos que pueden perjudicar la menopausia.
Especialmente los efectos de la menopausia sobre el estado de ánimo
y la cognición se relacionan con el sistema serotonérgico. La
terapia sustitutiva de estrógenos ha resultado eficaz en lo
referente al tratamiento de estas afecciones condicionadas por la
deficiencia de estrógenos, posiblemente a través de la modulación de
la expresión de receptores y transportadores de serotonina.
Otros sistemas de órganos con expresión de
ER\beta comparativamente alta abarcan los huesos (Onoe Y et
al. 1997, Endocrinology 138: 4509-4512), el
sistema vascular (Register TC, Adams MR 1998, J. Steroid Molec.
Biol. 64: 187-191), el tracto urogenital (Kuiper GJM
et al. 1997, Endocrinology 138: 863-870), el
tracto gastrointestinal (Campbell-Thopson 1997, BBRC
240: 478-483), así como los testículos (Mosselmann
S et al. 1996 Febs Lett 392 49-53) incluidos
las espermátides (Shugrue et al. 1998, Steroids 63:
498-504). La distribución de los tejidos explica
que los estrógenos regulan funciones de órganos a través de
ER\beta. Que ER\beta sea funcional en este sentido resulta
también por las investigaciones en
ratones-knockout-ER\alpha (ERKO)
o, respectivamente ER\beta(\betaERKO): la ovariectomía
provoca pérdida de masa ósea en ratones ERKO, la cual puede ser
remitida por sustitución de estrógenos (Kimbro et al. 1998,
Abstract OR7-4, Endocrine Society Meeting New
Orleans). El estradiol inhibe igualmente en vasos sanguíneos de
ratones ERKO hembra la proliferación de células de músculo liso y de
la capa media del vaso (Iafrati MD et al. 1997, Nature
Medicine 3: 545-548). Estos efectos protectores del
estradiol tienen lugar en ratones ERKO probablemente a través de
ER\beta.
Observaciones efectuadas en ratones \betaERKO
proporcionan una alusión a una función de ER\beta en próstata y
vejiga: en ratone macho de más edad aparecen síntomas de hiperplasia
de próstata y vejiga (Krege JH et al. 1998, Proc. Natl. Acad.
Sci. 95: 15677-15682). Además, ratones hembra
(Lubahn DB et al. 1993, Proc. Natl. Acad. Sci. 90:
11162-11166) y ratones macho ERKO (Hess RA et
al. 1997, Nature 390: 509-512), así como ratones
hembra \betaERKO (Krege JH, 1998) presentan trastornos de
fertilidad. Por ello se confirma la importante función de los
estrógenos en lo referente al mantenimiento de la función testicular
y ovárica, así como de la fertilidad.
Westerlind et al., 1998 describen un
efecto diferencial de la 16\alpha-hidroxiestrona
sobre los huesos, por un lado, y sobre los órganos reproductores de
ratas hembra, por otro (Westerlind et al. 1998, J. Bone and
Minerals Res. 13: 1023-1031).
Investigaciones propias dieron por resultado que
la 16\alpha-hidroxiestrona se une 3 veces mejor al
receptor de estrógenos \beta (ER\beta) humano, que al receptor
de estrógenos \alpha (ER\alpha) humano. El valor RBA de la
sustancia en el receptor de estrógenos de la próstata de rata es 5
veces mejor que el valor RBA de la sustancia en el receptor de
estrógenos del útero de rata. La disociación de la sustancia
descrita por Westerlind, según criterios propios, hay que
atribuirlos a su preferencia por ER\beta en comparación con
ER\alpha.
Un efecto estrógeno selectivo sobre determinados
órganos diana se podría alcanzar en virtud de la diferente
distribución en tejidos o, respectivamente en órganos, de los dos
subtipos de los ER, por ligandos subtipo específicos. Sustancias con
preferencia por ER\beta en comparación con ER\alpha en el ensayo
de unión al receptor, in vitro, fueron descritas por Kuiper
et al. (Kuiper et al. (1996), Endocrinology 138:
863-870). Hasta el momento, no se mostró un efecto
selectivo de ligandos subtipo específicos del receptor de estrógenos
sobre parámetros estrógenopositivos
in vivo.
in vivo.
Misión del presente invento es, por lo tanto,
poner a disposición compuestos que, in vitro, presenten una
disociación en lo referente a la unión a preparaciones de receptor
de estrógenos de próstata de rata y útero de rata, y que, in
vivo, presenten preferentemente una disociación en lo referente
al efecto sobre los huesos en comparación con el efecto sobre el
útero. Los compuestos deben presentar, in vitro, una mayor
afinidad a preparaciones de receptor de estrógenos de próstata de
rata que a preparaciones de receptor de estrógenos de útero de rata
e, in vivo, preferentemente una potencia más elevada en lo
referente a la protección contra la pérdida de masa ósea
condicionada por deficiencia hormonal, en comparación con el efecto
estimulante del útero, y/o un acusado efecto en lo referente a la
estimulación de la expresión del receptor y del transportador
5HT2a.
En sentido más amplio, por el presente invento se
debe poner a disposición una relación
estructura-efecto, que permita acceder a compuestos
que posean el perfil farmacológico antes formulado: mejor efecto
estrógeno en huesos que en el útero.
\newpage
El problema precedente se soluciona conforme al
invento por la puesta a disposición de 16\alpha- y
16\beta-hidroxi-estra-1,3,5(10)-trienos
de la fórmula general I
- R^{7}
- significa un átomo de halógeno en posición \alpha o \beta, un grupo alquilo en posición \alpha o \beta, de cadena lineal o ramificada, saturado o no saturado, eventualmente total o parcialmente fluorado con hasta 10 átomos de carbono, un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada, saturado o no saturado, con hasta 6 átomos de carbono, un radical arilo o heteroarilo eventualmente sustituido, o un átomo de hidrógeno;
- R^{13}
- significa un grupo metilo o etilo en posición \alpha o \beta;
R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{8},
R^{9}, R^{11}, R^{14}, R^{15}, R^{16} y R^{17},
significan en cada caso un átomo de
hidrógeno.
Estos compuestos son adecuados para la
preparación de un medicamento para el tratamiento y la profilaxis de
enfermedades y estados patológicos condicionados por deficiencia de
estrógenos.
Conforme a una variante del invento, se utilizan
preferentemente compuestos de la fórmula general I,
en los
cuales
- R^{7}
- significa un átomo de flúor situado en posición \alpha o \beta, un grupo metilo, etilo, propilo o i-propilo situado en posición \alpha o \beta, un grupo trifluorometilo situado en posición \alpha o \beta, o un átomo de hidrógeno.
Los
16\alpha-hidroxi-17-metilen-estrógenos
fueron descritos como compuestos eficaces como antiinflamatorios y
adecuados para la terapia de enfermedades inmunológicas, en especial
de enfermedades autoinmunes (documento WO 97/08188).
Un efecto diferenciado de la
16\alpha-hidroxiestrona ya fue descrito por
Westerling et al. (véase más arriba) pero no un efecto
diferenciado entre las funciones cerebrales y el sistema vascular,
por un lado, y sobre el útero, sobre otro.
El
3,16\alpha-dihidroxi-estratrieno
ya fue descrito por Stack y Gorski como "estrógeno de efecto de
corta duración" (Stack, Gorski 1985).
Hasta el momento, no se conoce nada acerca de una
utilización del compuesto citado en último lugar como estrógeno
selectivo.
Los
3,16\alpha-dihidroxi-estratrienos
que en posición 16 están adicionalmente sustituidos con un grupo
etinilo, fueron descritos en la patente FR 5099. El compuesto
16\beta-etinílico se puede emplear como agente
contra niveles de coloesterol incrementados.
El documento
US-A-2,779,773 describe esteroides
del grupo de los estrógenos y andrógenos, en los cuales el grupo
16\alpha-hidroxi está eterificado o esterificado.
Se refiere, además, a un método de preparación de estos compuestos.
El 3,16\beta-estradiol se describe como compuesto
con efecto estrógeno despreciable, mientras que, por el contrario,
el 3,16\alpha-epímero dispone de una considerable
eficacia estrógena.
El documento
GB-A-823,955 se refiere a los mismos
este-roides del grupo estrógeno y andrógeno que el
documento US-A-2,779,773.
En Steroids, 54(2),
227-243 (1989) se describe y compara las capacidades
de diferentes estrógenos y antiestrógenos para estimular la síntesis
de ADN en útero de rata prepuberal.
\newpage
En los compuestos de la fórmula general I, como
átomo de halógeno puede estar siempre un átomo de flúor, cloro,
bromo o yodo; en cualquier caso se prefiere un átomo de flúor.
Los grupos alcoxi en los compuestos de la fórmula
general I y I', así como en las estructuras parciales II y II'
pueden contener en cada caso 1 a 6 átomos de carbono, siendo
preferidos los grupos metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi y
t-butiloxi.
En el caso de un radical arilo, en el sentido del
presente invento se trata de un radical fenilo,
1-naftilo o 2-naftilo; es preferido
el radical fenilo.
Si no se menciona expresamente, arilo incluye
también siempre un radical heteroarilo. Ejemplos de radicales
hetero-arilo son los radicales 2-, 3- o
4-piridinilo, 2- o 3-furilo, 2- o
3-tienilo, 2- o 3-pirrolilo, 2-, 4-
o 5-imidazolilo, el radical pirazinilo, el radical
2-, 4- o 5-pirimidinilo o 3- o
4-piridazinilo.
Como sustituyentes de un radical arilo o
heteroarilo se pueden mencionar, por ejemplo, un metil-, etil-,
trifluorome-
til- pentafluoroetil-, trifluorometiltio-, metoxi-, etoxi-, nitro-, ciano-, halógeno- (flúor, cloro, bromo, yodo), hidroxi-, amino-, monoalquilo(C_{1}-C_{8})- o dialquil(C_{1}-C_{8})-amino, siendo los dos grupos alquilo idénticos o diferentes, di(aralquil)amino, siendo los dos grupos aralquilo idénticos o diferentes.
til- pentafluoroetil-, trifluorometiltio-, metoxi-, etoxi-, nitro-, ciano-, halógeno- (flúor, cloro, bromo, yodo), hidroxi-, amino-, monoalquilo(C_{1}-C_{8})- o dialquil(C_{1}-C_{8})-amino, siendo los dos grupos alquilo idénticos o diferentes, di(aralquil)amino, siendo los dos grupos aralquilo idénticos o diferentes.
Como representantes de grupos alquilo de cadena
lineal o ramificada con 1 a 10 átomos de carbono cabe citar, por
ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo,
heptilo, hexilo, decilo; siendo preferidos metilo, etilo, propilo e
isopropilo.
Los grupos alquilo pueden estar total o
parcialmente fluorados o sustituidos con 1-5 átomos
de halógeno, grupos hidroxi o grupos
alcoxi(C_{1}-C_{4}).
Como grupos alquilo perfluorados cabe citar, por
ejemplo, trifluorometilo, pentafluoroetilo y nonafluorobutilo.
Representantes de grupos alquilo parcialmente fluorados son, por
ejemplo, 2,2,2-trifluoroetilo,
5,5,5,4,4-pentafluoropentilo,
9,9,9,8,8,7,7,6,6-nonafluorohexilo, etc.
Otras variantes del invento prevén uno o varios
enlaces dobles conjugados en los anillos B, C y D del esqueleto de
estratrieno:
un doble enlace entre los átomos de C 6 y 7 o
entre los átomos de C 7 y 8 o entre los átomos de C 8 y 9 o entre
los átomos de C 9 y 11 o entre los átomos de C 8 y 14 o entre los
átomos de C 14 y 15, o dobles enlaces entre los átomos de C 6 y 7,
así como entre los átomos de C 8 y 9 o entre los átomos de C 8 y 9,
así como entre los átomos de C 14 y 15 o entre los átomos de C 6 y
7, los átomos de C 8 y 9, así como los átomos de C 11 y 12 o entre
los átomos de C 6 y 7, los átomos de C 8 y 9 así como los átomos de
C 14 y 15 o entre los átomos de C 6 y 7, los átomos de C 8 y 9, los
átomos de C 11 y 12, así como los átomos 14 y 15.
Uno o los dos grupos hidroxilo en los átomos de C
3 y 16 pueden estar esterificados con un
ácido(C_{1}-C_{14}) mono- o
poli-carboxílico alifático, de cadena lineal o
ramificado, saturado o no saturado o con un ácido carboxílico
aromático o con un \alpha- o
\beta-aminoácido.
Como ácidos carboxílicos de esta clase para la
esterificación entran en consideración, por ejemplo:
ácidos monocarboxílicos: ácido fórmico, ácido
acético, ácido propiónico, ácido butírico, ácido isobutírico, ácido
valeriánico, ácido isovaleriánico, ácido pivalínico, ácido láurico,
ácido mirístico, ácido acrílico, ácido propiólico, ácido
metacrílico, ácido crotónico, ácido isocrotónico, ácido oleico,
ácido elaídico.
Ácidos dicarboxílicos: ácido oxálico, ácido
malónico, ácido succínico, ácido glutárico, ácido adípico, ácido
pimélico, ácido subérico, ácido azelaico, ácido sebácico, ácido
maleico, ácido fumárico, ácido mucónico, ácido citracónico, ácido
mesacónico.
Ácidos carboxílicos aromáticos: ácido benzoico,
ácido ftálico, ácido isoftálico, ácido tereftálico, ácido naftoico,
ácidos o-, m- y p-toluénico, ácido hidratrópico,
ácido atrópico, ácido cinámico, ácido nicotínico, ácido
isonicotínico.
Como aminoácidos entran en consideración los
representantes ampliamente conocidos de esta clase de sustancias,
por ejemplo alanina, \beta-alanina, arginina,
cisteína, cistina, glicina, histidina, leucina, isoleucina,
fenilalanina, prolina, etc.
La función 16-oxi en los
compuestos conformes al invento y en las partes estructurales que se
describen a continuación pueden estar tanto en posición \alpha
como también en posición \beta.
\newpage
Conforme al presente invento son preferidos los
siguientes compuestos
7\alpha-flúor-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol,
7\alpha-metil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol,
7\alpha-flúor-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\beta-diol,
7\alpha-metil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\beta-diol,
7\alpha-etil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol,
7\alpha-propil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol,
7\alpha-i-propil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol,
7\alpha-i-propenil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol,
7\alpha-fenil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol,
7\alpha-metoxi-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol,
7\beta-etil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol,
7\beta-propil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol,
7\beta-i-propil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol,
7\beta-i-propenil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol,
7\beta-fenil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol,
7\beta-metoxi-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol,
7\alpha-etil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\beta-diol,
7\alpha-propil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\beta-diol,
7\alpha-i-propil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\beta-diol,
7\alpha-i-propenil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\beta-diol,
7\alpha-fenil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\beta-diol,
7\alpha-metoxi-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\beta-diol,
7\beta-etil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\beta-diol,
7\beta-propil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\beta-diol,
7\beta-i-propil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\beta-diol,
7\beta-i-propenil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\beta-diol,
7\beta-fenil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\beta-diol,
7\beta-metoxi-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\beta-diol,
7\alpha-fenil-8\alpha-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol,
18a-homo-7\alpha-fenil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol,
7\alpha-fenil-8\alpha-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\beta-diol,
18a-homo-7\alpha-fenil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\beta-diol,
7\alpha-metil-18a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol,
7\alpha-metil-18a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3,16\beta-diol,
7\alpha-etil-18a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol,
7\alpha-etil-18a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3,16\beta-diol,
\vskip1.000000\baselineskip
y de estos, de nuevo especialmente los
compuestos
7\alpha-flúor-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol,
7\alpha-metil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\beta-diol,
7\alpha-metil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol,
7\alpha-fenil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\beta-diol,
7\beta-fenil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\beta-diol,
7\beta-fenil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol,
7\alpha-etil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\beta-diol,
7\beta-etil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol,
7\beta-etil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\beta-diol,
En la presente solicitud de patente se describen
nuevos tipos de estructuras de estrógenos selectivos, que, in
vitro, presentan una disociación en lo referente a la unión a
preparaciones de receptores de estrógenos de próstata de rata y
útero de rata, y que, in vivo, presentan preferentemente una
disociación en lo referente a la eficacia en huesos, en comparación
con la eficacia en el útero: dentro de un amplio intervalo de dosis
las sustancias actúan como protectores óseos sin estimular el útero.
En el mismo intervalo de dosis, su efecto hepático es escaso. Las
sustancias ejercen, además, un efecto del tipo de los estrógenos
sobre el sistema vascular y sobre las funciones cerebrales.
El invento se refiere también a los preparados
farmacéuticos que contienen al menos un compuesto de la fórmula
general I (o sales por adición de ácidos con ácidos orgánicos o
inorgánicos de éstos, fisiológicamente tolerables) y a la
utilización de estos compuestos para la preparación de medicamentos,
en especial para las siguientes indicaciones.
Los compuestos se pueden emplear, tanto para su
administración por vía oral o también parenteral, para las
siguientes indicaciones.
Los estrógenos selectivos de nuevo tipo descritos
en la presente patente se pueden utilizar como componente individual
en preparados farmacéuticos o en combinación en especial con
antiestrógenos o gestágenos. Particularmente preferida es la
combinación de los estrógenos selectivos con antiestrógenos
ER\alpha-selectivos, o con antiestrógenos que son
eficaces de modo periféricamente selectivo, es decir que no
atraviesan la barrera hematoencefálica.
Las sustancias y los fármacos que las contienen
son especialmente adecuadas para el tratamiento de afecciones peri-
y post-menopáusicas, en especial sofocos,
alteraciones del sueño, irritabilidad, variaciones de estados de
ánimo, incontinencia, atrofia vaginal, enfermedades anímicas
condicionadas a la deficiencia hormonal. Las sustancias son
igualmente adecuadas para la sustitución hormonal y la terapia de
afecciones condicionadas por la deficiencia hormonal en el caso de
una disfunción ovárica condicionada quirúrgica o medicamentosamente
o por otras causas. A ello pertenece también la prevención a la
pérdida de masa ósea en mujeres postmenopáusicas, en mujeres
histerectomizadas o en el caso de mujeres que fueron tratadas con
agonistas o antagonistas de LHRH.
Los compuestos son también adecuados para mitigar
los síntomas de la andropausia y de la menopausia, es decir para la
terapia hormonal sustitutiva (HRT) masculina y femenina, y
ciertamente tanto para la prevención como para el tratamiento,
además para el tratamiento de las afecciones concomintantes con una
dismenorrea, así como para el tratamiento de acné.
Las sustancias se pueden emplear, además, para la
profilaxis frente a la pérdida de masa ósea y la osteoporosis
condicionada por deficiencia hormonal, para la prevención de
enfermedades cardiocirculatorias, en especial enfermedades
vasculares tales como aterosclerosis, para la inhibición de la
proliferación de células arteriales de músculos liso, para el
tratamiento de la hipertensión sanguínea pulmonar primaria y para la
prevención contra enfermedades neurodegenerativas condicionadas por
deficiencia hormonal, tales como la enfermedad de Alzheimer, así
como las influencias negativas sobre la capacidad memorística y de
aprendizaje.
Las sustancias se pueden utilizar, además, para
el tratamiento de enfermedades inflamatorias y enfermedades de
sistema inmune, en especial enfermedades autoinmunes tales como, por
ejemplo, artritis.
Los compuestos encuentran aplicación, además,
para el tratamiento de perturbaciones de fertilidad masculinas y
enfermedades prostáticas.
Los compuestos se pueden emplear también en
combinación con vitaminas D3 naturales o con análogos del calcitrol
para la reconstitución ósea o como terapia de apoyo a terapias que
provoquen una pérdida de masa ósea (por ejemplo una terapia con
glucocorticoides, quimioterapia).
Finalmente, los compuestos de la fórmula general
I se pueden utilizar en combinación con antagonistas de receptores
de progesterona y, por cierto, en especial para su utilización en la
terapia hormonal sustitutiva y para el tratamiento de perturbaciones
ginecológicas.
Un producto terapéutico que contiene un estrógeno
y un antiestrógeno puro para su administración simultánea,
secuencial o por separado, para la terapia estrógena selectiva de
estados perimenopáusicos o postmenopáusicos se ha descrito ya en el
documento EP-A- 0 346 014.
La cantidad a administrar de un compuesto de la
fórmula general I oscila dentro de un amplio intervalo y puede
cubrir cualquier cantidad eficaz. En función del estado a tratar y
del tipo de administración la cantidad del compuesto administrado
por día puede ser de 0,01 \mug/kg - 10 mg/kg de peso corporal,
preferentemente 0,04 \mug/kg - 1 mg/kg de peso corporal.
En el caso del hombre esto corresponde a una
dosis de 0,8 \mug hasta 800 mg, preferentemente 3,2 \mug hasta
80 mg diarios.
Una unidad de dosis contiene conforme al invento
1,6 \mug hasta 200 mg de uno o de varios compuestos de la fórmula
general I.
Los compuestos conformes al invento y las sales
por adición de ácidos son adecuados para la preparación de
composiciones y preparados farmacéuticos. Las composiciones
farmacéuticas o, respectivamente medicamentos, contienen como
principio activo uno o varios de los componentes conformes al
invento o de sus sales por adición de ácidos, eventualmente
mezclados con otras sustancias activas farmacológicas o,
respectivamente, farmacéuticas. La preparación de los medicamentos
tiene lugar de manera conocida, pudiendo utilizarse los coadyuvantes
farmacéuticos conocidos y habituales, así como otros agentes de
soporte y diluyentes habituales.
Como agentes de soporte y coadyuvantes de este
tipo entran en consideración, por ejemplo los que se indican o,
respectivamente, se recomiendan como coadyuvantes en farmacia,
cosmética y sectores próximos: Ullmans
Encyklopädie der tech-nischen Chemie, tomo 4 (1953), página 1 a 39; Journal of Pharmaceutical Sciences, tomo 52 (1963), página 918 y sig., H. v. Czetsch-Lindenwald, Hilfstoffe für Pharmazie und angrenzende Gebiete; Pharm. Ind. Heft 2, 1961, página 72 y sig.; Dr. H.P. Fiedler, Lexikon der Hilfstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Cantor KG. Aulendorf in Württemberg 1971.
Encyklopädie der tech-nischen Chemie, tomo 4 (1953), página 1 a 39; Journal of Pharmaceutical Sciences, tomo 52 (1963), página 918 y sig., H. v. Czetsch-Lindenwald, Hilfstoffe für Pharmazie und angrenzende Gebiete; Pharm. Ind. Heft 2, 1961, página 72 y sig.; Dr. H.P. Fiedler, Lexikon der Hilfstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Cantor KG. Aulendorf in Württemberg 1971.
Los compuestos se pueden administrar por vía oral
o parenteral, por ejemplo intraperitoneal, intramuscular, subcutánea
o percutánea. Los compuestos se pueden implantar también en los
tejidos.
Para su administración por vía oral entran en
consideración cápsulas, píldoras, comprimidos, grageas, etc. Las
unidades de dosificación pueden contener junto al principio activo
un soporte farmacéuticamente tolerable tal como, por ejemplo,
almidón, azúcar, sorbita, gelatina, agente de deslizamiento, ácido
silícico, talco, etc.
Para su administración por vía parenteral los
principios activos se pueden disolver o suspender en un diluyente
fisiológicamente tolerable. Como diluyentes se emplean muy
frecuentemente aceites con o sin adición de un inductor de
disolución, un agente tensoactivo, un agente de suspensión o
emulsión. Ejemplos de aceites utilizados son aceite de oliva, aceite
de cacahuete, aceite de germen de algodón, aceite de soja, aceite de
ricino y aceite de sésamo.
Los compuestos se pueden administrar también en
forma de una inyección retardada o de un preparado para implante,
que se pueden formular de modo a hacer posible una liberación
retardada del principio activo.
Los implantes pueden contener como materiales
inertes, por ejemplo, polímeros degradables biológicamente o
siliconas sintéticas tales como, por ejemplo, caucho de silicona.
Para su aplicación por vía percutánea, los principios activos se
pueden incorporar, además, por ejemplo en un parche.
Para la preparación de sistemas intravaginales
(por ejemplo anillo vaginal) o intrauterinos (por ejemplo pesares,
espirales, IUR, Mirena®) cargados con compuestos activos de la
fórmula general I para la administración local son adecuados
diversos polímeros tales como, por ejemplo, polímeros de silicona,
vinilacetato de etileno, polietileno o polipropileno.
Para conseguir una mejor biodisponibilidad del
principio activo, los compuestos también se pueden formular como
clatratos de ciclodextrina. Para ello, los compuestos se hacen
reaccionar con \alpha-, \beta- o
\gamma-ciclodextrina o derivados de esta
(documento PCT/EP95/02656).
Conforme al invento, los compuestos de la fórmula
general I se pueden encapsular también con liposomas.
La afinidad de unión de los nuevos estrógenos
selectivos se ensayó en experimentos competitivos utilizando
estradiol ^{3}H como ligando a preparaciones de receptores de
estrógenos de próstata de rata y útero de rata. La preparación del
citosol de próstata y el ensayo de receptor de estrógenos con el
citosol de próstata se llevó a cabo como lo describe Testas et
al. (1981) (Testas J. et al., 1981, Endocrinology 109:
1287-1289).
La preparación del citosol de útero de rata, así
como el ensayo de receptor con el citosol que contiene ER se
llevaron a cabo, en principio, como lo describen Stack y Gorski,
1985 (Stack, Gorski 1985, Endocrinology 117,
2024-2032) con algunas modificaciones como las
descritas por Fuhrmann et al. (1995) (Fuhrmann U. et
al. 1995, Conception 51: 45-52).
Las sustancias descritas en la presente patente
muestran mayor afinidad de unión al receptor de estrógenos de
próstata de rata que al receptor de estrógenos de útero de rata. En
este caso se parte del hecho de que ER\beta predomina frente a
ER\alpha en la próstata de rata, y en el útero de rata ER\alpha
predomina frente a ER\beta. La Tabla 1 muestra que la relación de
unión al receptor de próstata y al receptor de útero coincide
cualitativamente con el cociente de la afinidad de unión relativa
(RBA) a ER\beta humano y ER\alpha de rata (según Kuiper et
al. (1996), Endocrinology 138: 863-870) (Tabla
1).
Además, por estudios in vivo se confirmó
la predictividad del "sistema de ensayo de ER de próstata
versus ER de útero" en lo referente al efecto selectivo
sobre los tejidos. Sustancias con preferencia por ER de próstata
están disociados in vivo en lo referente al efecto sobre los
huesos y sobre el útero a favor del efecto sobre los huesos
(Tabla 2).
(Tabla 2).
Ratas hembra de 3 meses de edad se
ovarectomizaron e inmediatamente después de la operación 28 fueron
tratadas 1 vez al día con el compuesto de ensayo. La administración
se hizo por vía subcutánea en aceite de cacahuete/etanol. Los
animales fueron sacrificados el día después de la última
administración y se les extrajo las tibias, así como los úteros. Los
úteros se pesaron, se fijaron y se prepararon para los exámenes
histológicos. La determinación de la densidad ósea se efectuó ex
vivo mediante pQCT (tomografía cuantitativa computerizada) en
huesos largos preparados. Las mediciones se llevaron a cabo a
distancias de 4-6 mm desde la cabeza de articulación
de la tibia proximal.
Por la ovarectomia disminuye la densidad del
hueso trabecular en la zona medida desde aproximadamente 400 mg
Ca^{2+}/cm^{3} a aproximadamente 300 mg Ca^{2+}/cm^{3}. Por
el tratamiento con un compuesto de la fórmula general I conforme al
presente invento se impide o, respectivamente, inhibe la degradación
de la densidad ósea. Se midió la densidad ósea en la tibia
próxima.
La Tabla 2 muestra los resultados para el
estra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol,
así como para los compuestos de los Ejemplos 3, 4, 9 10 y los
compuestos
7\beta-etil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\beta-diol,
7\alpha-etil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\beta-diol,
7\beta-fenil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\beta-diol,
7\alpha-fenil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\beta-diol,
7\beta-fenil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol
y
7\beta-etil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol.
Muestran una afinidad de unión más elevada a
receptor de estrógenos de próstata de rata que al receptor de
estrógenos de útero de rata; para el compuesto
estra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol
ER(RBA) de próstata de rata = 50 y ER(RBA) de útero de
rata = 9. In vivo se refleja esto en las cantidades
fuertemente diferentes de
estra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol
que provocan una protección ósea del 50% [3 \mug/animal] o,
respectivamente, una estimulación del útero del 50% [30
\mug/animal] referido a la pérdida de masa ósea que se puede medir
en ratas hembra ovarectomizadas, no tratadas, 28 días después de la
ovarectomía en comparación con animales intactos
sham-operados.
El efecto vascular de los estrógenos conformes al
invento se consigue en el modelo del ratón KO ApoE, tal como lo
describe R. Elhage et al., 1997 (Elhage et al. 1997,
Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 17:
2679-2684).
Para detectar el efecto de los estrógenos sobre
la función cerebral se utiliza el receptor de oxitocina
mRNA-expresión como parámetro subrogado (Hrabovszky
E et al. 1998, Endocrinology 1339:
2600-2604). Ratas ovariectomizadas fueron tratadas
durante 7 días con la sustancia de ensayo o con vehículo
(administración: subcutánea u oral, 6 veces al día). El día 7
después de la primera administración, los animales fueron
decapitados, se determina el peso del útero y se examina el nivel de
receptor de oxitocina mRNA mediante hibridización in situ en
adecuados cortes de cerebro. Se determinan los valores DE_{50} en
lo referente a estimulación del crecimiento del útero e inducción
del receptor de oxitocina mRNA.
Otra posibilidad de detectar, in vivo, el
efecto disociado de los estrógenos de las sustancias conformes al
invento consiste en detectar, después de una administración única de
las sustancias en ratas, los efectos sobre la expresión del receptor
y transportador de la proteína serotonina 5HT2a y medirlos con el
nivel de mRNA en áreas cerebrales ricas en ER\beta. Comparándolo
con el efecto sobre la expresión de receptor y transportador de
serotonina, se mide el efecto sobre la secreción de LH. Las
sustancias con mayor unión a receptor de estrógenos de próstata de
rata comparado con el receptor de estrógenos de útero de rata son
más potentes en lo referente al incremento de expresión del receptor
y transportador de serotonina, en comparación con su efecto positivo
sobre la liberación de LH. La densidad de receptor y transportador
de serotonina se determina en cortes cerebrales mediante ligandos
radiactivos y el correspondiente mRNA, mediante hibridización in
situ. El método se encuentra descrito en la bibliografía: G.
Fink & B.E.H. Sumner 1996 Nature 383: 306; B.E.H. Sumner et
al. 1999 Molecular Brain Research.
Para la preparación de los compuestos conformes
al invento, es decir de derivados modificados/sustituidos de los
estra-1,3,5(10)-trien-3,16\varepsilon-dioles
se pueden utilizar sobre todo dos estrategias de síntesis aplicables
en general.
Por un lado, para modificaciones en posiciones
individuales del esqueleto (esteroideo) se pueden emplear en
especial derivados de los
estra-1,3,5(10)-trien-3,16\varepsilon-dioles,
protegidos en las posiciones 3,16, pero eventualmente también los
dioles libres.
Por otro lado, análogos a los estrógenos
correspondientemente modificados, que por vías conocidas
(procedimientos de síntesis característicos pero no limitativos)
sirven para la creación de muestras de sustitución representativas
en el esqueleto del estrógeno) se encuentran, por ejemplo, en
C(7) Steroids 54, 1989, 71; C(8\alpha) Tetrahedron
Letters 1991, 743; C(8\beta) Tetrahedron Letters 1964,
1763; Tetrahedron 1969, 25, 4011; J. Org. Chem. 1970, 35, 468.
En el caso de la introducción de un sustituyente
en la posición 7 del esqueleto del esteroide se forman generalmente
mezclas de los isómeros de posición 7\alpha y 7\beta. Estos se
pueden separar en los isómeros individuales según métodos habituales
para el experto en la materia, por ejemplo cromatográficamente.
Para el caso del
C(3)-metiléter de
8\alpha-estra-1,3,5(10)-trien-17-ona
(Bull. Soc. Chim. Fr. 1967, 561) se indica, a modo de ejemplo, una
detallada descripción. Después de transformar la cetona en una
sulfonilhidrazona, en el caso más sencillo por reacción con
fenilsulfonilhidrazida, tiene lugar, en una reacción de degradación,
la formación de la C(16)-C(17) olefina
(Z. Chem. 1970, 10, 221-2; Liebigs Ann. Chem. 1981,
1973-81), a la cual controlada de manera
regio/estérea se acopla hidrobromuro. La deshalogenación reductora y
la separación del grupo protector en
C(3) proporcionan el 16\beta-alcohol, el cual según métodos conocidos se puede transformar en el 16\alpha-epímero.
C(3) proporcionan el 16\beta-alcohol, el cual según métodos conocidos se puede transformar en el 16\alpha-epímero.
Otra variante para la introducción del grupo
hidroxilo en el átomo de C 16 consiste en la hidroboración del doble
enlace 16(17) con boranos estéricamente selectivos. De esta
reacción se sabe que conduce a productos oxigenados en posición 16
(Indian J. Chem. 1971, 9, 287-8). Por consiguiente,
la reacción de
3-metoxi-estra-1,3,5(10),16-tetraeno
y
3-metoxi-18a-homoestra-1,3,5(10),16-tetraeno
con 9-borabiciclo[3.3.1]nonano,
después de la oxidación con peróxido de hidrógeno alcalino,
proporciona 16\alpha-hidroxiestratrienos. En menor
cantidad se forman en esta reacción los
16\beta-hidroesteroides epímeros. Tras la escisión
del grupo 3-metoxi se obtienen
estra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-dioles.
Por inversión de la configuración en el átomo de C 16, por ejemplo
por reacción de Mitsunobu (Synthesis 1980, 1), se obtienen de nuevo
los 16\beta-hidroxiestratrienos.
La amplia posibilidad de aplicación de las vías
de síntesis que se acaban de esquematizar se demuestran en otros
ejemplos, así, por ejemplo, para
3-metoxi-7\alpha-metilestra-1,3,5(10)-trien-17-ona
(Helv. Chim. Acta 1967, 281) o
1,3-dimetoxiestra-1,3,5(10)-trien-17-ona
(J. Org. Chem. 1967, 32, 4078).
La preparación de las etapas olefínicas centrales
C(16)-C(17) intermedias no está
limitada al método de la arilsulfonil-hidrazona.
Para el caso en que con las condiciones básicas de reacción de la
olefinización no son tolerados sustituyentes en el esqueleto
esteroideo, entran en consideración, como alternativa, otros
procedimientos, en especial la transformación de las
C(17)-cetonas en vinilyoduros (Tetrahedron
1988, 147) o enoltriflatos (Tetrahedron Letters 1984, 4821) y su
subsiguiente reducción.
Si se elige una vía de síntesis a través de
C(16)-cetoderivados, que se transforman a
continuación en los C(16)b- o, respectivamente, por
inversión, en los C(16)a-alcoholes,
entonces se pueden elegir también las posibilidades de la
C(17)-\rightarrowC(16)-cetotransposición.
Para un ejemplo concreto se remite a J. Chem. Soc. Perk. 1, 1976,
1350.
Los compuestos de la fórmula general I conformes
al invento se preparan tal como se describe en los ejemplos. Por
modos de proceder análogos utilizando reactivos homólogos a los
reactivos descritos en los ejemplos se pueden preparar otros
compuestos de la fórmula general I.
La eterificación y/o esterificación de grupos
hidroxi libres tiene lugar según métodos habituales para el
experto.
\newpage
Los ejemplos caracterizados con \diameter no
pertenecen al marco de la fórmula general I:
Ejemplo 1
\diameter
Una suspensión de 5,68 g (20 mmol) de
3-metoxi-8\alpha-estra-1,3,5(10)-trien-17-ona
4,30 g (25 mmol) de hidrazida del ácido bencenosulfónico en 70 ml de
etanol se mezclan con 3 gotas de ácido clorhídrico concentrado y se
deja reaccionar, a continuación, a 80-90ºC de
temperatura del baño, durante tres horas, bajo fuerte agitación.
Después de enfriar la solución de reacción se separa por succión el
producto precipitado, se lava con un poco de etanol frío y se seca
al vacío la hidrazona. Se obtienen 8,10 g (92%) de producto, el cual
funde a 183-185ºC.
Una suspensión de 8,10 g (18,5 mmol) de la
hidrazona descrita anteriormente en 140 ml de éter seco se enfría a
0ºC en baño de hielo bajo exclusión de humedad (atmósfera de argón)
y se mezcla gota a gota con 36 ml de metil-litio (57
mmol) en éter. Finalizada la adición, se retira el baño de
refrigeración y se agita aún durante 3 horas a la temperatura
ambiente. Para la elaboración se refrigera la mezcla de reacción a
0ºC y se mezcla cuidadosamente, bajo fuerte agitación, con solución
acuosa saturada de cloruro de amonio (30 ml). Esta mezcla se mezcla
con acetato de etilo, la fase orgánica se lava con agua/salmuera y
se seca sobre sulfato de sodio. El producto bruto se cromatografía
en gel de sílice (hexano/acetato de etilo, 95:5). Se obtienen 3,60 g
(72%) de producto.
Se disuelven 3,40 g (12,67 mmol) de la olefina en
75 ml de sulfóxido de dimetilo, se mezcla a continuación con 5 ml de
agua y se añaden en una porción, bajo fuerte agitación, 2,80 g de
N-bromosuccinimida (15,75 mmol). Para la
elaboración, al cabo de 4,5 horas de reacción a la temperatura
ambiente se vierte la solución de reacción sobre agua, se extrae con
acetato de etilo (300 ml), la fase orgánica se lava primero con
agua, después con salmuera y se seca sobre sulfato de sodio. El
producto bruto se cromatografía en gel de sílice (tolueno/acetona,
9:1). Rendimiento 3,50 g (75%) en forma de aceite.
Una solución de 3,50 g (9,60 mmol) de
17\alpha-bromo-3-metoxi-8\alpha-estra-1,3,5(10)-trien-16\beta-ol,
3,50 g (12,03 mmol) de hidruro de tributil-estaño y
50 mg azobisisobutironitrilo en 30 ml de tetrahidrofurano anhidro se
calientan a reflujo, bajo agitación, en una atmósfera de argón
durante 2 horas. Para su elaboración se deja enfriar, se concentra
al vacío en el evaporador rotatorio y el residuo se recoge en
acetato de etilo (300 ml). Después de lavar la fase orgánica con
ácido clorhídrico acuoso, agua y salmuera, se seca sobre sulfato de
sodio. El residuo se cromatografía en gel de sílice
(diclorometano/acetato de etilo, 9:1), rendimiento 2,70 g (98%).
Una solución de 1,10 g (3,80 mmol) del metiléter
en 35 ml de hidruro de diisobutil-aluminio/tolueno
(solución 1,2 molar) se calienta a reflujo bajo una atmósfera de
argón, bajo exclusión de humedad, durante 4 horas. A continuación,
la mezcla de reacción se enfría en baño de hielo y se mezcla
cuidadosamente bajo agitación con acetato de etilo/agua. El
precipitado que se forma se separa por filtración, se lava
concienzudamente con acetato de etilo y la fase orgánica se
concentra al vacío. El producto bruto se recristaliza en
acetona/hexano, rendimiento 679 mg (65%), punto de fusión
181-182ºC, poder rotatorio [\alpha]_{D}
+13,6º (c 0,52, CH_{3}OH).
Ejemplo 2
\diameter
A una mezcla de 1,50 g (5,24 mmol) de
3-metoxi-8\alpha-estra-1,3,5(10)-trien-16\beta-ol,
2,06 g (7,85 mmol) de trifenilfosfina y 0,3 ml de ácido fórmico en
10 ml de tolueno se le añaden lentamente gota a gota mediando
agitación 1,22 ml (7,85 mmol) del éster dietílico de ácido
azodicarboxílico, disueltos en 2 ml de tolueno. A continuación se
deja reaccionar durante dos horas a la temperatura ambiente. Para el
tratamiento, se recoge en acetato de etilo (300 ml), la fase
orgánica se lava con una mezcla de agua y salmuera y se seca sobre
sulfato de sodio. El producto bruto se cromatografía en presencia de
gel de sílice (con un gradiente de mezclas de hexano y acetona hasta
de 4:1). Se obtienen 1,40 g del 16\alpha-formiato,
que para la saponificación se disuelven en 50 ml de una solución
metanólica al 3% de hidróxido de potasio. Después de una hora a la
temperatura ambiente, se mezcla con ácido clorhídrico acuoso, se
recoge en acetato de etilo (300 ml), la fase orgánica se lava con
una mezcla de agua y salmuera y se seca sobre sulfato de sodio. El
producto bruto se cromatografía en presencia de gel de sílice (con
un gradiente de mezclas de diclorometano y acetato de etilo hasta de
7:3), rendimiento 940 mg (63%).
Una solución de 740 mg (2,58 mmol) del éter
metílico en 25 ml de hidruro de diisobutilaluminio/tolueno (solución
1,2 molar) se calienta a reflujo durante 4 horas en una atmósfera de
argón mediando exclusión de la humedad (a una temperatura del baño
de 130ºC). A continuación, la mezcla de reacción se enfría en un
baño de hielo y se reúne cuidadosamente con una mezcla de acetato de
etilo y agua. El precipitado se separa por filtración, se lava
posteriormente a fondo con acetato de etilo y la fase orgánica se
concentra por evaporación en vacío. El producto bruto se
recristaliza en una mezcla de acetona y hexano, rendimiento 323 mg
(46%), punto de fusión 239-240ºC, poder rotatorio
[\alpha]_{D} +19,8º (c 0,52, CH_{3}OH).
A partir de 4,70 g (15,75 mmol) de
3-metoxi-7\alpha-metilestra-1,3,5(10)-trien-17-ona
resultaron 4,70 g (66%) de la correspondiente
fenilsulfonilhidrazona, la cual cristalizó tras enfriar la mezcla de
reacción, punto de fusión 167-170ºC.
A partir de la olefinización de 4,40 g (9,72
mmol) de la fenilsulfonilhidrazona resultan 2,35 g (85%) de olefina,
la cual cristalizó en etanol en forma de escamas blancas después de
la cromatografía en gel de sílice (hexano/acetato de etilo, 9:1),
punto de fusión 114-116ºC.
La formación de bromohidrina con 2,00 g (7,08
mmol) de olefina produjo 2,14 g (80%) de aducto, punto de fusión
145-146ºC (éter/pentano), bajo descomposición.
A partir de 1,94 g (5,12 mmol) de bromuro se
obtuvieron por deshalogenación reductora 1,40 g (91%) de producto
amorfo.
La separación de 1,40 g (4,66 mmol) de metiléter
produjo 1,25 g (92%) del diol, cuyo punto de fusión era de
209-210ºC (acetona/hexano), [\alpha]_{D}
+73,8º (c 0,50, CH_{3}OH).
A partir de 0,74 g (2,58 mmol) del
3,16\beta-diol, por epimerización/saponificación
en el C(16), se pudieron obtener 0,434 g (59%) del derivado
16\alpha, punto de fusión 217-219ºC
(acetona/hexano), [\alpha]_{D} +84,4º (c 0,52,
CH_{3}OH).
Ejemplo 5
\diameter
3,14 g (10 mmol) de
1,3-dimetoxiestra-1,3,5(10)-trien-17-ona
produjeron, según la prescripción general para la formación de
hidrazona, 4,0 g (85%) de la 17-hidrazona del ácido
benceno-sulfónico, que cristalizó de la solución
etanólica de reacción, punto de fusión
200-202ºC.
La olefinización de 4,0 g (8,54 mmol) de
hidrazona dio como resultado 1,96 g (76%) de tetraeno, el cual
después de la cromatografía se recristalizó en etanol, punto de
fusión 109-111ºC.
A partir de 1,50 g (5,03 mmol) de la olefina, por
formación de bromhidrina y deshalogenación, se obtuvieron 0,872 g
(55%) del 16\beta-alcohol.
La inversión de 0,50 g (1,58 mmol) del
16\beta-alcohol proporcionó 0,46 g (92%) del
epímero 16\alpha.
0,25 g (0,79 mmol) del derivado
1,3-dimetoxi se monodesmetilizaron para dar 0,18 g
(75%) del metoxidiol. Punto de fusión después de triturarlo en
tolueno 90-93ºC.
Ejemplo 6
\diameter
La desmetilación de 0,35 g (1,11 mmol) del
derivado metoxi en la serie 16\alpha proporcionó 0,218 g (65%) del
monometiléter, punto de fusión 240-242ºC
(acetona/cloroformo).
Ejemplo 7
\diameter
En 50 ml de piridina se disponen previamente a la
temperatura ambiente 8,00 g (29,4 mmol) de
estra-1,3,5(10)-trien-3,16\beta-diol,
se mezclan bajo agitación con 10 ml de anhídrido acético y, a
continuación, se deja reaccionar durante una noche. Para su
elaboración, la mezcla de reacción se incorpora en agua helada (3
l), por lo que el producto resulta en forma de precipitado. Este se
recoge sobre una frita, se lava concienzudamente con agua destilada,
se seca y finalmente se recoge en diclorometano (500 ml). La fase
orgánica se lava con solución diluida de bicarbonato y agua, y se
seca sobre sulfato de sodio. El residuo orgánico se recristaliza en
acetona/hexano, rendimiento 8,40 g (80%).
Una suspensión de 7,85 g (22,0 mmol) de
3,16\beta-diacetiloxi-estra-1,3,5(10)-trieno
en 200 ml de ácido acético acuoso (al 90%) se mezcla en porciones,
bajo agitación, en el espacio de diez minutos con 60,31 g (110 mmol)
de nitrato de cerio y amonio. El educto esteroideo se disuelve en el
transcurso de la reacción. Al cabo de cinco horas la solución de
reacción se vierte sobre agua de hielo (6 l) y se separa por succión
el precipitado amarillo rojizo, el cual se seca a continuación al
aire. El producto bruto se recoge, después, en acetato de etilo (600
ml), la fase orgánica se lava con agua/salmuera, y se seca sobre
sulfato de sodio. El producto bruto coloreado de
rojo-pardo se cromatografía en gel de sílice
(diclorometano/acetato de etilo, 9:1), rendimiento 5,10 g (53%),
punto de fusión 173-175ºC (acetona/hexano).
A una solución refrigerada a -15ºC de 2,42 g
(5,58 mmol) de 11-éster nitrato de
3,16\beta-diacetiloxiestra-1,3,5(10)-trien-9,11\beta-diol
y 2,90 ml (18,31 mmol) de trietilsilano en 60 ml de diclorometano
anhidro se añaden gota a gota, bajo agitación, 5,0 ml de
borotrifluoruro-eterato. Se deja reaccionar primero
durante una hora a -15ºC, después otra hora a 0ºC, antes de que la
mezcla de reacción se incorpore por agitación en agua de hielo con
bicarbonato. El producto mixto se extrae con
dicloro-metano, la fase orgánica se lava con agua y
se seca sobre sulfato de sodio. El producto bruto se cromatografía
en gel de sílice (hexano/acetato de etilo, gradiente hasta 7:3).
Rendimiento 1,58 g (68%), punto de fusión 188-190ºC
(acetona/hexano).
1,31 g (3,14 mmol) del diacetato antes descrito
se recogen en 60 ml de diclorometano, se mezclan con 20 ml de lejía
metanólica de potasio (al 3%) y, bajo una atmósfera de gas protector
(argón), se agita durante cuatro horas. Para su elaboración, se
mezcla con 500 \mul de ácido acético, diluido con diclorometano,
la fase orgánica se lava con agua y se seca sobre sulfato de sodio.
El producto bruto se recristaliza en diclorometano, rendimiento 874
mg (83%), punto de fusión 170-171ºC, bajo
descomposición. [\alpha]_{D} +68,9º (c 0,52,
CH_{3}OH).
Ejemplo 8
\diameter
A una solución de 820 mg (2,46 mmol) del
3,16\beta-diol en 25 ml de tetrahidrofurano
anhidro se añaden 2,26 g (8,62 mmol) de trifenilfosfina y 325 \mul
de ácido fórmico. A continuación, a la temperatura ambiente se añade
lentamente a esta solución, gota a gota, bajo agitación 1,34 ml
(8,62 mmol) de dietiléster del ácido azodicarboxílico. Finalizada la
adición, se agita aún durante 30 minutos a la temperatura ambiente,
antes de verter la solución de reacción sobre agua, y se extra con
acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua/salmuera y se
seca sobre sulfato de sodio. El producto bruto se recoge en 20 ml de
diclorometano, se mezcla con 10 ml de lejía metanólica de potasio
(al 3%) y, bajo exclusión del oxígeno del aire, se agita durante 2,5
horas a la temperatura ambiente. Para su elaboración se acidifica
con ácido clorhídrico diluido, se extrae con diclorometano (200 ml),
se lava con agua y se seca sobre sulfato de sodio. El producto bruto
se cromatografía en gel de sílice (diclorometamo/acetona, gradiente
hasta 4:1), rendimiento 704 mg (85%) en forma de espuma.
[\alpha]_{D} +71,4º (c 0,50, CH_{3}OH).
Ejemplo 9
\diameter
7,41 g de
3-metoxi-18a-homoestra-1,3,5(10),16-tetraeno
se disuelven bajo gas protector en 50 ml de tetrahidrofurano anhidro
y se mezclan con 6,4 g de
9-borabiciclo[3.3.1]nonano. Se agita a
la temperatura ambiente hasta que haya reaccionado totalmente. A
continuación, se mezcla con 75 ml de agua. Finalizado el desarrollo
de gases, se añaden 45 ml de solución de hidróxido de sodio 3 M. A
la mezcla de reacción se añaden después lentamente, gota a gota,
bajo refrigeración, 45 ml de solución de peróxido de hidrógeno
(30%). Se agita durante 1 h a la temperatura ambiente y se extrae
con acetato de etilo. La cromatografía del producto bruto en gel de
sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 3+1) proporciona
6,03 g de
18a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol.
Tras la recristalización en metanol se obtienen cristales incoloros;
p.f. 109...111ºC; [\alpha]_{D} +71º (cloroformo, c =
1,02).
2 g de
3-metoxi-18a-homoestra-1,3,5(10)-trien-16\alpha-ol
se suspenden en 40 ml de tolueno bajo gas protector. A esta
suspensión se añade gota a gota 26 ml de una solución de hidruro de
diisobutil-aluminio (30% en vol.) en tolueno y se
calienta a reflujo hasta que haya reaccionado totalmente (aprox. 10
h). A la tanda enfriada se añaden 10,6 ml de etanol y, bajo
refrigeración, cuidadosamente, 32 ml de ácido clorhídrico
semiconcentrado. Tras la extracción con acetato de etilo se obtienen
1,85 g de
18a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol.
La recristalización en acetato de etilo proporciona 1,34 g de
cristales incoloros; p.f. 194...198ºC [\alpha]_{D} = +69º
(dioxano, c = 0,99).
Ejemplo 10
\diameter
0,5 g de
18a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol
se disuelven en 25 ml de tolueno bajo adición de 3,66 g de
trifenilfosfina y 3,42 g de ácido 4-nitrobenzoico. A
ello se añaden lentamente, gota a gota, 6,4 ml de solución de
dietilazodicarboxilato (40% en tolueno). Tras 48 horas de reacción a
la temperatura ambiente se diluye con acetato de etilo y la fase
orgánica se lava con solución de hidrógenocarbonato de sodio, agua y
solución de cloruro sódico. Se seca sobre sulfato de sodio y se
concentra.
El producto obtenido se disuelve en 30 ml de
metanol y se mezcla con 4,82 g de carbonato de potasio. Se agita a
la temperatura ambiente hasta la saponificación total. Para la
elaboración se separa por destilación la parte principal de metanol
y el residuo se recoge en acetato de etilo. Se lava con solución de
cloruro de sodio y se seca sobre sulfato de magnesio. Después de
concentrar, se obtienen 0,45 g de
18a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3,16\beta-diol
bruto. La recristalización en acetato de etilo proporcionó 0,26 g de
cristales incoloros; p.f. 210...213ºC; [\alpha]_{D} =
+67º (dioxano, c = 1,01).
Ejemplo 11
\diameter
1 g de
18a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol
se mezclan con 4 ml de anhídrido acético, así como con 10 mg de
4-dimetilaminopiridina y se dejan reposar durante
una noche. Para su elaboración, se mezcla con hielo y se extrae con
acetato de etilo. Los extractos reunidos se lavan con solución de
sulfato de cobre (10%) y solución saturada de cloruro de sodio y se
secan sobre sulfato de sodio. Se aíslan 1,32 g del diacetato de
18a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diilo
en forma de una espuma incolora; [\alpha]_{D} = +50º
(cloroformo, c = 1,08).
A una mezcla compuesta por 12 ml de cloruro de
metileno, 18 ml de agua, 15 ml de acetona, 5,4 g de
hidrógenocarbonato de sodio, así como 12 mg de hidrógenosulfato de
tetra-n-butilamonio se añaden 1,32 g
de diacetato de
18a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diilo.
Después de templar a 10ºC se añadieron
sucesiva-mente 11,1 g de monopersulfato de potasio
(Caroat®). La mezcla de reacción se remueve durante 4,5 h a 10ºC.
Después, para la separación de las sales se filtra por una frita, y
se separa la fase orgánica del filtrado. La fase acuosa se vuelve a
extraer con cloruro de metileno y los extractos reunidos se secan
sobre sulfato de sodio. Después de evaporar el disolvente se
obtienen 1,73 g de diacetato de
9\alpha-hidroxi-18a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diilo
bruto. Este se disuelve en 12 ml de cloruro de metileno. La mezcla
se templa a -10ºC y se mezcla con 0,16 ml de ácido sulfúrico (70%).
Finalizada la reacción, se mezcla con solución saturada de
hidrógenocarbonato de sodio y se separa la fase orgánica. Después
de secar y evaporar el disolvente se obtienen 1,33 g de un aceite
pardo. La purificación en gel de sílice (eluyente:
ciclohexano/acetato de etilo 3+1) proporcionó 0,63 g de diacetato de
18a-homoestra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-3,16\alpha-diilo
en forma de espuma incolora; [\alpha]_{D} = +123º
(cloroformo, c = 1,02).
0,63 g de diacetato de
18a-homoestra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-3,16\alpha-diilo
se disuelven en 50 ml de metanol y se mezclan con 4,72 g de
carbonato de potasio. Se agita a la temperatura ambiente hasta la
total saponificación. Para la elaboración se separa por destilación
la parte principal de metanol y el residuo se recoge en acetato de
etilo. Se lava con solución de cloruro de sodio y se seca sobre
sulfato de magnesio. Después de concentrar se obtienen 0,49 g de
18a-homoestra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-3,16\alpha-diol
en forma de cristales amarillentos; p.f. 196...202ºC;
[\alpha]_{D} = +163º (dioxano; c = 1).
Ejemplo 12
\diameter
Análogamente al ejemplo 11, partiendo de 19,9 g
(55,82 mmol) de diacetato de
estra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diilo
se obtienen 12,69 g (35,8 mmol, 64% del valor teórico) de diacetato
de
estra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-3,16\alpha-diilo.
Análogamente al ejemplo 11, se saponifican 12,5 g
(35,26 mmol) de diacetato de
estra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-3,16\alpha-diilo.
Se obtienen 9,53 g (35,26 mmol; 99% del valor teórico) de
estra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-3,16\alpha-diol
como un cristalizado casi incoloro. La recristalización en acetato
de etilo proporciona cristales incoloros; p.f. 237...244ºC;
[\alpha]_{D} = +163º (dioxano; c = 1,12).
Ejemplo 13
\diameter
2,5 g (8,79 mmol) de
3-metoxi-13\alpha-estra-1,3,5(10)-trien-17-ona
y 1,96 g (10,55 mmol) de tosilhidrazida se calientan a reflujo en 15
ml de una mezcla de etanol y ácido acético glacial (4+1, v/v)
durante 6 h. La solución de reacción enfriada se mezcla con solución
saturada de hidrógenocarbonato de sodio y se extrae con acetato de
etilo. La fase orgánica se lava con solución saturada de
hidrógenocarbonato de sodio y con solución saturada de cloruro de
sodio y se seca sobre sulfato de magnesio. El aceite pardo oscuro
obtenido se cromatografía en gel de sílice (eluyente:
ciclohexano/acetato de etilo 4+1). Se obtienen 2,49 g de una
sustancia sólida amorfa, incolora; [\alpha]_{D} = -58º
(dioxano; c = 0,99).
2,43 g (5,37 mmol) de
3-metoxi-17-tosilhidrazono-13\alpha-estra-1,3,5(10)-trieno
se suspenden en 20 ml de
metil-terc-butiléter anhidro. A esta
suspensión se añaden lentamente, gota a gota, 1,61 ml de una
solución de n-butil-litio 10 M en
hexano. Se agita durante 1 h a la TA. Bajo refrigeración, se añaden
gota a gota 50 ml de solución saturada de cloruro de amonio. Después
de separar la fase orgánica, se extrae con acetato de etilo. Las
fases orgánicas reunidas se lavan con agua y con solución saturada
de cloruro de sodio y se secan (MgSO_{4}). El producto bruto (2,1
g de aceite pardo) se cromatografía en gel de sílice, obteniéndose
0,81 g de
3-metoxi-13\alpha-estra-1,3,5(10),16-tetraeno
en forma de aceite incoloro; [\alpha]_{D} = -6º
(cloroformo; c = 0,94).
0,81 g (3 mmol) de
3-metoxi-13\alpha-estra-1,3,5(10),16-tetraeno
se disuelven bajo gas protector en 10 ml de tetrahidrofurano anhidro
y se mezclan con 0,73 g de
9-borabiciclo[3.3.1]nonano. Se agita a
la temperatura ambiente hasta que haya reaccionado totalmente. A
continuación, se mezcla con 15 ml de agua. Finalizado el desarrollo
de gases, se añaden 7,8 ml de solución de hidróxido de sodio 3 M. A
la mezcla de reacción se añaden después lentamente, gota a gota,
bajo refrigeración, 7,8 ml de solución de peróxido de hidrógeno
(30%). Se agita durante 1 h a la temperatura ambiente y se extrae
con acetato de etilo. La cromatografía del producto bruto en gel de
sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 4+1) proporciona 604
mg de
3-metoxi-13\alpha-estra-1,3,5(10)-trien-16\alpha-ol
en forma de un aceite incoloro.
0,55 g de
3-metoxi-13\alpha-estra-1,3,5(10)-trien-16\alpha-ol
se disuelven en caliente en 10 ml de tolueno bajo gas protector. A
esta solución se añade gota a gota una mezcla de 2,3 ml de hidruro
de diisobutil-aluminio y 5,4 ml de tolueno y se
calienta a reflujo hasta que haya reaccionado totalmente (aprox. 4
h). A la tanda enfriada se añaden 2,1 ml de etanol y, bajo
refrigeración, cuidadosamente, 6 ml de ácido clorhídrico
semiconcentrado. Tras la extracción con acetato de etilo se lava la
fase orgánica hasta la neutralidad y se seca sobre sulfato de
magnesio. Se obtienen 362 mg de
13\alpha-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol.
La recristalización en metanol proporciona cristales incoloros; p.f.
224...231ºC; [\alpha]_{D} = +61º (piridina, c =
1,13).
Ejemplo 14
\diameter
Se realiza análogamente al ejemplo 13. Espuma
incolora.
\vskip1.000000\baselineskip
Se realiza análogamente al ejemplo 13. Aceite
incoloro.
\vskip1.000000\baselineskip
Se realiza análogamente al ejemplo 13. Aceite
incoloro.
\vskip1.000000\baselineskip
Se realiza análogamente al ejemplo 13. Cristales
incoloros; p.f. 140...145ºC; [\alpha]_{D} = -91º
(dioxano, c = 0,98).
Ejemplo 15
\diameter
4 g de hidruro de sodio (80% en aceite de
parafina, 25,52 mmol) se añaden bajo gas protector a 32 ml de
N,N-dimetil-formamida anhidra. A
esta mezcla se añade gota a gota una solución de 7,67 g (26,97 mmol)
de
18a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol
en 40 ml de tetrahidrofurano. Finalizado el desarrollo de gases, se
añaden 13,84 g (80,91 mmol) de bromuro de bencilo. Finalizada la
reacción, la solución de reacción se vierte lentamente, gota a gota,
en agua (aprox. 1 l). Tras la extracción con acetato de etilo se
obtienen 14 g de aceite pardo. La cromatografía en gel de sílice
proporciona 10,2 g (21,9 mmol; 81,3% del valor teórico) de
3,16\alpha-bis(benciloxi)-18a-homoestra-1,3,5(10),9(11)-tetraeno
en forma de aceite incoloro; [\alpha]_{D} = +110º
(cloroformo, c = 1,01).
10 g (21,5 mmol) de
3,16\alpha-bis(benciloxi)-18a-homoestra-1,3,5(10),9(11)-tetraeno
se disuelven bajo gas protector en 60 ml de tetrahidrofurano anhidro
y se añaden 12,9 g (107,61 mmol) de catecolborano, así como 0,99 g
(43,1 mmol) de borohidruro de litio. Finalizada la reacción se
hidroliza cuidadosamente con 100 ml de agua. Se añaden después 95 ml
de lejía de sodio 3 N y, bajo refrigeración, se añaden gota a gota
95 ml de peróxido de hidrógeno (30%). Se agita durante 1 h a la
temperatura ambiente y, a continuación, se extrae con acetato de
etilo. La cromatografía del producto bruto en gel de sílice
(eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 4+1) proporciona 8,73 g
(18,08 mmol; 84% del valor teórico) de
3,16\alpha-bis(benciloxi)-18a-homoestra-1,3,5(10)-trien-11\alpha-ol
en forma de espuma incolora; [\alpha]_{D} = -48º
(cloroformo, c = 0,96).
0,89 g (1,84 mmol) de
3,16\alpha-bis(benciloxi)-18a-homoestra-1,3,5(10)-trien-11\alpha-ol
se disuelven en 20 ml de cloruro de metileno y se mezclan con 0,98 g
(4,6 mmol) de clorocromato de piridinio. Se agita durante 4 h. La
reacción se diluye a continuación con tetraclorometano y se filtra
por gel de sílice. El filtrado se concentra y se cromatografía en
gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 4+1). Se
obtienen 0,63 g (1,31 mmol; 71% del valor teórico) de
3,16\alpha-bis(benciloxi)-18a-homoestra-1,3,5(10)-trien-11-ona
en forma de sustancia sólida incolora; [\alpha]_{D} =
+177º (cloroformo, c = 0,96); IR(\nu C=O) = 1705
cm^{-1}.
\newpage
Ejemplo 16
\diameter
Análogamente al ejemplo 15, a partir de 8,7 g
(32,17 mmol) de
estra-1,3,5(10),9(11)-tetraeno-3,16\alpha-diol
se obtienen 12,83 g (28,47 mmol; 88% del valor teórico) de
3,16\alpha-bis(benciloxi)-estra-1,3,5(10),9(11)-tetraeno
en forma de aceite incoloro; [\alpha]_{D} = +96º
(cloroformo, c = 1).
Análogamente al ejemplo 15, a partir de 12,74 g
(28,27 mmol) de
3,16\alpha-bis(benciloxi)estra-1,3,5(10),9(11)-tetraeno
se obtienen 9,43 g (20,2 mmol; 71% del valor teórico) de
3,16\alpha-bis(benciloxi)estra-1,3,5(10)-trien-11\alpha-ol
en forma de sustancia sólida incolora; [\alpha]_{D} =
-44º (cloroformo, c = 1,02).
Análogamente al ejemplo 15, a partir de 3 g (6,4
mmol) de
3,16\alpha-bis(benciloxi)estra-1,3,5(10)-trien-11\alpha-ol
se obtienen 1,91 g (4,09 mmol; 64% del valor teórico) de
3,16\alpha-bis(benciloxi)estra-1,3,5(10)-trien-11-ona;
[\alpha]_{D} = +197º (cloroformo, c = 0,96);
IR(\nu C=O) = 1709 cm^{-1}.
Ejemplo 17
\diameter
Bajo gas protector se disuelven 0,8 g (7,13 mmol)
de terc-butilato de potasio en 6,26 ml de
terc-butanol; 0,8 g (1,66 mmol) de
3,16\alpha-bis(benciloxi)-18a-homoestra-1,3,5(10)-trien-11-ona
se disuelven en 15,57 ml de yoduro de metilo y se añade gota a gota
a la primera solución. Al cabo de 15 min se añaden 50 ml de solución
saturada de cloruro de sodio. La extracción con acetato de etilo
proporciona una espuma amarilla, que se cromatografía en gel de
sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 7+1). Se obtienen 0,6
g (1,21 mmol; 73% del valor teórico) de
3,16\alpha-bis(benciloxi)-9\alpha-metil-18a-homoestra-1,3,5(10)-trien-11-ona
en forma de espuma incolora; [\alpha]_{D} = +216º
(cloroformo, c = 1,03); IR(\nu C=O) = 1705 cm^{-1}.
0,76 g (1,54 mmol) de
3,16\alpha-bis(benciloxi)-9\alpha-metil-18a-homoestra-1,3,5(10)-trien-11-ona
se disponen previamente con 5 ml de trietilenglicol en un matraz. A
esta mezcla se añade una solución de 2,16 g (38,15 mmol) de
hidróxido de potasio en 15 ml de trietilenglicol, así como 1,54 g
(30,8 mmol) de hidrato de hidrazina. Esta mezcla se calienta durante
4 h a 210ºC. A continuación se mezcla con solución saturada de
cloruro de sodio y se extrae con acetato de etilo. Las fases
orgánicas se lavan con ácido clorhídrico diluido, agua y solución de
cloruro de sodio. El producto bruto se cromatografía en gel de
sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 14+1). En este caso
resultan 0,66 g (1,37 mmol; 89% del valor teórico) de
3,16\alpha-bis(benciloxi)-9\alpha-metil-18a-homoestra-1,3,5(10)-trieno
en forma de aceite incoloro; [\alpha]_{D} = +47º
(cloroformo, c = 0,93).
0,65 g (1,37 mmol) de
3,16\alpha-bis(benciloxi)-9\alpha-metil-18a-homoestra-1,3,5(10)-trieno
se disuelven en 20 ml de tetra-hidrofurano, se
mezcla con 0,65 g de paladio-carbón (10% de Pd) y se
hidrogena. El catalizador se separa por filtración y el filtrado se
concentra, quedando remanentes 0,4 g (1,33 mmol; 97% del valor
teórico) de
9\alpha-metil-18a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol.
La recristalización en metanol proporciona cristales incoloros; p.f.
210...215ºC; [\alpha]_{D} = +72º (dioxano, c = 0,99).
Ejemplo 18
\diameter
Análogamente al ejemplo 17, a partir de 0,497 g
(1,06 mmol) de
3,16\alpha-bis(benciloxi)estra-1,3,5(10)-trien-11-ona
se obtienen 0,379 g (0,78 mmol; 73% del valor teórico) de
3,16\alpha-bis(benciloxi)-9\alpha-metilestra-1,3,5(10)-trien-11-ona
en forma de espuma incolora; [\alpha]_{D} = +231º
(cloroformo, c = 1,03); IR (\nu C=O) = 1709 cm^{-1}.
\newpage
Análogamente al ejemplo 17, a partir de 0,715 g
(1,48 mmol) de
3,16\alpha-bis(benciloxi)-9\alpha-metilestra-1,3,5(10)-trien-11-ona
se obtienen 0,458 g (0,98 mmol; 66% del valor teórico) de
3,16\alpha-bis(benciloxi)-9\alpha-metilestra-1,3,5(10)-trieno
en forma de aceite incoloro; [\alpha]_{D} = +61º
(cloroformo, c = 1,16).
Análogamente al ejemplo 17, a partir de 0,476 g
(1,01 mmol) de
3,16\alpha-bis(benciloxi)-9\alpha-metilestra-1,3,5(10)-trieno
se obtienen 0,292 g (1 mmol; 99% del valor teórico) de
9\alpha-metilestra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol.
La recristalización proporciona cristales incoloros, p.f.
182...186ºC; [\alpha]_{D} = +77º (dioxano, c = 0,99).
Ejemplo 19
\diameter
0,6 g (1,25 mmol) de
3,16\alpha-bis(benciloxi)-18a-homoestra-1,3,5(10)-trien-11-ona
se disuelven bajo gas protector en 20 ml de tetrahidrofurano
anhidro. Esta solución se enfría a -15ºC y se mezcla con 4,17 ml de
solución de bromuro de metil-magnesio 3 M. Después
de completada la reacción, se añade solución de cloruro de amonio y
se extrae con acetato de etilo. El producto bruto se cromatografía
en gel de sílice (eluyente: ciclo-hexano/acetato de
etilo 6+1), por lo que se obtienen 0,59 g (1,18 mmol; 95% del valor
teórico) de
3,16\alpha-bis(benciloxi)-11\alpha-metil-18a-homoestra-1,3,5(10)-trien-11\beta-ol
en forma de aceite incoloro; [\alpha]_{D} = -1º
(cloroformo, c = 0,99).
0,5 g (1 mmol) de
3,16\alpha-bis(benciloxi)-11\alpha-metil-18a-homoestra-1,3,5(10)-trien-11\beta-ol
se disuelven bajo gas protector en cloruro de metileno y se mezclan
con 1,75 g (2,4 ml; 15,3 mmol) de trietilsilosano. Se enfría a -10ºC
y se mezcla con 5,69 g (5 ml, 40 mmol) de
borotrifluoruro-etileterato. Finalizada la reacción
se mezcla con solución saturada de hidrógenocarbonato de sodio y se
extrae. El producto bruto se purifica en gel de sílice (eluyente:
ciclohexano/acetato de etilo 9+1). Se aíslan 0,327 g (0,68 mmol; 68%
del valor teórico) de
3,16\alpha-bis(benciloxi)-11\beta-metil-18a-homoestra-1,3,5(10)-trieno
en forma de aceite incoloro; [\alpha]_{D} = +119º
(cloroformo, c = 0,99).
0,45 g (0,93 mmol) de
3,16\alpha-bis(benciloxi)-11\beta-metil-18a-homoestra-1,3,5(10)-trieno
se disuelven en 20 ml de tetra-hidrofurano, se
mezcla con 0,45 g de paladio-carbón (10% de Pd) y se
hidrogena. El catalizador se separa por filtración y el filtrado se
concentra, quedando remanentes 0,264 g (0,87 mmol; 94% del valor
teórico) de
11\beta-metil-18a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol.
La recristalización en acetato de etilo proporciona cristales
incoloros; p.f. 244...251ºC; [\alpha]_{D} = +197º
(dioxano, c = 1,07).
Ejemplo 20
\diameter
0,1 g (0,33 mmol) de
11\beta-metil-18a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol
se disuelven en tolueno bajo adición de 0,35 g (1,33 mmol) de
trifenilfosfina y 0,22 g (1,33 mmol) de ácido
4-nitrobenzoico. A ello se añaden lentamente, gota a
gota, 0,6 ml (1,33 mmol) de solución de dietilazodicarboxilato (40%
en tolueno). Hasta completar la reacción se calienta a 50ºC. Después
se diluye con acetato de etilo y la fase orgánica se lava con
solución de hidrógenocarbonato de sodio, agua y solución de cloruro
sódico. Se seca sobre sulfato de sodio y se concentra.
El producto obtenido se disuelve en 20 ml de
metanol y se mezcla con 0,81 g (5,85 mmol) de carbonato de potasio.
Se agita a la temperatura ambiente hasta la saponificación total.
Para la elaboración se separa por destilación la parte principal de
metanol y el residuo se recoge en acetato de etilo. Se lava con
solución de cloruro de sodio y se seca sobre sulfato de magnesio. El
producto bruto se cromatografía en gel de sílice (eluyente:
ciclohexano/acetato de etilo 2+1), obteniéndose 0,79 g (0,26 mmol;
78% del valor teórico) de
11\beta-metil-18a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3,16\beta-diol.
La recristalización en acetato de etilo proporciona cristales
incoloros; p.f. 175...188ºC; [\alpha]_{D} = +148º
(dioxano, c = 0,95).
Ejemplo 21
\diameter
Se realiza análogamente al ejemplo 19. Aceite
incoloro. [\alpha]_{D} = +2º (cloroformo, c = 0,92).
Se realiza análogamente al ejemplo 19. Aceite
incoloro. [\alpha]_{D} = +112º (cloroformo, c = 1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se realiza análogamente al ejemplo 19. Cristales
incoloros a partir de
metil-terc-butiléter; p.f.
243...250ºC; [\alpha]_{D} = +172º (dioxano, c =
0,96).
Ejemplo 22
\diameter
Se realiza análogamente al ejemplo 20. Cristales
incoloros a partir de ciclohexano/acetato de etilo; p.f.
194...199ºC; [\alpha]_{D} = +177º (dioxano, c =
0,97).
Ejemplo 23
\diameter
Se realiza análogamente al ejemplo 19. Aceite
incoloro.
\vskip1.000000\baselineskip
Se realiza análogamente al ejemplo 19. Aceite
incoloro.
\vskip1.000000\baselineskip
Se realiza análogamente al ejemplo 19. Cristales
incoloros; p.f. 242...255ºC; [\alpha]_{D} = +140º
(piridina, c = 0,99).
Ejemplo 24
\diameter
Se realiza análogamente al ejemplo 20. Cristales
incoloros; p.f. 152...156ºC; [\alpha]_{D} = +148º
(dioxano, c = 0,95).
Ejemplo 25
\diameter
Se realiza análogamente al ejemplo 19. Aceite
incoloro. [\alpha]_{D} = -3º (cloroformo, c = 1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se realiza análogamente al ejemplo 19. Aceite
incoloro. [\alpha]_{D} = +97º (cloroformo, c = 1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se realiza análogamente al ejemplo 19. Cristales
incoloros a partir de acetato de etilo; p.f. 245...250ºC;
[\alpha]_{D} = +104º (dioxano, c = 1).
Ejemplo 26
\diameter
Se realiza análogamente al ejemplo 20. Sustancia
sólida amorfa.
\newpage
Ejemplo 27
\diameter
En una mezcla de 6 ml de etanol y 4 ml de ácido
acético glacial se calientan a reflujo 1 g (3,3 mmol) de
3-hidroxi-11\beta-metoxi-estra-1,3,5(10)-trien-17-ona
y 0,7 g (3,8 mmol) de hidrazida del ácido
tolueno-4-sulfónico. Después de un
tiempo de reacción de aproximadamente 5 horas al calor de
ebullición, se refrigera la mezcla de reacción y el producto se
aísla por vertido, gota a gota, en aprox. 100 ml de agua. Por
ebullición del producto bruto en n-hexano se separa
azeotrópicamente el agua obtenida.
Se obtienen 1,14 g de producto (73% del valor
teórico).
469 mg (1 mmol) de
11\beta-metoxi-17-tosilhidrazono-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol
se disponen previamente en 15 ml de tetrahidrofurano. Bajo gas
inerte y fuerte agitación se mezcla la solución a la temperatura
ambiente con 1 ml (10 mmol) de una solución de
n-butil-litio (10 M,
n-hexano). La solución de reacción se caliente hasta
reflujo. Al cabo de aproximadamente 10 min de tiempo de reacción y
refrigeración tiene lugar la elaboración por adición, gota a gota,
de 20 ml de solución saturada de cloruro de amonio y 30 ml éster
etílico de ácido acético. La fase orgánica se lava con agua/solución
saturada de cloruro de sodio y se seca sobre sulfato de sodio. El
producto bruto se cromatografía en gel de sílice
(ciclohexano/acetato de etilo, 1:1). Rendimiento 170 mg (60% del
valor teórico).
284 mg (1 mmol) de
11\beta-metoxi-estra-1,3,5(10),16-tetraen-3-ol
en 10 ml de terc-butilmetiléter y 1 ml de piridina se hacen
reaccionar con 0,6 ml de trietilbromosilano. Al cabo de 1 hora, se
añade a la suspensión de reacción 30 ml de agua. La fase orgánica se
separa, se lava, se seca y se concentra al vacío. El producto
oleoso, así obtenido, se emplea inmediatamente en la siguiente etapa
(hidroboración). Rendimiento 380 mg (95% del valor teórico).
380 mg (0,95 mmol) de
11\beta-metoxi-3-trietilsililoxi-estra-1,3,5(10),16-tetraeno
se disuelven bajo gas protector en 20 ml de tetrahidrofurano.
Después de la adición de 464 mg (3,8 mmol) de
9-borabiciclo[3.3.1.]nonano se agita la
solución de reacción a la temperatura ambiente hasta que haya
reaccionado totalmente. A continuación, se mezcla con 5 ml de agua y
después de finalizado el desarrollo de gases, se añaden 2 ml de
lejía de sodio 5 N, así como, gota a gota, 2 ml de solución de
peróxido de hidrógeno (al 30%). Se agita durante 1 hora a la
temperatura ambiente y se extrae con acetato de etilo el producto
formado. El producto bruto obtenido se purifica por cromatografía
en gel de sílice (n-hexano/cloroformo/metanol
45/45/10) y se recristaliza en éster etílico del ácido
acético/n-hexano. Se obtienen cristales incoloros:
230 mg (80% del valor teórico). Punto de fusión
212-222ºC; [\alpha]_{D}^{20} = +101º
(dioxano, c = 0,53).
Ejemplo 28
\diameter
229 mg (0,76 mmol) de
11\beta-metoxi-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol
se disuelven en 30 ml de tolueno junto con 1,8 g (6,8 mmol) de
trifenilfosfina y 1,14 g (6,8 mmol) de ácido
4-nitrobenzoico. A esta solución se añaden, gota a
gota, 2,7 ml (6,8 mmol) de solución de dietiléster del ácido
azodicarboxílico (40% en tolueno). Tras 24 horas de reacción a la
temperatura ambiente la solución de reacción se mezcló con acetato
de etilo. La fase orgánica, así obtenida, se extrae con solución de
hidrógenocarbonato de sodio, agua y solución de cloruro sódico. La
fase orgánica se concentra y a, continuación, se recoge el producto
en metanol. Tras la adición de 2,5 g de carbonato de potasio, la
suspensión se hierve a reflujo hasta la saponificación total. Para
la elaboración se separa por destilación el metanol y el producto
bruto se recoge en acetato de etilo, se lava con agua y solución de
cloruro de sodio y se concentra la solución. Después de
recristalizar en cloroformo/ciclohexano se obtienen cristales casi
incoloros: 195 mg (85% del valor teórico); punto de fusión
195-200ºC; [\alpha]_{D}^{20} = +86º
(dioxano, c = 1,18).
Ejemplo 29
\diameter
590 mg (1,71 mmol) se hacen reaccionar tal como
se describe en el ejemplo 28 con hidrazida del ácido
tolueno-4-sulfónico. En este caso,
por refrigeración de la solución de reacción precipita una parte del
producto. El producto sólido se filtra con succión, se lava con
etanol y se seca. Se obtienen 450 mg de cristalizado amarillento
(51% del valor teórico). El producto obtenido aún en las aguas madre
se puede aislar por extracción y por la elaboración cromatográfica
correspondiente (303 mg, 38% del valor teórico).
515 mg (1 mmol) de
11\beta-fenil-17-tosilhidrazono-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol
se hace reaccionar como en el ejemplo 28 con 1 ml (10 mmol) de
solución de n-butil-litio. Se
obtienen 450 mg de producto bruto, el cual en la etapa siguiente se
hace reaccionar a trietilsililéter.
De forma correspondiente al ejemplo 28, 450 mg de
11\beta-fenil-estra-1,3,5(10),16-tetraen-3-ol
(producto bruto) se hace reaccionar a trietilsililéter. El producto
obtenido se purifica por cromatografía en gel de sílice
(ciclohexano/éster etílico del ácido acético, 6/1) y la solución se
concentra al vacío. Se obtiene una sustancia oleosa. Rendimiento 320
mg (72% del valor teórico) referido a 515 mg de
11\beta-fenil-17-tosilhidrazono-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol.
La hidroboración tiene lugar de forma
correspondiente al ejemplo 27. Después de la elaboración y
purificación por cromatografía en gel de sílice (tolueno/éster
etílico de ácido acético, 70/30) y cristalización en metanol, 320 mg
(0,72 mmol) de
11\beta-fenil-3-trietilsilil-estra-1,3,5(10),16-tetraeno
dieron lugar a 183 mg (73% del valor teórico).
Punto de fusión 254-261ºC;
[\alpha]_{D}^{20} = -103º (dioxano, c = 0,09).
Ejemplo 30
\diameter
La inversión del grupo 16-hidroxi
se llevó a cabo de forma correspondiente al ejemplo 28. Después de
la cromatografía en gel de sílice (tolueno/éster etílico de ácido
acético, 70/30) y cristalización en tolueno, 36 mg (0,1 mmol) de
11\beta-fenil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol
dieron lugar a 25 mg (69% del valor teórico) de cristales
incoloros.
Punto de fusión 241-247ºC;
[\alpha]_{D}^{20} = -93º (dioxano, c = 0,31).
Ejemplo 31
\diameter
2,4 g de
18a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol
se disuelven en 60 ml de acetona bajo la adición de 2,5 ml de
cloruro de metileno. Esta solución se enfría a 10ºC y, gota a gota,
se mezcla con 4,2 ml de ácido cromosulfúrico (8 mol/l de CrO_{3}).
Finalizada la reacción, se mezcla con solución de hidrógenosulfito
de sodio y la parte principal de acetona se separa por destilación.
Al residuo remanente se añaden aproximadamente 100 ml de agua. A
continuación, se filtra con succión el esteroide precipitado.
Después del secado se obtienen 2,02 g de
3-hidroxi-18a-homoestra-1,3,5(10)-trien-16-ona
en forma de cristales incoloros; p.f. 264...266ºC;
[\alpha]_{D} = -115º (piridina, c = 0,743).
A una temperatura de aproximadamente 0ºC, 30 ml
de tetra-hidrofurano se saturan con etino. A
continuación, se añade a la solución bajo refrigeración y agitación
3,4 ml (8,4 mmol) de solución de
n-butil-litio (2,5 M, tolueno). La
temperatura debería ser de 0ºC. A la suspensión de acetilida de
litio, así obtenida, se añade una solución de 141 mg (0,5 mmol) de
3-hidroxi-18a-homoestra-1,3,5(10)-trien-16-ona
en 10 ml de tetrahidrofurano. Tras 30 minutos de tiempo de reacción
a aproximadamente 0ºC, la solución de reacción se mezcla con ácido
clorhídrico diluido. Después de separar el tetrahidrofurano por
destilación, se recoge el residuo orgánico en tolueno, se separan
las fases, la fase orgánica se lava con agua y se aísla el producto
bruto por concentración de la solución al vacío. Una purificación
del producto se consigue por cromatografía en gel de sílice
(tolueno/acetona, 7/1) y cristalización en tolueno. Se obtienen 131
mg (85% del valor teórico) de sustancia cristalina.
Punto de fusión 197-202ºC;
[\alpha]_{D}^{20} = +100º (dioxano, c = 1,06).
Ejemplo 32
\diameter
La preparación de
16\beta-etinil-18a-homo-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol
se lleva a cabo análogamente al ejemplo 31. El incremento de la
temperatura de reacción a la temperatura ambiente proporcionó una
mayor proporción del producto 16\beta-etinilo. Por
cromatografía en gel de sílice (ciclohexano/éster etílico de ácido
acético, 3/1) se pudo aislar el producto. Rendimiento 20% del valor
teórico, 213-219ºC, [\alpha]_{D}^{20} =
+48º (dioxano, c = 1,04).
\newpage
Ejemplo 33
\diameter
Una suspensión de 15,2 g (79,8 mmol) de yoduro de
cobre en 70 ml de tetrahidrofurano anhidro se refrigera a 0ºC, se
mezcla con 28,7 g (330 mmol) de bromuro de litio y 27,8 ml de DMPU,
se agita primeramente durante 30 minutos a esta temperatura y se
refrigera, a continuación, a -30ºC. Después, bajo agitación, se
añaden gota a gota 52 ml de bromuro de metilmagnesio en dietil-éter
(solución 3 molar), se agita durante 30 minutos más y la suspensión
coloreada de gris se mezcla con una solución de 10,0 g (34,7 mmol)
de
11\beta-flúoroestra-4,6-dien-3,17-diona,
24,3 ml de DMPU y 23 ml de cloruro de trimetilsililo en 60 ml de
dicloro-metano. Completada la adición, se agita aún
durante 1,5 h entre -30 \rightarrow -10ºC, se quita el baño de
refrigeración y se añaden cuidadosamente, a la temperatura ambiente,
bajo fuerte agitación, 35 ml de éster acético. Para la elaboración
se diluye la solución de reacción con éster acético, se lava con
solución acuosa saturada de cloruro de amonio hasta la exención de
cobre y la fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio. El producto
bruto se cromatografía en gel de sílice (hexano-éster acético,
gradiente hasta 1:1), rendimiento 3,1 g (30%).
Se hacen reaccionar 8,3 g (27,2 mmol) de
11\beta-flúor-7\alpha-metilestra-4-en-3,17-diona
en 260 ml de acetonitrilo con 7,0 g (31,3 mmol) de bromuro de
cobre(II), y la mezcla de reacción se agita durante 7 horas a
la temperatura ambiente. Para la elaboración se diluye la solución
de reacción con éster acético, la fase orgánica se lava con solución
acuosa de cloruro de amonio, solución de hidrógenocarbonato de
sodio, finalmente con agua y se seca sobre sulfato de sodio. El
producto bruto se cromatografía en gel de sílice (tolueno-éster
acético, gradiente hasta 7:3), rendimiento 3,3 g 40%),
[\alpha]_{D} +166,8º (c 0,5 metanol).
3,0 g (9,9 mmol) de
11\beta-flúor-3-hidroxi-7\alpha-metilestra-1,3,5(10)-trien-17-ona
se disuelven en 12 ml de piridina y 6 ml de anhídrido del ácido
acético y se deja reaccionar durante una noche a la temperatura
ambiente. Para la elaboración, se agita la mezcla de reacción con
agua de hielo, se filtra con succión el precipitado, el cual se
recoge a continuación en éster acético. La fase orgánica se lava
primero con ácido clorhídrico diluido, después con agua, y se seca
sobre sulfato de sodio. Se obtienen 3,4 g de producto, que para la
subsiguiente elaboración es lo suficientemente puro.
A una solución de 2,7 g (7,9 mmol) de
3-acetiloxi-11\beta-flúor-7\alpha-metilestra-1,3,5(10)-trien-17-ona
en 40 ml de dicloro-metano anhidro se añaden 3,8 g
(18,4 mmol) de
2,6-di-terc-butil-4-metilpiridina,
se refrigera bajo atmósfera de gas protector (argón) a 0ºC, y se
añaden gota a gota bajo agitación 2,64 ml (16 mmol) de anhídrido de
ácido trifluorometanosulfónico. Se quita el baño de refrigeración y
se sigue agitando durante 1,5 h a la temperatura ambiente. Para la
elaboración, se diluye con éster acético, la fase orgánica se lava
con agua y se seca sobre sulfato de sodio. El producto bruto (6,0 g)
se recoge acto seguido en 15 ml de dimetilformamida, se mezcla a la
temperatura ambiente con 5,72 ml de tributilamina, 0,11 g (0,15
mmol) de
bis(acetato)-bis(trifenilfosfina)-paladio,
0,61 ml (16 mmol) de ácido fórmico y se agita durante 30 minutos a
60ºC de temperatura del baño (atmósfera de argón). Para la
elaboración, se vierte en agua de hielo, se extrae con éster
acético, la fase orgánica se lava primero con ácido clorhídrico
diluido, luego con agua y se seca sobre sulfato de sodio. El
producto bruto se cromatografía en gel de sílice
(heptano-acetona, gradiente hasta 9:1), rendimiento
1,71 g (66%).
Una solución de 1,67 g (5,22 mmol) de
3-acetiloxi-11\beta-flúor-7\alpha-metilestra-1,3,5(10),16-tetraeno
en 30 ml de DMSO y 2,4 ml de agua se hace reaccionar bajo agitación
a 0ºC, en porciones, con 1,36 g de
N-bromosuccinimida, se quita el baño de
refrigeración una vez añadido todo la NBS y se sigue agitando
durante 45 minutos a la temperatura ambiente. Para la elaboración se
vierte la mezcla de reacción en agua de hielo, se extrae con éster
acético, se lava la fase orgánica con agua y se seca sobre sulfato
de sodio. La bromhidrina bruta (2,3 g) se recoge después en 25 ml de
tetrahidrofurano, se mezcla con 5 ml (18,6 mmol) de hidruro de
tributil-estaño, una primera punta de espátula de
AIBN (en total 200 mg repartidos a lo largo del tiempo de reacción)
y se agita durante 10 horas a 80ºC de temperatura del baño, bajo
atmósfera de argón. Para la elaboración, se diluye con éster
acético, se lava la fase orgánica con ácido clorhídrico diluido,
agua y se seca sobre sulfato de sodio. Para la saponificación, el
producto bruto se disuelve en 50 ml de metanol, 5 ml de
diclorometano y se mezcla con 2,0 g de carbonato de potasio. La
mezcla de reacción se agita durante 1,5 h bajo argón y, para su
elaboración, se vierte en agua de hielo. Se acidifica con ácido
clorhídrico diluido y se extrae con éster acético. La fase orgánica
se lava con agua y se seca sobre sulfato de sodio. El producto bruto
se cromatografía en gel de sílice
(cloroformo-terc-butilmetiléter,
gradiente hasta 95:5), rendimiento 1,16 g (75%), punto de fusión
239-240ºC bajo descomposición,
[\alpha]_{D} +96,8º(c 0,51 metanol).
Una solución de 0,60 g (2,0 mmol) de
11\beta-flúor-7\alpha-metilestra-1,3,5(10)-trien,3,16\beta-diol
en 20 ml de tetrahidrofurano anhidro se mezclan con 1,82 g (6,9
mmol) de tri-fenilfosfina y 0,26 ml de ácido
fórmico. Después, bajo una atmósfera de argón se añade a esta
solución, gota a gota, bajo agitación y a la temperatura ambiente
1,10 ml de DEAD. Tras un tiempo de reacción de 30 minutos se mezcla
con agua, se extrae con éster acético, la fase orgánica se lava con
agua y se seca sobre sulfato de sodio. El producto bruto se purifica
cromato-gráficamente en gel de sílice
(diclorometano-éster acético, gradiente hasta 95:5). Los formiatos
así obtenidos se disuelven en 15 ml de diclorometano, se mezclan con
7,5 ml de lejía metanólica de potasio (al 3%) y se dejan reposar
durante 2 h a la temperatura ambiente bajo argón. Para su
elaboración, se mezcla con ácido acético diluido, se extrae con
éster acético, se lava la fase orgánica con agua y se seca con
sulfato de sodio. El producto bruto se purifica por cristalización
en acetona/hexano. Rendimiento 0,45 g (75%), punto de fusión
221-222ºC bajo descomposición,
[\alpha]_{D} +104,2º (c 0,52 metanol).
Análogamente a los ejemplos 3 y 4 se obtienen los
siguientes compuestos:
7\alpha-fenil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\beta-diol,
punto de fusión 239-241ºC (acetona/hexano);
7\beta-fenil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\beta-diol,
punto de fusión 171-173ºC (acetona/hexano);
7\beta-fenil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol,
amorfo;
7\alpha-etil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol,
punto de fusión 192-193ºC (acetona/hexano);
7\alpha-etil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\beta-diol,
amorfo;
7\beta-etil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol,
punto de fusión 187-189ºC (acetona/hexano);
7\beta-etil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\beta-diol,
punto de fusión 156-157ºC
(diclorometano/hexano).
\hskip0,3cm * : citado por: Kuiper et
al. (1996), Endocrinology 138: 863-870
Claims (28)
1. Derivados de
3,16-dihidroxiestra-1,3,5(10)-trienos
de la fórmula general I
- R^{7}
- significa un átomo de halógeno en posición \alpha o \beta, un grupo alquilo en posición \alpha o \beta, de cadena lineal o ramificada, saturado o no saturado, eventualmente total o parcialmente fluorado con hasta 10 átomos de carbono eventualmente sustituido con 1-5 átomos de halógeno, grupos hidroxi o grupos alcoxi(C_{1}-C_{4}), un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada, saturado o no saturado, con hasta 6 átomos de carbono, o un fenilo, 1- o 2-naftilo eventualmente sustituido o un radical heteroarilo, así como
- R^{13}
- significa un grupo metilo o etilo en posición \alpha o \beta;
R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{8},
R^{9}, R^{11}, R^{14}, R^{15}, R^{16} y R^{17},
significan en cada caso un átomo de hidrógeno, y en donde los grupos
hidroxilo en los átomos de C 3 y 16 pueden estar esterificados con
un ácido mono- o poli-carboxílico
(C_{1}-C_{14}) alifático, de cadena lineal o
ramificada, saturado o no saturado, o con un ácido carboxílico
aromático o con un \alpha- o
\beta-aminoácido.
2. Compuestos según la reivindicación 1, a
saber
7\alpha-flúor-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol,
7\alpha-metil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol,
7\alpha-flúor-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\beta-diol,
7\alpha-metil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\beta-diol,
7\alpha-etil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol,
7\alpha-propil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol,
7\alpha-i-propil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol,
7\alpha-i-propenil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol,
7\alpha-fenil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol,
7\alpha-metoxi-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol,
7\beta-etil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol,
7\beta-propil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol,
7\beta-i-propil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol,
7\beta-i-propenil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol,
7\beta-fenil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol,
7\beta-metoxi-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol,
7\alpha-etil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\beta-diol,
7\alpha-propil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\beta-diol,
7\alpha-i-propil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\beta-diol,
7\alpha-i-propenil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\beta-diol,
7\alpha-fenil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\beta-diol,
7\alpha-metoxi-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol,
7\beta-etil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\beta-diol,
7\beta-propil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\beta-diol,
7\beta-i-propil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\beta-diol,
7\beta-i-propenil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\beta-diol,
7\beta-fenil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\beta-diol,
7\beta-metoxi-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\beta-diol,
7\alpha-fenil-8\alpha-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol,
18a-homo-7\alpha-fenil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol,
7\alpha-fenil-8\alpha-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\beta-diol,
18a-homo-7\alpha-fenil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\beta-diol,
7\alpha-metil-18a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol,
7\alpha-metil-18a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3,16\beta-diol,
7\alpha-etil-18a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol,
7\alpha-etil-18a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3,16\beta-diol.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Compuestos según la reivindicación 2, a
saber
7\alpha-flúor-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol,
7\alpha-metil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\beta-diol,
7\alpha-metil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol,
7\alpha-fenil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\beta-diol,
7\beta-fenil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\beta-diol,
7\beta-fenil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol,
7\alpha-etil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\beta-diol,
7\beta-etil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol,
7\beta-etil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\beta-diol.
4. Utilización de los derivados de
3,16-dihidroxiestra-1,3,5(10)-trieno
de la fórmula general I conforme a la reivindicación 1 como
estrógenos ER-\beta selectivos para la preparación
de un medicamento para el tratamiento de enfermedades y estados en
la mujer y en el hombre, condicionadas por una deficiencia de
estrógenos.
5. Utilización según la reivindicación 4 para el
tratamiento de afecciones peri- y postmenopáusicas.
6. Utilización según la reivindicación 4 para el
tratamiento de afecciones peri- y postandropausales.
7. Utilización según la reivindicación 5 para la
prevención y el tratamiento de sofocos, perturbaciones del sueño,
irritabilidad, variaciones del estado de ánimo, incontinencia,
atrofia vaginal y enfermedades anímicas condicionadas por una
deficiencia hormonal.
8. Utilización según la reivindicación 4 para la
prevención y el tratamiento de enfermedades del tracto
urogenital.
9. Utilización según la reivindicación 4 para la
prevención y la terapia de enfermedades gástricas e
intestinales.
10. Utilización según la reivindicación 9 para la
prevención y la terapia de úlceras y diátesis hemorrágicas en el
tracto gastrointestinal.
11. Utilización según la reivindicación 4 para la
prevención y la terapia de neoplasias.
12. Utilización según la reivindicación 4 para el
tratamiento in vitro de la infertilidad masculina.
13. Utilización según la reivindicación 4 para el
tratamiento in vivo de la infertilidad masculina.
14. Utilización según la reivindicación 4 para el
tratamiento in vitro de la infertilidad femenina.
15. Utilización según la reivindicación 4 para el
tratamiento in vivo de la infertilidad femenina.
16. Utilización según la reivindicación 4 para la
terapia sustitutiva de hormonas (HRT).
17. Utilización según la reivindicación 4 para la
terapia de afecciones condicionadas por una deficiencia hormonal en
el caso de disfunción quirúrgica, medicamentosa o condicionada por
otras causas.
18. Utilización según la reivindicación 4 para la
profilaxis y terapia de una pérdida de masa ósea condicionada por
deficiencia hormonal.
19. Utilización según la reivindicación 18 para
la profilaxis y terapia de osteoporosis.
20. Utilización según la reivindicación 4 para la
prevención y terapia de enfermedades cardiocirculatorias.
21. Utilización según la reivindicación 4 para la
prevención y el tratamiento de enfermedades vasculares.
22. Utilización según la reivindicación 21 para
la prevención y el tratamiento de aterosclerosis.
23. Utilización según la reivindicación 21 para
la prevención y el tratamiento de hiperplasias neointimales.
24. Utilización según la reivindicación 4 para la
prevención y el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas
condicionadas por deficiencia hormonal.
25. Utilización según la reivindicación 4 para la
prevención y el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, así como
para la pérdida de capacidad de memoria y de aprendizaje.
26. Utilización según la reivindicación 4 para el
tratamiento de enfermedades inflamatorias y enfermedades del sistema
inmune.
27. Utilización según la reivindicación 4 para la
prevención y el tratamiento de la hiperplasia benigna de próstata
(BPH).
28. Preparados farmacéuticos que contienen al
menos un compuesto conforme a una de las reivindicaciones 1 a 3, así
como un soporte farmacéuticamente tolerable.
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