ES2287127T3 - Estratrienos sustituidos con hidrocarbilo en la posicion 8beta,como estrogenos eficaces selectivamente. - Google Patents

Estratrienos sustituidos con hidrocarbilo en la posicion 8beta,como estrogenos eficaces selectivamente. Download PDF

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Abstract

Derivados de estra-1, 3, 5(10)-trieno sustituidos en la posición 8a de la **fórmula**, en la que R2 significa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno; un radical R18- o R18-O-, significando R18 un átomo de hidrógeno o un radical hidrocarbilo con hasta 6 átomos de carbono, de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, o significa un grupo trifluorometilo, un grupo R19SO2-O-, en el que R19 es un grupo R20R21N-, realizándose que R20 y R21, independientemente uno de otro, significan un átomo de hidrógeno, un radical alquilo de C1-C5, un grupo C(O)R22, en el que R22 representa un radical hidrocarbilo con hasta 10 átomos de carbono, eventualmente sustituido, de cadena lineal o ramificada, saturado o hasta tres veces insaturado, eventualmente halogenado parcial o totalmente, o representa un radical cicloalquilo de C3-C7 eventualmente sustituido, un radical cicloalquilalquilo de C4-C15 eventualmente sustituido, o un radical arilo, heteroarilo o aralquilo, eventualmente sustituido o, encomún con el átomo de N, significan un radical polimetilenimino con 4 a 6 átomos de C o un radical morfolino; R3 significa un grupo R18-O-, R19SO2-O- o -O-C(O)R22 con R19 y R22 en cada caso en el significado indicado dentro de R2, pudiendo presentarse para R18 un átomo de hidrógeno, un grupo trifluorometilo, un radical isopropilo, butilo, isobutilo, terc.-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, heptilo o hexilo o un radical arilo, heteroarilo o aralquilo; R6 y R7 significan cada uno un átomo de hidrógeno o, en común, un enlace adicional.

Description

Estratrienos sustituidos con hidrocarbilo en la posición 8\beta, como estrógenos eficaces selectivamente.
Campo del invento
El presente invento se refiere a nuevos compuestos como sustancias activas farmacéuticas, que presentan in vitro una afinidad más alta para preparaciones de receptores de estrógenos procedentes de una próstata de rata que para preparaciones de receptores de estrógenos procedentes de un útero de rata, e in vivo un efecto preferente sobre los huesos en comparación con el útero y/o un efecto pronunciado en lo que se refiere a la estimulación de la expresión de un receptor y de un transportador de 5HT2a, a su preparación, a su aplicación terapéutica y a formas de presentación farmacéuticas, que contienen los nuevos compuestos. En los casos de los compuestos químicos se trata de nuevos estrógenos del tipo de esteroides, selectivos para ciertos tejidos.
Antecedentes del invento
Terapias consagradas con estrógenos, para el tratamiento de trastornos debidos a una deficiencia hormonal, y el efecto protector de estrógenos sobre los huesos, el cerebro, el sistema vascular y otros sistemas de órganos.
La eficiencia de los estrógenos en el tratamiento de síntomas debidos a una deficiencia hormonal, tales como sofocos, atrofia de órganos diana para los estrógenos e incontinencia, así como la aplicación con éxito de terapias con estrógenos con el fin de evitar la pérdida de masa ósea en el caso de mujeres peri- y postmenopáusicas, está bien justificada y ha sido generalmente aceptada (Grady y colaboradores 1992, Ann Intern Med 117: 1016-1037). Asimismo está bien demostrado documentalmente el hecho de que la terapia por reemplazo de estrógenos en los casos de mujeres postmenopáusicas o en el caso de mujeres con disfunción ovárica debida a otros motivos, reduce el riesgo de enfermedades cardiocirculatorias en comparación con mujeres que no han sido tratadas con estrógenos (Grady y colaboradores, lugar citado). Unas investigaciones más recientes demuestran además un efecto protector de los estrógenos contra enfermedades neurodegenerativas, tales como p.ej. la enfermedad de Alzheimer (Henderson 1997, Neurology 48 (suplemento 7): S27-S35; Birge 1997, Neurology 48 (suplemento 7): S36-S41), un efecto protector sobre funciones del cerebro, tales como el rendimiento de la memoria y la capacidad de aprendizaje (McEwen y colaboradores 1997, Neurology 48 (suplemento 7): S8-S15; Sherwin 1997, Neurology 48 (suplemento 7): S21-S26), así como contra fluctuaciones del estado de ánimo, debidas a una deficiencia hormonal (Haibreich 1997, Neurology 48 (suplemento 7): S16-S20).
Además, una terapia por reemplazo de estrógenos se ha manifestado como eficaz en lo que se refiere a la reducción de la incidencia de carcinomas colorrectales (Calle EF y colaboradores, 1995, J Natl Cancer Inst 87: 517-523).
En la habitual terapia por reemplazo de estrógenos o de hormonas (del inglés Hormone Replacement Therapy = HRT) se emplean estrógenos naturales, tales como estradiol y estrógenos conjugados procedentes de una orina de caballo, ya sea a solas o en combinación con un gestágeno. En vez de los estrógenos naturales, se pueden emplear también derivados obtenidos por esterificación, tales como p.ej. el 17\beta-valerato de estradiol. A causa del efecto estimulante que tienen los estrógenos utilizados sobre el endometrio, que conduce a una elevación del riesgo de carcinomas del endometrio (Harlap S 1992, Am J Obstet Gynecol 166: 1986-1992), en la terapia por reemplazo hormonal se emplean preferiblemente formulaciones combinadas de un estrógeno y de un gestágeno. El componente gestágeno en la combinación de un estrógeno y de un gestágeno impide una hipertrofia del endometrio, pero con la combinación que contiene un gestágeno está vinculada también la aparición de hemorragias intermedias indeseadas.
Una alternativa más reciente con respecto a las formulaciones combinadas de un estrógeno y de un gestágeno la constituyen ciertos estrógenos selectivos. Hasta ahora, se entienden por el concepto de estrógenos selectivos los compuestos que actúan a modo de estrógenos sobre el cerebro, los huesos y el sistema vascular, a causa de su efecto parcial antiuterotrópico (es decir antiestrógeno) pero no actúan de manera proliferativa sobre el endometrio.
Una clase de sustancias, que cumplen parcialmente con el deseado perfil de un estrógeno selectivo, son los denominados "moduladores de receptores de estrógenos selectivos" [de Selective Estrogen Receptor Modulators = (SERM)] (R.F. Kauffman, H.U. Bryant 1995, DNAP 8 (9):531-539). Se trata en este contexto de agonistas parciales del subtipo de receptores de estrógenos "ER\alpha". Este tipo de sustancias es sin embargo ineficaz en lo que se refiere a la terapia de trastornos agudos postmenopáusicos, tales como p.ej. sofocos. Como ejemplo de un SERM se ha de mencionar el raloxifeno, que ha sido introducido hace poco tiempo para la indicación de osteoporosis.
Receptor beta de estrógenos (ER\beta)
Hace poco tiempo se descubrió el receptor \beta de estrógenos (ER\beta) como segundo subtipo del receptor de estrógenos (Kuiper y colaboradores (1996), Proc. Natl. Acad. Sci. 93:5925-5930; Mosselman, Dijkema (1996) Febs Letters 392: 49-53; Tremblay y colaboradores (1997), Molecular Endocrinology 11: 353-365). El modelo de expresión del ER\beta se diferencia del que posee el ER\alpha (Kuiper y colaboradores (1996), Endocrinology 138: 863-870). Así, el ER\beta predomina frente al ER\alpha en la próstata de una rata, mientras que en el útero de una rata el ER\alpha predomina frente al ER\beta. En el cerebro se identificaron unas zonas, en las cuales es expresado en cada caso solamente uno de los dos subtipos de ER (Shugrue y colaboradores (1996), Steroids 61: 678-681; Li y colaboradores (1997), Neuroendocrinology 66:63-67). Un ER\beta es expresado, entre otras, en unas zonas a las cuales se atribuye importancia para procesos cognitivos y para el "estado de ánimo" (Shugrue y colaboradores 1997, J Comparative Neurology 388:507-525).
Unas dianas moleculares para un ER\beta en estas zonas del cerebro podrían ser el receptor de 5HT2a y el transportador de serotonina (G. Fink & B.E.H. Sumner 1996 Nature 383:306; B.E.H. Sumner y colaboradores 1999 Molecular Brain Research [Investigación molecular del cerebro], en impresión). El neurotransmisor serotonina (5-hidroxi-triptamina) participa en la regulación de un gran número de procesos, que pueden ser perjudicados en la menopausia. En particular, los efectos de la menopausia sobre el estado de ánimo y la cognición se ponen en vinculación con el sistema serotoninérgico. Una terapia por reemplazo de estrógenos se ha manifestado como efectiva en lo que se refiere al tratamiento de estas afecciones debidas a una deficiencia de estrógenos, posiblemente mediante una modulación de la expresión de receptores y transportadores de serotonina.
Otros sistemas de órganos con una expresión comparativamente alta de ER\beta abarcan a los huesos (Onoe Y y colaboradores, 1997, Endocrinology 138:4509-4512), al sistema vascular (Register TC, Adams MR 1998, J Steroid Molec Biol 64: 187-191), al tracto urogenital (Kuiper GJM y colaboradores 1997, Endocrinology 138: 863-870), al tracto gastrointestinal (Campbell-Thopson 1997, BBRC 240: 478-483), así como a los testículos (Mosselmann S y colaboradores. 1996 Febs Lett 392 49-53) inclusive a los espermatozoides (Shugrue y colaboradores 1998, Steroids 63: 498-504). La distribución en los tejidos sugiere que los estrógenos regulan funciones de órganos a través de los ER\beta. El hecho de que un ER\beta es funcional a este respecto, se pone de manifiesto también mediante investigaciones en ratones con uno o más genes inoperantes (Knockout = inactivados) en ER\alpha (ERKO) o respectivamente ER\beta (\betaERKO): Una ovariectomia (extirpación de ovarios) produce en ratones ERKO una pérdida de masa ósea, que puede ser suprimida mediante sustitución de estrógenos (Kimbro y colaboradores 1998, Resumen OR7-4, Endocrine Society Meeting [Congreso de la Sociedad Endocrina], Nueva Orleans). Asimismo, el estradiol inhibe en vasos sanguíneos de ratones ERKO hembras la proliferación de células en medios vasculares y en músculos lisos (Iafrati MD y colaboradores 1997, Nature Medicine 3: 545-548). Estos efectos protectores del estradiol se efectúan en un ratón ERKO presumiblemente a través de los ER\beta.
Observaciones hechas en ratones \betaERKO proporcionan una indicación acerca de una función de los ER\beta en la próstata y en la vesícula: en el caso de ratones machos más viejos aparecen síntomas de hiperplasia de próstata y de vesícula (Krege JH y colaboradores 1998, Proc Natl Acad Sci 95: 15677-15682). Además, unos ratones ERKO hembras (Lubahn DB y colaboradores 1993, Proc Natl Acad Sci 90:11162-11166) y machos (Hess RA y colaboradores 1997, Nature 390: 509-512), así como unos ratones \betaERKO hembras (Krege JH, 1998) presentan trastornos de la fertilidad. De esta manera se demuestra la importante función de los estrógenos en lo que se refiere al mantenimiento de las funciones de los testículos y los ovarios, así como a la fertilidad.
Un efecto selectivo de estrógenos sobre determinados órganos diana se podría conseguir, a causa de la diferente distribución en tejidos y respectivamente en órganos de ambos subtipos del ER, mediante ligandos específicos para un cierto subtipo. Sustancias que tienen preferencia para los ER\beta en comparación con los ER\alpha en el ensayo in vitro de fijación a receptores, fueron descritas por Kuiper y colaboradores (Kuiper y colaboradores (1996), Endocrinology 138: 863-870). Un efecto selectivo in vivo de ligandos específicos para un cierto subtipo del receptor de estrógenos, sobre parámetros sensibles a estrógenos, no se mostró hasta ahora.
Una misión del presente invento es, por lo tanto, poner a disposición compuestos que presenten in vitro una disociación en lo que se refiere a la fijación a preparaciones de receptores de estrógenos procedentes de una próstata de rata y de un útero de rata, y que presenten in vivo una disociación en relación con el efecto sobre los huesos en comparación con el efecto sobre el útero. Los compuestos deben presentar in vitro una más alta afinidad para preparaciones de receptores de estrógenos procedentes de una próstata de rata que para preparaciones de receptores de estrógenos procedentes de un útero de rata y deben presentar in vivo una más alta potencia en lo que se refiere a la protección contra una pérdida de masa ósea debida a una deficiencia hormonal, en comparación con el efecto uterino estimulador del útero y/o un efecto pronunciado en lo que se refiere a la estimulación de la expresión de receptores y transportadores de 5HT2a.
El documento de patente de los EE.UU. US-A-3.806.546 describe compuestos de 8\beta-metil-3-metoxi-estra-1,3,5(10)-trieno con una actividad genéricamente estrógena.
En un sentido más amplio, mediante el presente invento se debe poner a disposición una relación entre la estructura y el efecto, que permita el acceso a compuestos, que posean el perfil farmacológico arriba formulado, y un mejor efecto estrógeno en los huesos que en el útero.
Conforme al invento, el problema planteado por la misión precedente se resuelve mediante la puesta a disposición de los derivados de estra-1,3,5(10)-trieno sustituidos en la posición 8\beta de la fórmula general I'
1
en la que
R^{2}
significa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno;
\quad
un radical R^{18}- o R^{18}-O-, significando R^{18} un átomo de hidrógeno o un radical hidrocarbilo con hasta 6 átomos de carbono, de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, o significa un grupo trifluorometilo,
\quad
un grupo R^{19}SO_{2}-O-, en el que R^{19} es un grupo R^{20}R^{21}N, realizándose que R^{20} y R^{21}, independientemente uno de otro, significan un átomo de hidrógeno, un radical alquilo de C_{1}-C_{5}, un grupo C(O)R^{22}, en el que R^{22} representa un radical hidrocarbilo con hasta 10 átomos de carbono, eventualmente sustituido, de cadena lineal o ramificada, saturado o hasta tres veces insaturado, eventualmente halogenado parcial o totalmente, o representa un radical cicloalquilo de C_{3}-C_{7} eventualmente sustituido, un radical cicloalquilalquilo de C_{4}-C_{15} eventualmente sustituido, o un radical arilo, heteroarilo o aralquilo, eventualmente sustituido o, en común con el átomo de N, significan un radical polimetilenimino con 4 a 6 átomos de C o un radical morfolino;
R^{3}
significa un grupo R^{18}-O-, R^{19}SO_{2}-O- o -O-C(O)R^{22} con R^{18}, R^{19} y R^{22} en cada caso en el significado indicado dentro de R^{2}, pudiendo presentarse para R^{18} adicionalmente un radical arilo, heteroarilo o aralquilo;
R^{6} y R^{7} significan cada uno un átomo de hidrógeno o, en común, un enlace adicional;
R^{6'} y R^{7'} independientemente uno de otro, significan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo R^{18}-O-, R^{19}SO_{2}-O- o -R^{22}, con R^{18}, R^{19} y R^{22} en cada caso en el significado indicado dentro de R^{2};
R^{8}
significa un radical alquilo o alquenilo con hasta 5 átomos de carbono, de cadena lineal o ramificada, eventualmente halogenado parcial o totalmente, o significa un radical etinilo o prop-1-inilo;
R^{9}
significa un átomo de hidrógeno, un radical hidrocarbilo con hasta 5 átomos de carbono, de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, o en común con R^{11}, un enlace adicional;
R^{11}
significa un átomo de hidrógeno, o en común con R^{9} o en común con R^{12}, un enlace adicional;
R^{11'}
significa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un radical hidrocarbilo saturado o insaturado, eventualmente halogenado total o parcialmente, que tiene una longitud de cadena lineal máxima de 4 átomos de carbono, o significa un grupo X-R^{18'}, en el que X es un átomo de oxígeno o azufre y R^{18'} es un radical alquilo con 1 a 3 átomos de carbono;
R^{12}
significa un átomo de hidrógeno, o en común con R^{11}, un enlace adicional;
R^{14}
significa un átomo de hidrógeno, o en común con R^{15}, un enlace adicional;
R^{15}
significa un átomo de hidrógeno, o en común con R^{14} o en común con R^{16}, un enlace adicional;
R^{16}
significa un átomo de hidrógeno, o en común con R^{15}, un enlace adicional;
R^{15'} y R^{16'} independientemente uno de otro, significan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo R^{18}-O-, R^{19}SO_{2}-O o -R^{22}, con R^{18}, R^{19} y R^{22} en cada caso en el significado indicado dentro de R^{2};
R^{17} y R^{17'} significan cada uno un átomo de hidrógeno; un átomo de hidrógeno y un átomo de halógeno; un átomo de hidrógeno y un grupo benciloxi; un átomo de hidrógeno y un grupo R^{19}SO_{2}-O-; un grupo R^{18} y un grupo -C(O)R^{22} o -O-C(O)R^{22}; un grupo R^{18}-O- y un grupo R^{18}-, un grupo R^{18}-O- y un grupo -O-C(O)R^{22}, en todos los casos precedentes con R^{18}, R^{19} y R^{22} en cada caso en el significado indicado dentro de R^{2}; o
R^{17} y R^{17'} significan en común un grupo =CR^{23}R^{24}, en el que R^{23} y R^{24}, independientemente uno de otro, representan un átomo de hidrógeno y un átomo de halógeno, o en común significan un átomo de oxígeno,
como estrógenos eficaces selectivamente para ER-\beta, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de las enfermedades y condiciones debidas a una deficiencia de estrógenos, que se señalan más adelante.
Los posibles sustituyentes en los átomos de carbono 6, 7, 11, 15, 16 y 17 pueden estar situados en cada caso en la posición \alpha o \beta.
De acuerdo con una variante del invento se utilizan preferiblemente compuestos de la fórmula general I',
en la que
R^{2}
significa un átomo de hidrógeno o de halógeno, o un grupo hidroxi;
R^{3}
significa un grupo R^{18}-O-, R^{19}SO_{2}-O- o -O-C(O)R^{22} con R^{18}, R^{19} y R^{22} en cada caso en el significado indicado dentro de R^{2}, pudiendo presentarse para R^{18} adicionalmente un radical arilo o aralquilo;
R^{6} y R^{7} significan cada uno un átomo de hidrógeno;
R^{6'}
significa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, o un grupo R^{22} en el significado indicado dentro de R^{2};
R^{7'}
significa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo R^{18}-O-, R^{19}SO_{2}-O- o -R^{22}, con R^{18}, R^{19} y R^{22} en cada caso en el significado indicado dentro de R^{2};
R^{8}
significa un radical alquilo o alquenilo con hasta 5 átomos de carbono, de cadena lineal o ramificada, eventualmente halogenado parcial o totalmente, o significa un radical etinilo o prop-1-inilo;
R^{9}
significa un átomo de hidrógeno, o en común con R^{11}, un enlace adicional;
R^{11}
significa un átomo de hidrógeno, o en común con R^{9}, un enlace adicional;
R^{11'}
significa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un radical hidrocarbilo saturado o insaturado, eventualmente halogenado parcial o totalmente, que tiene una longitud máxima de cadena lineal de 4 átomos de carbono, o significa un grupo -X-R^{18'} en el que X es un átomo de azufre y R^{18'} es un radical alquilo con 1 a 3 átomos de carbono;
R^{12}, R^{14}, R^{15}, R^{15'} y R^{16} significan en cada caso un átomo de hidrógeno;
R^{16'}
significa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo R^{18}-O-, R^{19}SO_{2}-O- o -R^{22}, con R^{18}, R^{19} y R^{22} en cada caso en el significado indicado dentro de R^{2};
R^{17} y R^{17'} significan en cada caso un átomo de hidrógeno; un átomo de hidrógeno y un átomo de halógeno; un átomo de hidrógeno y un grupo benciloxi; un átomo de hidrógeno y un grupo R^{19}SO_{2}-O-; un grupo R^{18} y un grupo -C(O)R^{22} o -O-C(O)R^{22}; un grupo R^{18}-O- y un grupo R^{18}-, un grupo R^{18}-O- y un grupo -O-C(O)R^{22}, en todos los casos precedentes con R^{18}, R^{19} y R^{22} en cada caso en el significado indicado dentro de R^{2}; así como
R^{17} y R^{17'} significan en común un grupo =CR^{23}R^{24}, en el que R^{23} y R^{24} independientemente uno de otro, representan un átomo de hidrógeno y un átomo de halógeno, o en común significan un átomo de oxígeno.
Una variante preferida adicional del presente invento prevé la utilización de aquellos compuestos de la fórmula general I',
en la que
R^{2}
significa un átomo de hidrógeno o flúor, o un grupo hidroxi;
R^{3}
significa un grupo R^{18}-O-, R^{19}SO_{2}-O- o -O-C(O)R^{22} con R^{18}, R^{19} y R^{22} en cada caso en el significado indicado dentro de R^{2}, pudiendo presentarse para R^{18} adicionalmente un radical arilo o aralquilo;
R^{6} y R^{7} significan cada caso un átomo de hidrógeno;
R^{6'}
significa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxi,
R^{7'}
significa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o cloro, un grupo R^{18}-O-, R^{19}SO_{2}-O- o -R^{22} con R^{18}, R^{19} y R^{22} en cada caso en el significado indicado dentro de R^{2};
R^{8}
significa un radical alquilo o alquenilo con hasta 5 átomos de carbono, de cadena lineal o ramificada, eventualmente fluorado parcial o totalmente, o significa un radical etinilo o prop-1-inilo;
\newpage
\global\parskip0.980000\baselineskip
los R^{9} independientemente unos de otros, significan un átomo de hidrógeno, o en común con R^{11} significan un enlace adicional;
R^{11'}
significa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o cloro, un grupo alquilo de C_{1}-C_{4} saturado, de cadena lineal o ramificada, un grupo -X-R^{18'} en el que X es un átomo de azufre y R^{18'} es un grupo alquilo de C_{1}-C_{3};
R^{12}, R^{14}, R^{15}, R^{15'} y R^{16} significan en cada caso un átomo de hidrógeno;
R^{16'}
significa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o cloro o un grupo R^{18}-O o -R^{22}, con R^{18} y R^{22} en cada caso en el significado indicado dentro de R^{2};
R^{17} y R^{17'} significan en cada caso un átomo de hidrógeno; un átomo de hidrógeno y un átomo de halógeno; un átomo de hidrógeno y un grupo benciloxi; un átomo de hidrógeno y un grupo R^{19}SO_{2}-O-; un grupo R^{18} y un grupo -C(O)R^{22} o -O-C(O)R^{22}; un grupo R^{18}-O- y un grupo R^{18}-, un grupo R^{18}-O- y un grupo -O-C(O)R^{22}, en todos los casos precedentes con R^{18}, R^{19} y R^{22} en cada caso en el significado indicado dentro de R^{2}; o
R^{17} y R^{17'} significan en común un grupo =CR^{23}R^{24}, en el que R^{23} y R^{24} independientemente uno de otro, representan un átomo de hidrógeno y un átomo de halógeno, o en común significan un átomo de oxígeno.
De acuerdo con una variante adicional, pasan a utilizarse derivados de estra-1,3,5(10)-trieno sustituidos en la posición 8\beta de la fórmula general I',
en la que
R^{6'}, R^{7'}, R^{9}, R^{11}, R^{14}, R^{15}, R^{15'} y R^{16} representan en cada caso un átomo de hidrógeno o R^{6'}, R^{7'}, R^{14}, R^{15}, R^{15'} y R^{16} representan en cada caso un átomo de hidrógeno, así como R^{9} y R^{11} en común representan un enlace adicional, y todos los otros sustituyentes tienen los significados indicados en la reivindicación 1.
Cuando los derivados de estratrieno de la fórmula general I' contienen otros dobles enlaces en el anillo B, C y/o D, entonces un doble enlace está presente preferiblemente en la posición 9(11), 14(15) o 15(16) o dos dobles enlaces están presentes en las posiciones 9(11) y 14(15) o respectivamente 15(16).
Una variante adicional del invento la constituyen derivados de estratrieno de la fórmula general I',
en la que
R^{17} y R^{17'} significan un grupo R^{18}-O- y un grupo R^{18}-; un grupo R^{18}- y un grupo -O-C(O)R^{22}, con R^{18} y R^{22} en cada caso en el significado indicado dentro de R^{2}.
De éstos últimamente mencionados son preferidos a su vez los derivados de gonatrieno
en los que
R^{17} y R^{17'} son un grupo hidroxi y un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C_{1}-C_{4} o alquenilo de C_{2}-C_{4},
y son preferidos en particular aquellos
en los que
R^{17} y R^{17'} son un grupo hidroxi y un átomo de hidrógeno, o un grupo metilo, etinilo o prop-1-inilo.
Finalmente, una forma de realización consiste en que R^{16'} representa un grupo R^{18}-O- o R^{19}SO_{2}-O- con R^{18} y R^{19} en cada caso en el significado indicado dentro de R^{2}, R^{17} y R^{17'} representan en cada caso un átomo de hidrógeno, así como todos los otros sustituyentes pueden tener los significados indicados en la fórmula general I'.
Es preferida de acuerdo con el presente invento la utilización de uno o varios de los siguientes compuestos
8\beta-metil-estra-1,3,5(10),9(11)-tetraeno-3,17\beta-diol
3-metoxi-8\beta-metil-estra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-17\beta-ol
8\beta-metil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol
3-metoxi-8\beta-metil-estra-1,3,5(10)-trien-17\beta-ol
8\beta-vinil-estra-1,3,5(10),9(11)-tetraeno-3,17\beta-diol
3-metoxi-8\beta-vinil-estra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-17\beta-ol
\global\parskip1.000000\baselineskip
8\beta-(2',2'-difluoro-vinil)-estra-1,3,5(11),9(11)-tetraeno-3,17\beta-diol
8\beta-(2',2'-difluoro-vinil)-3-metoxi-estra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-17\beta-ol
8\beta-vinil-estra-1,3,5(10)trieno-3,17\beta-diol
3-metoxi-8\beta-vinil-estra-1,3,5(10)-trien-17\beta-ol
8\beta-(2',2'-difluoro-vinil)-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol
8\beta-(2',2'-difluoro-vinil)-3-metoxi-estra-1,3,5(10)-trien-17\beta-ol
8\beta-etil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol
8\beta-etil-3-metoxi-estra-1,3,5(10)-trien-17\beta-ol
8\beta-vinil-estradiol-3-sulfamato
8\beta-vinil-estradiol-3,17-disulfamato
8\beta-vinil-estradiol-3-(N-acetil)-sulfamato
8\beta-vinil-estrona-3-sulfamato
8\beta-vinil-estrona-3-acetato
8\beta-vinil-estriol
8\beta-vinil-estriol-3-sulfamato
8\beta-metil-estrona-3-sulfamato
8\beta-metil-estriol
8\beta-(prop-(Z)-enil)-estradiol
8\beta-(n-propil)-estradiol
8\beta-etinil-estradiol
17\alpha-etinil-8\beta-vinil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol
17\alpha-metil-8\beta-vinil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol
16\alpha-fluoro-8\beta-metil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol
8\beta-vinil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17\alpha-diol
8\beta-metil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17\alpha-diol
8\beta-vinil-estradiol-diacetato
8\beta-metil-estradiol-diacetato
8\beta-vinil-estradiol-17-valerianato
17\beta-acetoxi-8\beta-vinil-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol.
Otras posibilidades de realización del presente invento se establecen a partir de las reivindicaciones subordinadas.
Junto a la utilización precedente de los compuestos de la fórmula general I', el invento se refiere también a los compuestos de la fórmula general I propiamente dichos. Éstos son los compuestos de la fórmula general I' pero en los que R^{3} representa un grupo R^{18}-O-, R^{19}-SO_{2}-O- o O-C(O)R^{22}, con R^{19} y R^{22} en cada caso en el significado indicado dentro de R^{2}, presentándose para R^{18} un átomo de hidrógeno, un grupo trifluorometilo, un radical isopropilo, butilo, isobutilo, terc.-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, heptilo o hexilo, o un radical arilo, heteroarilo o aralquilo, y estando excluidos los compuestos de la fórmula general I', en la que
R^{3} es un grupo hidroxi o acetiloxi, y al mismo tiempo
R^{2} es un átomo de hidrógeno,
R^{6}, R^{6'}, R^{7} y R^{7'} significan en cada caso un átomo de hidrógeno,
R^{8} significa un grupo metilo,
R^{9} significa un átomo de hidrógeno o
R^{9} y R^{11} en común significan un enlace adicional,
R^{11'} y R^{12} significan en cada caso un átomo de hidrógeno,
R^{14}, R^{15}, R^{15'}, R^{16} y R^{16'} significan en cada caso un átomo de hidrógeno, así como
R^{17} y R^{17'} representan un grupo \beta-hidroxi y un átomo de hidrógeno; un grupo \beta-(2-bromo-acetil)-oxi y un átomo de hidrógeno; un grupo \beta-acetilo y un átomo de hidrógeno; o
R^{17} y R^{17'} en común representan un átomo de oxígeno.
Este conjunto de compuestos excluidos de reivindicación desde el alcance de la fórmula general I', ya es conocido a partir de las siguientes citas bibliográficas:
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Los. Marinus; documento US 3736345
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Nagata, Wataru; Itazaki, Hiroshi; Takegawa, Bunichi; documento JP 45024139
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Nagata, Wataru; Aoki, Tsutomu; Itazaki, Hiroshi; documento JP 45004059
Nagata, Wataru; Aoki, Tsutomu; Itazaki, Hiroshi; documento JP 45004058
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Yoshioka, Kouichi; Goto, Gilchi; Hiraga, Kentaro; Miki, Takuichi; Chem. Pharm. Bull. (1973), 21(11), 2427-
31
Tori, K; coordinador(es) de edición: James, Vivian H. T; Horm. Steroids, Proc. Int. Congr., 3rd (1971), fecha del Congreso 1970, 205-13
Tsukuda, Yoshisuke; Sato, Tomohiro; Shiro, Motoo; Koyama, Hirozo; J. Chem. Soc. B (1969). (4), 336-41
Tsukuda, Yoshiko; Itazaki, Hiroshi; Nagata, Wataru; Sato, Tomohiro; Shiro, Motoo; Koyama, Hirozo; Chem. Ind. (Londres) (1967), (48). 2047-8
Nakal, Hisayoshi; Koyama, Hirozo: Acta Crystallogr. (1967), 23(4). 674.
Los documentos US 3806546, US 3681407 y JP 45004059 describen la puesta a disposición de compuestos activos como estrógenos, en particular derivados de 8\beta-metil-3-metoxi-estra-1,3,5(10)-trieno.
Un efecto estrógeno selectivo, y la utilización de los compuestos conocidos en el sentido del presente invento, no se han descrito sin embargo hasta ahora.
Los estratrienos ya conocidos son descritos en su mayor parte como compuestos intermedios, como estrógenos en el sentido habitual o para la utilización en procedimientos de análisis.
En los compuestos de las fórmulas generales I y I', para un átomo de halógeno siempre puede presentarse un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo; en cada caso es preferido un átomo de flúor. Para la posición 11\beta hay que mencionar en particular también un átomo de cloro como sustituyente. En particular, también en los casos de los radicales hidrocarbilo, que pueden estar halogenados parcial o totalmente, se trata de radicales fluorados.
El radical hidrocarbilo R^{18} es por ejemplo un radical metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc.-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, heptilo o hexilo.
Los grupos alcoxi OR^{18} en los compuestos de las fórmulas generales I y I' pueden contener en cada caso de 1 a 6 átomos de carbono, siendo preferidos los grupos metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi y t-butiloxi.
Representantes de los radicales alquilo de C_{1}-C_{5} R^{20} y R^{21} son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc.-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo.
Como representantes de radicales hidrocarbilo R^{22} lineales o ramificados, con 1 hasta como máximo 10 átomos de carbono, se han de mencionar por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc.-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, heptilo, hexilo y decilo; se prefieren metilo, etilo, propilo e isopropilo.
Como grupos alquilo perfluorados se han de mencionar por ejemplo trifluorometilo, pentafluoroetilo y nonafluorobutilo. Representantes de los grupos alquilo parcialmente fluorados son, por ejemplo, 2,2,2-trifluoro-etilo, 5,5,5,4,4-pentafluoro-pentilo, 6,6,6,5,5,4,4,3,3-nonafluoro-hexilo, etc.
Como grupo cicloalquilo de C_{3}-C_{7} se ha de mencionar un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo.
Un radical cicloalquilalquilo de C_{4}-C_{15} tiene de 3 a 7 átomos de carbono en la parte de cicloalquilo; representantes típicos del mismo son los grupos cicloalquilo mencionados precedentemente de modo directo. La parte de alquilo tiene hasta 8 átomos de carbono.
Como ejemplos de un radical cicloalquilalquilo de C_{4}-C_{15} se han de mencionar los grupos ciclopropilmetilo, ciclopropiletilo, ciclopentilmetilo, ciclopentilpropilo, etc.
En el caso de un radical arilo, se trata, en el sentido del presente invento, de un radical fenilo, 1- o 2-naftilo; se prefiere el radical fenilo.
El arilo incluye siempre también un radical heteroarilo. Ejemplos de un radical heteroarilo son los radicales 2-, 3- o 4-piridinilo, los radicales 2- o 3-furilo, los radicales 2- o 3-tienilo, los radicales 2- o 3-pirrolilo, los radicales 2-, 4- o 5-imidazolilo, el radical pirazinilo, los radicales 2-, 4- o 5-pirimidinilo o los radicales 3- ó 4-piridazinilo.
Como sustituyentes para un radical arilo o heteroarilo se han de mencionar, por ejemplo, un radical metilo, etilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, trifluorometiltio, metoxi, etoxi, nitro, ciano, halógeno (fluoro, cloro, bromo, yodo), hidroxi, amino, mono-(alquil de C_{1-8})- o di-(alquil de C_{1-8})-amino, siendo ambos grupos alquilo idénticos o diferentes, di(aralquil)amino, siendo ambos grupos aralquilo idénticos o diferentes.
En el caso de un radical aralquilo se trata de un radical, que en el anillo contiene hasta 14, de manera preferida de 6 a 10, átomos de C, y en la cadena de alquilo contiene de 1 a 8, de manera preferida de 1 a 4, átomos de C. Así, entran en consideración como radicales aralquilo, por ejemplo, bencilo, feniletilo, naftilmetilo, naftiletilo, furilmetilo, tieniletilo y piridilpropilo. Los anillos pueden estar sustituidos de manera simple o múltiple con grupos halógeno, OH, O-alquilo, CO_{2}H, CO_{2}-alquilo, -NO_{2}, -N_{3}, -CN, alquilo de C_{1}-C_{20}, acilo de C_{1}-C_{20} o aciloxi de C_{1}-C_{20}.
Los grupos alquilo y respectivamente los radicales hidrocarbilo pueden estar fluorados parcial o totalmente o sustituidos con 1-5 átomos de halógeno, grupos hidroxi o grupos alcoxi de C_{1}-C_{4}.
Con un radical alquenilo de C_{2}-C_{5} se entiende en primer término un radical vinilo o alilo.
Otras variantes del invento prevén uno o varios dobles enlaces, eventualmente conjugados, en los anillos B, C y D del entramado de estratrieno, y ciertamente uno varios dobles enlaces en las posiciones 6, 7; 9, 11; 11, 12; 14, 15 así como 15, 16. Se prefiere en este contexto un doble enlace en la posición 11, 12.
Uno o varios grupos hidroxilo junto a los átomos de C 3, 16 y 17 pueden estar esterificados con un ácido mono- o poli-carboxílico de C_{1}-C_{14} alifático, de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, o con un ácido carboxílico aromático, o con un \alpha- o \beta-aminoácido.
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Como tales ácidos carboxílicos destinados a la esterificación, entran en consideración por ejemplo:
Ácidos monocarboxílicos: ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido butírico, ácido isobutírico, ácido valeriánico, ácido isovaleriánico, ácido piválico, ácido láurico, ácido mirístico, ácido acrílico, ácido propiólico, ácido metacrílico, ácido crotónico, ácido isocrotónico, ácido oleico, ácido elaídico.
Es preferida la esterificación con ácido acético, ácido valeriánico o ácido piválico.
Ácidos dicarboxílicos: ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido glutárico, ácido adípico, ácido pimélico, ácido subérico, ácido azelaico, ácido sebácico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido mucónico, ácido citracónico, ácido mesacónico.
Ácidos carboxílicos aromáticos: ácido benzoico, ácido ftálico, ácido isoftálico, ácido tereftálico, ácido naftoico, ácido o-, m- y p-toluílico, ácido hidratrópico, ácido atrópico, ácido cinámico, ácido nicotínico, ácido isonicotínico.
Es preferida la esterificación con ácido benzoico.
Como aminoácidos entran en cuestión los representantes de esta clase de sustancias, que son suficientemente conocidos para un experto en la especialidad, por ejemplo alanina, \beta-alanina, arginina, cisteína, cistina, glicina, histidina, leucina, isoleucina, fenilalanina, prolina, etc.
Es preferida la esterificación con \beta-alanina.
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Son preferidos de acuerdo con el presente invento los siguientes compuestos:
8\beta-vinil-estra-1,3,5(10),9(11)-tetraeno-3,17\beta-diol
3-metoxi-8\beta-vinil-estra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-17\beta-ol
8\beta-(2,2'-difluoro-vinil)-estra-1,3,5(10),9(11)-tetraeno-3,17\beta-diol
8\beta-(2',2'-difluoro-vinil)-3-metoxi-estra-1,3,5(10)-tetraen-17\beta-ol
8\beta-vinil-estra-1,3,5(10)trieno-3,17\beta-diol
3-metoxi-8\beta-vinil-estra-1,3,5(10)-trien-17\beta-ol
8\beta-(2',2'-difluoro-vinil)-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol
8\beta-(2',2'-difluoro-vinil)-3-metoxi-estra-1,3,5(10)-trien-17\beta-ol
8\beta-etil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol
8\beta-etil-3-metoxi-estra-1,3,5(10)-trien-17\beta-ol
8\beta-vinil-estradiol-3-sulfamato
8\beta-vinil-estradiol-3,17-disulfamato
8\beta-vinil-estradiol-3-(N-acetil)-sulfamato
8\beta-vinil-estrona-3-sulfamato
8\beta-vinil-estrona-3-acetato
8\beta-vinil-estriol
8\beta-vinil-estriol-3-sulfamato
8\beta-metil-estrona-3-sulfamato
8\beta-metil-estriol
8\beta-(prop-(Z)-enil)-estradiol
8\beta-(n-propil)-estradiol
8\beta-etinil-estradiol
17\alpha-etinil-8\beta-vinil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol
17\alpha-metil-8\beta-vinil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol
16\alpha-fluoro-8\beta-metil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol
8\beta-vinil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17\alpha-diol
8\beta-metil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17\alpha-diol
8\beta-vinil-estradiol-diacetato
8\beta-metil-estradiol-diacetato
8\beta-vinil-estradiol-17-valerianato
17\beta-acetoxi-8\beta-vinil-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol.
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Los ésteres de los estratrienos sustituidos en la posición 8\beta, conformes al invento, presentan, como profármacos, ventajas en comparación con las sustancias activas no esterificadas en lo que se refiere a su modalidad de aplicación, al tipo de su efecto, a la intensidad de su efecto y a la duración de su efecto.
Presentan unas ventajas farmacocinéticas y farmacodinámicas también los sulfamatos de los estratrienos sustituidos en la posición 8\beta conformes al invento. Efectos a este respecto ya se describieron en el caso de otros sulfamatos de esteroides (J. Steroid Biochem. Molec. Biol, 55, 395 - 403 (1995); Exp. Opinion Invest. Drugs 7, 575 - 589 (1998)).
En la presente solicitud de patente se describen unos esteroides, de los que constituye el fundamento el entramado de estra-1,3,5(10)trienos sustituidos en la posición 8\beta, para el tratamiento de enfermedades y estados que se median por el receptor \beta de estrógenos, como estrógenos selectivos, que in vitro presentan una disociación en lo que se refiere a la fijación a preparaciones de receptores de estrógenos procedentes de una próstata de rata y de un útero de rata, y que in vivo presentan preferiblemente una disociación, por ejemplo, en lo que se refiere al efecto sobre los huesos, en comparación con el efecto sobre el útero; a lo largo de un amplio intervalo de dosis, las sustancias actúan de un modo protector de los huesos, sin estimular al útero.
Además, las sustancias, en el caso de una rata macho, pueden tener un efecto protector contra la pérdida de masa ósea inducida por una orquiectomía, sin inhibir a la secreción de las hormonas hipofisarias LH (hormona luteinizante) y FSH (hormona estimuladora del folículo). En el mismo intervalo de dosis, su efecto sobre el hígado es pequeño.
Las sustancias ejercen además un efecto a modo de estrógeno sobre el sistema vascular y sobre las funciones del cerebro. Las sustancias con una fijación más alta al receptor de estrógenos procedente de una próstata de rata en comparación con el receptor de estrógenos procedente de un útero de rata, son más potentes en lo que se refiere a la elevación de la expresión de receptores y transportadores de serotonina, en comparación con su efecto positivo sobre la segregación de la LH. Por lo tanto, los procesos, en cuya regulación participa el neurotransmisor serotonina, son influidos de una manera favorable, y los compuestos conformes al invento ejercen en particular una influencia favorable sobre el estado de ánimo y la cognición.
Ellas pueden ser utilizadas como estrógenos en el sentido descrito en el documento de solicitud de patente internacional WO 97/45125 para la preparación de medicamentos destinados a la influencia sobre el nivel de serotonina o respectivamente del ARNm (ácido ribonucleico mensajero) de serotonina en el caso de seres humanos.
Se encontró que los estra-1,3,5(10)trienos sustituidos en la posición 8\beta, conformes al invento, son apropiados como estrógenos selectivos para el tratamiento de diferentes estados y enfermedades, que se caracterizan por un contenido más alto del receptor \beta de estrógenos que del receptor \alpha de estrógenos en el correspondiente tejido u órgano diana.
El invento se refiere también a formulaciones farmacéuticas, que contienen por lo menos un compuesto de la fórmula general I (o sales fisiológicamente compatibles del mismo por adición con ácidos orgánicos e inorgánicos), y a la utilización de los compuestos de la fórmula general I' para la preparación de medicamentos, en particular para las indicaciones seguidamente mencionadas.
Los compuestos, después tanto de una administración por vía oral como también de una administración por vía parenteral, se pueden emplear para las siguientes indicaciones.
Los nuevos estrógenos selectivos, descritos en la presente patente, se pueden emplear como componentes individuales en formulaciones farmacéuticas o en combinación, en particular, con antiestrógenos o gestágenos. Se prefiere especialmente la combinación de los estrógenos selectivos con antiestrógenos selectivos para los ER\alpha, o con antiestrógenos, que son eficaces de modo selectivo para el sistema periférico, es decir que no pasan por la barrera hematoencefálica.
Las sustancias, y los fármacos que las contienen, se adecuan especialmente para el tratamiento de trastornos peri- y postmenopáusicos, en particular sofocos, trastornos del sueño, irritabilidad, fluctuaciones del estado de ánimo, incontinencia, atrofia vaginal y enfermedades de las facultades sensitivas debidas a una deficiencia hormonal. Asimismo, las sustancias son apropiadas para la sustitución de hormonas y para la terapia de trastornos debidos a una deficiencia hormonal en el caso de una disfunción ovárica debida a motivos quirúrgicos, medicamentosos o de otro tipo. A esto pertenece también la prevención contra la pérdida de masa ósea en el caso de mujeres postmenopáusicas, en el caso de mujeres histerectomizadas, o en el caso de mujeres, que habían sido tratadas con agonistas o antagonistas de LHRH (hormona liberadora de la hormona luteinizante).
Los compuestos son apropiados también para el alivio de los síntomas de la andropausia y de la menopausia, es decir para la terapia por reemplazo de hormonas (HRT) de seres masculinos y femeninos, y ciertamente tanto para la prevención como también para el tratamiento, y además para el tratamiento de los trastornos que van acompañados por una dismenorrea así como para el tratamiento del acné.
Las sustancias son apropiadas además para la profilaxis contra una pérdida de masa ósea y una osteoporosis debidas a una deficiencia hormonal, para la prevención contra enfermedades cardiocirculatorias, en particular enfermedades vasculares tales como aterosclerosis, para la inhibición de la proliferación de las células de músculos lisos arteriales, para el tratamiento de la hipertensión sanguínea pulmonar primaria y para la prevención contra enfermedades neurodegenerativas debidas a una deficiencia hormonal, tales como la enfermedad de Alzheimer, así como para el tratamiento de un perjuicio de la capacidad de memoria y de aprendizaje debido a una deficiencia hormonal.
Además, las sustancias se pueden emplear para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y de enfermedades del sistema inmunitario, en particular de enfermedades autoinmunitarias, tales como p.ej. de una artritis reumatoide.
Además, los compuestos pueden encontrar utilización para el tratamiento de trastornos de la fertilidad masculina y de enfermedades prostáticas.
Los compuestos se pueden emplear también, en combinación con la vitamina D3 natural o con compuestos análogos al calcitriol, para la formación de huesos o como terapia de apoyo para terapias que causan una pérdida de masa ósea (por ejemplo una terapia con glucocorticoides, o una quimioterapia).
Finalmente, los compuestos de la fórmula general I' se pueden utilizar en unión con antagonistas de receptores de progesterona y ciertamente en particular para la utilización en la terapia por reemplazo de hormonas y para el tratamiento de trastornos ginecológicos.
Un producto terapéutico, que contiene un estrógeno y un antiestrógeno puro para una aplicación simultánea, consecutiva o por separado para la terapia selectiva con estrógenos de estados perimenopáusicos o postmenopáusicos, ya se ha descrito en el documento de solicitud de patente europea EP-A 0.346.014.
La cantidad que se ha de administrar de un compuesto de la fórmula general I' fluctúa dentro de un amplio intervalo y puede cubrir cualquier cantidad eficaz. En dependencia del estado que se ha de tratar y del tipo de la administración, la cantidad del compuesto administrado puede ser de 0,01 \mug/kg - 10 mg/kg, de manera preferida de 0,04 \mug /kg - 1 mg/kg de peso corporal, por día. En el caso de un ser humano, esto corresponde a una dosis de 0,8 \mug a 800 mg, de manera preferida de 3,2 \mug a 80 mg, por día.
Una unidad de dosis contiene, conforme al invento, de 1,6 \mug a 200 mg de uno o varios compuestos de la fórmula general I'.
Los compuestos conformes al invento y las sales por adición de ácidos se adecuan para la preparación de composiciones y formulaciones farmacéuticas. Las composiciones farmacéuticas y respectivamente los medicamentos contienen como sustancia activa uno o varios de los compuestos conformes al invento o una o varias de sus sales por adición de ácidos, eventualmente en mezcla con otras sustancias que son eficaces farmacológicamente o bien farmacéuticamente. La preparación de los medicamentos se efectúa de un modo conocido, pudiéndose utilizar las sustancias coadyuvantes farmacéuticas conocidas y usuales, así como otros agentes de vehículo y diluyentes usuales.
Como tales sustancias de vehículo y coadyuvantes entran en cuestión por ejemplo las que se recomiendan o respectivamente se indican en las siguientes citas bibliográficas como sustancias coadyuvantes para farmacia, cosmética y sectores colindantes: Ullmans Encyklopädie der technischen Chemie [Enciclopedia de Ullman de la Química Técnica], tomo 4 (1953), páginas 1 a 39; Journal of Pharmaceutical Sciences [Revista de las Ciencias Farmacéuticas], tomo 52 (1963), páginas 918 y siguientes, H. v. Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe für Pharmazie und angrenzende Gebiete [Sustancias coadyuvantes para farmacia y sectores colindantes]; Pharm. Ind., fascículo 2, 1961, páginas 72 y siguientes: Dr. H. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete [Diccionario de las sustancias coadyuvantes para farmacia, cosmética y sectores colindantes], Cantor KG. Aulendorf in Württemberg 1971.
Los compuestos se pueden administrar por vía oral o parenteral, por ejemplo por vía intraperitoneal, intramuscular, subcutánea o percutánea. Los compuestos pueden también ser implantados en el tejido.
Para la administración por vía oral entran en cuestión cápsulas, píldoras, tabletas, grageas, etc. Las unidades de dosificación pueden contener, junto a la sustancia activa, un vehículo farmacéuticamente compatible, tal como por ejemplo un almidón, un azúcar, sorbita, una gelatina, agentes de deslizamiento y lubricantes, ácido silícico, talco, etc.
Para la administración por vía parenteral, las sustancias activas pueden estar disueltas o suspendidas en un agente diluyente fisiológicamente compatible. Como agentes diluyentes se utilizan con mucha frecuencia aceites con o sin la adición de un agente solubilizante, de un agente con actividad superficial o de un agente para suspender o emulsionar. Ejemplos de aceites utilizados son aceite de oliva, aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de soja, aceite de ricino y aceite de sésamo.
Los compuestos se pueden aplicar también en forma de una inyección de depósito (es decir de liberación controlada) o de una formulación de implante, que pueden ser formuladas de tal manera que se haga posible una liberación retardada de las sustancias activas.
Los implantes pueden contener como materiales inertes, por ejemplo, polímeros degradables biológicamente, o siliconas sintéticas, tales como por ejemplo un caucho de silicona. Las sustancias activas se pueden incorporar además, para la aplicación por vía percutánea, por ejemplo en un parche o emplasto.
Para la producción de sistemas intravaginales (p.ej. anillos vaginales) o intrauterinos (p.ej. pesarios, espirales, IUS's, Mirena®) para la administración por vía local, que están cargados con compuestos activos de la fórmula general I', son apropiados diferentes polímeros tales como, por ejemplo, polímeros de siliconas, copolímeros de etileno y acetato de vinilo, polietilenos o polipropilenos.
Con el fin de conseguir una mejor biodisponibilidad de la sustancia activa, los compuestos se pueden formular también como clatratos con ciclodextrina. Para esto, los compuestos se hacen reaccionar con \alpha-, \beta- o \gamma-ciclodextrina o con derivados de éstas (documento PCT/EP95/02656).
Conforme al invento, los compuestos de la fórmula general I' pueden también ser encapsulados con liposomas.
Métodos Estudios de fijación a receptores de estrógenos
La afinidad para fijación de los nuevos estrógenos selectivos se ensayó en experimentos de competencia mediando utilización de 3H-estradiol como ligando en preparaciones de receptores de estrógenos procedentes de una próstata de rata y de un útero de rata. La extracción y preparación del citosol de próstata y el ensayo de receptores de estrógenos con el citosol de una próstata se llevaron a cabo tal como ha sido descrito por Testas y colaboradores (1981) (Testas J. y colaboradores 1981, Endocrinology 109: 1287-1289).
La extracción y la preparación del citosol de útero de rata, así como el ensayo de receptores con el citosol que contiene los ER, se llevaron a cabo en principio tal como ha sido descrito por Stack y Gorski, 1985, (Stack, Gorski 1985, Endocrinology 117, 2024-2032) con algunas modificaciones, tal como ha sido descrito en la cita de Fuhrmann y colaboradores (1995) (Fuhrmann U. y colaboradores 1995, Contraception 51: 45-52).
Las sustancias descritas en la presente patente presentan una afinidad más alta de fijación a un receptor de estrógenos procedente de una próstata de rata que a un receptor de estrógenos procedente de un útero de rata. En este caso se parte del hecho de que un ER\beta predomina frente a un ER\alpha en la próstata de rata, y un ER\alpha predomina frente a un ER\beta en el útero de rata. La Tabla 1 muestra que la relación de la fijación a un receptor de próstata y a un receptor de útero coincide cualitativamente con el cociente de la afinidad relativa de fijación (RBA, de Relative Bindungs Affinität) a un ER\beta humano y a un ER\alpha de una rata (según Kuiper y colaboradores (1996), Endocrinology 138: 863-870) (Tabla 1).
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(Tabla pasa a página siguiente)
2
La Tabla 2 muestra los resultados para el compuesto 8\beta-metil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol (compuesto D) que se ha de utilizar conforme al invento
así como para los compuestos conformes al invento
8\beta-vinil-estra-1,3,5(10),9(11)-tetraeno-3,17\beta-diol (A)
8\beta-vinil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol (B)
8\beta-(2,2-difluoro-vinil)-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol (C) y
8\beta-etil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol (E).
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TABLA 2
3 
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Los compuestos A, B, C, D y E muestran una afinidad de fijación al receptor de estrógenos procedente de una próstata de rata, más alta que al receptor de estrógenos procedente de un útero de rata.
Además, por medio de investigaciones in vivo se confirmó la predictividad del "sistema de ensayo con ER de próstata frente a ER de útero" en lo que se refiere al efecto selectivo para tejidos. Las sustancias con preferencia para los ER de próstata están disociadas in vivo, en lo que se refiere al efecto sobre los huesos y sobre el útero, en favor del efecto sobre los huesos. Las sustancias con una fijación más alta al receptor de estrógenos procedente de una próstata de rata en comparación con el receptor de estrógenos procedente de un útero de rata, son además de esto más potentes en lo que se refiere a la elevación de la expresión de los receptores y transportadores de serotonina, en comparación con su efecto positivo sobre la segregación de LH.
Investigaciones con los huesos
Unas ratas hembras con una edad de 3 meses se someten a una ovariectomía y se tratan, inmediatamente después de la operación quirúrgica, durante 28 días, 1 vez por día, con el compuesto de ensayo. La aplicación se efectúa por vía subcutánea en una mezcla de aceite de cacahuete y etanol. Los animales se matan en el día después de la última aplicación y se les extraen las tibias así como los úteros. Los úteros se pesan, se fijan y se tratan para investigaciones histológicas. La determinación de la densidad ósea se efectúa ex vivo en huesos largos extirpados mediante una pQCT (Quantitative Computertomographie = tomografía cuantitativa por ordenador). Las mediciones se efectúan a una distancia de 4-6 mm desde la cabeza de articulación de la tibia próxima. Mediante la ovariectomía, la densidad del hueso trabecular en la zona medida se disminuye desde aproximadamente 400 mg de Ca^{2+}/cm^{3} hasta aproximadamente 300 mg de Ca^{2+}/cm^{3}. Mediante el tratamiento con un compuesto de la fórmula general I de acuerdo con el presente invento se impide o respectivamente inhibe la degradación de la densidad ósea. Se midió la densidad ósea junto a la tibia próxima.
In vivo, la afinidad de fijación al receptor de estrógenos procedente de una próstata de rata, más alta que la fijación al receptor de estrógenos procedente de un útero de rata se refleja de manera preferida en unas cantidades de los compuestos conformes al invento, que producen una protección del 50% de los huesos, manifiestamente más bajas en comparación con las cantidades que producen una estimulación del 50% del útero, referidas a la pérdida de masa ósea, de las ratas hembras sometidas a ovariectomía sin tratar, a los 28 días después de la ovariectomía, a diferencia de los animales intactos, operados de un modo simulado (sham).
El efecto sobre el sistema vascular de los estrógenos conformes al invento se determina en el modelo del ratón inactivado con ApoE, tal como ha sido descrito por R. Elhage y colaboradores, en 1997, así como en el modelo de daño vascular inducido por un catéter de globo (modelo de reestenosis) (Elhage R. y colaboradores, 1997, Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology [Arteriosclerosis, trombosis y biología vascular] 17: 2679-2684).
Para la comprobación del efecto de estrógenos sobre la función cerebral, se utiliza la expresión de los ARNm de oxitocina, de receptores de oxitocina o de vasopresina como parámetro subrogado (Hrabovszky E y colaboradores 1998, Endocrinology 1339: 2600-2604). Unas ratas sometidas a ovariectomía se tratan durante 7 días con la sustancia de ensayo o con un vehículo (aplicación: por vía subcutánea u oral, 6 veces por día). En el día 7º después de la primera aplicación, los animales se decapitan, se determina el peso de los úteros y se investiga el nivel de los ARNm de oxitocina, de receptores de oxitocina o de vasopresina mediante una hibridación in situ en apropiados cortes del cerebro. Se determinan los valores de la DE_{50} (dosis eficaz de 50%) en lo que se refiere a la estimulación del crecimiento del útero y a la inducción del ARNm del receptor de oxitocina.
Otra posibilidad de comprobar in vivo el efecto estrógeno disociado de las sustancias conformes al invento, consiste entonces, después de una aplicación en una sola vez de las sustancias a ratas, en medir los efectos sobre la expresión de la proteína de receptores y transportadores de serotonina y de 5HT2a, y el nivel de ARNm en zonas cerebrales ricas en ER\beta. Comparándolo con el efecto sobre la expresión de receptores y transportadores de serotonina, se mide el efecto sobre la secreción de LH. Las sustancias con una fijación más alta al receptor de estrógenos procedente de una próstata de rata en comparación con la fijación al receptor de estrógenos procedente de un útero de rata, son más potentes en lo que se refiere a la elevación de la expresión de receptores y transportadores de serotonina, en comparación con su efecto positivo sobre la segregación de LH. La densidad de receptores y transportadores de serotonina se determina en cortes del cerebro mediante ligandos radiactivos, y el correspondiente ARNm se determina mediante una hibridación in situ. El método está descrito en la bibliografía: G. Fink & B.E.H. Sumner 1996 Nature 383:306; B.E.H. Sumner y colaboradores 1999 Molecular Brain Research [Investigación cerebral molecular], en impresión.
En coincidencia con su fijación más fuerte al receptor de estrógenos procedente de una próstata de rata en comparación con su fijación al receptor de estrógenos procedente de un útero de rata, las sustancias A, B, C, D y E conformes al invento conducen a una expresión elevada del receptor y del transportador de serotonina.
Preparación de los compuestos conformes al invento
Los compuestos conformes al invento de la fórmula general I (o respectivamente I') se preparan tal como se ha descrito en los Ejemplos. Mediante un modo análogo de proceder mediando utilización de reactivos homólogos con respecto a los reactivos descritos en los Ejemplos, se pueden obtener otros compuestos de la fórmula general I'.
La eterificación y/o la esterificación de grupos hidroxi libres se efectúan de acuerdo con métodos habituales para un experto en la especialidad.
Los compuestos conformes al invento pueden presentarse como estereoisómeros en \alpha,\beta junto a los átomos de carbono 6, 7, 11, 15, 16 y 17. En el caso de la preparación de los compuestos de acuerdo con los procedimientos descritos, los compuestos resultan en la mayor parte de los casos como mezclas de los correspondientes isómeros en \alpha,\beta. Las mezclas se pueden separar, por ejemplo, mediante procedimientos de cromatografía.
Sustituyentes posibles de acuerdo con la fórmula general I pueden estar presentes ya en la forma definitiva o en forma de un precursor ya en el producto de partida, que es una estrona ya sustituida de una manera correspondiente al producto final deseado.
Así, la introducción de un sustituyente o respectivamente de un precursor reactivo junto al átomo de carbono 7, mediante una reacción por adición nucleófila del sustituyente o respectivamente del precursor es posible con una 6-vinil-sulfona (documento de solicitud de patente alemana DE 42.18.743 A1). En este caso se obtienen en diferentes proporciones, dependiendo de los partícipes en la reacción y de las condiciones escogidas de reacción, compuestos sustituidos en las posiciones 7\alpha y 7\beta, que se pueden separar, por ejemplo, mediante procedimientos de cromatografía.
Los sustituyentes en la posición 17 se introducen y eventualmente se constituyen adicionalmente, asimismo según métodos conocidos, mediante una reacción por adición nucleófila del deseado sustituyente o de un precursor reactivo del mismo.
Los ésteres con ácidos carboxílicos de estratrienos sustituidos en la posición 8\beta, conformes al invento, se preparan, por analogía a procedimientos asimismo ya conocidos, a partir de los correspondientes hidroxi-esteroides (véanse, p.ej., Pharmazeutische Wirkstoffe, Synthesen, Patente, Anwendungen [Sustancias activas farmacéuticas, síntesis, patentes, aplicaciones]; A. Kleemann, J. Engel, editorial Georg Thieme Stuttgart 1978. Arzneimittel, Fortschritte [Medicamentos, progresos] desde 1972 hasta 1985; A. Kleemann, E. Lindner, J. Engel (coordinadores de edición), VCH 1987, páginas 773-814).
Los sulfamatos de estratrienos conformes al invento son accesibles de una manera de por sí conocida a partir de los correspondientes hidroxi-esteroides, por esterificación con cloruros de sulfamoílo en presencia de una base (Z. Chem. 15, 270-272 (1975); Steroids 61, 710 - 717 (1996)).
Una subsiguiente acilación del grupo sulfamido conduce a los (N-acil)sulfamatos conformes al invento, para los que se detectaron, ya en el caso de la ausencia de un sustituyente en la posición 8, ventajas farmacocinéticas (compárese el documento DE 195.40.233 A1).
La esterificación regioselectiva de esteroides polihidroxilados con cloruros de sulfamoílo sustituidos en N y sin sustituir en N, se efectúa después de una protección parcial de aquellos grupos hidroxilo que deben quedar sin esterificar. Como grupos protectores con una reactividad selectiva, apropiada para esto, se han manifestado los silil-éteres, puesto que éstos son estables en las condiciones de la formación de sulfamatos, y el grupo sulfamato permanece intacto, cuando los silil-éteres deben ser separados de nuevo para la regeneración del (de los) restante(s) grupo(s) hidroxilo todavía contenido(s) en la molécula (Steroids 61, 710 - 717 (1996)). La preparación de los sulfamatos conformes al invento con uno o varios grupos hidroxilo adicionales en la molécula, es también posible mediante el recurso de que se parte de apropiadas hidroxi-esteroide-cetonas. En primer término, dependiendo de la finalidad establecida, uno o varios grupos hidroxilo presentes se someten a una sulfamoilación. Luego, los grupos sulfamato se pueden transformar eventualmente con un cloruro de acilo deseado, en presencia de una base, en los correspondientes (N-acil)-sulfamatos. Los oxo-sulfamatos u oxo-(N-acil)-sulfamatos, ahora presentes, se transforman mediante reducción en los correspondientes hidroxi-sulfamatos o respectivamente hidroxi-(N-acil)-sulfamatos (Steroids 61, 710 - 717 (1996)). Como apropiados agentes de reducción entran en cuestión borohidruro de sodio y el complejo de borano y sulfuro de dimetilo.
Las funcionalizaciones junto al átomo de carbono 2 son posibles por ejemplo mediante una sustitución electrófila después de una previa desprotonación de la posición 2 del correspondiente 3-(2-tetrahidropiranil)-éter o 3-metil-éter, con una base de litio (p.ej. metil-litio, butil-litio). Así, por ejemplo, un átomo de flúor se puede introducir por medio de una reacción del substrato activado con C-H con un reactivo de fluoración tal como N-fluoro-metano-sulfonimida (documento WO 94/24098).
La introducción de sustituyentes variables en los anillos B, C y D del entramado de estratrieno puede efectuarse en principio de acuerdo con la enseñanza química conocida para un experto en la especialidad, con la que se preparan los correspondientes derivados de estratrieno no sustituidos en la posición 8 (véanse, entre otras, las citas: Steroide [Esteroides], L.F. Fieser, M. Fieser, editorial Verlag Chemie, Weinheim / Bergstr., 1961; Organic Reactions in Steroid Chemistry [Reacciones orgánicas en la química de los esteroides], J. Fried, J.A. Edwards, Van Nostrand Reinhold Company, Nueva York, Cincinnati, Toronto, Londres, Melbourne, 1972; Medicinal Chemistry of Steroids [Química medicinal de los esteroides], F.J. Zeelen, Elsevier, Amsterdam, Oxford, Nueva York, Tokio, 1990). Esto concierne, por ejemplo, a la introducción de sustituyentes tales como grupos hidroxilo o alquiloxi, grupos alquilo, alquenilo o alquinilo o de halógeno, en particular fluoro.
Los sustituyentes de acuerdo con la fórmula general I se pueden introducir, sin embargo, también en la etapa de los estratrienos ya sustituidos en la posición 8. Esto puede ser conveniente o respectivamente necesario en particular en el caso de una sustitución múltiple del deseado compuesto final.
Los siguientes Ejemplos sirven para la explicación mas detallada del invento.
Las rutas generales de síntesis para estos Ejemplos se muestran en los Esquemas 1 a 3.
Como material de partida para tales síntesis sirven derivados de 11-ceto-estra-tetraenos de los tipos 1 y respectivamente 2 (documento US 3491089, Tetrahedron Letters, 1967, 37, 3603.), que en el caso de la reacción con cianuro de dietil-aluminio son sustituidos de manera selectiva estéreamente en la posición 8\beta. Mediante una subsiguiente reducción de la función carbonilo en el C(11) y por una eliminación de los grupos hidroxilo resultantes, se llega a estra-1,3,5(10),9(11)-tetraenos sustituidos en la posición 8\beta, que a su vez se pueden transformar en 8\beta-aldehídos. Una funcionalización, p.ej. mediante reacciones de Wittig, con una subsiguiente eliminación de los grupos protectores, conduce a los 8\beta-esteroides conformes al invento.
Los derivados de estradiol oxigenados en la posición 11, obtenidos primeramente en el caso de esta secuencia, tal como también el doble enlace en C(9)-C(11), se pueden hacer reaccionar ulteriormente de acuerdo con métodos conocidos para un experto en la especialidad para dar múltiples modelos de sustituciones junto al esteroide. Por ejemplo, un grupo 11\alpha-hidroxi se puede transformar en un átomo de flúor en la posición 11\beta de acuerdo con el procedimiento descrito por Vorbrüggen.
Para la preparación de los derivados conformes al invento de los estra-1,3,5(10)-trieno-3,16\xi-dioles sustituidos en la posición 8\beta, sin sustituyentes en la posición 17, encuentra utilización sobre todo la siguiente estrategia de síntesis. En este caso, la función 8\beta-carbonilo es protegida en la forma de acetato. Después de una subsiguiente oxidación, el 17-ceto-esteroide puede ser transformado en una sulfonil-hidrazona, en el caso más sencillo mediante una reacción con la fenil-sulfonil-hidrazida. Mediante una reacción de descomposición, se efectúa la formación de la olefina en C(16)-C(17) (Z. Chem. 1970, 10, 221-2; Liebigs Ann. Chem. 1981, 1973-81), con la que se hace reaccionar por adición de un hipobromito de un modo regio/estéreamente controlado. Una deshalogenación por reducción y una eliminación del grupo protector acetato en la posición 8\beta dejan libre el camino para las transformaciones en los compuestos conformes al invento. Los 16\beta-alcoholes obtenibles de este modo se pueden transformar mediante métodos conocidos en el epímero 16\alpha (Synthesis 1980, 1).
Una variante adicional para la introducción del grupo hidroxilo junto al átomo de C 16 consiste en la hidroboración del doble enlace en 16(17) con boranos exigentes estéreamente. De esta reacción es conocido que ella conduce a productos oxigenados en la posición 16 (Indian J. Chem. 1971, 9, 287-8). De un modo correspondiente, la reacción de los estra 1,3,5(10),16-tetraenos 17 con el 9-bora-biciclo[3.3.1]nonano después de la oxidación con un peróxido de hidrógeno alcalino, proporciona 16\alpha-hidroxi-estratrienos. En un grado secundario se forman en el caso de esta reacción los 16\beta-hidroxi-esteroides epímeros. Otras transformaciones en el sustituyente en la posición 8\beta conduce entonces a los compuestos de la fórmula general I conformes al invento.
Procedimientos de síntesis característicos, pero no limitativos, que son útiles para proporcionar cuadros de sustituciones representativos junto al entramado de estrona, también en combinación con varios sustituyentes, se encuentran por ejemplo en: C(1) J. Chem. Soc. (C)1968, 2915; C(7) Steroids 54, 1989, 71; C(8\alpha) Tetrahedron Letters 1991, 743; C(8\beta) Tetrahedron Letters 1964, 1763; J. Org. Chem. 1970, 35, 468; C(11) J. Steroid Biochem. 31, 1988, 549; Tetrahedron 33, 1977, 609 y J. Org. Chem. 60, 1995, 5316; C(9) documento de publicación de solicitud de patente alemana DE-OS 2035879; J. Chem. Soc. Perk. 1 1973, 2095; C(15) J. Chem. Soc. Perk. 1 1996, 1269.); C(13\alpha) Mendeleev Commun. 1994, 187; C(14\beta) Z. Chem. 23, 1983,410.
En los Ejemplos y en los Esquemas son válidas las siguientes abreviaturas:
THF = tetrahidrofurano; THP = tetrahidropiran-2-ilo; DHP = dihidropirano; DMSO = dimetil-sulfóxido; MTBE = metil-terc.-butil-éter; DIBAH = diisobutil-hidruro de aluminio; LTBAH = tri-terc-butoxi-hidruro de aluminio y litio.
Ejemplo 1 3-Metoxi-17\beta-(tetrahidropiran-2-iloxi)-estra-1,3,5(10),8-tetraen-11-ona (2)
A 15,29 g del 11-ceto-3-metoxi-estra-1,3,5(10), 8-tetraen-17\beta-ol (1) en 35 ml de diclorometano se les añadieron a la temperatura ambiente 47 ml de dihidropirano y 0,96 g del tolueno-sulfonato de piridina, y se agitó durante 2 h. Después de esto, la solución de reacción se agitó múltiples veces con una solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio, se lavó con agua y se secó con sulfato de magnesio. El disolvente se separó por evaporación en vacío y el residuo se purificó en presencia de gel de sílice (con la mezcla de disolventes: ciclohexano y acetato de etilo = 8/2). De esta manera, se obtuvieron 16,8 g (83%) de un aceite viscoso, de color ligeramente amarillento.
8\beta-Ciano-3-metoxi-17\beta-(tetrahidropiran-2-iloxi)-estra-1,3,5(10)-trien-11-ona (3)
A una temperatura de -5ºC, a una solución de 24,5 g del 11-ceto-esteroide 2 en 330 ml de tolueno, se le añadieron gota a gota bajo argón 195 ml de cianuro de dietil-aluminio (1,0 M, en tolueno) y se agitó durante 1,5 h, mediante enfriamiento continuado. Luego, la mezcla se vertió sobre 470 ml de una solución 1 N de hidróxido de sodio, enfriada con hielo, se agitó durante 1 h, se extrajo múltiples veces con acetato de etilo, las fases orgánicas reunidas se lavaron con agua y con una salmuera, y se secaron con sulfato de magnesio. La cromatografía del residuo de la concentración por evaporación en presencia de gel de sílice (con la mezcla de disolventes: ciclohexano y acetato de etilo = 4/1) proporcionó el compuesto 3 en forma de una espuma, en un rendimiento de 12,0 g (37%) en total.
8\beta-Ciano-3-metoxi-17\beta-(tetrahidropiran-2-iloxi)-estra-1,3,5(10)-trien-11-ol (4)
Una solución de 33,1 g del esteroide 3 en 400 ml de THF se enfrió a 0ºC, se mezcló en porciones con 51,0 g de LTBAH y la solución se agitó durante 1 h mediando enfriamiento continuado y durante 1 h a la temperatura ambiente. A la solución de reacción se le añadieron gota a gota a 0ºC 25 ml de una solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio, el precipitado resultante se separó por filtración a través de Celite, y el material filtrado se concentró amplísimamente por evaporación. El residuo se extrajo múltiples veces con acetato de etilo, las fases orgánicas reunidas se lavaron a continuación con una salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y el disolvente se eliminó en vacío. De esta manera se obtuvieron 27,6 g (97%) del compuesto 4 espumoso, que se empleó en la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional.
8\beta-Ciano-3-metoxi-17\beta-(tetrahidropiran-2-iloxi)-estra-1,3,5(10),9(11)-tetraeno (5)
A una solución de 27,6 g del compuesto 4 en 275 ml de piridina se le añadieron gota a gota a una temperatura de 0-5ºC, 27,6 ml de oxicloruro de fósforo, y se agitó durante otras 1,5 h a esta temperatura. Después de esto, la mezcla se transfirió a un embudo de goteo y se añadió gota a gota a una solución saturada, enfriada con hielo, del hidrógeno-carbonato de sodio. A continuación, se extrajo con diclorometano, las fases orgánicas reunidas se lavaron con una salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y el disolvente se eliminó en vacío. De esta manera se obtuvieron 23,5 g (89%) del compuesto 5 espumoso, casi incoloro, que se empleó en la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional.
8\beta-Carbonil-3-metoxi-estra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-17\beta-ol (6)
A 11,4 g del 8\beta-ciano-esteroide 5 en 70 ml de tolueno se le añadió gota a gota a 0ºC bajo argón una solución de 41 ml de DIBAH en 100 ml de tolueno, y se agitó durante 1,5 h a esta temperatura. La solución se mezcló a 0ºC consecutivamente con 33 ml de etanol, con 33 ml de una mezcla de etanol y agua (v/v [volumen/volumen] = 1/1) y 120 ml de una solución semiconcentrada de ácido clorhídrico, y luego se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla se extrajo múltiples veces con acetato de etilo, las fases orgánicas reunidas se lavaron con agua, se secaron con sulfato de magnesio y se concentraron hasta sequedad por evaporación en vacío. Por cromatografía del residuo en presencia de gel de sílice (con la mezcla de disolventes: ciclohexano y acetato de etilo = 3/2) se obtuvieron 3,21 g (35%) del compuesto 6 espumoso.
3-Metoxi-8\beta-metil-estra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-17\beta-ol (7a)
A una solución de 225 mg de hidróxido de potasio en 3,5 ml de tri(etilenglicol) se le añadieron a la temperatura ambiente 0,18 ml de hidróxido de hidrazinio (al 80%, con agua) y 50 mg de 8\beta-carbonil-3-metoxi-estra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-17\beta-ol (6) en 6,5 ml de tri(etilenglicol), y se calentó a 200ºC durante 2 h. Después del enfriamiento, se mezcló consecutivamente con 10 ml de agua y con 3 ml de ácido sulfúrico al 10%. La mezcla se extrajo múltiples veces con un éter, las fases orgánicas reunidas se lavaron con agua, se secaron con sulfato de magnesio y se concentraron hasta sequedad por evaporación en un evaporador rotatorio. La cromatografía del residuo en presencia de gel de sílice (con la mezcla de disolventes: ciclohexano y acetato de etilo = 8/2) (proporcionó 36 mg (79%) del 3-metoxi-8\beta-metil-estra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-17\beta-ol de punto de fusión 168ºC.
Ejemplo 2
La síntesis de la sustancia 7a se describió dentro del Ejemplos 1, 1.1-1.6.
3-Metoxi-8\beta-metil-estra-1,3,5(10)-trien-17\beta-ol (8a)
75 mg de 3-metoxi-8\beta-metil-estra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-17\beta-ol (7a) se disolvieron en una mezcla de disolventes a base de 3,5 ml de THF y 1,5 ml de metanol, y se agitaron a la temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno durante 3,75 h con 75 mg de paladio (al 10%, sobre carbonato de magnesio). Luego, la solución de reacción se filtró a través de Celite, el material filtrado se concentró hasta sequedad por evaporación en un evaporador rotatorio y el producto espumoso (74 mg, 98%), uniforme según una cromatografía de capa fina (DC), se empleó en la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional
8\beta-Metil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol (8b)
74 mg de 3-metoxi-8\beta-metil-estra-1,3,5(10)-trien-17\beta-ol se disolvieron en 3 ml de tolueno anhidro, se enfriaron a 0ºC y se mezclaron bajo argón cuidadosamente con 0,6 ml de DIBAH. La mezcla de reacción se calentó lentamente a reflujo y esta temperatura se mantuvo durante 3,5 h. Después de esto, se enfrió renovadamente a 0ºC, la solución se mezcló consecutivamente con 2 ml de etanol, con 2 ml de una mezcla de etanol y agua (v/v = 1/1) y con 2 ml de una solución semiconcentrada de ácido clorhídrico, y se extrajo múltiples veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con agua hasta neutralidad, se secaron con sulfato de magnesio y se concentraron hasta sequedad por evaporación en vacío. Se obtuvieron 70 mg (99%) de cristales incoloros de punto de fusión: 168-170ºC.
Ejemplo 3
La síntesis de la sustancia 6 se describió dentro del Ejemplo 1, 1.1-1.5.
8\beta-Carbonil-3-metoxi-17\beta-(tetrahidropiran-2-iloxi)-estra-1,3,5(10),9(11)-tetraeno (9)
Una solución de 500 mg del compuesto 6 en 10 ml de diclorometano se mezcló con 1,45 ml de 3,4-dihidro-2H-pirano y con 28 mg (0,11 mmol) de tolueno-sulfonato de piridina, y se agitó a la temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se lavó consecutivamente varias veces con una solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y con agua, y la fase orgánica, después de haberla secado con sulfato de magnesio, se concentró hasta sequedad por evaporación en vacío. El producto 9 resultó en forma de una espuma en un rendimiento de 527 mg (86%).
3-Metoxi-17\beta-(tetrahidropiran-2-iloxi)-8\beta-vinil-estra-1,3,5(10),9(11)-tetraeno (10a)
Una solución de 585 mg de 8\beta-carbonil-3-metoxi-17\beta-(tetrahidropiran-2-iloxi)-estra-1,3,5(10),9(11)-tetraeno en 25 ml de DMSO se mezcló bajo argón primeramente con 4,92 g de bromuro de metil-trifenil-fosfonio, luego cuidadosamente con 394 mg de hidruro de sodio (al 80%, en un aceite de parafina) y a continuación se calentó a una temperatura interna de 55ºC, lentamente, durante 2 h. Después del enfriamiento, se añadieron a esto gota a gota 25 ml de agua, se extrajo múltiples veces con dietil-éter, se lavó con agua y las fases orgánicas reunidas se secaron con sulfato de magnesio. Después de la eliminación de la mezcla de disolventes, el residuo se purificó por cromatografía en presencia de gel de sílice (mezcla de disolventes: ciclohexano y MTBE = 30/1). Se obtuvieron 520 mg (89%) del 8\beta-vinil-esteroide en forma de una espuma incolora.
8\beta-Vinil-estra-1,3,5(10),9(11)-tetraeno-3,17\beta-diol (11a)
550 mg de 3-metoxi-17\beta-(tetrahidropiran-2-iloxi)-8\beta-vinil-estra-1,3,5(10),9(11)-tetraeno se hicieron reaccionar de acuerdo con la prescripción general de trabajo 19. El rendimiento de cristales incoloros de punto de fusión: 149-150ºC fue de 315 mg (76%).
8\beta-(2,2-Difluoro-vinil)-3-metoxi-17\beta-(tetrahidropiran-2-iloxi)-estra-1,3,5(10),9(11)-tetraeno (10b)
Una solución de 0,22 ml de (difluorometil)fosfonato de dietilo en 0,4 ml de n-pentano y 2 ml de 1,2-dimetoxi-etano se enfrió a -78ºC bajo argón, se mezcló con 0,82 ml de una solución de terc.-butil-litio (1,7 M, en n-pentano) y se agitó durante 0,25 h a esta temperatura. A la misma temperatura, se añadió luego gota a gota a esto una solución de 220 mg de 8\beta-carbonil-3-metoxi-17\beta-(tetrahidropiran-2-iloxi)-estra-1,3,5(10),9(11)-tetraeno en 3,5 ml de 1,2-dimetoxi-etano y en 0,58 ml de n-pentano, y se agitó durante 0,5 h con enfriamiento continuado. Después de esto se calentó primeramente a la temperatura ambiente y a continuación, mediando separación por destilación del n-pentano, se calentó a una temperatura interna de 84ºC durante 1 h. Después del enfriamiento, la tanda se vertió sobre 20 ml de una mezcla de hielo y agua, se separó por filtración del precipitado de color pardo claro, se extrajo con diclorometano y las fases orgánicas reunidas se secaron con sulfato de magnesio. Después de la eliminación del disolvente, el residuo se purificó por cromatografía en presencia de gel de sílice (con la mezcla de disolventes: ciclohexano y MTBE = 30/1). El rendimiento de un esteroide oleoso, casi incoloro, fue de 108 mg (46%).
8\beta-(2,2-Difluoro-vinil)-estra-1,3,5(10),9(11)-tetraeno-3,17\beta-diol (11b)
105 mg de 8\beta-(2,2-difluoro-vinil)-3-metoxi-17\beta-(tetrahidropiran-2-iloxi)-estra-1,3,5(10),9(11)-tetraeno se hicieron reaccionar, de acuerdo con la prescripción general de trabajo 19 para el desdoblamiento del éter, con una mezcla de DIBAH y de un ácido. El rendimiento de cristales incoloros de punto de fusión: 103-106ºC fue de 75 mg (93%).
Ejemplo 4
La síntesis de la sustancia 9 se describió dentro del Ejemplo 3, 3.1.
8\beta-Carbonil-3-metoxi-17\beta-(tetrahidropiran-2-iloxi)-estra-1,3,5(10)-trieno (12)
1,73 g del compuesto 9 se disolvieron en 75 ml de una mezcla de disolventes a base de THF y de metanol (v/v = 7/3) y se agitó durante 3,75 h a la temperatura ambiente, bajo una atmósfera de hidrógeno, con 1,0 g de paladio (al 10%, sobre carbonato de magnesio). Luego, la solución de reacción se filtró a través de Celite, el material filtrado se concentró hasta sequedad por evaporación en un evaporador rotatorio y el aceite de color claro, uniforme según la DC, así obtenido, se empleó sin ninguna purificación adicional para reacciones ulteriores.
3-Metoxi-17\beta-(tetrahidropiran-2-iloxi)-8\beta-vinil-estra-1,3,5(10)-trieno (13a)
Una solución de 2,47 g de 8\beta-carbonil-3-metoxi-17\beta-(tetrahidropiran-2-iloxi)-estra-1,3,5(10),9(11)-tetraeno en 100 ml de DMSO, se mezcló bajo argón en primer lugar con 19,80 g de bromuro de metil-trifenil-fosfonio, luego cuidadosamente con 1,58 g de hidruro de sodio (al 80%, en un aceite de parafina) y a continuación, durante 2 h, se calentó lentamente a una temperatura interna de 55ºC. Después del enfriamiento, se añadieron a esto gota a gota 100 ml de agua, se extrajo múltiples veces con dietil-éter, se lavó con agua, y las fases orgánicas reunidas se secaron con sulfato de magnesio. Después de la eliminación del disolvente, el residuo se purificó por cromatografía en presencia de gel de sílice (con la mezcla de disolventes: ciclohexano y MTBE = 30/1). Se obtuvieron 1,91 g (78%) del 8\beta-vinil-esteroide en forma de una espuma incolora.
8\beta-Vinil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol (14a)
1,86 mg de 3-metoxi-17\beta-(tetrahidropiran-2-iloxi)-8\beta-vinil-estra-1,3,5(10)-trieno se hicieron reaccionar de acuerdo con la prescripción general de trabajo 19. El 8\beta-vinil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol bruto se obtuvo después de una purificación en presencia de gel de sílice (con la mezcla de disolventes: ciclohexano y acetato de etilo = 7/3) en forma de cristales incoloros de punto de fusión: 163-165ºC en un rendimiento de 1,20 g (86%).
8\beta-(2,2-Difluoro-vinil)-3-metoxi-17\beta-(tetrahidropiran-2-iloxi)-estra-1,3,5(10)-trieno (13b)
Una solución de 0,6 ml de (difluorometil)fosfonato de dietilo en 1,0 ml de n-pentano y 5,6 ml de 1,2-dimetoxi-etano se enfrió a -78ºC bajo argón, se mezcló con 2,2 ml de una solución de terc.-butil-litio (1,7 M, en n-pentano) y se agitó durante 0,25 h a esta temperatura. A la misma temperatura, se añadió luego una solución de 600 mg de 8\beta-carbonil-3-metoxi-17\beta-(tetrahidropiran-2-iloxi)-estra-1,3,5(10),9(11)-tetraeno en 9,2 ml de 1,2-dimetoxi-etano y 1,6 ml de n-pentano, y se agitó durante 0,5 h con agitación continuada. Después de esto se calentó primeramente a la temperatura ambiente y a continuación, mediando separación del n-pentano por destilación, se calentó a una temperatura interna de 84ºC durante 1 h. Después del enfriamiento, la tanda se vertió sobre 40 ml de una mezcla de hielo y agua, se separó por filtración del precipitado de color pardo claro, se extrajo con diclorometano, y las fases orgánicas reunidas se secaron con sulfato de magnesio. Después de la eliminación del disolvente, el residuo se purificó por cromatografía en presencia de gel de sílice (con la mezcla de disolventes: ciclohexano y MTBE = 30/1). El rendimiento de un esteroide oleoso, casi incoloro, fue de 75 mg (12%).
8\beta-(2,2-Difluoro-vinil)-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol (14b)
De acuerdo con la prescripción general de trabajo 19, se hicieron reaccionar 78 mg de 3-metoxi-8\beta-(2,2-difluoro-vinil)-17\beta-(tetrahidropiran-2-iloxi)-estra-1,3,5 (10)-trieno. El rendimiento de cristales incoloros de punto de fusión: 154-156ºC fue de 56 mg (90%).
Ejemplo 5
La síntesis de la sustancia 13a se describió dentro del Ejemplo 4, 4.2.
8\beta-Etil-3-metoxi-17\beta-(tetrahidropiran-2-iloxi)-estra-1,3,5(10)-trieno
0,50 g del compuesto 13a se disolvieron en 25 ml de una mezcla de disolventes a base de THF y metanol (v/v = 7/3), y se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a la temperatura ambiente durante 3,75 h con 0,30 g de paladio (al 10%, sobre carbonato de magnesio). A continuación de esto, la solución de reacción se filtró sobre Celite, el material filtrado se concentró por evaporación hasta sequedad en un evaporador rotatorio y la espuma obtenida de color claro, se empleó, sin ninguna purificación adicional, en la siguiente etapa.
8\beta-Etil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol (15a, 15b)
330 mg del 8\beta-etil-3-metoxi-17\beta-(tetrahidropiran-2-iloxi)-estra-1,3,5(10)-trieno bruto, procedente de la última etapa, se hicieron reaccionar de acuerdo con las prescripciones generales de trabajo 6.1 y 6.2. Mediante una cromatografía en presencia de gel de sílice, se pueden aislar a partir del producto bruto, así resultante, los estratrieno-dioles epímeros 15a y 15b en unos rendimientos de 161 mg y respectivamente 20 mg. El punto de fusión para el compuesto 15a está situado en 149-152ºC y para el compuesto 15b está situado en 185-187ºC.
Ejemplo 6 3-Metoxi-8\beta-vinil-estra-1,3,5(10)-trien-17-ona
Una solución de 700 mg de 3-metoxi-8\beta-vinil-estra-1,3,5(10)-trien-17\beta-ol en 30 ml de diclorometano se mezcló con 740 mg de cloro-cromato de piridinio y se agitó durante 3 h a la temperatura ambiente. Mediante filtración de la mezcla de reacción a través de gel de sílice (con la mezcla de disolventes: ciclohexano y acetato de etilo = 7/3) y mediante subsiguiente concentración por evaporación del material filtrado en un evaporador rotatorio, se obtuvieron 680 mg (98%) de 3-metoxi-8\beta-vinil-estra-1,3,5(10)-trien-17-ona como una espuma casi incolora, que se empleó en la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional.
3-Hidroxi-8\beta-vinil-estra-1,3,5(10)-trien-17-ona
A 9,2 g de hidrocloruro de piridinio se les añadieron a 180ºC 460 mg de 3-metoxi-8\beta-vinil-estra-1,3,5(10)-trien-17-ona y se agitó a la misma temperatura durante 3 h. A continuación, se vertió sobre hielo, el precipitado depositado se separó por filtración, se lavó con agua y se secó. El rendimiento de la 2-hidroxi-8\beta-vinil-estra-1,3,5(10)-trien-17-ona de punto de fusión: 239-242ºC fue de 400 mg (90%).
Ejemplo 7 3-Sulfamoíloxi-8\beta-vinil-estra-1,3,5(10)-trien-17-ona
76 mg de 3-hidroxi-8\beta-vinil-estra-1,3,5(10)-trien-17-ona se disolvieron en 7 ml de diclorometano, se mezclaron con 0,26 ml de 2,6-di-terc.-butil-piridina y con 221 mg de cloruro de sulfamoílo, y se agitó durante 1,5 h a la TA (temperatura ambiente). A continuación, la mezcla de reacción se vertió sobre agua y se extrajo múltiples veces con diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con una solución saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron amplísimamente por evaporación en vacío. Mediante una cromatografía del residuo obtenido en presencia de gel de sílice (con la mezcla de disolventes: ciclohexano y acetato de etilo = 7/3 se obtuvieron 46 mg (48%) del amido-sulfonato de 17-oxo-8\beta-vinil-estra-1,3,5(10)-trien-3-ilo.
3-Sulfamoíloxi-8\beta-vinil-estra-1,3,5(10)-trien-17\beta-ol
46 mg de amido-sulfonato de 17-oxo-8\beta-vinil-estra-1,3,5(10)-trien-3-ilo se disolvieron en 1,5 ml de THF y 1,5 ml de metanol, se mezclaron a 0ºC con 33 mg de borohidruro de sodio y se agitaron a 0ºC durante 1 h. Luego se añadieron a esto 0,2 ml de ácido acético concentrado y se concentró por evaporación en vacío. El residuo se recogió en acetato de etilo y en agua, la fase orgánica se separó, y la fase acuosa se extrajo múltiples veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con una solución saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron por evaporación en vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía en presencia de gel de sílice (con la mezcla de disolventes: ciclohexano y acetato de etilo = 6/4) y proporcionó 45 mg (98%) del amido-sulfonato de 17\beta-hidroxi-8\beta-vinil-estra-1,3,5(10)-trien-3-ilo en forma de finas agujitas de punto de fusión: 82-86ºC.
Ejemplo 8 3-Metoxi-8\beta-prop-1-(Z)-enil-17\beta-(tetrahidropiran-2-iloxi)-estra-1,3,5(10)-trieno
Una solución de 100 mg de 8\beta-formil-3-metoxi-17\beta-(tetrahidropiran-2-iloxi)-estra-1,3,5(10)-trieno en 5 ml de DMSO se mezcló bajo argón, en primer lugar, con 830 mg de bromuro de etil-trifenil-fosfonio y luego cuidadosamente con 64 mg de hidruro de sodio (al 80%, en un aceite de parafina) y a continuación se calentó durante 2 h lentamente a una temperatura interna de 60ºC. Después del enfriamiento, se añadieron a esto gota a gota 10 ml de agua, se extrajo múltiples veces con acetato de etilo, las fases orgánicas reunidas se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato de magnesio. Después de la eliminación del disolvente, el residuo se purificó por cromatografía en presencia de gel de sílice (con la mezcla de disolventes: ciclohexano y acetato de etilo = 30/1). Se obtuvieron 24 mg (23%) del 8\beta-propenil-esteroide en forma de una espuma incolora.
8\beta-Prop-1-(Z)-enil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol
24 mg de 3-metoxi-8\beta-(prop-1-(Z)-enil)-17\beta-(tetrahidropiran-2-iloxi)-estra-1,3,5(10)-trieno se hicieron reaccionar de acuerdo con las prescripciones generales de trabajo para el desdoblamiento de THP y del 3-metil-éter. El 8\beta-prop-1(Z)-enil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol bruto se obtuvo, después de una purificación en presencia de gel de sílice (con la mezcla de disolventes: ciclohexano y acetato de etilo = 7/3) en forma de cristales incoloros de punto de fusión: 119-125ºC en un rendimiento de 10 mg (66%).
Ejemplo 9 3-Metoxi-17\alpha-etinil-8\beta-vinil-estra-1,3,5(10)-trien-17\beta-ol
Bajo argón se disolvieron 85 mg de 3-metoxi-8\beta-vinil-estra-1,3,5(10)-trien-17-ona en 8 ml de THF, se enfriaron a -78ºC, y se mezclaron con 5,5 ml de una solución de bromuro de etinil-magnesio (0,5 M en THF) y con 100 mg del complejo de acetiluro de litio y etilendiamina. Mediando calentamiento a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se agitó durante 3 h, luego se enfrió a 0ºC y se mezcló con 10 ml de una solución saturada de cloruro de amonio. La mezcla se extrajo múltiples veces con acetato de etilo, las fases orgánicas reunidas se lavaron con una solución saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron por evaporación en vacío. Mediante una cromatografía del residuo en presencia de gel de sílice (con la mezcla de disolventes: ciclohexano y acetato de etilo = 9:1) se obtuvieron 30 mg (33%) del 17\alpha-etinil-3-metoxi-8\beta-vinil-estra-1,3,5(10)-trien-17\beta-ol oleoso.
17\alpha-Etinil-8\beta-vinil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol
Una solución de 15 mg de 17\alpha-etinil-3-metoxi-8\beta-vinil-estra-1,3,5(10)-trien-17\beta-ol y de 82 mg de cloruro de tetrabutil-amonio en 2 ml de diclorometano, se enfrió a -78ºC bajo argón, se mezcló con 0,3 ml de una solución de tricloruro de boro (1 M en diclorometano) y se agitó durante 24 h a 0ºC. A continuación, la solución de reacción se añadió gota a gota a una solución saturada de cloruro de amonio, que se había enfriado a 5ºC, la mezcla se extrajo múltiples veces con dietil-éter, las fases orgánicas reunidas se lavaron con una solución saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron por evaporación en vacío. Mediante una cromatografía del residuo en presencia de gel de sílice (con la mezcla de disolventes: ciclohexano y acetato de etilo = 7:3) se obtuvieron 5 mg (35%) del 17\alpha-etinil-8\beta-vinil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol de punto de fusión 156ºC.
Ejemplo 10 3-Metoxi-17\alpha-metil-8\beta-vinil-estra-1,3,5(10)-trieno-17\beta-diol
A una solución enfriada a -78ºC de 1 ml de una solución de metil-litio (1,6 M en dietil-éter) se le añadió gota a gota bajo argón una solución de 50 mg de 3-metoxi-8\beta-vinil-estra-1,3,5(10)-trien-17-ona en 2 ml de THF anhidro, luego se añadieron a esto 0,5 ml de dimetil-formamida anhidra y, mediando calentamiento a la temperatura ambiente, se agitó durante 1,5 h. La mezcla se reunió con una solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio, se extrajo múltiples veces con acetato de etilo, las fases orgánicas reunidas se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato de magnesio. Mediante una concentración por evaporación de las fases orgánicas, se obtuvieron 42 mg (80%) del 3-metoxi-17\alpha-metil-8\beta-vinil-estra-1,3,5(10)-trien-17\beta-ol bruto, que se empleó sin purificación adicional para el desdoblamiento del 3-metil-éter.
17\alpha-Metil-8\beta-vinil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol
40 mg de 3-metoxi-17\alpha-metil-8\beta-vinil-estra-1,3,5(10)-trien-17\beta-ol se hicieron reaccionar, de acuerdo con la prescripción general de trabajo, para el desdoblamiento del 3-metil-éter. El 17\alpha-metil-8\beta-vinil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol obtenido de esta manera, después de una purificación en presencia de gel de sílice (con la mezcla de disolventes: ciclohexano y acetato = 7/3) se obtuvo en un rendimiento de 30 mg (78%) con un punto de fusión de: 129-130ºC.
Ejemplo 11 3-Metoxi-8\beta-vinil-estra-1,3,5(10)-trieno-17\alpha-(4'-nitro)-benzoato
A una mezcla de 100 mg de 3-metoxi-8\beta-vinil-estra-1,3,5(10)-trien-17\beta-ol, de 277 mg de trifenil-fosfina, de 175 mg de ácido 4-nitro-benzoico y de 5 ml de tolueno, se le añadieron gota a gota 0,48 ml de una solución al 40% de azodicarboxilato de dietilo en tolueno y se agitó durante 3 h a 60ºC. Después del enfriamiento, se extrajo múltiples veces con acetato de etilo, las fases orgánicas reunidas se lavaron consecutivamente con una solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y con una solución saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron por evaporación en vacío. Mediante una cromatografía en presencia de gel de sílice (con la mezcla de disolventes: n-hexano y acetato de etilo = 25/1) se obtuvieron 84 mg (57%) del 3-metoxi-8\beta-vinil-estra-1,3,5(10)-trieno-17\alpha-(4'-nitro)-benzoato oleoso de color amarillo.
3-Metoxi-8\beta-vinil-estra-1,3,5(10)-trien-17\alpha-ol
Una solución de 80 mg de 3-metoxi-8\beta-vinil-estra-1,3,5(10)-trieno-17\alpha-(4'-nitro)-benzoato en 12 ml de metanol y 0,4 ml de agua, se mezcló con 480 mg de carbonato de potasio y se agitó durante 24 h a la temperatura ambiente. Después de esto, se concentró de manera amplísima por evaporación en vacío, el residuo se recogió en agua y se extrajo múltiples veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con una solución saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron por evaporación en un evaporador rotatorio. De esta manera se obtuvieron 40 mg (54%) de 3-metoxi-8\beta-vinil-estra-1,3,5(10)-trien-17\alpha-ol.
8\beta-Vinil-estra-1,3,5(10)-trien-3,17\alpha-ol
40 mg (0,13 mmol) de 3-metoxi-8\beta-vinil-estra-1,3,5(10)-trien-17\alpha-ol se hicieron reaccionar, de acuerdo con la prescripción general de trabajo, para el desdoblamiento del 3-metil-éter. El 8\beta-vinil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17\alpha-diol, obtenido de este modo, después de una purificación en presencia de gel de sílice (con la mezcla de disolventes: ciclohexano y acetato de etilo = 7/3) se obtuvo en un rendimiento de 9 mg (24%) con el punto de fusión de: 149-151ºC.
Ejemplo 12 16-Dimetil-3-metoxi-8\beta-vinil-estra-1,3,5(10)-trien-17-ona
Una solución enfriada a -40ºC de 150 mg de 3-metoxi-8\beta-vinil-estra-1,3,5(10)-trien-17\beta-ol en 6 ml de THF anhidro se mezcló bajo argón con 1,2 ml de una solución de diisopropil-amiduro de litio (2 M en una mezcla de THF, n-heptano y etilbenceno) y se agitó durante 1 h a esta temperatura. Después de esto, se añadieron a ello a la misma temperatura 0,24 ml de yoduro de metilo y, mediando calentamiento a la temperatura ambiente, se siguió agitando durante 1 h. A continuación, se enfrió a -5ºC, se añadieron a esto 4 ml de una solución 2 N de hidróxido de sodio y la mezcla se extrajo múltiples veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con agua, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron por evaporación en vacío.
El producto bruto así obtenido se empleó nuevamente en las mismas condiciones de reacción.
Se obtuvieron 130 mg (80%) de la 16-dimetil-3-metoxi-8\beta-vinil-estra-1,3,5(10)-trien-17-ona oleosa de color pardo amarillento como un material en bruto.
16-Dimetil-8\beta-vinil-estra-1,3,5(10)-trien-3,17\beta-ol
130 mg de 16-dimetil-3-metoxi-8\beta-vinil-estra-1,3,5(10)-trien-17-ona bruta se hicieron reaccionar de acuerdo con la prescripción general de trabajo para el desdoblamiento del 3-metil-éter. El producto bruto obtenido se purificó por cromatografía en presencia de gel de sílice (con la mezcla de disolventes: ciclohexano y acetato de etilo = 85/15). En tal caso resultaron 50 mg (40%) del 16-dimetil-8\beta-vinil-estra-1,3,5(10)-trien-3,17\beta-ol cristalino incoloro, de punto de fusión: 113-123ºC (con descomposición).
Ejemplo 13 3-Metoxi-8\beta-(prop-1-(E)-en-il)-17\beta-(tetrahidropiran-2-iloxi)-estra-1,3,5(10)-trieno
Una mezcla, enfriada a -78ºC, a base de 4 ml de pentano, de 20 ml de 1,2-dimetoxi-etano y de 2 ml de etil-fosfonato de dietilo se mezcló bajo argón con 8 ml de una solución 1,7 M de terc.-butil-litio (en pentano), y se agitó durante 15 min a esta temperatura. Después de esto se le añadió gota a gota una solución de 500 mg de 8\beta-formil-3-metoxi-17\beta-(tetrahidropiran-2-iloxi)-estra-1,3,5(10)-trieno en 8 ml de 1,2-dimetoxi-etano y en 1,5 ml de pentano, se agitó durante 30 min mediando enfriamiento continuado y durante 1,5 h mediando calentamiento a la temperatura ambiente. A continuación, el pentano se separó por destilación y la remanente solución de reacción se calentó a reflujo durante 3 h.
La mezcla se vertió sobre hielo machacado y el precipitado fino de color blanco se separó por filtración y se secó. Después de una purificación por cromatografía en presencia de gel de sílice (con la mezcla de disolventes: ciclohexano y acetato de etilo - 20/1) se obtuvieron 275 mg (54%) del 3-metoxi-8\beta-(prop-1-(E)-en-il)-17\beta-(tetrahidropiran-2-iloxi)-estra-1,3,5(10)-trieno en forma de una espuma incolora.
8\beta-Prop-1-(E)-enil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol
275 mg de 3-metoxi-8\beta-(prop-1-(E)-enil)-17\beta-(tetrahidropiran-2-iloxi)-estra-1,3,5(10)-trieno se hicieron reaccionar de acuerdo con las prescripciones generales de trabajo para el desdoblamiento de THP y del 3-metil-éter. El 8\beta-prop-1-(E)-enil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol bruto se obtuvo después de purificación en presencia de gel de sílice (con la mezcla de disolventes: ciclohexano y acetato de etilo = 8/2) con un punto de fusión de 110-125ºC en un rendimiento de 108 mg (52%).
Ejemplo 14 3-Metoxi-17\alpha-trifluorometil-17\beta-trimetilsililoxi-8\beta-vinil-estra-1,3,5(10)-trieno
Una solución, enfriada a 0ºC, de 80 mg de 3-metoxi-8\beta-vinil-estra-1,3,5(10)-trien-17-ona en 2 ml de THF se mezcló bajo argón con 0,2 ml de trifluorometil-trimetil-silano, así como con 5 mg de fluoruro de tetrabutil-amonio trihidrato y se agitó a la temperatura ambiente durante 24 h. La solución de reacción de color oscuro se vertió sobre agua enfriada con hielo, se extrajo múltiples veces con acetato de etilo, se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró por evaporación en vacío. El producto bruto obtenido se purificó por cromatografía de resolución rápida en presencia de gel de sílice (con la mezcla de disolventes: ciclohexano y acetato de etilo = 9/1). Se obtuvieron 63 mg (54%) de 3-metoxi-17\alpha-trifluorometil-17\beta-trimetilsililoxi-8\beta-vinil-estra-1,3,5(10)-trieno como un aceite de color oscuro.
17\alpha-Trifluorometil-8\beta-vinil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol
A una solución de 60 mg de 3-metoxi-17\alpha-trifluorometil-17\beta-trimetilsililoxi-8\beta-vinil-estra-1,3,5(10)-trieno en 6 ml de THF se le añadieron 1,26 g de fluoruro de tetrabutil-amonio trihidrato y se agitaron durante 2 h a la temperatura ambiente.
Luego se añadió a esto una solución saturada de cloruro de sodio, se extrajo múltiples veces con acetato de etilo, las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron por evaporación en vacío. El residuo oleoso de color amarillo (50 mg) se empleó en la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional.
Una solución, enfriada a -78ºC, de 50 mg de 3-metoxi-17\alpha-trifluorometil-8\beta-vinil-estra-1,3,5(10)-trien-17\beta-ol bruto en 3 ml de diclorometano se mezcló bajo argón consecutivamente con 243 mg de yoduro de tetrabutil-amonio y con 0,7 ml de una solución 1 M de tricloruro de boro en diclorometano, y se agitó durante 2 h mediando calentamiento a 0ºC. Luego la mezcla de reacción se añadió gota a gota a una solución saturada de cloruro de amonio, enfriada a 5ºC, y se extrajo múltiples veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con una solución saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron por evaporación en vacío. El producto bruto (90 mg) se purificó por cromatografía en presencia de gel de sílice (con la mezcla de disolventes: ciclohexano y acetato de etilo = 7/3). Se obtuvieron 25 mg (52%) del 17\alpha-trifluorometil-8\beta-vinil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol pulverulento de punto de fusión: 76-79ºC.
Ejemplo 15 2-Fluoro-3,17\beta-bis-(tetrahidropiran-2-iloxi)-8\beta-vinil-estra-1,3,5(10)-trieno
A una solución, enfriada a -78ºC, de 120 mg de 3,17\beta-bis-(tetrahidropiran-2-iloxi)-8\beta-vinil-estra-1,3,5 (10)-trieno en 4 ml de THF se le añadieron gota a gota bajo argón 3 ml de una solución 1,3 M de s-butil-litio, se agitó durante 30 min y luego se añadió gota a gota mediando enfriamiento continuado una solución de 650 mg de N-fluoro-benceno-sulfonimida en 4 ml de THF. La mezcla de reacción se agitó primeramente durante 1 h a -78ºC y luego, mediando calentamiento a la temperatura ambiente, se agitó todavía durante 16 h adicionales. La solución de reacción se vertió sobre una mezcla de agua y hielo, se extrajo múltiples veces con acetato de etilo, las fases orgánicas reunidas se lavaron con una solución saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron por evaporación en vacío. El producto bruto oleoso, de color oscuro, (330 mg) se empleó en la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional.
2-Fluoro-8\beta-vinil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol
El producto bruto oleoso de la última etapa se disolvió en 10 ml de metanol, se mezcló con 1 ml de agua y con 250 mg de ácido oxálico dihidrato, y se calentó a 60ºC durante 1 h.
Para el tratamiento, se diluyó con acetato de etilo, se lavó consecutivamente con una solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y con una solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró por evaporación en vacío. El producto bruto obtenido se separó por cromatografía en presencia de gel de sílice (con la mezcla de disolventes: ciclohexano y acetato de etilo = 8/2). El 2-fluoro-8\beta-vinil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol (15 mg, 18%) obtenido de esta manera, tenía un punto de fusión de 67-73ºC.
Ejemplo 16 3,17\beta-Bis-(tetrahidropiran-2-iloxi)-8\beta-vinil-estra-1,3,5(10)-trien-2-ol
A una solución, enfriada a -78ºC, de 120 mg de 3,17\beta-bis-(tetrahidropiran-2-iloxi)-8\beta-vinil-estra-1,3,5(10)-trieno en 4 ml de THF se le añadieron gota a gota bajo argón 3 ml de una solución 1,3 M de s-butil-litio, se agitó durante 30 min y luego se añadieron, de una sola vez, 0,5 ml de borato de trimetilo. Mediando calentamiento a 0ºC, se agitó durante 2 h, luego se añadieron a esto 2 ml de una solución 3 N de hidróxido de sodio y 1 ml de peróxido de hidrógeno al 30%, y finalmente se agitó durante 4 h a la temperatura ambiente.
La mezcla se diluyó con agua, se añadió a esto una solución saturada de hidrógeno-sulfito de sodio, se extrajo múltiples veces con metil-terc.-butil-éter, las fases orgánicas reunidas se lavaron con una solución saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron por evaporación en vacío. Mediante una cromatografía del residuo de la concentración por evaporación, en presencia de gel de sílice (con la mezcla de disolventes: n-hexano y acetato de etilo = 9:1) se obtuvieron 65 mg (52%) de 3,17\beta-bis-(tetrahidropiran-2-iloxi)-8\beta-vinil-estra-1,3,5(10)-trien-2-ol oleoso, incoloro.
8\beta-Vinil-estra-1,3,5(10)-trieno-2,3,17\beta-triol
El producto oleoso de la última etapa se disolvió en 3 ml de metanol, se mezcló con 0,3 ml de agua y con 50 mg de ácido oxálico dihidrato, y se calentó a 60ºC durante 1 h.
Para el tratamiento se diluyó con acetato de etilo, se lavó consecutivamente con una solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y con una solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró por evaporación en vacío. El 8\beta-vinil-estra-1,3,5(10)-trieno-2,3,17\beta-triol pulverulento de color amarillento, así obtenido (38 mg, 95%), tenía un punto de fusión de 82-85ºC (con descomposición).
Prescripción general de trabajo para el desdoblamiento del éter de 3-metoxi-17-(tetrahidropiran-2-iloxi)-estra-trienos y -tetraenos para dar los correspondientes 17 alcoholes, mediante un ácido
1,0 mmol de un esteroide se disuelven en 22 ml de acetona y se agitan a la temperatura ambiente durante 3 h con 1,5 ml de una solución 4 N de ácido clorhídrico. En el caso de que en este periodo de tiempo no se consiga ninguna conversión total, la solución se calienta a 50ºC adicionalmente durante 1,5 h. Después de esto, se diluye con 20 ml de agua, se extrae múltiples veces con diclorometano, las fases orgánicas recogidas se secan con sulfato de magnesio y el disolvente se separa por destilación en un evaporador rotatorio. Los compuestos 17-hidroxílicos brutos, preparados de esta manera, resultan en forma de espumas y son tratados ulteriormente de manera directa.
Prescripción general de trabajo para el desdoblamiento del éter de 3-metoxi-17-(tetrahidropiran-2-iloxi)-estra-trienos y -tetraenos para dar los correspondientes 3,17-dioles con un ácido y con DIBAH
1,0 mmol de un esteroide se disuelven en 15 - 20 ml de tolueno anhidro, se enfrían a 0ºC y, bajo argón, se mezclan cuidadosamente con 3,0 ml de DIBAH. La mezcla de reacción se calienta lentamente a reflujo y esta temperatura se mantiene durante 3,5 h. Luego, a la solución enfriada a 0ºC se le añaden consecutivamente, con cuidado, 10 ml de etanol, 10 ml de una mezcla de etanol y agua (v/v = 1/1) y 10 ml de una solución semiconcentrada de ácido clorhídrico, y se extrae múltiples veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavan con agua a neutralidad, se secan con sulfato de magnesio y se concentran hasta sequedad por evaporación en vacío. Los rendimientos están situados entre 90 y 99%.
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Esquema 1
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4 
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Descripción de la síntesis de 1 en: R.P. Stein, G.C. Buxby, R.C. Smith and H. Smith, "11-Oxygenated Steroids And Process For Their Preparation" (Esteroides oxigenados en 11 y procedimiento para su preparación, patente de los EE.UU. US 3491089, patentada el 20.01.1970.
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Esquema 2
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5 
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Esquema 3
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6

Claims (43)

1. Derivados de estra-1,3,5(10)-trieno sustituidos en la posición 8\beta de la fórmula general 1
7
en la que
\quad
R^{2} significa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno; un radical R^{18}- o R^{18}-O-, significando R^{18} un átomo de hidrógeno o un radical hidrocarbilo con hasta 6 átomos de carbono, de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, o significa un grupo trifluorometilo,
\quad
un grupo R^{19}SO_{2}-O-, en el que R^{19} es un grupo R^{20}R^{21}N-, realizándose que R^{20} y R^{21}, independientemente uno de otro, significan un átomo de hidrógeno, un radical alquilo de C_{1}-C_{5}, un grupo C(O)R^{22}, en el que R^{22} representa un radical hidrocarbilo con hasta 10 átomos de carbono, eventualmente sustituido, de cadena lineal o ramificada, saturado o hasta tres veces insaturado, eventualmente halogenado parcial o totalmente, o representa un radical cicloalquilo de C_{3}-C_{7} eventualmente sustituido, un radical cicloalquilalquilo de C_{4}-C_{15} eventualmente sustituido, o un radical arilo, heteroarilo o aralquilo, eventualmente sustituido o, en común con el átomo de N, significan un radical polimetilenimino con 4 a 6 átomos de C o un radical morfolino;
\quad
R^{3} significa un grupo R^{18}-O-, R^{19}SO_{2}-O- o -O-C(O)R^{22} con R^{19} y R^{22} en cada caso en el significado indicado dentro de R^{2}, pudiendo presentarse para R^{18} un átomo de hidrógeno, un grupo trifluorometilo, un radical isopropilo, butilo, isobutilo, terc.-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, heptilo o hexilo o un radical arilo, heteroarilo o aralquilo;
\quad
R^{6} y R^{7} significan cada uno un átomo de hidrógeno o, en común, un enlace adicional;
\quad
R^{6'} y R^{7'} independientemente uno de otro, significan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo R^{18}-O-, R^{19}SO_{2}-O- o -R^{22}, con R^{18}, R^{19} y R^{22} en cada caso en el significado indicado dentro de R^{2};
\quad
R^{8} significa un radical alquilo o alquenilo con hasta 5 átomos de carbono, de cadena lineal o ramificada, eventualmente halogenado parcial o totalmente, o significa un radical etinilo o prop-1-inilo;
\quad
R^{9} significa un átomo de hidrógeno, un radical hidrocarbilo con hasta 5 átomos de carbono, de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, o en común con R^{11} un enlace adicional;
\quad
R^{11} significa un átomo de hidrógeno, o en común con R^{9} o en común con R^{12} un enlace adicional;
\quad
R^{11'} significa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un radical hidrocarbilo saturado o insaturado, eventualmente halogenado total o parcialmente, que tiene una longitud de cadena lineal máxima de 4 átomos de carbono, o significa un grupo -X-R^{18'}, en el que X es un átomo de oxígeno o azufre y R^{18'} es un radical alquilo con 1 a 3 átomos de carbono;
\quad
R^{12} significa un átomo de hidrógeno, o en común con R^{1} un enlace adicional;
\quad
R^{14} significa un átomo de hidrógeno, o en común con R^{15} un enlace adicional;
\quad
R^{15} significa un átomo de hidrógeno, o en común con R^{14} o en común con R^{16} un enlace adicional;
\quad
R^{16} significa un átomo de hidrógeno, o en común con R^{15} un enlace adicional;
\quad
R^{15'} y R^{16'} independientemente uno de otro, significan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo R^{18}-O-, R^{19}SO_{2}-O o -R^{22}, con R^{18}, R^{19} y R^{22} en cada caso en el significado indicado dentro de R^{2};
\quad
R^{17} y R^{17'} significan cada uno un átomo de hidrógeno; un átomo de hidrógeno y un átomo de halógeno; un átomo de hidrógeno y un grupo benciloxi; un átomo de hidrógeno y un grupo R^{19}SO_{2}-O-; un grupo R^{18} y un grupo -C(O)R^{22} o -O-C(O)R^{22}; un grupo R^{18}-O- y un grupo R^{18}-, un grupo R^{18}-O- y un grupo -O-C(O)R^{22}, en todos los casos precedentes con R^{18}, R^{19} y R^{22} en cada caso en el significado indicado dentro de R^{2}; o
\quad
R^{17} y R^{17'} significan en común un grupo =CR^{23}R^{24}, en el que R^{23} y R^{24} independientemente uno de otro, representan un átomo de hidrógeno y un átomo de halógeno, o en común significan un átomo de oxígeno,
\quad
estando excluidos los compuestos de la fórmula general I', en los que
\quad
R^{3} es un grupo hidroxi o acetiloxi, y al mismo tiempo
\quad
R^{2} es un átomo de hidrógeno,
\quad
R^{6}, R^{6'},R^{7} y R^{7'} significan en cada caso un átomo de hidrógeno,
\quad
R^{8} significa un grupo metilo,
\quad
R^{9} significa un átomo de hidrógeno o
\quad
R^{9} y R^{11} en común significan un enlace adicional,
\quad
R^{11'} y R^{12} significan en cada caso un átomo de hidrógeno,
\quad
R^{14}, R^{15}, R^{15'}, R^{16} y R^{16'} significan en cada caso un átomo de hidrógeno, así como
\quad
R^{17} y R^{17'} representan un grupo \beta-hidroxi y un átomo de hidrógeno; un grupo \beta-(2-bromo-acetil)-oxi y un átomo de hidrógeno; un grupo \beta-acetilo y un átomo de hidrógeno; o
\quad
R^{17} y R^{17'} en común representan un átomo de oxígeno;
\quad
en los que: un radical cicloalquilalquilo de C_{4}-C_{15} tiene de 3 a 7 átomos de carbono en la parte de cicloalquilo y hasta 8 átomos de carbono en la parte de alquilo;
\quad
un radical arilo consiste en un radical fenilo, 1- ó 2-naftilo o heteroarilo;
\quad
un radical aralquilo consiste en un radical, que en el anillo contiene hasta 14 átomos de C y en la cadena de alquilo contiene de 1 a 8 átomos de C;
\quad
los grupos alquilo y respectivamente los radicales hidrocarbilo pueden estar fluorados parcial o totalmente o estar sustituidos con 1-5 átomos de halógeno, grupos hidroxi o grupos alcoxi de C_{1-4};
\quad
uno o varios grupos hidroxi junto a los átomos de C 3, 16 y 17 pueden estar esterificados con un ácido mono- o poli-carboxílico de C_{1-14} alifático, de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, o con un ácido carboxílico aromático, o con un \alpha- o \beta-aminoácido.
2. Estratrienos de la fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 1,
en la que
\quad
R^{2} significa un átomo de hidrógeno o de halógeno, o un grupo hidroxi;
\quad
R^{3} significa un grupo R^{18}-O-, R^{19}SO_{2}-O- o -O-C(O)R^{22} con R^{19} y R^{22} en cada caso en el significado indicado dentro de R^{2} en la reivindicación 1; pudiendo presentarse para R^{18} un átomo de hidrógeno, un grupo trifluorometilo, un radical isopropilo, butilo, isobutilo, terc.-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, heptilo o hexilo, o un radical arilo o aralquilo;
\quad
R^{6} y R^{7} significan cada uno un átomo de hidrógeno;
\quad
R^{6'} significa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, o un grupo R^{22} en el significado indicado dentro de R^{2} en la reivindicación 1;
\quad
R^{7'} significa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo R^{18}-O-, R^{19}SO_{2}-O- o -R^{22}, con R^{18}, R^{19} y R^{22} en cada caso en el significado indicado dentro de R^{2} en la reivindicación 1;
\quad
R^{8} significa un radical alquilo o alquenilo con hasta 5 átomos de carbono, de cadena lineal o ramificada, eventualmente halogenado parcial o totalmente, o significa un radical etinilo o prop-1-inilo;
\quad
R^{9} significa un átomo de hidrógeno, o en común con R^{11} un enlace adicional;
\newpage
\global\parskip0.980000\baselineskip
\quad
R^{11} significa un átomo de hidrógeno, o en común con R^{9} un enlace adicional;
\quad
R^{11'} significa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un radical hidrocarbilo saturado o insaturado, eventualmente halogenado parcial o totalmente, que tiene una longitud máxima de cadena lineal de 4 átomos de carbono, o significa un grupo -X-R^{18'}, en el que X es un átomo de azufre y R^{18'} es un radical alquilo con 1 a 3 átomos de carbono;
\quad
R^{12}, R^{14}, R^{15}, R^{15'} y R^{16} significan en cada caso un átomo de hidrógeno;
\quad
R^{16'} significa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo R^{18}-O-, R^{19}SO_{2}-O- o -R^{22}, con R^{18}, R^{19} y R^{22} en cada caso en el significado indicado dentro de R^{2} en la reivindicación 1;
\quad
R^{17} y R^{17'} significan en cada caso un átomo de hidrógeno; un átomo de hidrógeno y un átomo de halógeno; un átomo de hidrógeno y un grupo benciloxi; un átomo de hidrógeno y un grupo R^{19}SO_{2}-O; un grupo R^{18} y un grupo -C(O)R^{22} o -O-C(O)R^{22}; un grupo R^{18}-O- y un grupo R^{18}-, un grupo R^{18}-O- y un grupo -O-C(O)R^{22}, en todos los casos precedentes con R^{18}, R^{19} y R^{22} en cada caso en el significado indicado dentro de R^{2} en la reivindicación 1; así como
\quad
R^{17} y R^{17'} significan en común un grupo =CR^{23}R^{24}, en el que R^{23} y R^{24} independientemente uno de otro, representan un átomo de hidrógeno y un átomo de halógeno, o en común significan un átomo de oxígeno.
3. Estratrienos de la fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 1,
en la que
\quad
R^{2} significa un átomo de hidrógeno o de flúor o un grupo hidroxi;
\quad
R^{3} significa un grupo R^{18}-O-, R^{19}SO_{2}-O- o -O-C(O)R^{22} con R^{19} y R^{22} en cada caso en el significado indicado dentro de R^{2} en la reivindicación 1; pudiendo presentarse para R^{18} un átomo de hidrógeno, un grupo trifluorometilo, un radical isopropilo, butilo, isobutilo, terc.-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, heptilo o hexilo, o un radical arilo, heteroarilo o aralquilo;
\quad
R^{6} y R^{7} significan cada caso un átomo de hidrógeno;
\quad
R^{6'} significa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxi,
\quad
R^{7'} significa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o cloro, un grupo R^{18}-O-, R^{19}SO_{2}-O- o -R^{22}, con R^{18}, R^{19} y R^{22} en cada caso en el significado indicado dentro de R^{2} en la reivindicación 1;
\quad
R^{8} significa un radical alquilo o alquenilo con hasta 5 átomos de carbono, de cadena lineal o ramificada, eventualmente fluorado parcial o totalmente, o significa un radical etinilo o prop-1-inilo;
\quad
los R^{9} independientemente unos de otros, significan un átomo de hidrógeno, o en común con R^{11} significan un enlace adicional;
\quad
R^{11'} significa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o cloro, un grupo alquilo de C_{1}-C_{4} saturado, de cadena lineal o ramificada, un grupo -X-R^{18'}, en el que X es un átomo de azufre y R^{18'} es un radical alquilo con 1 a 3 átomos de carbono;
\quad
R^{12}, R^{14}, R^{15}, R^{15'} y R^{16} significan en cada caso un átomo de hidrógeno;
\quad
R^{16'} significa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o cloro o un grupo R^{18}-O o -R^{22}, con R^{18} y R^{22} en cada caso en el significado indicado dentro de R^{2} en la reivindicación 1;
\quad
R^{17} y R^{17'} significan en cada caso un átomo de hidrógeno; un átomo de hidrógeno y un átomo de halógeno; un átomo de hidrógeno y un grupo benciloxi; un átomo de hidrógeno y un grupo R^{19}SO_{2}-O; un grupo R^{18} y un grupo -C(O)R^{22} o -O-C(O)R^{22}; un grupo R^{18}-O- y un grupo R^{18}-, un grupo R^{18}-O- y un grupo -O-C(O)R^{22}, en todos los casos precedentes con R^{18}, R^{19} y R^{22} en cada caso en el significado indicado dentro de R^{2} en la reivindicación 1; o
\quad
R^{17} y R^{17'} significan en común un grupo =CR^{23}R^{24}, en el que R^{23} y R^{24} independientemente uno de otro, representan un átomo de hidrógeno y un átomo de halógeno, o en común significan un átomo de oxígeno.
4. Estratrienos de la fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 1,
en la que
R^{6'}, R^{7'}, R^{9}, R^{11}, R^{14}, R^{15}, R^{15'} y R^{16} representan en cada caso un átomo de hidrógeno, o R^{6'}, R^{7'}, R^{14}, R^{15}, R^{15'} y R^{16} representan en cada caso un átomo de hidrógeno, así como R^{9} y R^{11} en común representan un enlace adicional, y todos los otros sustituyentes tienen los significados indicados en la reivindicación 1.
\global\parskip1.000000\baselineskip
5. Estratrienos de la fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 1,
que tienen un doble enlace en la posición 9(11), 14(15) o 15(16) o tienen dos dobles enlaces en las posiciones 9(11) y 14(15) o respectivamente 15(16).
6. Estratrienos de la fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 1,
en la que
R^{17} y R^{17'} son un grupo R^{18}-O- y un grupo R^{18}-; un grupo R^{18} y un grupo -O-C(O)R^{22}, con R^{18} y R^{22} en cada caso en el significado indicado dentro de R^{2} en la reivindicación 1.
7. Estratrienos de la fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 6,
en la que
R^{17} y R^{17'} son un grupo hidroxi o un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C_{1}-C_{4} o un grupo alquinilo de C_{2}-C_{4}.
8. Estratrienos de la fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 7,
en la que
R^{17} y R^{17'} son un grupo hidroxi y un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, etinilo o prop-1-inilo.
9. Estratrienos de la fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 1,
en la que
R^{16'} representa un grupo R^{18}-O- o R^{19}SO_{2}-O- con R^{18} y R^{19} en cada caso en el significado indicado dentro de R^{2} en la reivindicación 1, R^{17} y R^{17'} representan en cada caso un átomo de hidrógeno, así como todos los otros sustituyentes pueden tener los significados indicados en la fórmula general I.
10. Estratrienos, a saber
8\beta-vinil-estra-1,3,5(10),9(11)-tetraeno-3,17\beta-diol
3-metoxi-8\beta-vinil-estra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-17\beta-ol
8\beta-(2',2'-difluoro-vinil)-estra-1,3,5(10),9(11)-tetraeno-3,17\beta-diol
8\beta-(2',2'-difluoro-vinil)-3-metoxi-estra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-17\beta-ol
8\beta-vinil-estra-1,3,5(10)trieno-3,17\beta-diol
3-metoxi-8\beta-vinil-estra-1,3,5(10)-trien-17\beta-ol
8\beta-(2',2'-difluoro-vinil)-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol
8\beta-(2',2'-difluoro-vinil)-3-metoxi-estra-1,3,5(10)-trien-17\beta-ol
8\beta-etil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol
8\beta-etil-3-metoxi-estra-1,3,5(10)-trien-17\beta-ol
8\beta-vinil-estradiol-3-sulfamato
8\beta-vinil-estradiol-3,17-disulfamato
8\beta-vinil-estradiol-3-(N-acetil)-sulfamato
8\beta-vinil-estrona-3-sulfamato
8\beta-vinil-estrona-3-acetato
8\beta-vinil-estriol
8\beta-vinil-estriol-3-sulfamato
8\beta-metil-estrona-3-sulfamato
8\beta-metil-estriol
8\beta-(prop-(Z)-enil)-estradiol
8\beta-(n-propil)-estradiol
8\beta-etinil-estradiol
17\alpha-etinil-8\beta-vinil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol
17\alpha-metil-8\beta-vinil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol
16\alpha-fluoro-8\beta-metil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol
8\beta-vinil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17\alpha-diol
8\beta-metil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17\alpha-diol
8\beta-vinil-estradiol-diacetato
8\beta-metil-estradiol-diacetato
8\beta-vinil-estradiol-17-valerianato
17\beta-acetoxi-8\beta-vinil-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol.
11. Utilización de derivados de estra-1,3,5(10)-trieno sustituidos en la posición 8\beta de la fórmula general I',
8
en la que
\quad
R^{2} significa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno;
\quad
un radical R^{18}- o R^{18}-O-, significando R^{18} un átomo de hidrógeno o un radical hidrocarbilo con hasta 6 átomos de carbono, saturado o insaturado, de cadena lineal o ramificada, o significa un grupo trifluorometilo,
\quad
un grupo R^{19}SO_{2}-O-, en el que R^{19} es un grupo R^{20}R^{21}N-, representando R^{20} y R^{21} independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno, un radical alquilo de C_{1} - C_{5}, un grupo C(O)R^{22}, en el que R^{22} representa un radical hidrocarbilo con hasta 10 átomos de carbono, eventualmente sustituido, de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado hasta tres veces, eventualmente halogenado parcial o totalmente, un radical cicloalquilo de C_{3} - C_{7} eventualmente sustituido, un radical cicloalquilalquilo de C_{4} - C_{15} eventualmente sustituido, o un radical arilo, heteroarilo o aralquilo, eventualmente sustituido, o, en común con el átomo de N, significan un radical polimetilenimino con 4 a 6 átomos de C o un radical morfolinilo;
\quad
R^{3} significa un grupo R^{18}-O-, R^{19}SO_{2}-O- o -O-C(O)R^{22} con R^{18}, R^{19} y R^{22} en cada caso en el significado indicado dentro de R^{2}, pudiendo presentarse para R^{18} adicionalmente un radical arilo, heteroarilo o aralquilo;
\quad
R^{6} y R^{7} significan cada uno un átomo de hidrógeno, o en común un enlace adicional;
\quad
R^{6'} y R^{7'} independientemente uno de otro, significan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo R^{18}-O-, R^{19}SO_{2}-O- o -R^{22}, con R^{18}, R^{19} y R^{22} en cada caso en el significado indicado dentro de R^{2};
\quad
R^{8} significa un radical alquilo o alquenilo con hasta 5 átomos de carbono, de cadena lineal o ramificada, eventualmente halogenado parcial o totalmente, o significa un radical etinilo o prop-1-inilo;
\quad
R^{9} significa un átomo de hidrógeno, un radical hidrocarbilo con hasta 5 átomos de carbono, de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, o en común con R^{11} un enlace adicional;
\quad
R^{11} significa un átomo de hidrógeno, o en común con R^{9} o en común con R^{12} un enlace adicional,
\quad
R^{11'} significa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un radical hidrocarbilo saturado o insaturado, eventualmente halogenado total o parcialmente, que tiene una longitud de cadena lineal máxima de 4 átomos de carbono, o significa un grupo -X-R^{18'}, en el que X es un átomo de oxígeno o azufre y R^{18'} es un radical alquilo con 1 a 3 átomos de carbono;
\quad
R^{12} significa un átomo de hidrógeno, o en común con R^{11} un enlace adicional;
\quad
R^{14} significa un átomo de hidrógeno, o en común con R^{15} un enlace adicional;
\quad
R^{15} significa un átomo de hidrógeno, o en común con R^{14} o en común con R^{16} un enlace adicional;
\quad
R^{16} significa un átomo de hidrógeno, o en común con R^{15} un enlace adicional;
\quad
R^{15'} y R^{16'} independientemente uno de otro, significan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo R^{18}-O-, R^{19}SO_{2}-O- o -R^{22}, con R^{18}, R^{19} y R^{22} en cada caso en el significado indicado dentro de R^{2};
\quad
R^{17} y R^{17'} significan en cada caso un átomo de hidrógeno; un átomo de hidrógeno y un átomo de halógeno; un átomo de hidrógeno y un grupo benciloxi; un átomo de hidrógeno y un grupo R^{19}SO_{2}-O-; un grupo R^{18} y un grupo -C(O)R^{22} o -O-C(O)R^{22}; un grupo R^{18}-O- y un grupo R^{18}-; un grupo R^{18}-O- y un grupo -O-C(O)R^{22}, en todos los casos precedentes con R^{18}, R^{19} y R^{22} en cada caso en el significado indicado dentro de R^{2}; o
\quad
R^{17} y R^{17'} significan en común un grupo =CR^{23}R^{24}, en el que R^{23} y R^{24} independientemente uno de otro, representan un átomo de hidrógeno y un átomo de halógeno, o significan en común un átomo de oxígeno, en el que:
un radical cicloalquilalquilo de C_{4}-C_{15} tiene de 3 a 7 átomos de carbono en la parte de cicloalquilo y hasta 8 átomos de carbono en la parte de alquilo;
un radical arilo consiste en un radical fenilo, 1- o 2-naftilo o heteroarilo;
un radical aralquilo consiste en un radical, que en el anillo contiene hasta 14 átomos de C y en la cadena de alquilo contiene de 1 a 8 átomos de C;
los grupos alquilo y respectivamente los radicales hidrocarbilo pueden estar fluorados parcial o totalmente o pueden estar sustituidos con 1-5 átomos de halógeno, grupos hidroxi o grupos alcoxi de C_{1}-C_{4};
uno o varios grupos hidroxi situados junto a los átomos de C 3, 16 y 17 pueden estar esterificados con un ácido mono- o poli-carboxílico de C_{1-14}, alifático, de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado, o con un ácido carboxílico aromático o con un \alpha- o \beta-aminoácido,
como estrógenos para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de trastornos peri- y postmenopáusicos.
12. Utilización de estratrienos de la fórmula general I' de acuerdo con la reivindicación 11,
en la que
\quad
R^{2} significa un átomo de hidrógeno o de halógeno, o un grupo hidroxi;
\quad
R^{3} significa un grupo R^{18}-O-, R^{19}SO_{2}-O- o -O-C(O)R^{22}, con R^{18}, R^{19} y R^{22} en cada caso en el significado indicado dentro de R^{2} en la reivindicación 11; pudiendo presentarse para R^{18} adicionalmente un radical arilo o aralquilo;
\quad
R^{6} y R^{7} significan cada uno un átomo de hidrógeno;
\quad
R^{6'} significa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, o un grupo R^{22} en el significado indicado dentro de R^{2} en la reivindicación 11;
\quad
R^{7'} significa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo R^{18}-O-, R^{19}SO_{2}-O- o -R^{22}, con R^{18}, R^{19} y R^{22} en cada caso en el significado indicado dentro de R^{2} en la reivindicación 11;
\newpage
\quad
R^{8} significa un radical alquilo o alquenilo con hasta 5 átomos de carbono, de cadena lineal o ramificada, eventualmente halogenado parcial o totalmente, o significa un radical etinilo o prop-1-inilo;
\quad
R^{9} significa un átomo de hidrógeno, o en común con R^{11} un enlace adicional;
\quad
R^{11} significa un átomo de hidrógeno, o en común con R^{9} un enlace adicional;
\quad
R^{11'} significa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un radical hidrocarbilo saturado o insaturado, eventualmente halogenado parcial o totalmente, que tiene una longitud máxima de cadena lineal de 4 átomos de carbono, o significa un grupo -X-R^{18'}, en el que X es un átomo de azufre y R^{18'} es un radical alquilo con 1 a 3 átomos de carbono;
\quad
R^{12}, R^{14}, R^{15}, R^{15'} y R^{16} significan en cada caso un átomo de hidrógeno;
\quad
R^{16'} significa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo R^{18}-O-, R^{19}SO_{2}-O- o -R^{22}, con R^{18}, R^{19} y R^{22} en cada caso en el significado indicado dentro de R^{2} en la reivindicación 11;
\quad
R^{17} y R^{17'} significan en cada caso un átomo de hidrógeno; un átomo de hidrógeno y un átomo de halógeno; un átomo de hidrógeno y un grupo benciloxi; un átomo de hidrógeno y un grupo R^{19}SO_{2}-O; un grupo R^{18} y un grupo -C(O)R^{22} o -O-C(O)R^{22}; un grupo R^{18}-O- y un grupo R^{18}-, un grupo R^{18}-O- y un grupo -O-C(O)R^{22}, en todos los casos precedentes con R^{18}, R^{19} y R^{22} en cada caso en el significado indicado dentro de R^{2} en la reivindicación 11; así como
\quad
R^{17} y R^{17'} significan en común un grupo =CR^{23}R^{24}, en el que R^{23} y R^{24} independientemente uno de otro, representan un átomo de hidrógeno y un átomo de halógeno, o en común significan un átomo de oxígeno.
13. Utilización de estratrienos de la fórmula general I' de acuerdo con la reivindicación 11,
en la que
\quad
R^{2} significa un átomo de hidrógeno o de flúor, o un grupo hidroxi;
\quad
R^{3} significa un grupo R^{18}-O-, R^{19}SO_{2}-O- o -O-C(O)R^{22}, con R^{18}, R^{19} y R^{22} en cada caso en el significado indicado dentro de R^{2} en la reivindicación 11; pudiendo presentarse para R^{18} adicionalmente un radical arilo o aralquilo;
\quad
R^{6} y R^{7} significan cada uno un átomo de hidrógeno;
\quad
R^{6'} significa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxi;
\quad
R^{7'} significa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o cloro, un grupo R^{18}-O-, R^{19}SO_{2}-O- o -R^{22}, con R^{18}, R^{19} y R^{22} en cada caso en el significado indicado dentro de R^{2} en la reivindicación 11;
\quad
R^{8} significa un radical alquilo o alquenilo con hasta 5 átomos de carbono, de cadena lineal o ramificada, eventualmente halogenado parcial o totalmente, o significa un radical etinilo o prop-1-inilo;
\quad
los R^{9} independientemente unos de otros, significan un átomo de hidrógeno, o en común con R^{11} un enlace adicional;
\quad
R^{11'} significa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o cloro, un grupo alquilo de C_{1}-C_{4} saturado, de cadena lineal o ramificada, un grupo -X-R^{18'}, en el que X es un átomo de azufre y R^{18'} es un radical alquilo con 1 a 3 átomos de carbono;
\quad
R^{12}, R^{14}, R^{15}, R^{15'} y R^{16} significan en cada caso un átomo de hidrógeno;
\quad
R^{16'} significa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo R^{18}-O- o -R^{22}, con R^{18} y R^{22} en cada caso en el significado indicado dentro de R^{2} en la reivindicación 11;
\quad
R^{17} y R^{17'} significan en cada caso un átomo de hidrógeno; un átomo de hidrógeno y un átomo de halógeno; un átomo de hidrógeno y un grupo benciloxi; un átomo de hidrógeno y un grupo R^{19}SO_{2}-O; un grupo R^{18} y un grupo -C(O)R^{22} o -O-C(O)R^{22}; un grupo R^{18}-O- y un grupo R^{18}-, un grupo R^{18}-O- y un grupo -O-C(O)R^{22}, en todos los casos precedentes con R^{18}, R^{19} y R^{22} en cada caso en el significado indicado dentro de R^{2} en la reivindicación 11; así como
\quad
R^{17} y R^{17'} significan en común un grupo =CR^{23}R^{24}, en el que R^{23} y R^{24} independientemente uno de otro, representan un átomo de hidrógeno y un átomo de halógeno, o en común significan un átomo de oxígeno.
14. Utilización de estratrienos de la fórmula general I' de acuerdo con la reivindicación 11,
en la que
R^{6'}, R^{7'}, R^{9}, R^{11}, R^{14}, R^{15}, R^{15'} y R^{16} representan en cada caso un átomo de hidrógeno, o R^{6'}, R^{7'}, R^{14}, R^{15}, R^{15'} y R^{16} representan en cada caso un átomo de hidrógeno, así como R^{9} y R^{11} en común representan un enlace adicional, y todos los otros sustituyentes tienen los significados indicados en la reivindicación 1.
15. Utilización de estratrienos de la fórmula general I' de acuerdo con la reivindicación 11,
que tienen un doble enlace en la posición 9(11), 14(15) o 15(16), o tienen dos dobles enlaces en las posiciones 9(11) y 14(15) o respectivamente 15(16).
16. Utilización de estratrienos de la fórmula general I' de acuerdo con la reivindicación 11,
en la que R^{17} y R^{17'} son un grupo R^{18}-O- y un grupo R^{18}-; un grupo R^{18} y un grupo -O-C(O)R^{22}, con R^{18} y R^{22} en cada caso en el significado indicado dentro de R^{2} en la reivindicación 11.
17. Utilización de estratrienos de la fórmula general I' de acuerdo con la reivindicación 16,
en la que
R^{17} y R^{17'} son un grupo hidroxi y un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C_{1} - C_{4} o un grupo alquinilo de C_{2} - C_{4}.
18. Utilización de estratrienos de la fórmula general I' de acuerdo con la reivindicación 17,
en la que
R^{17} y R^{17'} son un grupo hidroxi y un átomo de hidrógeno, o un grupo metilo, etinilo o prop-1-inilo.
19. Utilización de estratrienos de la fórmula general I' de acuerdo con la reivindicación 11,
en la que
R^{16'} representa un grupo R^{18}-O- o R^{19}SO_{2}-O- con R^{18} y R^{19} en cada caso en el significado indicado dentro de R^{2} en la reivindicación 11, R^{17} y R^{17'} representan en cada caso un átomo de hidrógeno, así como todos los otros sustituyentes pueden tener los significados indicados en la fórmula general I.
20. Utilización de estratrienos de la fórmula general I' de acuerdo con la reivindicación 11, seleccionados entre el conjunto de los compuestos
8\beta-metil-estra-1,3,5(10),9(11)-tetraeno-3,17\beta-diol
3-metoxi-8\beta-metil-estra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-17\beta-ol
8\beta-metil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol
3-metoxi-8\beta-metil-estra-1,3,5(10)-trien-17\beta-ol
8\beta-vinil-estra-1,3,5(10),9(11)-tetraeno-3,17\beta-diol
3-metoxi-8\beta-vinil-estra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-17\beta-ol
8\beta-(2',2'-difluoro-vinil)-estra-1,3,5(10),9(11)-tetraeno-3,17\beta-diol
8\beta-(2',2'-difluoro-vinil)-3-metoxi-estra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-17\beta-ol
8\beta-vinil-estra-1,3,5(10)trieno-3,17\beta-diol
3-metoxi-8\beta-vinil-estra-1,3,5(10)-trien-17\beta-ol
8\beta-(2',2'-difluoro-vinil)-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol
8\beta-(2',2'-difluoro-vinil)-3-metoxi-estra-1,3,5(10)-trien-17\beta-ol
8\beta-etil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol
8\beta-etil-3-metoxi-estra-1,3,5(10)-trien-17\beta-ol
8\beta-vinil-estradiol-3-sulfamato
8\beta-vinil-estradiol-3,17-disulfamato
8\beta-vinil-estradiol-3-(N-acetil)-sulfamato
8\beta-vinil-estrona-3-sulfamato
8\beta-vinil-estrona-3-acetato
8\beta-vinil-estriol
8\beta-vinil-estriol-3-sulfamato
8\beta-metil-estrona-3-sulfamato
8\beta-metil-estriol
8\beta-(prop-(Z)-enil)-estradiol
8\beta-(n-propil)-estradiol
8\beta-etinil-estradiol
17\alpha-etinil-8\beta-vinil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol
17\alpha-metil-8\beta-vinil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol
16\alpha-fluoro-8\beta-metil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17\beta-diol
8\beta-vinil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17\alpha-diol
8\beta-metil-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17\alpha-diol
8\beta-vinil-estradiol-diacetato
8\beta-metil-estradiol-diacetato
8\beta-vinil-estradiol-17-valerianato
17\beta-acetoxi-8\beta-vinil-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol.
21. Utilización de un compuesto de la fórmula general I' definido de acuerdo con las reivindicaciones 11 a 20, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de trastornos peri- y postandropáusicos.
22. Utilización de acuerdo con la reivindicación 11, para la prevención contra, y el tratamiento de, sofocos, trastornos del sueño, irritabilidad, fluctuaciones del estado de ánimo, incontinencia, atrofia vaginal y enfermedades de las facultades sensitivas debidas a una deficiencia hormonal.
23. Utilización de acuerdo con la reivindicación 22, para la prevención y el tratamiento de enfermedades en el tracto urogenital.
24. Utilización de un compuesto de la fórmula general I', definido de acuerdo con las reivindicaciones 11 a 20, para la preparación de un medicamento destinado a la prevención y a la terapia de enfermedades del estómago y de los intestinos.
25. Utilización de acuerdo con la reivindicación 24, para la prevención y la terapia de úlceras y diátesis hemorrágicas en el tracto gastrointestinal.
26. Utilización de acuerdo con la reivindicación 24, para la prevención y la terapia de neoplasias.
27. Utilización de un compuesto de la fórmula general I', definido de acuerdo con las reivindicaciones 11 a 20, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento in vitro de la infertilidad masculina.
28. Utilización de un compuesto de la fórmula general I', definido de acuerdo con las reivindicaciones 11 a 20, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento in vivo de la infertilidad masculina.
\newpage
29. Utilización de un compuesto de la fórmula general I, definido de acuerdo con las reivindicaciones 1-10, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento in vitro de la infertilidad femenina.
30. Utilización de un compuesto de la fórmula general I, definido de acuerdo con las reivindicaciones 1-10, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento in vivo de la infertilidad femenina.
31. Utilización de acuerdo con las reivindicaciones 11-20 de un compuesto de la fórmula general I', definido de acuerdo con las reivindicaciones 11 a 20, para la terapia por reemplazo de hormonas (HRT).
32. Utilización de un compuesto de la fórmula general I', definido de acuerdo con la reivindicaciones 11 a 20, para la preparación de un medicamento destinado a la terapia de trastornos condicionados por una deficiencia hormonal en el caso de una disfunción ovárica debida a motivos quirúrgicos, medicamentosos o de otros tipos.
33. Utilización de acuerdo con las reivindicaciones 11-20, de un compuesto de la fórmula general I' definido de acuerdo con las reivindicaciones 11 a 20, para la profilaxis y la terapia de una pérdida de masa ósea debida a una deficiencia hormonal.
34. Utilización de acuerdo con la reivindicación 33, para la profilaxis y la terapia de la osteoporosis.
35. Utilización de un compuesto de la fórmula general I', definido de acuerdo con las reivindicaciones 11 a 20, para la preparación de un medicamento destinado a la prevención contra, y a la terapia de, enfermedades cardiocirculatorias.
36. Utilización de un compuesto de la fórmula general I', definido de acuerdo con las reivindicaciones 11 a 20, para la preparación de un medicamento destinado a la prevención contra, y al tratamiento de, enfermedades vasculares.
37. Utilización de acuerdo con la reivindicación 36, para la prevención contra, y el tratamiento de, una aterosclerosis.
38. Utilización de acuerdo con la reivindicación 36, para la prevención y el tratamiento de hiperplasias de neoíntimas.
39. Utilización de un compuesto de la fórmula general I', definido de acuerdo con las reivindicaciones 11 a 20, para la preparación de un medicamento destinado a la prevención contra, y al tratamiento de, enfermedades neurodegenerativas debidas a una deficiencia hormonal.
40. Utilización de un compuesto de la fórmula general I', definido de acuerdo con las reivindicaciones 11 a 20, para la preparación de un medicamento destinado a la prevención contra, y al tratamiento de, la enfermedad de Alzheimer, así como de un perjuicio de la capacidad de memoria y aprendizaje debido a una deficiencia hormonal.
41. Utilización de un compuesto de la fórmula general I', definido de acuerdo con las reivindicaciones 11 a 20, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de enfermedades inflamatorias y de enfermedades del sistema inmunitario.
42. Utilización de un compuesto de la fórmula general I', definido de acuerdo con las reivindicaciones 11 a 20, para la preparación de un medicamento destinado a la prevención contra, y al tratamiento de, la hiperplasia benigna de próstata (BPH).
43. Composiciones farmacéuticas, que contienen por lo menos un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 10 así como un vehículo farmacéuticamente compatible.
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